CN110437217B - 一种拉米夫定的不对称制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种拉米夫定的不对称制备方法，该制备方法以L‑氯甲酸薄荷酯为原料与2‑卤乙醇反应后，经氧化得到乙醛醇薄荷酯，在光学活性醇不对称诱导下与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，生成反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基薄荷酯，此中间体经乙酰化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，接着水解后与水杨酸成盐，最后重结晶获得光学纯的拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、原料利用率高，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种拉米夫定的不对称制备方法。
背景技术
拉米夫定(Lamivudine,3TC)作为一种新的核苷类似物被广泛接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类逆转录酶抑制剂。在中国上市后的商品名为贺普丁。其化学名称为(2R,5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。化学结构式如下：
拉米夫定的结构中具有两个手性中心，4个同分异构体，这也是其合成的最大难点，目前对于拉米夫定的合成方法比较多，但在现有拉米夫定合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应的选择性差，收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本高，且容易对环境造成较大污染。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种拉米夫定的不对称制备方法，以解决现有拉米夫定合成成本高、收率低、工艺复杂的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种拉米夫定的不对称制备方法，包括以下步骤：
1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应，得到2-卤乙醇薄荷酯；
2)在氧化剂和溶剂的条件下，加热所述2-卤乙醇薄荷酯，然后，碱处理，得到乙醛醇薄荷酯；
3)在催化剂和溶剂的条件下，所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
5)在溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯；
6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂，再与水杨酸成盐，得到拉米夫定水杨酸盐；
7)在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定。
可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2.8)∶(0.01-0.5)；所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤1)中所述缩合反应的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h。
可选地，所述步骤2)中所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤2)中所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总摩尔数与所述碱处理的碱的摩尔数的比为1∶(2-5)；所述步骤2)中所述加热的第一加热阶段的加热温度为90-180℃，加热时间为7-18h，第二加热阶段的加热温度为20-60℃，加热时间为2-7h。
可选地，所述步骤3)中所述乙醛醇薄荷酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1)；所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h。
可选地，所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯、所述卤化的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3-1)∶(1.8-3)。
可选地，所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h。
可选地，所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h。
可选地，所述步骤6)中所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述弱碱摩尔比为1∶(1-3)，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述溶剂的质量比为1∶(5-20)。
可选地，所述步骤6)中所述水解的水解温度为40-80℃，水解时间为2-5h。
可选地，所述步骤7)中所述拉米夫定水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3)，所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。
相对于现有技术，本发明所述的拉米夫定的不对称制备方法具有以下优势：
本发明以L-氯甲酸薄荷酯为原料与2-卤乙醇反应后，经氧化得到乙醛醇薄荷酯，在光学活性醇不对称诱导下与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯，此中间体经卤化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，接着水解后与水杨酸成盐，最后重结晶获得光学纯的拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、原料利用率高，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种拉米夫定的不对称制备方法，具体包括以下步骤：
1)2-溴乙醇薄荷酯的制备：在反应器中加入8.5ml(0.12mol)2-溴乙醇、1.22g(0.1mol)4-二甲氨基吡啶、150ml二氯甲烷，在25℃下，搅拌均匀；将21.80g(0.1mol)L-氯甲酸薄荷酯溶于50ml二氯甲烷中，并缓慢滴加到反应器中，1h滴加完毕，保温反应4h，使得L-氯甲酸薄荷酯与2-溴乙醇充分缩合，经点板监测反应完全后，停止反应，依次用饱和碳酸氢钠洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水MgSO4干燥，悬蒸除去溶剂得到28.25g 2-溴乙醇薄荷酯，经计算，其收率为92.31％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：4.68(t，2H)，4.46(m，1H)，3.58(d，2H)，1.82(m，1H)，1.73(m，1H)，1.55(m,2H)，1.51(m，1H)，1.38(m，2H)，0.86(d，3H)，0.83(d，6H)；
2)乙醛醇薄荷酯的制备：在反应器中加入15.30g(0.05mol)2-溴乙醇薄荷酯，150mlDMSO(二甲基亚砜)，升温至110℃，搅拌反应7h，冷却至0℃，向反应液中缓慢滴加8.52g(0.06mol)P2O5的20mlDMSO溶液，半小时滴加完毕，升温至室温反应2h，使2-溴乙醇薄荷酯被充分氧化，向溶液中滴加15.15g(0.15mol)三乙胺，不断搅拌，直至反应液变为澄清，反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物在石油醚中重结晶得到8.47g乙醛醇薄荷酯，经计算，其收率为70.02％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：9.65(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1,70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)；
3)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯的制备：在氮气的保护下，在反应器中加入12.10g(0.05mol)乙醛醇薄荷酯和4.57g(0.06mol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷和150ml四氢呋喃混合，搅拌使其完全溶溶解，冷却至0℃，加入1.42g(0.01mol)三氟化硼乙醚，保温反应半小时，升温至25℃反应16h，使乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷充分缩合后，把反应液倒入到水中，再用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，蒸去溶剂，所得的残留液加入1％三乙胺的正己烷混合溶液，0℃下结晶2小时，有白色晶体析出，过滤，干燥，得到11.13g白色固体状的反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯，经计算，其收率为70.00％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：4.91(m，1H)，4.68(d，2H)，4.50(m，2H)，4.48(m，1H)，2.75(d，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H)，1.10(m，2H)，0.89(m，6H)，0.82(d，3H)；
4)反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯的制备：在反应器中加入15.9g(0.05mol)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯和156ml二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，冷却至-5℃，加入5.94g(0.02mol)三光气继续搅拌使其充分溶解，称取9.48g(0.12mol)吡啶溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应3h，使反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯充分卤化后，过滤，母液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯)直接用于下一步反应；
5)5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯的制备：在反应器中加入5.55g(0.05mol)胞嘧啶、0.025ml甲磺酸、8.09g(0.05mol)六甲基二硅胺烷和75ml二氯甲烷，加热回流，至溶液变为透明，得到甲基硅烷化胞嘧啶溶液；向甲基硅烷化胞嘧啶溶液中加入7.3ml三乙胺，加热回流，然后缓慢滴加上一步所得到的反应液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯)，升温至75℃，反应7h，使反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶(甲基硅烷化胞嘧啶)充分偶联后，反应液倒入水中，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，用无水Mg2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用正己烷、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液(体积比1:1:1)作为溶剂重结晶得到15.02g白色固体状的5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯，经计算，其收率为73.1％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.94(d，1H)，7.23(brs，2H)，6.34(t，1H)，5.78(d，1H)，5.69(s，1H)，4.72(dt，1H)，3.53(dd，1H)，3.22(dd，1H)，1.02-1.95(m，8H)，0.91(dd，6H)，0.81(d，3H)
6)拉米夫定水杨酸盐的制备：在反应器中加入20.55g(0.05mol)5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯和250ml甲醇，冷却至0℃，搅拌使之溶解，再加入12.36g(0.06mol)K2CO3，继续搅拌1h，升温至25℃，搅拌反应2h，使5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯充分水解脱去手性助剂，冷却，过滤分离出沉淀，母液用减压蒸馏除去溶剂，残留物加入150ml无水乙醇，搅拌至完全溶解，加入7.6g(0.055mol)水杨酸和100ml蒸馏水的溶液，升温至60℃，搅拌反应2h，冷却至0℃，保温搅拌1h，过滤，干燥，得到17.72g固体状的拉米夫定水杨酸盐，经计算，其收率为92.03％；
7)拉米夫定的制备：在反应器中加入38.50g(0.1mol)拉米夫定水杨酸盐、320ml无水乙醇和15.15g(0.15mol)三乙胺，升温至50℃，保温反应1h，，使拉米夫定水杨酸盐重结晶后，减压蒸馏除去溶剂，加入300ml乙酸乙酯，冷却至10℃，保温搅拌1h，过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤两次，干燥得到22.83g白色粉末状的拉米夫定，经计算，其收率为92.44％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为mp:184-185℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.81(d，1H)，7.12-7.17(brs,2H)，6.02(t，1H)，5.75(d，1H)，5.25(dt，1H)，5.18(t，1H)，3.74(dt，2H)，3.40(dd，1H)，3.10(dd，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ：157.4，153.2，137.6，134.3，125.8，86.5，62.2，39.2。
本实施例的拉米夫定的合成路线如下式所示，其中，R为Br：
需要说明的是，本发明拉米夫定的制备过程中，各步骤中的溶剂、缚酸剂、催化剂、氧化剂、偶联剂、弱碱等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明拉米夫定制备的化学物质。
如步骤1)中2-卤乙醇除了实施例1的2-溴乙醇，也可优选为2-氯乙醇、2-碘乙醇中的一种，缚酸剂除了实施例1的4-二甲氨基吡啶，也可优选为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸锌，四丁基溴化铵中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或多种；
步骤2)中氧化剂除了实施例1的DMSO/P2O5，也可优选为含Zn类以钼酸盐为配体的催化剂(如钼酸锌)、N,N-二甲胺基甲酰胺、ZnO、O2/Ag2O、CuCl/硅藻土中的一种，也可采用微波辐射进行氧化，溶剂除了实施例1的DMSO，也可优选为DMSO、乙腈、二氯甲烷、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；碱处理中的碱除了实施例1的三乙胺，也可优选为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
步骤3)中催化剂除了实施例1的三氟化硼乙醚，也可优选为甲苯磺酸、冰乙酸、硝酸、浓硫酸、盐酸、三氟化硼乙醚中的一种或多种，溶剂除了实施例1的四氢呋喃，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种；
步骤4)中卤化试剂除了实施例1的三光气，也可优选为亚硫酰氯，缚酸剂除了实施例1的吡啶，也可优选为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或乙腈中的一种或多种；
步骤5)中胞嘧啶硅烷化的偶联剂除了实施例1的六甲基二硅胺烷，也可优选为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种，而且在本发明中胞嘧啶也可不硅烷化，其可直接将反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与胞嘧啶偶联，且为了加快偶联反应进程，可加入三氟甲磺酸/吡啶、ZrCl4、SnCl4等物质促进偶联反应，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种；
步骤6)中弱碱除了实施例1的碳酸钾，也可优选为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，溶剂除了实施例1的甲醇，也可优选为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种或多种；
步骤7)中催化剂除了实施例1的三乙胺，也可优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，溶剂除了实施例1的无水乙醇，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、无水乙醇中的一种或多种。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应，得到2-卤乙醇薄荷酯；
2）在氧化剂和溶剂的条件下，加热所述2-卤乙醇薄荷酯，然后，碱处理，得到乙醛醇薄荷酯；
3）在催化剂和溶剂的条件下，所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
5）在溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯；
6）在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂，再与水杨酸成盐，得到拉米夫定水杨酸盐；
7）在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定；
所述步骤1）中所述缚酸剂为4-二甲氨基吡啶，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（1-2.8）∶（0.01-0.5）；所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤1）中所述缩合反应的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h；
所述步骤2）中所述氧化剂为DMSO/P2O5，所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤2）中所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总摩尔数与所述碱处理的碱的摩尔数的比为1∶（2-5）；所述步骤2）中所述加热的第一加热阶段的加热温度为90-180℃，加热时间为7-18h，第二加热阶段的加热温度为20-60℃，加热时间为2-7h；
所述步骤3）中所述乙醛醇薄荷酯与所述催化剂的摩尔比为1∶（0.1-1）；所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h；
所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；
所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；
所述步骤6）中所述水解的水解温度为40-80℃，水解时间为2-5h。
2.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯、所述卤化的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.8-3）。
3.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤6）中所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述弱碱摩尔比为1∶（1-3），所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述溶剂的质量比为1∶（5-20）。
4.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤7）中所述拉米夫定水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3），所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1563002A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-01-12 | 济南久创化学有限责任公司 | 恩曲他滨适合工业化的制备方法 |
| CN102516078A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-06-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 乙醛酸l-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法 |
| CN109438431A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-08 | 武汉工程大学 | 一种拉米夫定的制备方法 |
-
2019
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN1563002A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-01-12 | 济南久创化学有限责任公司 | 恩曲他滨适合工业化的制备方法 |
| CN102516078A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-06-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 乙醛酸l-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法 |
| CN109438431A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-08 | 武汉工程大学 | 一种拉米夫定的制备方法 |
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