JPH05255328A

JPH05255328A - グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法

Info

Publication number: JPH05255328A
Application number: JP3258636A
Authority: JP
Inventors: Joze Kobe; ジヨセ・コーベ; Joze Gnidovec; ジヨセ・ニドベツク; Pavle Zupet; パブル・チユペツト
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1993-10-05
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: PL256987A1; AT386826B; JPS61155386A; YU45690B; HUT41028A; DE3544461A1; JPH0529228B2; SU1454253A3; CS966685A2; HU196207B; CS272215B2; US4701526A; JPH0714937B2; ATA368385A; JPH05255329A; JPH0714936B2; PL147434B1; DD246301A5; YU219084A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ウイルス感染の治療剤としてのＡｃｙｃｌｏ
ｖｉｒを製造するのに有利な一般式Ｉで表わされる新規
な中間体を提供する。【構成】一般式Ｉ（式中、ＲとＲ’は同一または異な
ってもよく、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基またはベン
ジル基を表し、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基を表す）
で表される化合物ならびにその製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式Ｉ

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、ＲとＲ′は同一または異なってい
てもよく、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基またはベンジ
ル基を表わし、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基を表わ
す）で表わされる新規な化合物およびその製法に関す
る。

【０００４】

【従来の技術】式ＩＶ

【０００５】

【化５】

【０００６】で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）−グアニン（Ａｃｙｃｌｏｖｉｏｒ）はよく
知られたウイルス感染の治療剤（Ｚｏｖｉｒａｘ）であ
る（ＳｃｈａｆｅｒＨ．Ｊ．，Ｂｅａｕｃｈａｍｐ
Ｌ．Ｍ．，ｄｅＭｉｒａｎｄａＰ．，Ｅｌｉｏｎ
Ｇ．Ｂ．，ＢａｕｅｒＤ．Ｊ．，およびＣｏｌｌｉｎ
ｓＰ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）２７
２，５８３〜５８５）。

【０００７】

【発明の構成・作用】式ＩＶの化合物は、進歩性のある
方法に従って、一般式Ｉ

【０００８】

【化６】

【０００９】で表わされる化合物を塩基性条件下、好ま
しくは５０％水性メチルアミンまたは約１ＭのＮａＯＨ
中で室温またはわずかな加熱下に化合物ＩＶに変える、
すなわち加水分解するという方法で製造される。式Ｉの
化合物は新規な化合物であり、本発明の目的化合物であ
る。上記式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ

【００１０】

【化７】

【００１１】で表わされる化合物を、式ＩＩＩＡ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＲ′ （ＩＩＩ）（式中、ＡおよびＱはアセトキシ基またはハロ基を表わ
しＲ′は前記の意味を持つ）で表わされる化合物を縮合
させることによって製造される。ここで触媒としてｐ−
トルエンスルホン酸、ＡｌＣｌ₃、ＳｎＣｌ₄、ＨｇＢ
ｒ₂を用いる。反応媒体として、トルエンおよび関連す
る芳香族溶媒またはジクロロメタンおよび関連するハロ
ゲン化炭化水素が用いられる。この方法は１１０℃でト
ルエン中で残基としてＡ＝ＣＨ₃ＣＯＯを用いて、そし
て室温でジクロロエタン中でＡ＝ハロ基を用いてそれぞ
れ行うことができる。ここで、一般式ＩＩの化合物は、
一般式Ｖ

【００１２】

【化８】

【００１３】で表わされるＮ²−置換グアニン誘導体を
グリオキサール水和物と縮合させることによって製造さ
れる。こうして得た式ＩＩの化合物は乾燥したピリジン
中で室温でＮ²，９−ジアセチルグアニン（Ｈｒｅｂａ
ｎｅｃｋｙＨ．，ＦａｒｋａｓＪ．，核酸化学、パ
ートＩ，ｐ．１３；Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｒ．Ｓ
ｔｕａｒｔＴｉｐｓｏｎＥｄ．）およびグリオキサ
ールモノハイドレートから製造される。反応は通常
Ｎ²，９−ジアセチルグアニン１モル当りグリオキサー
ル３．５〜８．０モルの比で行われる。得られる中間体
ＩＩ（Ｒ＝Ｈ）はさらにピリジン中で適当な無水物でア
セチル化されて中間体ＩＩ（Ｒは好ましくはアセチル基
またはイソブチリル基である）に変えられ、後者はトル
エン中で還流温度で触媒量の酸（好ましくはｐ−トルエ
ンスルホン酸）の存在下で式ＩＩＩ（Ａは好ましくは−
ＣＨ₃ＣＯＯである）の化合物と縮合される。反応は一
般に化合物ＩＩ（１モル）に対して過剰の反応物ＩＩＩ
（１．２モル）を用いて行われる。本発明による新規な
化合物を製造するための出発化合物は特許および科学文
献に記載されている。

【００１４】

【発明の効果】本発明による式Ｉの化合物から一般式Ｉ
の化合物を製造することによって、ａｃｙｃｌｏｖｉｒ
の製造のための出発原料（Ｎ²，９−ジアセチル−グア
ニジンの溶解度および反応性が芳香族溶媒および特にハ
ロゲン化脂肪族溶媒中で高められる。一般式ＩＩの化合
物との縮合に対する選択性もまた好ましくは９−位の所
で高められ、それによって全反応収率が増大する。これ
らの方法を以下の非制限的実施例によってさらに詳細に
説明する。

【００１５】

【実施例】

１．Ｎ²，９（７）−ジアセチルグアニン（Ｖ）の製造グアニン（１５２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン
（８００ｍｌ）および無水酢酸（２５０ｍｌ）に懸濁す
る。反応混合物を１５０℃に加熱し、２〜３時間攪拌
し、それによってすべてのグアニンを溶解する。この溶
液を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放置する。結晶を吸
い取り、酢酸エチル（５００ｍｌ）中に懸濁し、くり返
して吸引し、新鮮な酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄す
る。生成物を乾燥器内で５０℃で恒量まで乾燥する。収
量はＮ²−９（７）−ジアセチルグアニン（８５％）２
００ｇである。反応混合物液体を反応容器に戻し、それ
にグアニン（１００ｇ）および無水酢酸（１５０ｍｌ）
を添加し、この方法をくり返す。さらにＮ²，９（７）
−ジアセチルグアニン１５０ｇが得られる。全収率は９
６％である。

【００１６】２．グリオキサール−Ｎ²−アセチルグア
ニン付加物（ＩＩ）の製造グリオキサールモノハイドレート（２８０ｇ）を乾燥し
たピリジン（９５０ｍｌ）中に懸濁し、反応混合物を５
０℃で１時間攪拌し、それによってすべてのグリオキサ
ールを溶解する。この溶液にＮ²，９（７）−ジアセチ
ルグアニン（Ｖ）（２３６ｇ）を添加し、反応混合物を
１．５時間激しく攪拌する。ピリジンは５０℃で蒸発
し、圧力が下がる（６７ミリバール）。水（１０００ｍ
ｌ）を残留物に添加し、攪拌を３０分間続け、その結果
固体残留物が溶解する。共沸混合物（ピリジン−水）
（４００ｍｌ）を減圧下、５０℃で蒸留除去する。白色
沈殿がすでに蒸留している間に形成され始める。フラス
コ内の残留物を冷水（２５００ｍｌ）中に注入し、約１
時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿を吸引し、
水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収
量：式ＩＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ）の付加物２２
７ｇ（９０％）、融点２２３℃。Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₅Ｏ₄に対する分析：ｍ／ｅ＝２５１¹ ＨＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ₆ δ_DSS：２．６８
（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ）；５．５５（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１０（ｓ，１，Ｈ₈）

【００１７】３．テトラアセチル−グリオキサール−グ
アニン付加物（ＩＩ）の製造前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝Ｈ，Ｑ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ，Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ）をピリジン（２５００ｍｌ）に
溶解する。無水酢酸（２８０ｍｌ）をこの溶液に注入
し、攪拌を室温で１．５時間続ける。ピリジンを減圧
下、５０℃で蒸発させる。酢酸エチル（１０００ｍｌ）
を残留物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。白色結晶を吸い取り、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で恒量まで乾燥す
る。生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｑ＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｒ
₁＝ＣＨ₃ＣＯ）２７２ｇ（７２％）が得られる。酢酸
エチルを５％ＮａＨＣＯ₃溶液で３回洗浄し、最後に水
で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥まで蒸発させる。
生成物７２ｇがさらに追加して得られる。全収率：９３
％、融点１９７〜１９９℃（酢酸エチルから晶出）。Ｃ
₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₇に対する分析；ｍ／ｅ＝３７７¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：２．１（ｄｓ，６Ａ
ｃ），２．７（ｓ，３，ＮＡｃ）；２．８３（ｓ，３，
ＮＡｃ）；６．８（ｂｒｏａｄ，２，ＣＨ）；８．３５
（ｓ，１，Ｈ₈）

【００１８】４．ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ²
−アセチルグアニン付加物（ＩＩ）の製造（方法Ａ）前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｑ＝
Ｈ，Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ）をピリジン（２５００ｍｌ）お
よび無水酢酸（２８０ｍｌ）に溶解する。混合物を室温
で１．５時間攪拌し、ピリジンを減圧下、５０℃で蒸発
させる。残留物に５０％エチルアルコール（８００ｍ
ｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱する。還流時の
加熱を透明な溶液が得られるまで１５分間続け、フラス
コの内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫内で一夜放
置する。沈殿した結晶を吸引し、５０％エチルアルコー
ルで洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収量：２３４ｇ（７０％）、融点２４２〜２４３℃。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₆に対する分析；ｍ／ｅ＝３３５¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：２．１５（ｓ，６，
Ａｃ）；２．８３（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．８２；６．
９３（ｄｄ，２，ＣＨ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ₈）（方法Ｂ）付加物ＩＩ（２７２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝ＣＨ₃
ＣＯ）を５０％エチルアルコール中に懸濁し、懸濁液を
還流しながら１５分間またはすべての固体が溶解してし
まうまで加熱する。内容物を室温まで徐々に冷却し、冷
蔵庫に一夜放置する。結晶を吸引し、５０％エチルアル
コールで洗浄し、乾燥する。生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ、Ｑ＝Ｈ）１７３ｇ（７２％）が得られる。

【００１９】５．９−（２−アセトキシエトキシメチ
ル）−ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ²−アセチル
グアニン付加物（Ｉ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｒ₁＝ＣＨ₃
ＣＯ）の製造付加物ＩＩ（３．３５ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ）、Ｒ₁＝
ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）および２−オキソ−１，４−ブタ
ン−ジオールジアセテートＩＩＩ（２ｇ；Ｒ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ）（ＳｅｎｋｕｓＭ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．６８７３４（１９４６））およびｐ−トルエン
スルホン酸（０．０３ｇ）を乾燥したトルエン（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、還流しながら７時間攪拌する。トルエン
を乾燥まで蒸発させ、ベンゼン（１５０ｍｌ）を添加
し、懸濁液を攪拌下に煮込まで加熱し、ガラスフィルタ
ー上で熱濾過する。フィルター上に化合物Ｉ（Ｒ＝ＣＨ
₃ＣＯ、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｒ′＝ＣＨ₃ＣＯ）２ｇ
（４４％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。
融点１９７〜１９９℃。Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₉に対する分析；ｍ／ｅ＝４５１¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：２．０５（ｓ，３，
Ａｃ）；２．１２（ｓ，３，Ａｃ）；２．３５（ｓ，
３，Ａｃ）；２．７５（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．６９
（ｍ，２，ＣＨ₂Ｏ）；３．７４（ｍ，２，ＣＨ
₂Ｏ）；５．５（ｓ，２，ＮＣＨ₂）；６．８７（ｄ
ｄ，２，ＣＨ）；７．８４（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２０】６．ジイソブチロキシ−グリオキサール−
Ｎ²−アセチルグアニン付加物ＩＩ（Ｒ＝−ＣＯＣＨ
（ＣＨ₃）₂、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）の製造前記付加物ＩＩ（１．２６ｇ）（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝ＣＨ₃
ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（２５ｍｌ）中に懸
濁し、無水イソ酪酸（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を
一夜攪拌する。ピリジンを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を水（４０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ₃
溶液（３×２０ｍｌ）、そして最後に水（２０ｍｌ）で
洗浄する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥すると、粗
生成物１．５５ｇが得られる。５０％エチルアルコール
（５０ｍｌ）を添加し、還流しながら１５分間加熱す
る。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを添加する。融
点１７１〜１７２℃を有する生成物１．２ｇが得られ
る。Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₆に対する分析；ｍ／ｅ＝３９１¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：１．１６（ｓ，３，
ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１．２５（ｓ，３，ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂）；２．５３（ｍ，２，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；
２．８（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．７（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２１】７．９−（２−アセトキシエトキシメチ
ル）−ジイソブチロキシグリオキサール−Ｎ₂−アセチ
ルグアニン付加物（Ｉ）の製造前記付加物ＩＩ（２００ｍｇ）（Ｒ＝ＣＯＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ、Ｒ′＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ）を触媒量の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチ
ルジシラザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期
間内ですべての出発物質が溶解し、シリル化（ｓｉｌｉ
ｌａｔｅｄ）生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂，
Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｑ＝Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）が得られ、
これは過剰の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベンゼン（１
５ｍｌ）に溶かし、ＨｇＢｒ₂（１８０ｍｇ）およびＢ
ｒＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＡｃ（１００ｍｇ）を添加す
る（ＲｏｂｉｎｓＭ．Ｊ．，ＨａｔｆｉｅｌｄＰ．
Ｗ．，Ｃａｎａｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）６０
５４７〜５５３）。混合物を還流しながら一夜加熱し、
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解する。溶
液を２０％ＫＪ溶液（２×１０ｍｌ）および水（２×１
０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ
て泡立たせる。収量：粗生成物２１０ｍｇ。シリカゲル
１０ｇ上でクロマトグラフィーを行った後、化合物Ｉ
（Ｒ＝−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、
Ｒ′＝ＣＨ₃ＣＯ）１２０ｇが得られる。¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：１．１１（ｓ，６，
ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１．２５（ｓ，６，ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂）；２．０６（ｓ，３，Ａｃ）；２．８（ｓ，
３，ＮＡｃ）；３．７（ｍ，２，ＯＣＨ₂）；３．７６
（ｍ，２，ＯＣＨ₂）；５．５（ｓ，２，ＮＣＨ
₂Ｏ）；６．８５（ｄｄ，２，ＣＨ）；７．８０（ｓ，
１，Ｈ₈）

【００２２】応用例（１）９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニ
ン（ＩＶ）（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）の製造前記化合物Ｉ（１ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｒ₁＝ＣＨ₃
ＣＯ、Ｒ^'＝ＣＨ₃ＣＯ）を５０％メチルアミン（１０
ｍｌ）に注入する。反応混合物は発熱反応により直ちに
透明化し、蒸気浴上でさらに１５分間加熱するか、また
は室温で一夜放置する。溶媒および過剰のアミンを減圧
下で蒸発させ、エチルアルコール（１０ｍｌ）を添加
し、溶媒をもう一度蒸発させる。メチルアルコール（１
５ｍｌ）を残留物に添加し、メチルアルコールを傾瀉
し、残留物をメチルアルコール／水混合物から晶出して
生成物ＩＶ（４００ｍｇ；８１％）を得る。融点２６４
〜２６６℃、ｍ／ｅ２２５。¹ ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ₆δ_DSS：３．４９（ｍ，
４，ＯＣＨ₂）；４．６９（ｓ，１，ＯＨ）；５．４
（ｓ，２，ＮＣＨ₂Ｏ）；６．５４（ｓ，２，Ｎ
Ｈ₂）；７．８４（ｓ，１，Ｈ₈）（２）ＮａＯＨ（３ｇ；０．０７５モル）を水に溶解
し、９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセチ
ルグリオキサール−Ｎ²−アセチルグアニン付加物
（Ｉ）（４．５１ｇ；０．０１モル）をかきまぜながら
室温で添加する。１０分後に反応混合物は澄明となる。
温度は３０℃に上昇する。温度２５〜３０℃で更に５時
間かきまぜを続ける。次いで反応混合物を５〜１０℃に
冷却し、１０％ＨＣｌで１０分間かけてｐＨを７に調節
する。更に２時間かきまぜ、吸引ろ過し、新しい水で洗
浄する。ケーキをフラスコに戻し、水（６０ｍｌ）を添
加し、活性炭（０．２ｇ）を添加し、沸点に加熱し、１
５分間かきまぜる。この溶液を次にダイカライト（ｄｉ
ｃａｌｉｔｅ）上で熱間吸引ろ過する。吸引ろ過する間
に濾液から白色沈殿が生成する。濾液を冷凍機内に一晩
入れ、次いで沈殿を吸引ろ過し、新しい水（１０ｍｌ）
およびアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥器内で
温度５０℃で乾燥する。アシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒ（１．４６ｇ；６５％））が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジヨセ・ニドベツクユーゴスラビア国ワイ・ユー 68000 ノボ・メスト、セゴバ 18 (72)発明者パブル・チユペツトユーゴスラビア国ワイ・ユー 68000 ノボ・メスト、モコベツク 12アー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】（式中、ＲとＲ′は同一または異なっていてもよく、水
素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基またはベンジル基を表わ
し、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基を表わす）で表わさ
れる化合物。
【請求項２】一般式ＩＩ【化２】（式中、Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基またはベン
ジル基を表わし、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基を表わ
し、Ｑはアセトキシ基またはハロ基を表わす）で表わさ
れる化合物を式ＩＩＩＡ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＲ′ （ＩＩＩ）（式中、Ｒ′は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基またはベ
ンジル基を表わし、Ａはアセトキシ基またはハロ基を表
わす）で表わされる化合物と縮合させることを特徴とす
る一般式Ｉ【化３】（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ₁は前記の意味を持つ）で表
わされる化合物の製法。
【請求項３】反応媒体としてトルエンおよび関連する
芳香族溶媒またはジクロロメタンおよび関連するハロゲ
ン化炭化水素を使用することを特徴とする請求項２に記
載の製法。
【請求項４】触媒としてｐ−トルエンスルホン酸、Ａ
ｌＣｌ₃、ＳｎＣｌ₄、ＨｇＢｒ₂を用いることを特徴
とする請求項２に記載の製法。
【請求項５】反応を１１０℃でトルエン中で残基とし
てＡ＝ＣＨ₃ＣＯＯを用いて、そして室温でジクロロエ
タン中でＡ＝ハロ基を用いて行うことを特徴とする請求
項２に記載の製法。