CN110437215B - 一种恩曲他滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种恩曲他滨的制备方法，该制备方法以(S)‑(+)‑扁桃酸为手性助剂，与卤乙醛缩二醇缩合，经水解后与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，生成5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯，此中间体经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，最终水解制得恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩曲他滨的制备方法。
背景技术
核苷类似物及其衍生物是一种重要的核苷类逆转录酶抑制剂，对人类免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)具有良好的抗病毒活性，其代表药物有恩曲他滨和拉米夫定。恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)是由美国Gilead Science公司研制，于2003年7月首次在美国上市。其化学名称为：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1F)-嘧啶酮，其化学结构如下所示：
目前关于恩曲他滨的制备方法较多，但在现有恩曲他滨合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻，对工艺设备要求高，反应的选择性差，收率较低；原料价格昂贵，使其合成成本高；原料参与反应后难分离，且容易对环境造成较大污染。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种恩曲他滨的制备方法，以解决现有恩曲他滨合成成本高、收率低、工艺复杂、手性底物不易脱除的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种恩曲他滨的制备方法，包括以下步骤：
1)在催化剂和溶剂的条件下，(S)-(+)-扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应，生成扁桃酸酯类化合物；
2)在溶剂的条件下，所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合，生成扁桃酸二酯类化合物；
3)在催化剂和溶剂的条件下，所述扁桃酸二酯类化合物水解后，与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；
4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯经卤化试剂卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；
5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，生成反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯；
6)在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯经水解，重结晶，得到恩曲他滨。
可选地，所述步骤1)中所述(S)-(+)-扁桃酸、所述羟基保护试剂、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-2.4)∶(1-2.4)；所述步骤1)中所述羟基保护反应的第一反应阶段的反应温度为-20-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为20-60℃，反应时间为2-8h。。
可选地，所述步骤1)中所述羟基保护试剂为乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯中的一种，所述催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、喹啉、二异丙基乙基胺中的一种或多种，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。
可选地，所述步骤2)中所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为4-18h。
可选地，所述步骤2)中所述卤乙醛缩二醇的化学式为R1CH2CH(OR2)(OR3)，其中，R1为Cl、Br、I中的一种，R2和R3均为含有1-4个C数的烷烃基团；所述步骤2)中所述催化剂为KI、NaI、KBr、NaBr中的一种或多种，所述溶剂为甲苯、乙腈、DMSO、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
可选地，所述步骤3)中所述水解的水解温度为50-120℃，水解时间为1-4h，所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为6-12h。
可选地，所述步骤3)中所述催化剂为稀盐酸、对甲苯磺酸、甲酸、冰醋酸中的一种或多种，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种。
可选地，所述步骤4)中所述卤化试剂为二氯亚砜、三光气中的一种，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
可选地，所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h。
可选地，所述步骤5)中所述硅烷化的5-氟胞嘧啶中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种。
相对于现有技术，本发明所述的恩曲他滨的制备方法具有以下优势：
本发明以(S)-(+)-扁桃酸为手性助剂，与卤乙醛缩二醇缩合，经水解后与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯，此中间体经卤化后与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，最终水解制得恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种恩曲他滨的制备方法，具体包括以下步骤：
1)扁桃酸酯类化合物的制备：在反应器中加入15.2g(0.1mol)(S)-(+)-扁桃酸、12.9ml(0.16mol)吡啶和150ml二氯甲烷溶液，降温至-5℃，搅拌均匀；将13.9ml(0.12mol)苯甲酰氯溶于40ml二氯甲烷中，缓慢匀速滴加到反应器中，保温反应1h，然后升温至25℃，反应3h，使(S)-(+)-扁桃酸与苯甲酰氯的羟基保护反应充分进行，待反应停止后，反应液依次用饱和碳酸氢钠洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水MgSO4干燥，悬蒸除去溶剂得到24.0g固体状的扁桃酸酯类化合物，经计算，其收率为83.78％；
2)扁桃酸二酯类化合物的制备：在反应器中加入12.8g(0.05mol)扁桃酸酯类化合物、9.0ml(0.06mol)氯乙醛缩二乙醇、8.3g(0.05mol)碘化钾和170mlDMF(二甲基甲酰胺)，升温至135℃，回流反应9h，使扁桃酸酯类化合物与氯乙醛缩二乙醇充分缩合，待反应停止后，减压蒸馏除去DMF，残留物用200ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤一次，再用无水MgSO4干燥，悬蒸除去溶剂得到15.1g固体状的扁桃酸二酯类化合物，经计算，其收率为78.68％；
3)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯的制备：在反应器中加入19.2g(0.05mol)扁桃酸二酯类化合物、3.2ml冰醋酸和200ml甲苯，加热至100℃，回流反应2h，浓缩除去部分甲苯溶液，降温至20℃，加入8.4g(0.055mol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷，充入N2保护，升温至95℃，回流反应8h，使水解后的扁桃酸二酯类化合物与2,5-二羟基-1,4-二噻烷充分缩合，反应液降温至0℃，向反应液中滴加1％三乙胺的正己烷混合溶液，滴加完毕后，保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到14.0g固体状的反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯，经计算，其收率为75.21％；
4)反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯的制备：在反应器中加入18.7g(0.05mol)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯、180ml二氯甲烷、5.94(0.02mol)三光气，搅拌使其充分溶解，冷却至-5℃，将9.48g(0.12mol)吡啶溶于65ml二氯甲烷溶液中，并缓慢滴加到反应器中，1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应3h，使反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯被三光气充分卤化，待反应结束后，过滤，母液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯)直接用于下一步反应；
5)反式5S-(5-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯的制备：在反应器中加入6.45g(0.05mol)5-氟胞嘧啶、0.025ml甲磺酸，8.09g(0.05mol)六甲基二硅胺烷和75ml二氯甲烷，加热回流，至溶液澄清透明，得到甲基硅烷化胞嘧啶溶液；向甲基硅烷化胞嘧啶溶液中加入7.3ml三乙胺，加热回流，然后缓慢滴加上一步所得到的反应液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯)，升温至75℃，反应7h，使反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联充分偶联，待反应结束后，反应液倒入水中，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用正己烷、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液(体积比1:1:1)作为溶剂重结晶，得到17.9g固体状的反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯，经计算，其收率为73.97％；
6)恩曲他滨的制备：向反应器中加入24.25g(0.05mol)反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯和260ml甲醇，冷却至0℃，搅拌溶解，加入12.36g(0.06mol)K2CO3，继续搅拌反应1h时，升温至25℃，搅拌反应2h，冷却，过滤分离出沉淀，母液用减压蒸馏除去溶剂，再用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得到10.8g白色固体状的恩曲他滨，经计算，其收率为87.34％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为mp:184-185℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d，1H)，7.82(s，1H)，7.59(s，1H)，6.15(s，1H)，5.35(t，1H)，5.17(t，1H)，3.78(s，2H),3.40(dd，1H)，3.12(d，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ：157.4，153.2，137.6，134.3，125.8，86.5，62.2，39.2。
本实施例的恩曲他滨的合成路线如下式所示，其中，R1为Cl：
需要说明的是，本发明恩曲他滨的制备过程中，各步骤中的溶剂、催化剂、偶联剂、缚酸剂等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明恩曲他滨制备的化学物质。
如步骤1)中羟基保护试剂除了实施例1的苯甲酰氯，也可优选为乙酰氯、醋酐、氯甲酸苄酯中的一种，催化剂除了实施例1的吡啶，也可优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、喹啉、二异丙基乙基胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种；
步骤2)中卤乙醛缩二醇除了实施例1的氯乙醛缩二乙醇，也可优选化学式为R1CH2CH(OR2)(OR3)的卤乙醛缩二醇中的任意一种，其中，R1为Cl、Br、I中的一种，R2和R3均为含有1-4个C数的烷烃基团，溶剂除了实施例1的N,N-二甲基甲酰胺，也可优选为甲苯、乙腈、DMSO、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
步骤3)中催化剂除了实施例1的冰醋酸，也可优选为稀盐酸、对甲苯磺酸、甲酸、冰醋酸中的一种或多种，溶剂除了实施例1的甲苯，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种；
步骤4)中卤化的卤化试剂除了实施例1的三光气，也可优选为二氯亚砜，缚酸剂除了实施例1的吡啶，也可优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；
步骤5)中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂除了实施例1的六甲基二硅胺烷，也可优选为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种，而且在本发明中5-氟胞嘧啶也可不硅烷化，其可直接将反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与5-氟胞嘧啶偶联，且为了加快偶联反应进程，可加入三氟甲磺酸/吡啶、ZrCl4、SnCl4等物质促进偶联反应，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或多种；
步骤6)中催化剂除了实施例1的碳酸钾，也可优选为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、碳酸钾中的一种或多种。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种恩曲他滨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在催化剂和溶剂的条件下，（S）-(+)-扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应，生成扁桃酸酯类化合物；
2）在溶剂的条件下，所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合，生成扁桃酸二酯类化合物；
3）在催化剂和溶剂的条件下，所述扁桃酸二酯类化合物水解后，与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；
4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯经卤化试剂卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；
5）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，生成反式5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯；
6）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯经水解，重结晶，得到恩曲他滨；
所述步骤1）中所述羟基保护试剂为乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯中的一种，所述催化剂为吡啶，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种，所述步骤1）中所述（S）-(+)-扁桃酸、所述羟基保护试剂、所述催化剂的摩尔比为1∶（1-2.4）∶（1-2.4）；所述步骤1）中所述羟基保护反应的第一反应阶段的反应温度为-20-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为20-60℃，反应时间为2-8h；
所述步骤2）中所述卤乙醛缩二醇的化学式为R1CH2CH(OR2)(OR3)，其中，R1为Cl、Br、I中的一种，R2和R3均为含有1-4 个C 数的烷烃基团；所述步骤2）中还添加有催化剂，所述催化剂为KI，所述溶剂为甲苯、乙腈、DMSO、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，所述步骤2）中所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为4-18h；
所述步骤3）中催化剂为冰醋酸，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种，所述步骤3）中所述水解的水解温度为50-120℃，水解时间为1-4h，所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为6-12h；
所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12 h。
2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中所述卤化试剂为二氯亚砜、三光气中的一种，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中所述硅烷化的5-氟胞嘧啶中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种。
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| GR01 | Patent grant | ||
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