CN111410615A - 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途 - Google Patents

一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111410615A
CN111410615A CN201910012762.6A CN201910012762A CN111410615A CN 111410615 A CN111410615 A CN 111410615A CN 201910012762 A CN201910012762 A CN 201910012762A CN 111410615 A CN111410615 A CN 111410615A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
iopromide
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910012762.6A
Other languages
English (en)
Inventor
谭永华
郭猛
王勇
王德发
余孔强
张喜全
江竹莲
马嫣琼
金宪丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201910012762.6A priority Critical patent/CN111410615A/zh
Publication of CN111410615A publication Critical patent/CN111410615A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种碘普罗胺中间体的制备方法，及其用于制备碘普罗胺的用途。所述方法包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物。该反应在常压下进行，操作简单安全，且生成的中间体杂质较少，更适用于工业化生产。将该方法用于制备碘普罗胺，可避免二酰化副产物的生成，而且在制备过程中可以有效减少副产物的生成，中间体易于分离纯化，能够以高收率获得高纯度的碘普罗胺。

Description

一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及碘普罗胺中间体的制备方法，更具体而言涉及5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺的制备方法及其用于制备碘普罗胺的用途。
背景技术
碘普罗胺(Iopromide)是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂，化学名称为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示，可用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(包括关节腔造影、子宫输卵管造影、瘘道造影)。
Figure BDA0001937946870000011
美国专利US4364921、PCT专利WO2009134030、中国申请CN102351735、CN102964269、CN102015624等公开了碘普罗胺的制备方法。
美国专利US4364921公开了三条制备路线，反应路线如下：
路线一：
Figure BDA0001937946870000012
路线二：
Figure BDA0001937946870000021
路线三：
Figure BDA0001937946870000031
上述路线一中，由式2化合物制备式3化合物的过程中，容易生成式18所示的二酰化副产物(bismer)；
Figure BDA0001937946870000032
上述路线二、三虽然能够避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是碘代反应步骤副产物多，纯度低，分离纯化难度大，不利于工业化生产。
因此，寻找一种新的更适用于工业化生产的碘普罗胺及其相关中间体的制备方法显得尤为重要。
发明内容
一方面，本发明提供一种碘普罗胺中间体5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺(式V化合物)的制备方法，其特征在于，包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物。
Figure BDA0001937946870000033
在一些实施方案中，上述还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水；在一些实施方案中，上述还原反应可以在20-40℃下进行，优选20-30℃，更优选20-25℃；在一些实施方案中，上述雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述水合肼的浓度为40％、50％、60％或80％，优选80％。
另一方面，本发明提供一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，包括：
(1)式IX化合物与氯化试剂发生反应得到式VIII化合物；
(2)式VIII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化得到式VII化合物；
(3)式VII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化反应得到化合物VI；
(4)式VI化合物在雷尼镍/水合肼作用下发生还原反应得到式V化合物；
(5)式V化合物与碘化试剂发生碘代反应得到式IV化合物；
(6)式IV化合物发生酰化反应得到式III化合物；
(7)式III化合物与甲氧乙酰氯发生酰化反应得到式II化合物；
(8)式II化合物发生水解反应得到式I化合物，即碘普罗胺。
Figure BDA0001937946870000041
其中，R1、R2各自独立地选自甲基或氢，且R1与R2不相同；R为乙酰基或苯甲酰基。
在一些实施方案中，步骤(1)所述反应可以在氯化试剂和溶剂存在下进行，所述氯化试剂包括但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、四氯化碳、光气或氯化亚砜，优选草酰氯或氯化亚砜，更优选草酰氯；所述溶剂包括但不限于DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选DMA或DMF，更优选DMF。
在一些实施方案中，步骤(2)所述的酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于无水乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或甲醇中的一种或多种混合溶剂，优选无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在-40℃～-10℃下进行。
在一些实施方案中，步骤(3)所述的酰化反应可以在催化剂和溶剂存在下进行，所述催化剂选自有机碱，所述有机碱包括但不限于吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、DBU、N,N-二甲苯胺或三亚乙基二胺，优选DBU；所述溶剂包括但不限于DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选DMA或DMF，更优选DMF；在一些实施方案中，上述催化剂与式Ⅶ化合物的投料摩尔比为0.05-0.5：1，优选0.05-0.3：1，更优选0.05-0.1：1；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在20-40℃下进行，优选20-35℃，更优选20-25℃。
在一些实施方案中，步骤(4)所述的还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水；在一些实施方案中，上述还原反应可以在20-40℃下进行，优选20-30℃，更优选20-25℃；在一些实施方案中，上述雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述水合肼的浓度为40％、50％、60％或80％，优选80％。
在一些实施方案中，步骤(5)所述的碘代反应可以在碘化试剂和溶剂的存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，优选NaICl2或碘酸，更优选NaICl2；所述溶剂包括但不限于水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，更优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在30-85℃下进行，优选30-70℃，更优选40-60℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式V化合物与NaICl2的投料摩尔比为1:3.0-4.0，优选1:3.0-3.5。
在一些实施方案中，步骤(6)所述的酰化反应可以在催化剂和溶剂存在下进行，所述催化剂选自有机碱，所述有机碱包括但不限于吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、DBU、DMAP、N,N-二甲苯胺或三亚乙基二胺，优选三乙胺或DMAP；所述溶剂包括但不限于DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种混合溶剂，优选DMA或DMF，更优选DMA；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在30-85℃下进行，优选30-70℃，更优选30-60℃。
在一些实施方案中，步骤(7)所述酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种混合溶剂，优选DMA；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在25-50℃下进行，优选25-40℃，更优选25-35℃。
在一些实施方案中，步骤(8)所述水解反应可以在碱和溶剂存在下进行，所述碱包括但不限于醋酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、草酸钠、甲酸钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸钾、酒石酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述溶剂包括但不限于水、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMA、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水；在一些实施方案中，上述水解反应可以在50-100℃下进行，优选50-80℃，更优选50-75℃。
本发明中，上述碘普罗胺的制备方法还包括式I化合物的精制，所述精制在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、1,4-丁二醇单甲醚、环己二醇单甲醚、甲醇、无水乙醇、异丙醇或丙二醇中的一种或多种混合溶剂，优选丙二醇单甲醚。
另一方面，本发明提供了下述反应在制备碘普罗胺中的用途，其特征在于，包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物。
Figure BDA0001937946870000061
在一些实施方案中，上述还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水；在一些实施方案中，上述还原反应可以在20-40℃下进行，优选20-30℃，更优选20-25℃；在一些实施方案中，上述雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述水合肼的浓度为40％、50％、60％或80％，优选80％。
在一些实施方案中，本发明所述还原反应后处理包括：反应结束后，将反应液过滤，得到式V化合物的溶液。
在一些实施方案中，本发明所述还原反应在常压下进行。
本发明中，氨基甘油、甲氨基甘油和2-甲氧基乙酸可经市售途径得到。
本发明中，式IX化合物可经市售途径得到。
本发明中，除非另有说明，
术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；
术语“DBU”是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
术语“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；
术语“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶；
术语“BV”是指树脂床体积，例如“洗脱6BV”是指采用容积为6倍树脂床体积的溶剂进行洗脱。
术语“室温”是指25℃；
本发明提供的碘普罗胺中间体5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺(式V化合物)的制备方法与现有技术相比有如下优点：(1)雷尼镍/水合肼廉价易得，且反应结束后雷尼镍可回收，能有效节约生产成本；(2)反应用水作为溶剂，绿色环保，且后处理简单；(3)与现有技术催化氢化相比，反应在常压下进行，无需使用加压釜，且反应无需分批操作，对设备要求较低，工业适用性更好且安全性更高；(4)与金属催化相比，反应所得式V化合物的纯度更高，中间体杂质更少，有利于后续反应的进行。
将上述式V化合物的制备方法应用于碘普罗胺的制备中，除了具有上述优点外，还能避免二酰化副产物的生成，而且在制备过程中可以有效减少副产物的生成，中间体易于分离纯化，能够以高收率获得高纯度的碘普罗胺，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：2-甲氧基乙酰氯的制备
Figure BDA0001937946870000071
将2-甲氧基乙酸(656.7mmol)，二氯甲烷(197mL)和DMF(21.9mmol)加入到500mL的三口瓶内，将反应液降温到10℃，快速滴加氯化亚砜(525.3mmol)，滴毕，室温反应12小时，25℃浓缩反应液，得到2-甲氧基乙酰氯。
实施例2：3-氯甲酰基-5-硝基苯甲酸甲酯(式VIII化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000072
将式IX化合物(66.62mmol)加入到250mL三口瓶内，加入二氯甲烷(45mL)和DMF(0.075mL)，25℃水浴加热，分散10分钟，慢慢滴加草酰氯(99.9mmol)，反应液澄清后继续搅拌半小时，然后浓缩，浓缩快干时加入二氯甲烷(15mL×2)继续浓缩两遍，得到白色固体化合物3-氯甲酰基-5-硝基苯甲酸甲酯，加入二氯甲烷(37mL)溶解待用。
实施例3：3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式VII-1化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000081
将氨基甘油(159.9mmol)和无水乙醇(22.5mL)加入到三口瓶内，室温搅拌溶清，然后将反应液降温至-30℃-20℃，缓慢滴加实施例2制得的式VIII化合物的二氯甲烷溶液，滴加过程控制料液温度不高于-13℃，滴完继续搅拌0.5小时。反应结束后，滴加1mol/L稀盐酸调pH至1-2，搅拌半小时，升温至室温，分液，有机相用60mL水洗涤，合并水相，加入二氯甲烷/乙醇的混合溶剂(二氯甲烷/乙醇＝2:1)(60mL×2)萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，再加入少量的乙酸乙酯，浓缩，加入乙酸乙酯(60mL)，60℃加热，溶清后0.5小时关闭加热，搅拌过夜，抽滤，滤饼干燥，得到白色固体化合物3-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯，纯度98％，收率70％。
MS m/z[ESI]:299.1(M+H)+。
实施例4：3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(式VII-2化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000082
参照实施例3的制备方法，将氨基甘油替换成甲氨基甘油，得到3-((2,3-二羟基丙基)甲氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯。
MS m/z[ESI]:313.1(M+H)+。
实施例5：N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基间苯二甲酰胺(式VI化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000083
将甲氨基甘油(56.2mmol)和DMF(13.9mL)，放入三口瓶内，室温搅拌溶解，加入式VII-1化合物(46.6mmol)，溶清后加入DBU(4.7mmol)，20-25℃反应2.5小时到3小时，反应结束后，降温至0℃，滴加冰醋酸(15.5mmol)，滴加过程控制温度不超过10℃，待用，纯度95％。
MS m/z[ESI]:372.1(M+H)+。
实施例6：N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基间苯二甲酰胺(式VI化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000091
参照实施例5的制备方法，式VII-1化合物替换成式VII-2化合物，甲氨基甘油替换成氨基甘油，得到N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基-5-硝基间苯二甲酰胺。
实施例7：5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺(式V化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000092
向实施例5或6的反应液中加入雷尼镍(23.3mmol)，搅拌均匀，控温10～15℃缓慢滴加水合肼(93.2mmol)，滴加完毕后在15～25℃下反应12小时。反应结束后，过滤除去雷尼镍，滤液用浓盐酸调pH至4～5，直接用于下一步反应，纯度96.4％。
MS m/z[ESI]:342.2(M+H)+。
实施例8：5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)2,4,6-三碘-N1-甲基间苯二甲酰胺(式IV化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000093
将碘化钾(7mmol)、氯化钠(232.8mmol)和水(43g)放入500mL的三口瓶内，将浓硫酸(46.6mmol)用21g水稀释，然后加入三口瓶内，60℃水浴加热，最后加入预融化的一氯化碘(156.1mmol)，加热4小时，得到NaICl2溶液。
加入实施例7制备的式V化合物(46.6mmol)溶液，再加入水(160g)，50℃搅拌8小时，然后再加入水80g，继续反应12小时，反应结束后加入亚硫酸钠(232.5mmol，其用6g水溶解)溶液，搅拌1小时，滴加20％氢氧化钠(10.8g氢氧化钠溶于43g水中)调pH至4-5。滴加完毕后加入活性炭(1.5g)，升温到70℃搅拌1小时，抽滤，滤液用水稀释一倍，柱层析，用0.5％乙醇洗脱6BV，然后用无水乙醇洗脱1.5BV，乙醇洗脱液经减压蒸除溶剂得到式IV化合物，纯度98％左右，收率60％左右。
MS m/z[ESI]:719.9(M+H)+。
实施例9：3-(3-氨基-5-((2,3-二乙酰基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二乙酸酯(式III-a化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000101
将式IV化合物(28mmol)和DMA(20.1mL)加入到100mL的三口瓶内，室温溶解，溶清后快速滴加乙酸酐(139.8mmol)，待反应液溶清后再慢慢滴加三乙胺(125.8mmol)，滴完后于50℃反应5-8小时，HPLC监测反应。反应结束后加入二氯甲烷(100.5mL)稀释，然用水(201mL×2)洗涤两次，合并水相，水相用二氯甲烷(100.5mL)反萃一次，合并有机相，10％食盐水(201mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经蒸除溶剂得到油状化合物3-(3-氨基-5-((2,3-二乙酰基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二乙酯，纯度97％，收率90％。
MS m/z[ESI]:887.9(M+H)+。
实施例10：3-(3-氨基-5-((2,3-二苯甲酰基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二苯甲酸酯(式III-b化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000102
将式IV化合物(100mmol)和DMA(80mL)加入到100mL的三口瓶内，室温溶解，加入DMAP(10mmol)，降温至10℃，然后缓慢滴加苯甲酸酐(500mmol)的DMA(80mL)溶液，滴完后升温至30℃至反应结束。反应结束后用二氯甲烷(240mL)稀释，依次用水(480mL)，1mol/L碳酸氢钠(480mL×2)，水(480mL×2)洗涤，最后有机相干燥，蒸除溶剂，加入有机溶剂精制，得到类白色固体化合物3-(3-氨基-5-((2,3-二苯甲酰基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二乙酯，纯度95％，收率85％。
MS m/z[ESI]:1135.9(M+H)+。
实施例11：3-(3-((2,3-二乙酰基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二乙酸酯(式II-a化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000111
将式III-a化合物(23.8mmol)，DMA(42.2mL)加入到100mL三口瓶内，室温溶清，降温至10℃左右，慢慢滴加实施例1制备得的甲氧乙酰氯(47.6mmol)，滴完，30℃热水浴3.5小时，反应体系抽真空，直至反应结束。反应结束后，加入二氯甲烷(211mL)稀释，依次用水(422mL×4)，0.5mol/L碳酸氢钠溶液(211mL)，水(211mL)和10％食盐水(211mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经蒸除溶剂得到淡黄色固体化合物3-(3-氨基-5-((2,3-二乙酰基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二乙酸酯，纯度97％，收率92％。
MS m/z[ESI]:959.9(M+H)+。
实施例12：3-(3-((2,3-双(苯甲酰基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘-5-(2-甲氧乙酰氨基)苯甲酰氨基)丙烷-1,2-二取代二苯甲酸酯(式II-b化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000112
将式III-b化合物(150mmol)用DMA(200mL)室温溶清后，降温至10℃，滴加甲氧乙酰氯(200mmol)，滴加完毕后，于30℃反应5小时，反应结束后，反应液待用。
MS m/z[ESI]:1208.0(M+H)+。
实施例13：碘普罗胺(式I化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000113
将实施例11中制得的式II-a化合物(58.2mmol)中快速滴加10％的氢氧化钠溶液(93g)，滴加完毕后于50℃搅拌反应4小时，反应结束后，用浓盐酸调节pH至2～3，过滤，滤液浓缩得碘普罗胺粗品，纯度97％，收率99％。
实施例14：碘普罗胺(式I化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000121
将实施例12中制得的待用反应液降温至0-10℃，快速滴加10％的氢氧化钠溶液(520g)，滴加完毕后于50℃搅拌反应，反应结束后，用10％盐酸调节pH至中性，过滤，滤液浓缩得碘普罗胺粗品，纯度95％，收率80％。
实施例15：碘普罗胺粗品的精制
将实施例13和14制得的碘普罗胺粗品(10g)加入100mL单口瓶内，然后加入丙二醇单甲醚(30mL)，90℃-100℃搅拌6小时，自然降至室温，1小时后抽滤，60℃鼓风干燥8小时，得到粗精制品，纯度99％，收率75％。
MS m/z[ESI]:791.9[M+1]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝10.07,10.03,9.97,9.90(4s,1H)；8.66,8.57,8.52(3t,1H)；4.76-4.74(m,1H)；4.72,4.67(2t,1H)；4.59-4.58(m,1H)；4.54-4.44(m,1H)；4.00(s,2H)；3.89-3.88(m,1H)；3.69-3.68(m,2H)；3.47(s,3H)；3.44-3.38(m,4H)；3.23-3.17(m,3H)；2.85-2.83(4s,3H)。
实施例16：5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺(式V化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000122
向实施例5或6的反应液中加入氯化铵(466mmol)，搅拌均匀，控制10-20℃下缓慢加入锌粉(233mmol)，加入完毕后控温20-40℃下搅拌24小时。反应结束后，过滤除去锌粉，滤液用乙酸调pH至5-6，直接用于下一步反应，纯度为73％。
实施例17：5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺(式V化合物)的制备
Figure BDA0001937946870000123
向实施例5或6的反应液中加入乙酸(466mmol)，搅拌均匀，控制10-20℃下缓慢加入锌粉(233mmol)，加入完毕后控温20-40℃下搅拌24小时。反应结束后，过滤除去锌粉，滤液用乙酸调pH至5-6，直接用于下一步反应，纯度为48％。

Claims (10)

1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物，
Figure FDA0001937946860000011
2.权利要求1所述式V化合物的制备方法，其特征在于，所述还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水。
3.权利要求1所述式V化合物的制备方法，其特征在于，雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3。
4.权利要求1所述式V化合物的制备方法，其特征在于，式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3。
5.一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，包括：
(1)式IX化合物与氯化试剂发生反应得到式VIII化合物；
(2)式VIII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化得到式VII化合物；
(3)式VII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化反应得到化合物VI；
(4)式VI化合物在雷尼镍/水合肼作用下发生还原反应得到式V化合物；
(5)式V化合物与碘化试剂发生碘代反应得到式IV化合物；
(6)式IV化合物发生酰化反应得到式III化合物；
(7)式III化合物与甲氧乙酰氯发生酰化反应得到式II化合物；
(8)式II化合物发生水解反应得到式I化合物，即碘普罗胺；
Figure FDA0001937946860000021
其中，R1、R2各自独立地选自甲基或氢，且R1与R2不相同；R为乙酰基或苯甲酰基。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水。
7.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的还原反应中，雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3。
8.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的还原反应中，式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3。
9.权利要求1所述式V化合物的制备方法在制备碘普罗胺中的用途。
10.权利要求1和5所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在常压下进行。
CN201910012762.6A 2019-01-07 2019-01-07 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途 Withdrawn CN111410615A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910012762.6A CN111410615A (zh) 2019-01-07 2019-01-07 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910012762.6A CN111410615A (zh) 2019-01-07 2019-01-07 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111410615A true CN111410615A (zh) 2020-07-14

Family

ID=71488907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910012762.6A Withdrawn CN111410615A (zh) 2019-01-07 2019-01-07 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111410615A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111672517A (zh) * 2020-07-17 2020-09-18 浙江海洲制药有限公司 一种x-ct造影剂中间体的制备方法
CN114436880A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340A (zh) * 2022-05-10 2022-07-08 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN115160172A (zh) * 2022-07-15 2022-10-11 江苏宇田医药有限公司 一种碘普罗胺的制备工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106748840A (zh) * 2016-12-05 2017-05-31 天津羲泽润科技有限公司 一种制备5‑氨基间苯二甲酸的方法
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN106748840A (zh) * 2016-12-05 2017-05-31 天津羲泽润科技有限公司 一种制备5‑氨基间苯二甲酸的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE CANDIA, MODESTO等: "Fluorinated benzyloxyphenyl piperidine-4-carboxamides with dual function against thrombosis: inhibitors of factor Xa and platelet aggregation" *
LING-CHUN YANG等: "Facile Synthesis of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists" *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111672517A (zh) * 2020-07-17 2020-09-18 浙江海洲制药有限公司 一种x-ct造影剂中间体的制备方法
CN111672517B (zh) * 2020-07-17 2023-12-15 浙江海洲制药有限公司 一种x-ct造影剂中间体的制备方法
CN114436880A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114436880B (zh) * 2020-11-03 2023-04-28 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340A (zh) * 2022-05-10 2022-07-08 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340B (zh) * 2022-05-10 2023-11-14 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN115160172A (zh) * 2022-07-15 2022-10-11 江苏宇田医药有限公司 一种碘普罗胺的制备工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111410615A (zh) 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途
JP4675355B2 (ja) ジカルボン酸二塩化物の製造方法
JP5156862B2 (ja) イオプロミドの新規な製造方法
US11465970B2 (en) Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof
CN102516078B (zh) 乙醛酸l-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法
CN103570580B (zh) 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
NO323475B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-[acetyl(2,3-dihydroksypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid
JP2002338516A (ja) ２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法
CN103382160B (zh) 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
CN107778191A (zh) 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
JP2002531432A (ja) Ｎ，ｎ′−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピル〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法
JP4558182B2 (ja) ５−カルボキシフタライドの製造法
CN111320548A (zh) 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法
JP4251892B2 (ja) ４−グアニジノ安息香酸またはその誘導体のエステル化方法
JP2008201740A (ja) エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン
NZ546466A (en) Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate crystals therefor
CN115160172A (zh) 一种碘普罗胺的制备工艺
CN114195673A (zh) 一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN112939803A (zh) 一种二氢燕麦生物碱d的制备工艺
CN108409561B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
JPH107636A (ja) ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法
CN114478295B (zh) 一种泛影酸的合成方法
JPH0478638B2 (zh)
JPH1129540A (ja) エステル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200714

WW01 Invention patent application withdrawn after publication