CN102516078B

CN102516078B - 乙醛酸l-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法

Info

Publication number: CN102516078B
Application number: CN201110455946.3A
Authority: CN
Inventors: 李凤军; 邹刚; 高飞飞; 吴世刚; 刘文高; 王荣华
Original assignee: ZHEJIANG XIANFENG TECHNOLOGY Co Ltd; East China University of Science and Technology
Current assignee: ZHEJIANG XIANFENG SCIENCE TECHNOLOGY CO., LTD.; East China University of Science and Technology
Priority date: 2011-12-31
Filing date: 2011-12-31
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2031-12-31
Also published as: CN102516078A

Abstract

乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法，属于精细化工技术领域。它由L-薄荷醇与一卤或二卤乙酰卤或酸酐反应生成一卤或二卤乙酸L-薄荷醇酯，再在助氧化剂存在下于反应得到。用一卤乙酸L-薄荷醇酯为原料的反应液，降温后经稀释，P₂O₅的DMSO溶液和三乙胺处理，得到乙醛酸L-薄荷醇酯；用二卤乙酸L-薄荷醇酯为原料的反应液，经水洗，萃取，浓缩即得到乙醛酸L-薄荷醇酯，用亚硫酸氢钠和甲醛处理得其一水合物。本发明通过采用上述技术合成乙醛酸L-薄荷醇酯的总收率可达72%以上，乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物的总收率可达80%以上，纯度可达99.5%以上，技术工艺简便，原料易得，收率高，产品纯度好，适合工业生产。

Description

乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法

技术领域

本发明属于属于精细化工技术领域，具体涉及一种适合工业生产的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法。

背景技术

乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物（结构式IV）是一种重要的手性化合物，是工业生产手性药物拉米夫定（结构式V）及恩曲他滨（结构式VI）的重要中间体，也是手性合成中的一个重要的手性源化合物。

文献报道的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的合成技术方法主要包括：

（1）将L-薄荷醇与溴乙酰溴酯化后得到溴乙酰L-薄荷醇酯，再与AgNO₃反应生成硝酸酯，最后与乙酸钠反应得到产物乙醛酸L-薄荷醇酯（J. Org. Chem., 1986,51,4479; Tetrohedron, 1986, 42, 2993.），但该技术路线试剂昂贵，产品收率低，不适合工业生产。

（2）将富马酸与二氯亚砜反应转化为酰氯，再与L-薄荷醇在碱的作用下合成富马酸二薄荷醇酯，然后经过高锰酸钾氧化得到酒石酸二薄荷醇酯，再用高碘酸氧化生成乙醛酸L-薄荷醇酯；或直接由酒石酸与L-薄荷醇进行成酯反应，合成酒石酸二薄荷醇酯，再通过高碘酸氧化生成乙醛酸L-薄荷醇酯（Synthetic Commun., 1990, 20, 2837），但该技术路线所用试剂同样昂贵，产品收率低。

（3）将L-薄荷醇与马来酸或富马酸成酯，然后将得到的马来酸二薄荷醇酯或富马酸二薄荷醇酯进行臭氧化处理，得到乙醛酸L-薄荷醇酯（WO9622960）；EP0884232A1还公开一种通过将马来酸单薄荷醇酯钠盐作为起始原料进行臭氧分解的方法来制备产物乙醛酸L-薄荷醇酯。此方法的缺点是马来酸单薄荷醇酯钠盐制备困难而且臭氧分解操作复杂，臭氧和含过氧化物的臭氧分解产物都存在爆炸的安全隐患。

（4）将L-薄荷醇与草酰氯反应形成草酰氯单薄荷醇酯，再用三丁基锡氢将酰氯还原成醛得到乙醛酸L-薄荷醇酯（J. Org. Chem. 1970, 35, 3691； Synthesis, 1998, 11:1590-1592）；此方法的缺点是还原剂三丁基锡氢为剧毒品，而且价格贵。

（5）将羟基乙酸与过量的L-薄荷醇在对甲基苯磺酸的催化作用下进行酯化反应，再将反应液在减压加热条件下除去未反应完的薄荷醇，然后将得到的羟基乙酸L-薄荷醇酯在P₂O₅和DMSO氧化得到产物乙醛酸L-薄荷醇酯（J. Prakt. Chem. 1994，336，271）。此方法的缺点在于第一步反应羟基乙酸之间会发生酯化反应，因而反应选择性不好，所以两步反应的总收率很低。

（6）使用浓硫酸为催化剂，将过量的L-薄荷醇与50%浓度的乙醛酸水溶液共沸分水酯化，得到的乙醛酸L-薄荷醇酯经加入亚硫酸氢钠水溶液形成其加合物羟基磺酸盐，分离后再加入甲醛水溶液水解而得乙醛酸L-薄荷醇酯水合物（DE4435647A1, 1995）。此方法的缺点是浓硫酸催化剂使原料在脱水反应过程中易被氧化，副产物多，后续处理繁杂。排放的废酸会造成环境污染等问题。而专利CN101274892A将催化剂改为固体酸，其它条件一致，减少了副产物的形成和废酸的排放，但是还存在产物收率不高的问题，而且反应中L-薄荷醇原料大为过量，而回收原料套用则因为副产物累积，产品收率会随着套用次数增多而降低，产品品质也较差。

上述方法（1）、（2）、（3）所用试剂昂贵，收率较低；方法（4）所用还原剂及催化剂不易得到，不适合工业化生产；而方法（5）、（6）原料易得，步骤较短，可以实现工业化生产，但其中方法（5）收率低，方法（6）目前为工业生产乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的主要方法，但是反应副产物多，后续处理繁杂，工艺复杂，生产成本高。

文献报道通过用DMSO将相应的一卤或二卤苄基化合物氧化或水解成相应的芳香醛的技术有：（1）DMSO在高温条件下将一卤素苄基化合物转化成相应芳醛（Tetrahedron Lett. 1965, 24,2101; Tetrahedron Lett., 1974, 11，917），此方法对非苄基脂肪类的卤代物基本无效。（2）DMSO在高温条件下将偕二卤代苄基化合物转化成相应芳醛（Tetrahedron Lett., 2004,45,1071; Russ. J. Org. Chem. 2010,46, 706），同样此方法对非苄基脂肪类的卤代物基本无效。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种工艺简单、收率高、纯度好且成本低的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）所述的L-薄荷醇结构式如式（Ⅰ）所示，所述的卤乙酰卤或酸酐结构式如式（Ⅱ）所示，所述的中间体卤乙酸L-薄荷醇酯结构式如式（Ⅲ）所示，所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物结构式如式（Ⅳ）所示：

其中，式（Ⅱ）中X为氯、溴或碘，Y为氯、溴、碘或氢，Z为氯、溴或酰基，则化合物（Ⅱ）为一卤乙酰卤、二卤乙酰卤、一卤乙酸酐或二卤乙酸酐；

式（Ⅲ）中X为氯、溴或碘，Y为氯、溴、碘或氢，式（Ⅲ）为一卤或二卤L-薄荷醇酯；

2）如式（Ⅰ）所述的L-薄荷醇与如式（Ⅱ）所述的卤乙酰卤或酸酐，在二氯甲烷溶液中，吡啶存在下，室温反应1.5-2.5小时至原料L-薄荷醇消失，过滤除去生成的吡啶盐酸盐，滤液分别用稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到如式（Ⅲ）所示的中间体一卤或二卤乙酸L-薄荷醇酯；

3）当如式（Ⅲ）所示的中间体为一卤乙酸L-薄荷醇酯时，如式（Ⅳ）所示的乙醛酸L-薄荷醇酯的制备方法如下：在无水条件下，将步骤2）得到的如式（Ⅲ）所示的一卤乙酸L-薄荷醇酯、DMSO加入反应器中在140-160^oC下反应6-15小时，降至室温后将反应器转至冰水浴中，加入二氯甲烷稀释5-10倍，再向该反应液中缓慢滴加溶有0.5～3当量干燥的P₂O₅的DMSO溶液，加完后在室温下搅拌反应至原料消失，再将反应器置于冰水浴中，加入3-3.5当量的三乙胺，待反应液澄清，用10%的稀盐酸溶液调pH=1，用食盐水洗反应液，分出有机层，用饱和食盐水洗，再用无水MgSO₄干燥，除去溶剂，残余物在石油醚中重结晶得到乙醛酸L-薄荷醇酯；所得的乙醛酸L-薄荷醇酯经加入10%亚硫酸氢钠水溶液充分反应，然后分出水相，调节pH至中性，加入37%甲醛水溶液水解，冰水浴冷却，过滤、滤饼烘干得乙醛酸L-薄荷醇酯水合物；

4）当如式（Ⅲ）所示的中间体为二卤乙酸L-薄荷醇酯时，如式（Ⅳ）所示的乙醛酸L-薄荷醇酯的制备方法如下：在无水条件下，二卤乙酸L-薄荷醇酯（III）、DMSO和碘化盐加入反应器中在140-160^oC下反应6-15小时，冷至室温，加入水稀释至2-3倍，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，再减压浓缩至原体积的一半，加入10%的亚硫酸氢钠水溶液充分反应，分出水相，用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，加入37%甲醛水溶液水解，冰水浴冷却，过滤、滤饼烘干得到如式（Ⅳ）所示的产品乙醛酸L-薄荷醇酯水合物。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤2）所述的L-薄荷醇：吡啶：卤乙酰卤或酸酐的投料摩尔比为1：1.05-1.15：1.1。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤2）所述的卤乙酰卤或酸酐为氯乙酰氯、溴乙酰氯、溴乙酰溴、二氯乙酰氯、氯乙酸酐、二氯乙酸酐中的任一种。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤3）所述的一卤乙酸L-薄荷醇酯：P₂O₅：亚硫酸氢钠：甲醛的投料摩尔比为1:1~3:2:1.5。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤4）所述的碘化盐为KI或NaI。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤4）所述的二卤乙酸L-薄荷醇酯：碘化盐：亚硫酸氢钠：甲醛的投料摩尔比为1:0.5~2: 3.5：1.5。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤3）和步骤4）中所述的DMSO为溶剂和氧化剂，投入量与卤乙酸L-薄荷醇酯的质量比为9-11：1。

所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于乙醛酸L-薄荷醇酯经加入质量分数为10%亚硫酸氢钠水溶液充分反应，然后分出水相，调节pH至中性，加入37%甲醛水溶液水解，冰水浴冷却，过滤、烘干得到乙醛酸L-薄荷醇酯水合物。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1）本发明操作方便，反应条件温和，反应过程中无需分水等操作；

2）本发明两步反应副反应少，第一步成酯收率可达95%以上，第二步氧化收率可达85%以上；

3）本发明的原料通过成酯、氧化后得到乙醛酸L-薄荷醇酯，直接经亚硫酸氢钠和甲醛处理，得到乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物，同时将少量杂质除去，乙醛酸L-薄荷醇酯的总收率可达72%以上，乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物的总收率可达80%以上，纯度可达99.5%以上；

4）本发明方法操作工艺简便，原料易得，收率高，产品纯度好，适合工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：制备一氯乙酸L-薄荷醇酯（Ⅲ）

向装有搅拌器的反应瓶中加入L-薄荷醇（15.6g, 0.1mol）、吡啶（8.6g, 0.11mol）和二氯甲烷（200mL）, 开始搅拌后用冰盐浴冷却下，向反应瓶中缓慢滴加氯乙酰氯（12.4g, 0.11mol）的二氯甲烷（50mL）溶液，在2小时内滴完，然后将反应体系置于室温下反应2小时，用TLC监测至原料L-薄荷醇消失，将得到的白色悬浮液过滤，滤液分别用稀盐酸（80mL, 2N）, 饱和碳酸氢钠水溶液（80mL）和饱和食盐水（100mL）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后蒸除溶剂二氯甲烷得到无色透明液体氯乙酸L-薄荷醇酯22.3g，收率95%。

实施例2：制备一溴乙酸L-薄荷醇酯（Ⅲ）

向装有搅拌器的反应瓶中加入L-薄荷醇（15.6g, 0.1mol）、吡啶（8.2g，0.105mol）和二氯甲烷（200mL），开始搅拌后在冰盐浴将反应体系冷至0^oC，向反应瓶中缓慢滴加溴乙酰溴（22g, 0.11mol）的二氯甲烷（50mL）溶液，在2小时内滴完，然后将反应体系置于室温下反应1.5小时，用TLC监测至原料L-薄荷醇消失，将得到的白色悬浮液过滤，滤液分别用稀盐酸（80mL, 2N），饱和碳酸氢钠水溶液（80mL）和饱和食盐水（100mL）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂二氯甲烷得到无色透明液体溴乙酸L-薄荷醇酯26.7g，收率96%。

实施例3：由氯乙酸酐制备氯乙酸L-薄荷醇酯（Ⅲ）

向装有搅拌器的反应瓶中加入L-薄荷醇（15.6g, 0.1mol）、吡啶（8.6g，0.11mol）和二氯甲烷（200mL），开始搅拌后将氯乙酸酐（25.7g, 0.15mol）缓慢加入，室温搅拌反应至原料L-薄荷醇消失，然后除去溶剂，向得到的油状物中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液（80mL）和饱和食盐水（100mL）洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，再蒸除溶剂得到氯乙酸L-薄荷醇酯21.0g，收率92%。

实施例4：制备二氯乙酸L-薄荷醇酯（Ⅲ）

向装有搅拌器的反应瓶中加入L-薄荷醇（15.6g, 0.1mol）、吡啶（8.6g，0.11mol）和二氯甲烷（200mL），开始搅拌后用冰盐浴将反应体系冷至0^oC，向反应瓶中缓慢滴加二氯乙酰氯（17.2, 0.12mol）的二氯甲烷（20mL）溶液，在2小时内滴完，然后将反应体系置于室温下反应2小时，用TLC监测至原料L-薄荷醇消失，将得到的白色悬浮液过滤，滤液分别用稀盐酸（80mL, 2N）,饱和碳酸氢钠水溶液（80mL）和饱和食盐水（100mL）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后蒸除二氯甲烷得到无色透明液体二氯乙酸L-薄荷醇酯25.2g，收率94%。

实施例5：制备乙醛酸L-薄荷醇酯（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入氯乙酸L-薄荷醇酯（23g, 0.1mol）、DMSO（250mL），加热至150^oC，反应8小时后，将反应体系置于冰水浴中，加入200ml的二氯甲烷，然后向反应液中缓慢滴加14.2g（0.1mol）干燥P₂O₅ 的20mlDMSO溶液，加完后再将反应体系置于室温下搅拌反应，直至用TLC监测中间产物点消失，然后再将反应体系置于冰水冷却下，加入36g（0.35mol）三乙胺，反应液转换成澄清液体，再将反应体系置于室温，加入盐酸（10%）将反应体系的pH调到1左右，再加入300ml的水，分出有机层，用饱和食盐水洗，再用无水MgSO₄干燥，除去溶剂，残余物在石油醚中重结晶得乙醛酸L-薄荷醇酯11g，收率52%。

实施例6：制备乙醛酸L-薄荷醇酯（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入氯乙酸L-薄荷醇酯（23g, 0.1mol）、DMSO（250mL），加热至160^oC，反应6小时后，将反应体系置于冰水浴中，加入200ml的二氯甲烷，然后向反应液中缓慢滴加28.4g（0.2mol）干燥P₂O₅的20mlDMSO溶液，然后与实施例5操作一致，得到的产品乙醛酸L-薄荷醇酯15.3g，收率72%。

实施例7：制备乙醛酸L-薄荷醇酯（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入氯乙酸L-薄荷醇酯（23g, 0.1mol）、DMSO（250mL），加热至140^oC，反应15小时后，将反应体系置于冰水浴中，加入200ml的二氯甲烷，然后向反应液中缓慢滴加42.6g（0.30mol）干燥P₂O₅ 的20mlDMSO溶液，然后与实施例5操作一致，得到的产品乙醛酸L-薄荷醇酯14.5g，收率69%。

实施例8：制备乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入溴乙酸L-薄荷醇酯（27.8g, 0.1mol）、DMSO（250mL），加热至150^oC，反应6小时后，将反应体系置于冰水浴中，加入200ml的二氯甲烷，然后向反应液中缓慢滴加28.4g（0.2mol）干燥P₂O₅ 的20ml DMSO溶液，然后与实施例5操作一致，得到的产品乙醛酸L-薄荷醇酯16.1g，76%，纯度98.1%（HPLC）。所得的乙醛酸L-薄荷醇酯经加入10%亚硫酸氢钠水溶液充分反应，然后分出水相，调节pH至中性，加入37%甲醛水溶液水解，转化为乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物17.4g, 收率75%，纯度99.6%。

实施例9：制备乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入二氯乙酸L-薄荷醇酯（26.7g, 0.1mol）、碘化钾（8.3g, 0.05mol）和DMSO（250mL），加热至150^oC，反应12小时，然后将反应体系冷至室温，向反应液中加入60ml水，再用乙酸乙酯（200mLx2）萃取反应液，得到的乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至200mL，加入新配制的10%亚硫酸氢钠水溶液（500mL），室温搅拌12小时，用TLC检测至有机层无乙醛酸L-薄荷醇酯，分取水层，用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，滴加37%甲醛溶液（25mL），搅拌4小时，有白色固体析出，冰水浴冷却，过滤，滤饼水洗，烘干得乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物8.7g，收率38%。

实施例10：制备乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入二氯乙酸L-薄荷醇酯（26.7g, 0.1mol）、碘化钾（17g, 0.1mol）和DMSO（250mL），加热至160^oC，反应6小时，然后与实施例9操作一致，得乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物（III）产品17.6g, 收率76%。

实施例11：制备乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入二氯乙酸L-薄荷醇酯（26.7g, 0.1mol）、碘化钾（24g, 0.15mol）和DMSO（250mL），加热至140^oC，反应15小时，然后与实施例9操作一致，得乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物产品19.6g，收率 85%，纯度99.4%（HPLC）。

实施例12：制备乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物（Ⅳ）

向装有干燥管的反应器中加入二氯乙酸L-薄荷醇酯（26.7g, 0.1mol）、碘化钾（33g, 0.20mol）和DMSO（250mL），加热至150^oC，反应10小时然后与实施例9操作一致，得乙醛酸L-薄荷醇酯一水合物产品18.5g，收率80%，纯度99.5（HPLC）。

以上所述仅为本发明的优选实施方法，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干等效的变化或变通，这些等效的变化或变通也应视为本发明的保护范畴。

Claims

1.乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）L-薄荷醇结构式如式（Ⅰ）所示，卤乙酰卤结构式如式（Ⅱ）所示，中间体卤乙酸L-薄荷醇酯结构式如式（Ⅲ）所示，所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物结构式如式（Ⅳ）所示：

Figure 2011104559463100001DEST_PATH_IMAGE001

其中，式（Ⅱ）中X为氯、溴或碘，Y为氯、溴、碘或氢，Z为氯，则化合物（Ⅱ）为一卤乙酰卤、二卤乙酰卤；

式（Ⅲ）中X为氯、溴或碘，Y为氯、溴、碘或氢，式（Ⅲ）为一卤或二卤乙酸L-薄荷醇酯；

2）如式（Ⅰ）所述的L-薄荷醇与如式（Ⅱ）所述的卤乙酰卤，在二氯甲烷溶液中，吡啶存在下，室温反应1.5-2.5小时至原料L-薄荷醇消失，过滤除去生成的吡啶盐酸盐，滤液分别用稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到如式（Ⅲ）所示的中间体一卤或二卤乙酸L-薄荷醇酯；

3）当如式（Ⅲ）所示的中间体为一卤乙酸L-薄荷醇酯时，如式（Ⅳ）所示的乙醛酸L-薄荷醇酯的制备方法如下：在无水条件下，将步骤2）得到的如式（Ⅲ）所示的一卤乙酸L-薄荷醇酯、DMSO加入反应器中在140-160^oC下反应6-15小时，降至室温后将反应器转至冰水浴中，加入二氯甲烷稀释5-10倍，再向该反应液中缓慢滴加溶有0.5～3当量干燥的P₂O₅的DMSO溶液，加完后在室温下搅拌反应至原料消失，再将反应器置于冰水浴中，加入3-3.5当量的三乙胺，待反应液澄清，用10%的稀盐酸溶液调pH=1，用食盐水洗反应液，分出有机层，再用饱和食盐水洗，然后无水MgSO₄干燥，除去溶剂，残余物在石油醚中重结晶得到乙醛酸L-薄荷醇酯；酯再加入10%的亚硫酸氢钠水溶液充分反应至无色，分出水相，用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，加入37-40%甲醛水溶液水解，冰水浴冷却，过滤、烘干得到如式（Ⅳ）所示的产品乙醛酸L-薄荷醇酯水合物；

4）当如式（Ⅲ）所示的中间体为二卤乙酸L-薄荷醇酯时，如式（Ⅳ）所示的乙醛酸L-薄荷醇酯的制备方法如下：在无水条件下，二卤乙酸L-薄荷醇酯（III）、DMSO和碘化钾加入反应器中在140-160^oC下反应6-15小时，冷至室温，加入水稀释至2-3倍，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，再减压浓缩至原体积的一半，加入10%的亚硫酸氢钠水溶液充分反应至无色，分出水相，用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，加入37-40%甲醛水溶液水解，冰水浴冷却，过滤、烘干得到如式（Ⅳ）所示的产品乙醛酸L-薄荷醇酯水合物，

其中步骤2）所述的L-薄荷醇：吡啶：卤乙酰卤的投料摩尔比为1：1.05-1.1：1.1；步骤3）所述的一卤乙酸L-薄荷醇酯：P₂O₅：亚硫酸氢钠：甲醛的投料摩尔比为1:1~3:2:1.5；步骤4）所述的二卤乙酸L-薄荷醇酯：碘化钾：亚硫酸氢钠：甲醛的投料摩尔比为1:0.5~2: 3.5：1.5；步骤3）和步骤4）中所述的DMSO为溶剂和氧化剂，投入量与卤乙酸L-薄荷醇酯的质量比为9-11：1。

2.根据权利要求1所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的制备方法，其特征在于步骤2）所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰氯、二氯乙酰氯中的任一种。

3.根据权利要求1所述的乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的的制备方法，其特征在于将所得的乙醛酸L-薄荷醇酯经加入质量分数为10%亚硫酸氢钠水溶液充分反应，然后分出水相，调节pH至中性，加入37%甲醛水溶液水解，冰水浴冷却，过滤、烘干得到。