JPS61155386A - ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法 - Google Patents
９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法Info
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- JPS61155386A JPS61155386A JP60285863A JP28586385A JPS61155386A JP S61155386 A JPS61155386 A JP S61155386A JP 60285863 A JP60285863 A JP 60285863A JP 28586385 A JP28586385 A JP 28586385A JP S61155386 A JPS61155386 A JP S61155386A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発ＢＡは一般式
式１
（式中ＲとＲ′は同一または異なっていてもよく、水素
、（ｃｌ−ｃ、）アシル基またはベンジル基を表わし、
Ｒ１は（ａｍ−ｗｅ−アシル基を表わす）で表わされる
新規々Ｎ２，１−置換プリンを径由して弐■ で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
グアニン（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ ）を製造する方法、式
！で表わされるこれらの新規な中間体、式Ｉで表わされ
る中間体を製造する方法、下記の式■で表わされる新規
な中間体およびその製法に関する。
、（ｃｌ−ｃ、）アシル基またはベンジル基を表わし、
Ｒ１は（ａｍ−ｗｅ−アシル基を表わす）で表わされる
新規々Ｎ２，１−置換プリンを径由して弐■ で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
グアニン（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ ）を製造する方法、式
！で表わされるこれらの新規な中間体、式Ｉで表わされ
る中間体を製造する方法、下記の式■で表わされる新規
な中間体およびその製法に関する。
Ａｃｙｃｌｏマ１ｒはよく知られたウィルス感染の治療
剤（Ｚｏｖｉｒａｘ ）である（ ８ｃｈａｆｅｒ Ｅ
、 Ｊ、 、 Ｂｅａｕｃｈａ−ｍｐ Ｔ−ｂ ＭＩ＋
ｄ’ａ Ｍｉｒａｎｄａ Ｐ−ｔ １１ｊｌｉＯｎ
Ｇ、Ｒｐ Ｅａｕｅｒ り−Ｊ０．およびＯｏｌｌｉｎ
ｇ Ｐ、 （１９７８） Ｎａｔｕｒｅ （。
剤（Ｚｏｖｉｒａｘ ）である（ ８ｃｈａｆｅｒ Ｅ
、 Ｊ、 、 Ｂｅａｕｃｈａ−ｍｐ Ｔ−ｂ ＭＩ＋
ｄ’ａ Ｍｉｒａｎｄａ Ｐ−ｔ １１ｊｌｉＯｎ
Ｇ、Ｒｐ Ｅａｕｅｒ り−Ｊ０．およびＯｏｌｌｉｎ
ｇ Ｐ、 （１９７８） Ｎａｔｕｒｅ （。
ンドン）２７２，５８３〜５８５）。
Ｒは好ましくはアセチル基およびインブチリル基であシ
、Ｒ１は好ましくはアセチル基である。
、Ｒ１は好ましくはアセチル基である。
弐■の化合物は、進歩性のある方法に従って、一般式Ｉ
ＯＲＯ
式ｔ
で表わされる化合物を温和な塩基性条件下、好ましくは
５０憾水性メチルアミン中で室温またはわずかな加熱下
に化合物■に変える、すなわち加水分解するという方法
で製造される。
５０憾水性メチルアミン中で室温またはわずかな加熱下
に化合物■に変える、すなわち加水分解するという方法
で製造される。
式Ｉの化合物は新規な化合物であシ、本発明の第２の目
的である。
的である。
上記の化合物は、一般式■
式１
で表わされる化合物を弐■
Ａ−ａｍ！−ｏ−ｃｕｔ−ａ烏−ＯＲ’（式中人は残基
を表わし、Ｑは水素原子または残基を表わし、他方Ｒ，
Ｒ’およびＲ１は上記の意味を有する） で表わされる化合物と縮合させるという方法（同じく本
発明の１つの目的）によって製造される。
を表わし、Ｑは水素原子または残基を表わし、他方Ｒ，
Ｒ’およびＲ１は上記の意味を有する） で表わされる化合物と縮合させるという方法（同じく本
発明の１つの目的）によって製造される。
残基ムおよびＱは例えばアセトキシ基またはハ族溶媒ま
たはジクロロメタンおよび関連するハロゲン化炭化水素
が用いられる。この方法は１１０℃でトルエン中で残基
としてム＝ＯＨｓＯＯＯを用いて、そして室温でジクロ
ロエタン中でム＝ハロ基を用いてそれぞれ行うことがで
きる。
たはジクロロメタンおよび関連するハロゲン化炭化水素
が用いられる。この方法は１１０℃でトルエン中で残基
としてム＝ＯＨｓＯＯＯを用いて、そして室温でジクロ
ロエタン中でム＝ハロ基を用いてそれぞれ行うことがで
きる。
そこで、本発明のさらに別の目的は一般式ゴの化合物の
製法であシ、この製法は式Ｖ で表わされるＮ！−置換グアニン誘導体をグリオキサー
ル水和物と縮合させて式■ た意味を有する） で表わされる化合物に変えることを特徴とする。
製法であシ、この製法は式Ｖ で表わされるＮ！−置換グアニン誘導体をグリオキサー
ル水和物と縮合させて式■ た意味を有する） で表わされる化合物に変えることを特徴とする。
こうして弐■の化合物は乾燥したピリジン中で室温でＮ
！、９−ジアセチルグアニン（ＨｒｅｂａｎｅａｋｙＨ
，、Ｆａｒｋａｓ Ｊ、、 核酸化学、パートｌ、ｐ
、１３：Ｔ−ｂ Ｂ、Ｔｏｖｎｎｓｅｎｄ を凡８ｔｕ
ａｒｔ Ｔｉｐｓｏｎ ＴＥＡ、 ）およびグリオキサ
ールモノハイドレートから製造される。
！、９−ジアセチルグアニン（ＨｒｅｂａｎｅａｋｙＨ
，、Ｆａｒｋａｓ Ｊ、、 核酸化学、パートｌ、ｐ
、１３：Ｔ−ｂ Ｂ、Ｔｏｖｎｎｓｅｎｄ を凡８ｔｕ
ａｒｔ Ｔｉｐｓｏｎ ＴＥＡ、 ）およびグリオキサ
ールモノハイドレートから製造される。
反応は通常Ｎ”、？−シアセチルグアニン１モル当シグ
リオキサール＆５〜＆０モルの比で行われる。
リオキサール＆５〜＆０モルの比で行われる。
得られる中間体ＩＩ（Ｒ＝Ｈ）はさらにピリジン中で適
当な無水物でアセチル化されて中間体１（Ｒは好ｔＬ＜
はアセチル基またはイソブチリル基である）に変えられ
、後者はトルエン中で還流温度で触媒量の酸（好ましく
はＰ−トルエンスルホン酸）の存在下で弐厘（Ａは好ま
しくは一〇Ｈ３ｃｏ。
当な無水物でアセチル化されて中間体１（Ｒは好ｔＬ＜
はアセチル基またはイソブチリル基である）に変えられ
、後者はトルエン中で還流温度で触媒量の酸（好ましく
はＰ−トルエンスルホン酸）の存在下で弐厘（Ａは好ま
しくは一〇Ｈ３ｃｏ。
である）の化合物と縮合される。反応は一般に化合物１
（１モル）に対して過剰の反応動態（１２モル）を用い
て行われる。
（１モル）に対して過剰の反応動態（１２モル）を用い
て行われる。
本発明による新規な化合物を製造するための出発化合物
は特許および科学文献に記載されている。
は特許および科学文献に記載されている。
本発明による式夏の化合物を製造するととＫよって、ｖ
、９−ジアセチル−グアニン（ａｃｙｃｘｏマｉｒ）の
製造のための出発原料の溶解度および反応性が芳香族溶
媒および特にハロゲン化脂肪族溶媒中で高められる。一
般式Ｈの化合物との縮合に対する選択性もまた好ましく
は９−位の所で高められ、それＫよって全反応収率が増
大する。
、９−ジアセチル−グアニン（ａｃｙｃｘｏマｉｒ）の
製造のための出発原料の溶解度および反応性が芳香族溶
媒および特にハロゲン化脂肪族溶媒中で高められる。一
般式Ｈの化合物との縮合に対する選択性もまた好ましく
は９−位の所で高められ、それＫよって全反応収率が増
大する。
これらの方法を以下の非制限的実施例によってさらに詳
細に説明する。
細に説明する。
例１
Ｎ”、？（７）−ジアセチルグアニン
グアニン（１５２ｆ）をＮ−メチル−２−ビロ＋７ ド
ア（１３００ｍ）オ！び無水酢＠（２５０ｄ）Ｋ！濁す
る。反応混合物を１５０℃に加熱し、２〜３時間攪拌し
、それＫよってすべてのグアニンを溶解する。この溶液
を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放置する。結晶を吸い
取り、酢酸エチル（ｓｏｏｗｔ）中に懸濁し、〈シ返し
て吸引し、新鮮な酢酸エチル（５０ｍ）で洗浄する。生
成物を乾燥器内で５０℃で恒量まで乾燥する。収量は枦
−９（７）−ジアセチルグアニン（８５慢）ｚｏｏｒで
ある。反応混合物液体を反応容器に戻し、それにグアニ
ン（１ｏｏｔ）および無水酢酸（１５〇−）を添加し、
この方法を〈）返す。さらにＨＲ。
ア（１３００ｍ）オ！び無水酢＠（２５０ｄ）Ｋ！濁す
る。反応混合物を１５０℃に加熱し、２〜３時間攪拌し
、それＫよってすべてのグアニンを溶解する。この溶液
を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放置する。結晶を吸い
取り、酢酸エチル（ｓｏｏｗｔ）中に懸濁し、〈シ返し
て吸引し、新鮮な酢酸エチル（５０ｍ）で洗浄する。生
成物を乾燥器内で５０℃で恒量まで乾燥する。収量は枦
−９（７）−ジアセチルグアニン（８５慢）ｚｏｏｒで
ある。反応混合物液体を反応容器に戻し、それにグアニ
ン（１ｏｏｔ）および無水酢酸（１５〇−）を添加し、
この方法を〈）返す。さらにＨＲ。
９（７）−ジアセチルグアニン１５０ｔが得られる。
全収率は９６％である。
例２
グリオキサール−Ｎ８−７セチルグアニン付加物グリオ
キサールモノハイドレート（２８０Ｆ）を乾燥し九ピリ
ジン（ｑ ｓ ｏｓｇ）中に懸濁し、反応混合物を５０
℃で１時間攪拌し、それＫよってすべてのグリオキサー
ルを溶解する。この溶液ＫｘＲ、？ （７）−ジアセチ
ルグアニン（２３６デ）を添加し、反応混合物を１．５
時間激しく攪拌する。ピリジンは５０℃で蒸発し、圧力
が下がる（６７ミリバール）。水（１ｏｏｏ−）を残留
物に添加し、攪拌を３０分間続け、その結果固体残留物
が溶解する。共沸混合物（ピリジン−水） （４００ｍ
）を減圧下、５０℃で蒸留除去する。白色沈殿がすでに
蒸留している間に形成され始める。フラスコ内の残留物
を冷水（２５００ｍｇ）中に注入し、約１時間攪拌し、
冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿を吸引し、水（１５０−
）で洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収量：式１（Ｒ−水
素、ｕ１＝ｏｎ、ｏｏ ）の付加物２２７ｔ（９（１）
、融点２２５℃。
キサールモノハイドレート（２８０Ｆ）を乾燥し九ピリ
ジン（ｑ ｓ ｏｓｇ）中に懸濁し、反応混合物を５０
℃で１時間攪拌し、それＫよってすべてのグリオキサー
ルを溶解する。この溶液ＫｘＲ、？ （７）−ジアセチ
ルグアニン（２３６デ）を添加し、反応混合物を１．５
時間激しく攪拌する。ピリジンは５０℃で蒸発し、圧力
が下がる（６７ミリバール）。水（１ｏｏｏ−）を残留
物に添加し、攪拌を３０分間続け、その結果固体残留物
が溶解する。共沸混合物（ピリジン−水） （４００ｍ
）を減圧下、５０℃で蒸留除去する。白色沈殿がすでに
蒸留している間に形成され始める。フラスコ内の残留物
を冷水（２５００ｍｇ）中に注入し、約１時間攪拌し、
冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿を吸引し、水（１５０−
）で洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収量：式１（Ｒ−水
素、ｕ１＝ｏｎ、ｏｏ ）の付加物２２７ｔ（９（１）
、融点２２５℃。
０６Ｂ、Ｎ５０４に対する分析： Ｑ／Ｉ ＝＝ ２５
１１１ ＭＭＲ−ＤＭ８０−（１＠δｐＢＢ： ２．６
８ （ｓ、 ５． ＯＨ＠００ ） ：ａｓ５（ａｄ、
２．ＯＨ）： ＆ １０ （１！ ＃ １ ＃ ＨＩ ）例５ テトラアセチル−グリオキサール−グアニン付加物 付加物１（２５２ｆ）（Ｒ＝Ｈ）をピリジン（２５００
ｍ）に溶解する。無水酢酸（２５１０ｍ）をこの溶液に
注入し、攪拌を室温で１．５時間続ける。ピリジンを減
圧下、５０℃で蒸発させる。酢酸エチル（１０００−）
を残留物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。
１１１ ＭＭＲ−ＤＭ８０−（１＠δｐＢＢ： ２．６
８ （ｓ、 ５． ＯＨ＠００ ） ：ａｓ５（ａｄ、
２．ＯＨ）： ＆ １０ （１！ ＃ １ ＃ ＨＩ ）例５ テトラアセチル−グリオキサール−グアニン付加物 付加物１（２５２ｆ）（Ｒ＝Ｈ）をピリジン（２５００
ｍ）に溶解する。無水酢酸（２５１０ｍ）をこの溶液に
注入し、攪拌を室温で１．５時間続ける。ピリジンを減
圧下、５０℃で蒸発させる。酢酸エチル（１０００−）
を残留物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。
白色結晶を吸い取〕、酢酸エチル（１Ｓ Ｏ−）で洗浄
し、乾燥器内で恒量まで乾燥する。生成物Ｈ（ｉ＝ａｍ
、ａｏ 、 ｃ４．＝ａＨ，ｃｏ ） ２ ｙ ２ ｔ
（ｙ ２優）が得られる。酢酸エチルを５ 憾Ｎａ１
ｉＯ０３溶液で３回洗浄し、最後に水で洗い、Ｎ ａｌ
８０４で乾燥し、乾燥まで蒸発させる。生成物７２Ｆ
かさらに追加して得られる。全収率：９３％、融点１９
７〜１９９℃（酢酸エチルから晶出）。
し、乾燥器内で恒量まで乾燥する。生成物Ｈ（ｉ＝ａｍ
、ａｏ 、 ｃ４．＝ａＨ，ｃｏ ） ２ ｙ ２ ｔ
（ｙ ２優）が得られる。酢酸エチルを５ 憾Ｎａ１
ｉＯ０３溶液で３回洗浄し、最後に水で洗い、Ｎ ａｌ
８０４で乾燥し、乾燥まで蒸発させる。生成物７２Ｆ
かさらに追加して得られる。全収率：９３％、融点１９
７〜１９９℃（酢酸エチルから晶出）。
ｃｔｓＨｔｓＮｉｏｙに対する分析： ル４＝ ３７７
’ＨＭＭＲ０ＤＯ１４Ｊ７ＭＢ： Ｚｌ （ｄｌｉ、
６ムｃ）、２．７（ｓ。
’ＨＭＭＲ０ＤＯ１４Ｊ７ＭＢ： Ｚｌ （ｄｌｉ、
６ムｃ）、２．７（ｓ。
３、 ＮＡｃ ）：ｚ、ａｓ（ａ、 ｓ。
ＮＡｃ ） ： ＆ ８ （ｂｒｏａｄ ｐ ２ ｐ（
！１１１）：ＩＩＬ３５（ｓ、 ＩＨｌ）例４ ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ２−７セチルグアニ
ン付加物 方法ム 付加物Ｍ（２５２１）（Ｒ＝Ｈ，Ｑ＝Ｂ）をピリジン（
２ｓ ｏ Ｏａｓｇ）および無水酢酸（２８０ｍ）Ｋ溶
解する。混合物を室温でｔ５時間攪拌し、ピリジンを減
圧下、ＳＯｔ：で蒸発させる。残留物に５ａｙｓエチル
アルコール（ａ Ｏｌｍｌｇ）を添加し、混合物を還流
温度に加熱する。還流時の加熱を透明な溶液が得られる
まで１５分間続け、ツー）スコの内容物を室温まで徐々
に冷却し、冷蔵庫内で一夜放置する。沈殿した結晶を吸
引し、５０憾エチルアルコールで洗浄し、乾燥器内で乾
燥する。
！１１１）：ＩＩＬ３５（ｓ、 ＩＨｌ）例４ ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ２−７セチルグアニ
ン付加物 方法ム 付加物Ｍ（２５２１）（Ｒ＝Ｈ，Ｑ＝Ｂ）をピリジン（
２ｓ ｏ Ｏａｓｇ）および無水酢酸（２８０ｍ）Ｋ溶
解する。混合物を室温でｔ５時間攪拌し、ピリジンを減
圧下、ＳＯｔ：で蒸発させる。残留物に５ａｙｓエチル
アルコール（ａ Ｏｌｍｌｇ）を添加し、混合物を還流
温度に加熱する。還流時の加熱を透明な溶液が得られる
まで１５分間続け、ツー）スコの内容物を室温まで徐々
に冷却し、冷蔵庫内で一夜放置する。沈殿した結晶を吸
引し、５０憾エチルアルコールで洗浄し、乾燥器内で乾
燥する。
収量：２５４Ｆ（７０％）、融点２４２〜２４３Ｃ。
０ｔｓＨ１ｓｌｉｉｏ＠に対する分析： ル４ｚ ３５
５”ＨＭＭＲ０ＤＯ２ｓＪＴｌ１８ ： １１５（！ｌ
、 ６ｅ Ａｃ） ： ２．８３（ｓ、５９ ＭＡＱ）
１８２：６．９３（ｄａ、 ２． ＯＨ）：ａｌ ５（
ｓ。
５”ＨＭＭＲ０ＤＯ２ｓＪＴｌ１８ ： １１５（！ｌ
、 ６ｅ Ａｃ） ： ２．８３（ｓ、５９ ＭＡＱ）
１８２：６．９３（ｄａ、 ２． ＯＨ）：ａｌ ５（
ｓ。
１ｙｅｓ）
方法Ｂ
化合物ｎ（２７２Ｆ）（Ｒ＝ＡＣｓ Ｑ＝Ａｃ）を５０
％エチルアルコール中に懸濁し、懸濁液を還流しながら
１５分間またはすべての固体が溶解してしまうまで加熱
する。内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫に一夜放
置する。結晶を吸引し、５０憾エチルアルコールで洗浄
し、乾燥する。生成物１（Ｒ＝ＡＯ１ＧＬ＝Ｈ）１７３
Ｆ（７２９６）が得られる。
％エチルアルコール中に懸濁し、懸濁液を還流しながら
１５分間またはすべての固体が溶解してしまうまで加熱
する。内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫に一夜放
置する。結晶を吸引し、５０憾エチルアルコールで洗浄
し、乾燥する。生成物１（Ｒ＝ＡＯ１ＧＬ＝Ｈ）１７３
Ｆ（７２９６）が得られる。
例５
方法Ａ
９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセトキシ
−グリオキサール−Ｎ３−アセチルグアニン付加物（Ｒ
＝ ０Ｈ３００、Ｒ，＝ ０ＨｓＣ！Ｏ）化合物ａ（五
３５ ｆ ） （Ｒ＝ＯＨ，Ｃ０１Ｒ１＝ａｎ、ｏｏ
、Ｑ＝１（）および２−オキノー１．４−プタンージオ
ールジアセテー） ＩＩ （２ｔ ： ｕ＝ｃａ、ｏｏ
）（５ｅｎｋｕｓ Ｍ、、 Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、
Ｅｉｏｃ、 ６８７３４ （１９４６））を乾燥したト
ルエン（４０ｍｇ）に懸濁し、還流しながら７時間攪拌
する。トルエンを乾燥まで蒸発させ、ベンゼン（１５（
ｌｄ）を添加し、懸濁液を攪拌下に煮込まで加熱し、ガ
ラスフィルター上で熱濾過する。フィルター上に化合物
１（Ｒ＝ＣＨｓＣＯ１Ｒ１＝ＯＲＩＣＯ） ２ ｆ （
４４％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。融
点９７〜９９℃Ｏ ＣＩ−Ｈｍ＠１ｉｓＯ＊に対する分析： Ｊｅ ＝ ４
５７”ＨＭＭＲ０ＤＯＬｓ ＪＴＭ８ ： ２．０５（
ＩＩ、 ３． ＡＯ）：１１２（ｇ。
−グリオキサール−Ｎ３−アセチルグアニン付加物（Ｒ
＝ ０Ｈ３００、Ｒ，＝ ０ＨｓＣ！Ｏ）化合物ａ（五
３５ ｆ ） （Ｒ＝ＯＨ，Ｃ０１Ｒ１＝ａｎ、ｏｏ
、Ｑ＝１（）および２−オキノー１．４−プタンージオ
ールジアセテー） ＩＩ （２ｔ ： ｕ＝ｃａ、ｏｏ
）（５ｅｎｋｕｓ Ｍ、、 Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、
Ｅｉｏｃ、 ６８７３４ （１９４６））を乾燥したト
ルエン（４０ｍｇ）に懸濁し、還流しながら７時間攪拌
する。トルエンを乾燥まで蒸発させ、ベンゼン（１５（
ｌｄ）を添加し、懸濁液を攪拌下に煮込まで加熱し、ガ
ラスフィルター上で熱濾過する。フィルター上に化合物
１（Ｒ＝ＣＨｓＣＯ１Ｒ１＝ＯＲＩＣＯ） ２ ｆ （
４４％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。融
点９７〜９９℃Ｏ ＣＩ−Ｈｍ＠１ｉｓＯ＊に対する分析： Ｊｅ ＝ ４
５７”ＨＭＭＲ０ＤＯＬｓ ＪＴＭ８ ： ２．０５（
ＩＩ、 ３． ＡＯ）：１１２（ｇ。
ｓ ＋ ｈａ ） ： Ｚ ５ｓ （ｓ ＋ ３Ｔ ｈ
ａ ） ＝２−７５（ａ、 ５． ＮＡｃ）：Ｎ６９（
ｍ、 ２． Ｏ馬０）；五７４（ｍ。
ａ ） ＝２−７５（ａ、 ５． ＮＡｃ）：Ｎ６９（
ｍ、 ２． Ｏ馬０）；五７４（ｍ。
２、ＣＨＨＯ２；５Ａ、５（ｓ、 ２． Ｎｏｎ、）：
４８７（ｄａ、 ２． ＯＲ）ニア、８４（ａ、１＊Ｈ
ｓ） 例６ 方法Ｂ ジイソブチロキシ−グリオキサール−Ｎ３−アセチルグ
アニン付加物１ （Ｒ＝−０００Ｈ（ＯＨｓ）！、ｆ（
、＝ｘＯＨ，ＯＯｌｌ；Ｌ＝Ｈ） 化合物１ （１，２６ｔ ） （Ｒ＝Ｈ，ｌｌｚ ０Ｈ
ｓＯＯ１Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（２５ｍ）中に懸
濁し、無水イソ酪酸（７−５−）を添加し、混合物を一
夜攪拌する。ピリジンを蒸発させ、残留物を酢酸エチル
に溶解し、溶液を水（４（ｌｄ）、５９６Ｎａ１１１０
０Ｂ溶液（３Ｘ２０ｍ）、そして最後に水（２０ｍ）で
洗浄する。この溶液をＮ ＆！ ８０４上で乾燥すると
、粗生成物ｔｓｓｒが得られる。５０憾エチルアルコー
ル（５０ｎ）を添加し、還流しながら１５分間加熱する
。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを添加する。融点
１７１〜１７２℃を有する生成物１．２ｔが得られる。
４８７（ｄａ、 ２． ＯＲ）ニア、８４（ａ、１＊Ｈ
ｓ） 例６ 方法Ｂ ジイソブチロキシ−グリオキサール−Ｎ３−アセチルグ
アニン付加物１ （Ｒ＝−０００Ｈ（ＯＨｓ）！、ｆ（
、＝ｘＯＨ，ＯＯｌｌ；Ｌ＝Ｈ） 化合物１ （１，２６ｔ ） （Ｒ＝Ｈ，ｌｌｚ ０Ｈ
ｓＯＯ１Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（２５ｍ）中に懸
濁し、無水イソ酪酸（７−５−）を添加し、混合物を一
夜攪拌する。ピリジンを蒸発させ、残留物を酢酸エチル
に溶解し、溶液を水（４（ｌｄ）、５９６Ｎａ１１１０
０Ｂ溶液（３Ｘ２０ｍ）、そして最後に水（２０ｍ）で
洗浄する。この溶液をＮ ＆！ ８０４上で乾燥すると
、粗生成物ｔｓｓｒが得られる。５０憾エチルアルコー
ル（５０ｎ）を添加し、還流しながら１５分間加熱する
。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを添加する。融点
１７１〜１７２℃を有する生成物１．２ｔが得られる。
（！ｔｙＨｇｔＮｓｏ＠に対する分析： ｒｒ４／ｅ
＝ ３９１１ＨＮＭＲＣＤ０ｔｓ ａＴＭＳ ： １１
６（ｓ、 ３． ＯＨ（ＯＨｍ）＊）：１．２５ （！
ｌ、 ５，０Ｈ（ＯＨ，）、）：Ｌ５ ５ （ｍ、
２ 、 ＯＨ（ＯＨＭ）冨） ：２．８ （８
，３，ＮＡＯ） ： ＆７ （ｄａ。
＝ ３９１１ＨＮＭＲＣＤ０ｔｓ ａＴＭＳ ： １１
６（ｓ、 ３． ＯＨ（ＯＨｍ）＊）：１．２５ （！
ｌ、 ５，０Ｈ（ＯＨ，）、）：Ｌ５ ５ （ｍ、
２ 、 ＯＨ（ＯＨＭ）冨） ：２．８ （８
，３，ＮＡＯ） ： ＆７ （ｄａ。
２、 ＯＲ）：ａ１５（ｓ、 １． Ｈｇ）例７
９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジイソブチロ
キシグリオキサール−Ｎｚ−アセチルグアニン付加物 化合物ｎ （２００ｑ ） （Ｒ＝ＯＯＯＨ（ＯＨ，）
、、Ｒ。
キシグリオキサール−Ｎｚ−アセチルグアニン付加物 化合物ｎ （２００ｑ ） （Ｒ＝ＯＯＯＨ（ＯＨ，）
、、Ｒ。
＝ ａｎ、ｃｏ 、Ｑ ＝ Ｈ、Ｒ’＝ ＯＨ，Ｃｏ
）を触媒量の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチル
ジシラザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期間
内ですべての出発物質が溶解し、シリル化（ａｉｌｉ−
１ａｔｓｄ ）生成物ＩＮ（Ｒ＝０００Ｈ（ＯＨ３）！
、Ｒ１−ａｍ、ｃｏ 、 ｃ４＝ｓ１（ｏＨ，）、）が
得られ、これは過剰の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベン
ゼン（１５ｍ）Ｋ溶かし、ＨｇＢｒ１（１８０ｑ）およ
びＢｒＯＨ＠ＯＣＲ＠Ｃ馬０ムａ（１００ＩＮＦ）を添
加する（ Ｒｏｂｉｎｓ Ｍ、 Ｊ、 。
）を触媒量の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチル
ジシラザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期間
内ですべての出発物質が溶解し、シリル化（ａｉｌｉ−
１ａｔｓｄ ）生成物ＩＮ（Ｒ＝０００Ｈ（ＯＨ３）！
、Ｒ１−ａｍ、ｃｏ 、 ｃ４＝ｓ１（ｏＨ，）、）が
得られ、これは過剰の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベン
ゼン（１５ｍ）Ｋ溶かし、ＨｇＢｒ１（１８０ｑ）およ
びＢｒＯＨ＠ＯＣＲ＠Ｃ馬０ムａ（１００ＩＮＦ）を添
加する（ Ｒｏｂｉｎｓ Ｍ、 Ｊ、 。
Ｈａｔｆｉｅｌｄ Ｐ、 Ｗ、 、 Ｃａｎａｄ、 、
Ｔ、 Ｏｈｅｍ （１９８１） ６０５４７〜５５３）
。混合物を還流しながら一夜加熱し、溶媒を蒸発させ、
残留物をクロロホルムに溶解する。
Ｔ、 Ｏｈｅｍ （１９８１） ６０５４７〜５５３）
。混合物を還流しながら一夜加熱し、溶媒を蒸発させ、
残留物をクロロホルムに溶解する。
溶液を２０％ＫＪ溶液（２Ｘ１０ｍ）および水（２Ｘ１
０ｍ）で洗浄し、Ｎａ１８０４上で乾燥し、蒸発させて
泡立たせる。収量：粗生成物２１０ｑ０シリカゲル１０
ｆ上でクロマトグラフィーを行った後、化合物１ （Ｒ
＝ −０００Ｈ，（ＯＨｓ）！ 、Ｒ１＝ＯＨｓＯＯ、
Ｒ’＝ ０ＨｓＣＯ） １２０ ｆが得られる。
０ｍ）で洗浄し、Ｎａ１８０４上で乾燥し、蒸発させて
泡立たせる。収量：粗生成物２１０ｑ０シリカゲル１０
ｆ上でクロマトグラフィーを行った後、化合物１ （Ｒ
＝ −０００Ｈ，（ＯＨｓ）！ 、Ｒ１＝ＯＨｓＯＯ、
Ｒ’＝ ０ＨｓＣＯ） １２０ ｆが得られる。
１ ＩＩＩ ＮＭＲＣＤ０ｔ！ δＴＭ８： １．１１
（８，６，（！Ｅ（ＣＨｓ）ｇ ） ：１．２５ （
８，６，（！Ｈ（Ｃ！Ｈ３）１ ） ：２．０６ （ａ
Ｈ５ＨＡｃ ） ； ２．８ （ｓｔｊ ＮＡｃ）：
！Ｌ７（ｎｏ ２＋ ００％）：五７６ （ＩＩＩ、
２． ＯＯＨ，） ： ５．５（８，２，ＮＯＨ，Ｏ）
： Ａｓ２ （ｄａ。
（８，６，（！Ｅ（ＣＨｓ）ｇ ） ：１．２５ （
８，６，（！Ｈ（Ｃ！Ｈ３）１ ） ：２．０６ （ａ
Ｈ５ＨＡｃ ） ； ２．８ （ｓｔｊ ＮＡｃ）：
！Ｌ７（ｎｏ ２＋ ００％）：五７６ （ＩＩＩ、
２． ＯＯＨ，） ： ５．５（８，２，ＮＯＨ，Ｏ）
： Ａｓ２ （ｄａ。
２、０１１１）；７．８０（ｓ、 ＩＨ＠）例８
？−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニン（ａ
ｃｙｃｌｏｖｉｒ ）
ｃｙｃｌｏｖｉｒ ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ＲとＲ′は同一または異なつていてもよく、水素
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アシル基またはベンジル基を表わ
し、Ｒ＿１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アシル基を表わす）で
表わされる化合物を温和な塩基性条件下で加水分解する
ことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表わされる９−（２−ヒドロエトキシメチル）−グア
ニンの製法。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ＲとＲ′は同一または異なつていてもよく、水素
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アシル基またはベンジル基を表わ
し、Ｒ＿１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アシル基を表わす）で
表わされる化合物。 ３）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる化合物を式III Ａ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＯＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＲ′で表わ
される化合物と縮合させることを特徴とする前項２で定
義した一般式 I で表わされる化合物の製法。 ４）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ、Ｑ、およびＲ＿１は上に定義した通りである
） で表わされる化合物。 ５）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で表わされるＮ＾２−置換グアニン誘導体をグリオキサ
ール水和物と縮合させて式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる化合物に変えることを特徴とする前項４で
定義した一般式IIで表わされる化合物の製法。 ６）反応を室温で且つ乾燥したピリジン中で行うことを
特徴とする前項５に記載の方法。 ７）反応媒体としてトルエンおよび関連する芳香族溶媒
またはジクロロメタンおよび関連するハロゲン化炭化水
素を使用することを特徴とする前項３に記載の方法。 ８）触媒としてｐ−トルエンスルホン酸、ＡｌＣｌ＿３
、ＳｎＣｌ＿４、ＨｇＢｒ＿２を用いることを特徴とす
る前項３に記載の方法。 ９）反応を１１０℃でトルエン中で残基としてム＝ＣＨ
＿３ＣＯＯを用いて、そして室温でジクロロエタン中で
Ａ＝ハロ基を用いて行うことを特徴とする前項３に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU219084A YU45690B (sh) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
| YU2190/84 | 1984-12-22 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3258637A Division JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
| JP3258636A Division JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61155386A true JPS61155386A (ja) | 1986-07-15 |
| JPH0529228B2 JPH0529228B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=25557168
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60285863A Granted JPS61155386A (ja) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法 |
| JP3258636A Expired - Lifetime JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
| JP3258637A Expired - Lifetime JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3258636A Expired - Lifetime JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
| JP3258637A Expired - Lifetime JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701526A (ja) |
| JP (3) | JPS61155386A (ja) |
| AT (1) | AT386826B (ja) |
| CS (1) | CS272215B2 (ja) |
| DD (1) | DD246301A5 (ja) |
| DE (1) | DE3544461A1 (ja) |
| HU (1) | HU196207B (ja) |
| PL (1) | PL147434B1 (ja) |
| SU (1) | SU1454253A3 (ja) |
| YU (1) | YU45690B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5119863A (en) * | 1988-07-01 | 1992-06-09 | Nippon Tungsten Co., Ltd. | Water jet nozzle for loom |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01501478A (ja) * | 1986-11-25 | 1989-05-25 | インスティテュト オルガニチェスコゴ シンテザ アカデミイ ナウク ラトビイスコイ エスエスアール | ９―置換グアニン |
| EP0564006A3 (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-15 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| ES2047457B1 (es) * | 1992-08-03 | 1994-10-01 | Union Quimico Farma | Procedimiento para obtener aciclovir. |
| DE19839013B4 (de) | 1998-08-27 | 2004-08-26 | Degussa Ag | Verfahren zur Hestellung von Guanin |
| DE19857949A1 (de) | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Guanin unter Druck |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| YU41079B (en) * | 1976-08-27 | 1986-12-31 | Wellcome Found | Process for the synthesis of substituted purine compounds |
| BE863525A (fr) * | 1977-02-14 | 1978-07-31 | Bristol Myers Co | Heterocyclopyrimidines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
-
1984
- 1984-12-22 YU YU219084A patent/YU45690B/sh unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,724 patent/US4701526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 DE DE19853544461 patent/DE3544461A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-19 AT AT0368385A patent/AT386826B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 SU SU853990801A patent/SU1454253A3/ru active
- 1985-12-20 CS CS859666A patent/CS272215B2/cs unknown
- 1985-12-20 HU HU854923A patent/HU196207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 PL PL1985256987A patent/PL147434B1/pl unknown
- 1985-12-20 JP JP60285863A patent/JPS61155386A/ja active Granted
- 1985-12-20 DD DD85284916A patent/DD246301A5/de unknown
-
1991
- 1991-09-11 JP JP3258636A patent/JPH0714936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 JP JP3258637A patent/JPH0714937B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIOCHEMISTRY=1966 * |
| BIOCHEMISTRY=1969 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5119863A (en) * | 1988-07-01 | 1992-06-09 | Nippon Tungsten Co., Ltd. | Water jet nozzle for loom |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0714937B2 (ja) | 1995-02-22 |
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