NO323475B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid - Google Patents

Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid Download PDF

Info

Publication number
NO323475B1
NO323475B1 NO19990334A NO990334A NO323475B1 NO 323475 B1 NO323475 B1 NO 323475B1 NO 19990334 A NO19990334 A NO 19990334A NO 990334 A NO990334 A NO 990334A NO 323475 B1 NO323475 B1 NO 323475B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
reaction
amino
triiodo
iii
Prior art date
Application number
NO19990334A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990334L (no
NO990334D0 (no
Inventor
Nicola Desantis
Original Assignee
Bracco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco Spa filed Critical Bracco Spa
Publication of NO990334D0 publication Critical patent/NO990334D0/no
Publication of NO990334L publication Critical patent/NO990334L/no
Publication of NO323475B1 publication Critical patent/NO323475B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av 5-[acetyl(2,3^ihydroksypropyl)-amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid med formel (I), vanlig kjent under navnet Ioheksol, ett av de mest anvendte ikke-ioniske røngtenkontrastmidlene, ved å starte fra forbindelsen med formel (II), 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre.
Fremstillingen av forbindelsen med formel (I) ble først beskrevet i GB 1.548.594, ved å starte fra 5-nitro-l,3-benzendikarboksylsyre-metylldiester, i henhold til det følgende skjema 1.
Denne syntesefremgangsmåten ble senere sammenlignet med et alternativ én i en nyere punblikasjon (Haavaldsen et al, Acta Pharm. Suec, 20,219,1983) ved å starte fra et annet substrat, nemlig forbindelsen med formel (III), 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre, i henhold til det følgende skjema 2.
I henhold til hva som ble uttalt i denne publikasjonen fremstilles forbindelsen med formel (III), 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid, ved å følge fremgangsmåten brakt for dagen i US 4.001.323, og underkasktes en acetyleringsreaksjon i eddiksyreanhydrid ved lav temperatur som gir 65 % utbytte av det endelige produktet.
Syntesen inkluderer deretter dannelsen av amidene fra syregruppene i 1- og 3-stillingene med l-amino-2,3-propandiol (vanligvis kalt isoserinol), med et 80 % erklært utbytte. Det endelige trinnet involverer alkyleringen av amidonitrogene i 5-stillingen 5 med 3-klor-l,2-propandiol, i propylenglykol ved hjelp av natriummetoksid, for å gi det endelige produktet, etter en vanskelig rensing, i et 54 % utbytte.
Sammenligningen med fremgangsmåten beskrevet i patentet over viser at bare den sistnevnte er den mest industrielt egnede preparasjonen, dette beskreftes også av oversikten som vedrører Ioheksol publisert i Farmakoterapi (T.Jacobsen, 1982,45-57), som vedrører de bedre utbyttene i de enkelte trinnene og det reduserte antall trinn involvert.
Nylig brakte US 5.616.795 for dagen en svært effektiv syntese av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyrediklorid omfattende reaksjonen i heterogen fase mellom 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksysyre og tionylklorid, i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av: rette eller forgrenede (C7-C16) hydrokarboner, (C7-C8) aromatiske hydrokarboner, 1,1,1-trikloretan, n-butylacetat, diglyme (dietylenglykoldimetyleter), i nærvær av katalytiske mengder av et tertiært amin.
Den syntesefremgangsmåten brakt for dagen i dette patentet gjorde det mulig å merkbart forbedre utbyttene av de enkelte trinnene fra det industrielle synspunktet, sammenlignet med fremgangsmåten beskrevet i patentet anvendt av Haavaldsen for fremstillingen av forbindelsen med formelen (III) sitert over, dvs. US 4.001.323.
Det er nå blitt funnet en fremgangsmåte som starter fra forbindelsen med formelen (II), som involverer dannelsen av forbindelsen med formel (III) som, i motsetning til tidligere kjent teknikk, fører til det endelige produktet effektivt og økonomisk sett fra et industrielt synspunkt.
Det er derfor målet til den foreliggende oppfinnelsen å vise en ny fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen med formel (I) ved å starte fra 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre, omfattende de følgende trinnene representert i skjema 3:
hvor
trinn a) er reaksjonen i heterogen fase mellom 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre og tionylklorid i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av: rette eller forgrenede (C7-C16) hydrokarobner, (C7-C8) aromatiske hydrokarboner, 1,1,1-
trikloretan, n-butylacetat, diglym (dietylenglykoldimetyleter), i nærvær av katalytiske mengder av et tertiært amin, for å gi forbindelse (III);
trinn b) er acetyleringsreaksjonen av forbindelse (III), ved å bruke to fremgangsmåter:
iseddik både som løsemidlet og reagenset og tionyklorid, eller, alternativt,
acetylklorid i et bipolart aprotisk løsemiddel;
trinn c) er dannelsen av forbindelse (V) ved reaksjon av forbindelsen (IV) med 1 - amino-2,3-propandiol, ved å bruke to fremgangsmåter: reaksjon av forbindelse (TV) i et dipolart aprotisk løsemiddel, med en isoserinolmengde 4,2-4,6 ganger molene med forbindelse (IV); eller, alternativt,
reaksjon av forbindelse (IV) i et dipolart aprotisk løsemiddel, i nærværet av et tertiært amin, med en isoserinolmengde, 2,05-2,4 ganger molene med forbindelse (IV);
trinn d) er alkyleringen av forbindelsen (V) i vandig løsning ved basisk pH, ved tilsetting av en natriumhydroksid og kalsiumhydroksidblanding, med 3-klor-l,2-propandiol eller epiklorhydrin, ved en temperatur på 40-90 °C.
Trinn a) utføres i henhold til fremgangsmåten brakt for dagen i US 5.616.795 som fremskaffer høye utbytter av forbindelsen med formel (III). Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelsen kan derved være fordelaktig fra det industrielle synspunktet, sammenlignet med den beskrevet i GB 1.548.594.
Spesielt foretrukket er de følgende kloreringsbetingelsene:
hydrokarbonet velges fra gruppen med rette eller forgrenede (Cs-Cu) hydrokarboner, fortrinnsvis n-oktan, n-dekan, n-dodekan, ligroin, kerosen: det aromatisk hydrokarbonet velges fra gruppen med de metylsubstituerte benzenene, fortrinnsvis toluen og xylen;
det tertiære aminet velges fra gruppen med N-metylmorfolin, trietylamin, kinolin, dimetylaminopyridin, 2-etyl-5-metylpyridin.
Tilsettingen av diglymet, i mengder fra 0,5 kg diglymet/kg startprodukt, til 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre-klorineringsblandingen og den etterfølgende behandlingen med vann, involverer en bemerkelsesverdig fordel i opparbeidingen av slike reaksjoner, og tillater gjenvinning av sluttproduktet i høye utbytter og renhet.
En syntesefremgangsmåte som fremskaffer det endelige produktet i høye utbytter, under sikre operasjonsbetingelser, og med en egnet renhet for anvendelse i de etterfølgende trinnene uten ytterligere rensinger (krystallisering, etc.) er svært verdifullt fra et industrielt synspunkt.
En fremstilling av forbindelse (III) ved å bruke n-dodekan som løsemiddel og kinolin som tertiært amin vil beskrives eksempelvis i den eksperimentelle delen.
Trinn b) er acetyleringsreaksjonen av forbindelse (III) som utføres, på en innovativ måte, ved å bruke to fremgangsmåter: 1. iseddik både som løsemidlet og reagenset og tionylklorid ved en temperatur på 50-60 °C.
Mengden med AcOH er fortrinnsvis 40-60 ganger molene med forbindelse (III).
Tionylklorid er fortrinnsvis tilstede i mengder 2-4 ganger molene med forbindelse (III).
Reaksjonstiden er 3-4 timer.
Ved slutten av reaksjonen samles det presipiterte produktet ved filtrering. I henhold til denne fremgangsmåten er det også mulig å destillere til tørrhet acetyleringsblandingen ved slutten av reaksjonen, og derved gjenvinne produktet.
Således kan beleilig destillatet resirkuleres i den industrielle prosessen; 2. acetylklorid er i et bipolart aprotisk løsemiddel, valgt fra gruppen med dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoksid (DMSO) eller N-metyl-pyrrolidion, ved en temperatur på 0-40 °C.
Acetylklorid tilsettes i mengder 1,5-3 ganger molene med forbindelse (III).
Reaksjonstiden er i dette tilfelle 35-65.
Det ønskede produktet gjenvinnes ved å droppe den endelige reaksjonsblandingen i isvann for å presipitere produktet som samles ved filtrering.
Utbyttene oppnådd med begge prosedyrer strekker seg fra 88 til 98 %, og derfor forbedres bemerkelsesverdig i dette trinnet sammenlignet med det beskrevet av Haavaldsen, og fremskaffer på den samme tiden et høykvalitetsprodukt, (se den eksperimentelle delen) uten behov for ytterligere rensinger.
Trinn c) er reaksjonen i dannelsen av isoserinolamidene av forbindelse (IV), som utføres på to måter: 1. reaksjon og forbindelse (IV) i et dipolart aprotisk løsemiddel, fortrinnsvis DMF og DMA, med en isoserinolmengde 4,2-4,6 ganger molene av forbindelse (IV); 2. reaksjon av forbindelse (IV) i et bipolart aprotisk løsemiddel, fortrinnsvis DMF og DMA i nærværet av et alifatisk tertiært amin, valgt fra gruppen: trietylamin, tributylamin, tripopylamin, trimetylamin, N-metylmorfolin, fortrinnsvis trietylamin og tripopylamin, med en isoserinolmengde 2,05-2,4 ganger molene med forbindelse (IV). Utbyttene oppnådd i dette trinnet varierer fra 90 til 98 %, for begge prosedyrene anvendt.
Dannelsestrinnet av amidene av den foreliggende oppfinnelsen, involverer i tillegg til det høye utbytte, en ytterligere fordel sammenlignet med den til Haavaldsen, ved at syrebindingsmidlet er i homogen fase istedenfor å være et uorganisk salt.
Begge prosedyrene gjør det mulig å gjenvinne isoserinol overskuddet eller det tertiære aminet anvendt som en katalysator, unntatt for trietylamin, ved anvendelse av ionebytteresiner i slutten av amideringsreaksjonen. I tilfellet med trietylamin er det derimot mer beleilig å filtrere hydrokloridet dannet under reaksjonen og deretter gjenvinne aminet ved enkel basisk hydrolyse.
Trinn d) er alkyleringen som overraskende kan utføres i vandig medium, alkalisert ved tilsetting av en natriurnhydroksyd-kalsiumhydroksydblanding, i en ekvimolar ration av natriumhydroksyd til forbindelse (V) og i en ratio av kalsiumhydroksid til forbindelse (V), ratio på 0,5-0,9, ved alltid å holde pH på 10-12, ved en temperatur på 40-90 °C.
Reaksjonstiden strekker seg fra 30 min til 4 timer.
Forbindelsen (V) suspenderes i vann og varmes til den egnede temperaturen.
Natriumhydroksid tilsettes deretter til fullstendig oppløsning, så tilsettes kalsiumhydroksid, som forblir delvis som et presipitat.
Uventet viste tilsettingen av kalsiumhydroksidseg å være av største viktighet. Reaksjonen, når den utføres i nærværet av bare natriumhydroksid, gav faktisk et lavere utbytte (maks 52 %) og biprodukter.
En 10-20 % vandig løsning av alkyleringsmidlet tilsettes ved den samme temperaturen som over. Reaksjonen er svært hurtig, og fremskaffer maksimumsutbytte 30 min etter slutten av tilsetningen. Reaksjonen stoppes ved tilsetting av iseddik.
Progresjonen av reaksjonen ble monitorert ved å bruke den analytiske prosedyren rapportert i XXIII US Pharmacopoeia (USP, utg. 1995, side 825). Utbytte av alkyleringstrinnet er 80-90 %.
Den endelige løsningen renses gjennom et batteri med sterke kationiske ionebytteresiner (slik som Amberjet 1200 eller Amberlite IRI 20), etterfulgt av en anionisk ett (medium eller sterk, slik som Amberlite IRA 420 eller Relite MG1), valgfritt etterfulgt av en kolonne med redusert størrelse inneholdende et sterkt kationisk resin som definert over.
Slik rensing fjerner hovedsakelig salter, slik som NaCl, Ca(OAc)2 og ioniske biprodukter.
Eluatet passeres videre gjennom et styrenmatriks makroporøst resin (slik som Amberlite eller amberlite XAD 1600, XAD 16) eller silikamatriks "omvendt fase" resin (slik som RP-18, RP-10). Vann dampes av under vakuum, når en C2-C4 tilsettes (fortrinnsvis etanol eller n-butanol) for å presipitere det endelige krystallinske produktet, som ikke trenger noen videre omkrystallisering, siden det er av samme kvalitet som rapportert i US Pharmacopeia.
I strid med hva som er foreslått i litteraturen vedrørende fremstillingen av Ioheksol, hvor alltid utføringen i propylenglykol med natriummetoksid som base ble foretrukket for alkyleringsreaksjonen har søkeren oppnådd resultater sammenlignbare med, eller til og med bedre enn, i foregående, og på den samme tiden senket virkningen på omgivelsene, fordi vann anvedes som løsemidlet og enke uorganiske salter som base.
De følgende eksemplene illustrerer ytterligere de beste eksperimentelle betingelsene for å utføre fremgangsmåten av oppfinnelsen.
Eksperimentel del
EKSEMPEL 1
5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsvrediklorid
En blanding av 1,2 kg 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i J. Org. Chem., 1994, 59,1344), 6 g kinolin og 970 g dodekan varmes til 65-70 °C, med røring og under nitrogenatmosfære. Etter det tilsettes 500-600 g av en SOCl2/n-dodekanblanding inneholdende 10 % av sistnevnte over 2 timer, etter det tilsettes over 4-6 timer 1 kg SOCfe, mens temperaturen holdes mellom 65 til 70 °C. Ved slutten av tilsettingen varmes blandingen til 80-85 °C i 2 timer, denne temperaturen holdes i 6 timer, for å fullføre reaksjonen. Blandingen avkjøles deretter ved 40-50 °C, deretter varmet til 80-85 °C under vakuum for å destillere en SOCl2/n-dodekanblanding inneholdende 10 % av sistnevnte, som kan resirkuleres.
Etter det bringes trykket til normale verdier ved hjelp av nitrogen, reaksjonen kjøles til en temperatur lavere enn 55 °C, og 1,1 kg diglyme tilsettes, under nitrogenatmosfære og med røring, temperaturen holdes ved 40-50 °C.
280-240 g NaOH (13-15 % vandig løsning) tilsettes deretter, og temperaturen stiger spontant til ca. 60 °C, for å nå en endelig pH på 2,5-3. 300 g vann tilsettes deretter, pH justeres til 6 med 690-590 g NaOH (13-15 % vandig løsning) og endelig fortynnes blandingen ytterligere med 150-180 g vann, kjølende ved 30 °C.
Suspensjonen filtreres under nitrogenatmosfære og det fuktige produktet vaskes med vann til nøytrale vasker (pH 7).
Produktet tørkes ved 50-65 °C, for å oppnå 1,237 kg av det ønskede produktet.
Utbytte beregnet av tørrproduktet: 95,6 %
H20-innhold: 1 %
HPLC titrering: 98,5%
Stasjonærfase: kolonne E. Merck Lichrospher(<R>) RP-18
5 um 4 mm x 12,5 cm
Mobilfase: gradienteluering
A = vann
B = CH3CN
1 H-NMR-, <11>C-NMR-, IR- og MS-spektrene er konsistente med den indikerte strukturen.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 5-acetylamin-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyrediklorid 100 g 5-arruno-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid (0,168 mol) suspenderes i 500 g iseddik ved 60 °C. 60 g S0C12 (0,50 mol) tilsettes langsomt. Reaksjonen stopper etter 3 timer. Etter avkjøling gjenvinnes det dannede presipitatet ved filtrering. Residuet vaskes først med eddiksyre, deretter med vann. Ytterligere presipitat gjenvinnes fra moderluten og kombineres med det første. 100 g av det ønskede produktet oppnås.
EKSEMPEL 3
Alnternativ metod til den beskrevet til den i eksempel 2.
297,8 g 5-ammo-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid (0,5 mol) løses i 701 ml DMAC ved 5 °C. 55 g avetylklorid (0,7 mol) dryppes til løsningen, temperaturen opprettholdes. Ved slutten av tilsettingen stiger temperaturen til 18 °C. Etter 24 timer tilsettes ytterligere 10 g (0,013 mol) acetylklorid. Reaksjonen stopper etter 52 timer. Løsningen dryppes i 3,7 kg isvann i 30 min, ved en temperatur under 5 °C, rørende i ca.
30 min. Blandingen sentrifugeres og vaskes med 2 1 vann, for å oppnå 612 g av det ønskede produktet.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 5-(acetylamino)-N,N,-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid
370,4 g (0,58 mol) 5-acetylammo-2,4,6-trijod-l,3-berizendikarboksylsyrediklorid, fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, løses i 741,0 g DMA. 232,8 g (2,6 mol) 1-amino-2,3-propandiol løses separat i DMA, og dryppes deretter til 5-acetylamino-2,4,6-trijod-l,3-berizendikarboksylsyredikloridløsningen over to timer ved 0 °C. Reaksjonen er fullstendig etter 7 timer ved 25 °C.
DMA destilleres til tørrhet under 12 mmHg vakuum ved 92 °C. Etter avkjøling til 50 °C tas residuet opp i 950,0 g metanol og 500 g vann.
Blandingen justeres til pH 10,5 ved hjelp av en 7 % (vekt/vekt) natriumhydroksid-løsning, som tilsettes flere ganger til stabil pH 10,5, for å oppnå en løsning med 5-(acetylamino)-N,N'-bis(2,3-dmydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-berizendik^ natriumsalt.
Presipitasion av produktet og gjenvinning av l- amino- 2. 3- propandiol.
Løsningen avkjøles til romtemperatur og 36 % (vekt/vekt) saltsyre tilsettes til pH 1,0. Det presipiterte produktet filtreres og tørkes.
Moderlutene konsentreres til tørrhet og tas opp i 500 g vann og perkuleres deretter til 2000 ml Amberjet 1200 kationisk resin i Na<+->formen. l-amino-2,3-propandiol gjenvinnes deretter ved eluering med en 7 % (vekt/vekt) ammoniakkløsning.
EKSEMPEL 5
Alternativ metode til den beskrevet i eksempel 3
370,4 g (0,58 mol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid, fremstilt i henhold til eksempel 1 eller 2, løses i 741,0 g DMA, og denne løsningen tilsettes 122,0 g (1,20 mol) med 100 % (vekt/vekt) trietylamin. 109,32 g (1,2 mol) 1-amino-2,3-propandiol løses separat i DMA og dryppes til den første løsningen over to timer ved 0 °C. Reaksjonen er fullstendig etter 7 timer ved 25 °C. Trietylaminhydro-klorid presipitert under amideringsreaksjonen filtreres fra.
DMA destilleres til tørrhet under et 12 mmHg vakuum ved 92 °C. Etter avkjøling til 50 °C tas residuet opp i 950,0 g metanol og 500,0 g vann.
Blandingen justeres til pH 10,5 ved hjelp av en 7 % (vekt/vekt) natriumhydroksid-løsning, som tilsettes gjentatte ganger til stabil pH 10,5, for å oppnå en løsning med N,N'-bis(2,3 -dihydroksypropyl)-5-(acetylammo)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid-natriumsalt.
Fremstilling av produktet
Løsningen avkjøles ved romtemperatur og 36 % (vekt/vekt) saltsyre tilsettes deretter inntil pH 1,0. Det presipiterte produktet filteres og tørkes.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid
67,1 g (0,089.mol) 5-(acetylamino)-N,N,-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 4) løses i 178,9 g vann og varmes til 85 °C. 44,73 ml NaOH 2 N (0,089 mol) og 4,83 g Ca(OH)2 (0,065 mol) tilsettes ved temperatur. Etter 30 min dyppes en løsning av 13,42 g (0,12 mol) 3-klor-2,3-propandiol i 79,33 g vann deri, hvor temperaturen opprettholdes i ytterligere 30 min.
Reaksjonen stoppes med eddiksyre inntil oppløsning. Deretter perkoleres løsningen på et ionebytteresin (Amberjet 1200 400 ml, IRA 420 150 ml, Amberjet 1200 50 ml). Eluatet perkoleres deretter på 200 ml Amberlit XAD 1600, deretter konsentreres det til tørrhet, tas opp i 210 g n-butanol og røres i 4 timer ved 80 °C, for å oppnå 67,5 g av det ønskede produktekt (0,081 mol).
Utbytte: 90 %
EKSEMPEL 7
Alternativ metode til den beskrevet i eksempel 6.
67,1 g (0,089 mol) 5-(acetyoamino)-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 4) løses i 178,9 g vann og varmes til 85 °C. 44,73 ml 2 N NaOH (0,089 mol) og 5,83 g Ca(OH)2 (0,079 mol) tilsettes ved temperaturen. Etter 30 min dryppes en løsning av 13,42 g (0,12 mol) 3-klor-l,2-propandiol i 79,33 g vann deri, temperaturen opprettholdes i ytterligere 30 min.
Reaksjonen stoppes med eddiksyre inntil oppløsning. Deretter perkoleres løsningen på et ionebytteresin (Amberlite IR120 200 ml, Relite MG1 150 ml, amberjet 1200 50 ml). Eluatet perkoleres deretter på 300 ml Amberlite XAD 16, konsentreres deretter til tørrhet, tas opp i 210 g n-butanol og røres i 4 timer ved 80 °C, for å oppnå 65,5 g av det ønskede produktet (0,087 mol).
Utbytte: 88 %

Claims (13)

1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-NJN'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid med formel (I), startende fra 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksysyre med formel (II), omfattende trinnene representert i det følgende skjema: hvor trinn a) er reaksjonen i heterogenfase mellom 5-amino-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboksysyre og tionylklorid i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av: rette eller forgrenede (C7-C16) hydrokarboner, (C7-Cg) aromatiske hydrokarboner, 1,1,1-trikloretan, n-butylacetat, diglyme (dietylenglykoldimetyleter), i nærværet av katalytiske mengder med et tertiært amin, for å gi forbindelse (III); trinn b) er acetyleringsreaksjonen av forbindelse (III) med iseddik både som løsemidlet og reagenset og tionylklorid; trinn c) er dannelsen av forbindelse (V) ved reaksjon av forbindelsen (IV) med 1-amino-2,3-propandiol, ved reaksjon av forbindelse (IV) i et bipolart aprotisk løsemiddel, valgt fra gruppen dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoksid (DMSO) eller N-metyl-pyrrolidinon; trinn d) er alkyleringen av forbindelsen (V) i vandig løsning ved basisk pH, ved tilsetting av en natriurrmydrolcsid-kalsiumhydroksidblanding, med 3-klor-l,2-propandiol eller epiklorhydrin, ved en temperatur på 40-90 °C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn b) er acetyleringsreaksjonen av forbindelse (III) med acetylklorid i et dipolart aprotisk løsemiddel, som definert i trinn c) i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn c) er dannelsen av forbindelse (V) ved reaksjon av forbindelse (IV) med l-amino-2,3-propandiol i et dipolart aprotisk løsemiddel, som definert i krav 1, i nærværet av et alifatisk tertiært amin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn b) er acetyleringsreaksjonen av forbindelse (III) med acetylklorid i et dipolart aprotisk løsemiddel, som definert i krav 1, og trinn c) er dannelsen av forbindelse (V) ved hjelp av reaksjon av forbindelsen (IV) med l-amino-2,3-propandiol i et dipolart aprotisk løsemiddel, som definert i krav 1, i nærværet av et alifatisk tertiært amin.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, hvor, i trinn a): - hydrokarbonet velges fra gruppen av rette eller forgrenede (Cg-Cu) hydrokarboner, hydrokarbonene er fortrinnsvis n-oktan, n-dekan, n-dodekan, ligroin, kerosen; - det aromatiske hydrokarbonet velges fra gruppen med metylsubstituerte benzener, de aromatiske hydrokarbonene er fortrinnsvis toluen eller xylener; - det tertiære aminet velges fra gruppen bestående av N-metylmorfolin, trietylamin, kinolin, dimetylaminopyridin, 2-etyl-5-metylpyridin.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, hvor i trinn a), diglyme i mengder fra 0,5 kg digylme/kg startprodukt, tilsettes til 5-ammo-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyre klorineringsblandingen.
7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-6, hvor, i trinn a), n-dodekan anvendes som løsemiddel og kinolin anvendes som tertiært amin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor, i trinn b), reaksjonstemperaturen strekker seg fra 50-60 °C, mengden med AcOH er 40-60 ganger molene med forbindelse (III), tionylklorid er 2-4 ganger molene med forbindelse (III).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor, i trinn b), reaksjonstemperaturen er 0-40 °C og acetylklorid tilsettes i mengder 1,5-3 ganger molene med forbindelse (III).
10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2, hvor, i trinn c), mengden med isoserinol er 4,2-4,6 ganger molene med forbindelse (IV).
11. Fremgangsmåte ifølge kravene 3 og 4, hvor, i trinn c) isoserinolmengde er 2,05-2,4 ganger molene med forbindelse (IV) og det alifatiske tertiære aminet, valgt fra gruppen: trietylamin, tributylamin, tripropylamin, trimetylamin, N-metylmorfolin, er tilstede i mengder 2,1 -2,5 ganger molene med forbindelse (IV).
12. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-11, hvor alkyleringstrinnet d) utføres i vandig medium, alkalisert ved tilsetting av en natxiumhydroksid-kalsiurnhydroksidblanding, i en ekvimolar ratio av natriumhydroksid til forbindelse (V) og i en ratio av kalsiumhydroksid til forbindelse (V) på 0,5-0,9, pH holdes alltid ved 10-12, ved en temperatur på 40-90 °C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor natriumhydroksid tilsettes til forbindelsene (V) suspendert i vann og holdt ved den forhåndsbestemte temperaturen inntil fullstendig oppløsning, deretter tilsettes kalsiumhydroksid, som forblir delvis som et presipitat, og 10-20 % av alkyleringsmidlet i vandig løsning tilsettes ved den samme temperaturen.
NO19990334A 1997-05-30 1999-01-25 Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid NO323475B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI001268A IT1292037B1 (it) 1997-05-30 1997-05-30 Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen-
PCT/EP1998/002927 WO1998054124A1 (en) 1997-05-30 1998-05-19 A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990334D0 NO990334D0 (no) 1999-01-25
NO990334L NO990334L (no) 1999-03-26
NO323475B1 true NO323475B1 (no) 2007-05-21

Family

ID=11377250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990334A NO323475B1 (no) 1997-05-30 1999-01-25 Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5965772A (no)
EP (1) EP0915835B1 (no)
JP (1) JP3437584B2 (no)
KR (1) KR20000029649A (no)
CN (1) CN1228079A (no)
AT (1) ATE198191T1 (no)
AU (1) AU729759B2 (no)
CA (1) CA2261656A1 (no)
CZ (1) CZ25399A3 (no)
DE (1) DE69800434T2 (no)
DK (1) DK0915835T3 (no)
ES (1) ES2152747T3 (no)
GR (1) GR3035123T3 (no)
IT (1) IT1292037B1 (no)
NO (1) NO323475B1 (no)
PL (1) PL331208A1 (no)
PT (1) PT915835E (no)
WO (1) WO1998054124A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE520688C2 (sv) * 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
SE517168C2 (sv) * 2000-07-17 2002-04-23 Bone Support Ab En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
SE522098C2 (sv) 2001-12-20 2004-01-13 Bone Support Ab Ett nytt benmineralsubstitut
SE0300620D0 (sv) 2003-03-05 2003-03-05 Bone Support Ab A new bone substitute composition
WO2004087637A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Takasago International Corporation Production of n-alkylamide compounds
SE0302983D0 (sv) * 2003-11-11 2003-11-11 Bone Support Ab Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed
SE527528C2 (sv) 2004-06-22 2006-04-04 Bone Support Ab Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen
PT103391B (pt) * 2005-11-24 2008-10-30 Hovione Farmaciencia S A Processo para fabrico de lohexol
CN100344606C (zh) * 2005-12-28 2007-10-24 江苏省原子医学研究所 一种碘昔兰的制备方法
CA2684067A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the preparation of acid chlorides
BRPI0909813B1 (pt) 2008-04-04 2018-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag "processos para preparação de derivados de ácido ciclo-hexanocarboxílico, e intermediário"
AU2009231424B2 (en) 2008-04-04 2014-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives via the corresponding cyclohexanecarboxamide derivative
KR101098553B1 (ko) * 2008-04-30 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 이오프로마이드의 신규한 제조방법
AU2009259495B2 (en) 2008-06-17 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-ethyl-butyl) -cyclohexanecarboxylic acid ester as an intermediate in the preparation of pharmaceutically active amides
AU2009317450B2 (en) * 2008-11-18 2015-05-07 Bracco Imaging Spa Process for the preparation of iodinated contrast agent
CN102725249B (zh) 2009-11-26 2014-12-10 好利安中国控股有限公司 碘克沙醇的制备和纯化
US9180137B2 (en) 2010-02-09 2015-11-10 Bone Support Ab Preparation of bone cement compositions
IT1403988B1 (it) * 2010-07-15 2013-11-08 Bracco Imaging Spa Processo per la preparazione di agenti di contrasto.
PL2958603T3 (pl) 2013-02-20 2018-10-31 Bone Support Ab Ulepszone zestalanie utwardzalnego materiału zastępczego kości
KR101520187B1 (ko) * 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN106316878B (zh) * 2015-06-15 2018-01-19 重庆常捷医药有限公司 一种碘美普尔杂质的制备方法
US10836710B2 (en) 2016-12-05 2020-11-17 Bracco Imaging Spa Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates
KR102128423B1 (ko) * 2018-09-17 2020-07-01 (주)유케이케미팜 조영제 이오메프롤의 제조방법
CN114478298A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂碘佛醇的纯化方法
CN113387833A (zh) * 2021-05-25 2021-09-14 成都丽璟科技有限公司 一种低渗透性泛影酸衍生物造影剂及其制备方法
CN115872894A (zh) * 2022-11-15 2023-03-31 上海慧聚药业有限公司 非离子型造影剂的合成
CN116332787B (zh) * 2023-03-03 2023-10-27 安庆朗坤药业有限公司 一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (no) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US5616795A (en) * 1995-05-23 1997-04-01 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998054124A1 (en) 1998-12-03
ITMI971268A0 (no) 1997-05-30
JP2000505820A (ja) 2000-05-16
CA2261656A1 (en) 1998-12-03
PT915835E (pt) 2001-03-30
ITMI971268A1 (it) 1998-11-30
ES2152747T3 (es) 2001-02-01
DK0915835T3 (da) 2001-02-05
DE69800434T2 (de) 2001-04-19
ATE198191T1 (de) 2001-01-15
KR20000029649A (ko) 2000-05-25
PL331208A1 (en) 1999-07-05
CN1228079A (zh) 1999-09-08
IT1292037B1 (it) 1999-01-25
DE69800434D1 (de) 2001-01-25
NO990334L (no) 1999-03-26
EP0915835B1 (en) 2000-12-20
CZ25399A3 (cs) 1999-07-14
AU8018598A (en) 1998-12-30
GR3035123T3 (en) 2001-03-30
NO990334D0 (no) 1999-01-25
AU729759B2 (en) 2001-02-08
EP0915835A1 (en) 1999-05-19
US5965772A (en) 1999-10-12
JP3437584B2 (ja) 2003-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323475B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N&#39;-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid
CA2356942C (en) Preparation of iodixanol
KR101098116B1 (ko) 레바미피드의 개선된 제조 방법
JP2007308503A (ja) ジカルボン酸二塩化物の製造方法
CN111410615A (zh) 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途
US11472767B2 (en) Process for the monotopic preparation of intermediate organo-iodinated compounds for the synthesis of ioversol
AU723184B2 (en) Process for iohexol manufacture
ZA200304484B (en) A process for the preparation of 1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid.
KR100612480B1 (ko) Ｓ-ｎ,ｎ&#39;-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)-아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복사미드의 제조방법
EP2450343A1 (en) Method for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-serine
WO1998056750A1 (en) A process for the preparation of diacerein
US7476760B2 (en) Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
ES2729404T3 (es) Proceso de hidrocloruro de fingolimod
CN112521298B (zh) 一种利多卡因的合成方法
CN111440128A (zh) 一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法
JP3316917B2 (ja) 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法
JP2022072636A (ja) アミド化合物の製造方法
JPS6121939B2 (no)
CN112824378A (zh) 一种盐酸坦索罗辛的制备方法
JPH1067745A (ja) ３−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリジンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired