Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of 9-/-hydroxyethoxymethyl/guanine production
CS272215B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Joze Dr Ing Kobe Joze Ing Gnidovec Pavle Dr Ing Zupet
Worldwide applications
Application CS859666A events
1986-07-09
1990-03-14
1991-01-15
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guaninu (acykloviru) vzorce IV
HNA
(IV)
CH2-0-0H2-CH2-0H přes nové N2,1-substituované puriny obecného vzorce I
kde
R znamená atom vodíku, aoetylovou nebo isobutyrylovou skupinu,
Rj znamená aoetylovou skupinu a
Q znamená atom vodíku nebo aoetylovou skupinu.
Acyklovir je znám jako léčivo virových, infekcí (Zovirax) (Schafer H. J., Beauchamp L. Μ., de Miranda P., Elion G. Β., Bauer D. J. a Collins P. Nátuře (Londýn) 272 , 583-585 (1278)).
Je známo mnoho způsobů výroby acykloviru, z nichž způsob vycházející z guaninu, N-acetylguaninu a -diacetylguaninu, je popsán v US patentu č. 4 360 522 (Schaeffer) a je nejbližší způsobu podle předloženého vynálezu.
Výhodné významy substituentu R jsou acetylová a isobutyrylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce IV se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(II), (III) kde
R, R, a Q mají shora uvedený význam, nechá kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III a-ch2-o-ch2-or' kde
A znamená odštěpitelnou skupinu,
Rz je stejné nebo rozdílné od R a znamená atom vpdíku nebo aoetylovou skupinu, v rozpouštědle a za přítomnosti katalyzátorů a ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I
OS 272'215 B2
se odstraní chránící skupiny R, R^ a R*. Provede se to například tak, že se sloučenina obecného vzorce I zpracuje za bázických podmínek, výhodně ve vodném methylaminu (50%) nebo vodném roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti nebo se mírně zahřeje, popřípadě hydrolyzuje.
Odštěpitelná skupina A může být například acetoxyskupina nebo halogen. Odštěpitelná skupina Q je například acetyl. Jako reakčni prostředí mohou být použita aromatická rozpouštědla jako například toluen nebo halogenované uhlovodíky jako například diehlormethan. Postup se v případě, že A znamená OH^COO jako odštěpitelnou skupinu, provádí při ,10 °C v toluenu, v případě, že A znamená halogen v dichlorethanu při teplotě místnosti. Jako katalyzátory se používají například kyselina p-toluensulfonová, chlorid hlinitý, chlorid ciničitý, bromid rtuťnatý.
Sloučeniny vzorce II jsou nové sloučeniny a způsob jejich výroby je rovněž nový.
o
Sloučeniny obecného vzorce II se vyrábějí tak, že se N -substituovaný guaninový derivát obecného vzorce V
O
kde
Q a Rj mají výše uvedený význam, kondenzuje s glyoxalhydrátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II kde
R, Q a R. mají výše uvedený význam. Tento postup je předmětem našeho čs. patentu č. 272 215 (PV 52,5-86). Sloučenina obecného vzoroe II se dá také připravit z N ,9-diacetylguaninu (Hrebanecky Η., Parkaš J., Nucleic Acid Chemi stry,·část I, str. 13; L. B. Tovsend, R. Stu· art Tipson Ed.) a glyoxalmonohydrátu v suchém pyridinu při teplotě místnosti. Reakce se obvykle provádí při poměru 3,5 až 8,0 dílu molárniho glyoxalu na 1 díl molární N2,9-diacetylguaninu. Libovolně získaný meziprodukt vzorce II (R=H) se popřípadě acyluje odpovídajícím anhydridem v pyridinu na produkt vzorce II (výhodně R = acetyl nebo isobutyryl). Způsobem podle vynálezu se látka obecného vzorce II kondenzuje se sloučeninou vzorce III (výhodně A = GH^COO) v toluenu při teplotě varu a za přítomnosti katalytického množství
CS 272 215 B2 kyseliny (výhodně kyseliny p-toluensulfonové). Reakce se obecně provádí při přebytku sloučeniny vzorce III (1,2 dílu mol.) vztaženo na 1 díl molární sloučeniny obecného vzorce II.
Výchozí sloučeniny pro výrobu nových sloučenin podle vynálezu jsou popsány v patentové a odborné literatuře. Výrobou sloučenin obecného vzoroe II podle zmíněného čs. patentu se zvýší jejioh rozpustnost a reaktivita ve vztahu k výchozí surovině vzorce V (N2,9-diacetylguanin) pro výrobu aoykloviru v aromatických, zejména však v halogenovaných alifatických rozpouštědlech. Současně se zvyšuje selektivita kondenzace se sloučeninami vzoroe III a sice výhodně v poloze 9, čímž se zvyšuje celkový výtěžek syntézy.
Způsob je dále doložen následujícími příklady, kterými však není nikterak omezován.
Významy zkratek uvedených v příkladech jsou následující:
Ao - acetyl
TlíS = tetramethylsilan
DSS = natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonáti Příklad 1
H2,9(7)-Diacetylguanin (sloučenina vzorce V; R^aoetyl, Q=aoetyl)
152 g guaninu se suspenduje v 800 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a 250 ml anhydridu kyseliny octové. Reakčni směs se zahřeje na 150 °C a míchá se 2 až 3 hodiny až do rozpuštění všeho guaninu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a ponechá přes noc v chladničce. Krystaly se odsají, suspendují v 500 ml ethylacetátu, znovu se odsají a promyjí 50 ml čerstvého ethylacetátu. Produkt se suší v sušárně při 50 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek činí 200 g N2j9(7)-diacetylguaninu (85 %). Matečné louhy se vrátí do reakčni nádoby, nechají zreagovat se 100 g guaninu a 150 ml acetanhydridu. Získá se ještě 150 g N2,9(7)-diacetylguaninu. Celkový výtěžek čini 96
Příklad 2 &lyoxal-N2-acetylguanin (sloučenina vzorce IIj R=H, R^=CH^CO, Q=H)
280 g glyoxalmonohydrátu se suspenduje v 950 ml suchého pyridinu a reakčni směs se míchá 1 hodinu při 50 °C, přičemž se všechen glyoxal rozpustí. Tento roztok se nechá reagop * vat s 236 g N ,9(7)-diacetylguaninu a reakčni směs se míchá 1,5 hodiny. Pyridin ee odstraní při 50 °C za sníženého tlaku, ke zbytku se přilije 1000 ml vody a míchá se půl hodiny, přičemž se rozpustí pevný zbytek. Azeotropní směs (pyridin-voda) (400 ml) se oddestiluje za sníženého tlaku. Bílá sraženina se začíná vylučovat již během zahušťování. Zbytek v baňce se přilije ke 2500 ml vody, míchá se asi 1 hodinu a ponechá se přes noo v chladničce. Sraženina se pak odsaje, promyje se-150 ml vody a usuší dosuoha. Výtěžek činí 227 g sloučeniny vzorce II (90 %), teplota tání 223 °O.
Analýza pro C^H^N^O^; m/e = 251 1H NMR - DMSO-dg 2,68 (s; 3, CH3CO); 5,55 (dd, 2,CH);
8,10 (s, 1, Ηθ).
Příklad 3
Tetraacetyl-glyoxal-guanin (sloučenina vzoroe lij R=CH^CO, Q^CH^CO, R^=CH^CO)
252 g sloučeniny vzorce II z příkladu 2 se rozpustí v 2500 ml pyridinu. Přilije se 280 ml acetanhydridu a míchá se 1,5 hodiny. Pyridin se odstraní při 50 °C za sníženého tlaku. Ke zbytku se přilije 1000 ml ethylacetátu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a ponechá přes noc v chladničce. Bílé krystaly se odsají, promyjí 150 ml ethylacetátu a suší v sušárně do konstantní hmotnosti. Získá se 272 g sloučeniny vzorce II (72 %). Ethylacetát se promyje třikrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou, suší se síranem sodným a odpařením dosuoha se získá 72 g produktu. Celkový výtěžek činí 93 %. Teplota tání 197 až 199 °C, z ethylacetátu.
Analýza pro C^H^N^O?; m/e = 377 rt
CS 272 215 B2 1H NMR ODC13 Ó^jg: 2,1 (ds, 6, Ac), 2,7 (s, 3, NAc)} 2,83 (s, 3, NAc)} 6,8 (široký, 2, OH)}
8,35 (s, 1, Ηθ).
Příklad 4
Diacetoxa-glyoxal-N -acetylguanin (sloučenina vzorce II; R=CH3CO, R,=CH3CO, Q=H)
252 g sloučeniny vzorce II z příkladu 2 se rozpustí ve 2500 ml pyridinu a 280 ml acetenhydridu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pyridin se odstraní při 50 °C za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 800 ml 50% ethanolu a směs se zahřeje na teplotu varu. Na této teplotě se udržuje 15 minut až do získání čirého roztoku, obsah banky se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a uloží přes noc do chladničky. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí 50% ethanolem a suší v sušárně. Výtěžek činí 234 g (70 %), teplota tání.242 - 243 °0.
Analýza pro Ο^Η^Ν^Οθ; m/e = 335 1H NMR CDC13 dTMS: 2,15 (s, 6, Ac)} 2,83 (s, 3, NAc)} 6,82}
6,93 (dd, 2, CH)} 8,15 (s, 1, Ηθ).
272 g sloučeniny vzorce II z příkladu 3 se suspenduje ve 1200 ml 50% ethanolu a suspenze se zahřívá 15 minut na teplotu varu do úplného rozpuštění. Obsah baňky se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti a ponechá se přes noc v chladničce. Krystaly se odsají, promyjí 50% ethanolem a suší. Získá se tak 173 g (72 %) sloučeniny vzorce II. Příklad 5 rt
9-(2-Acetoxyethoxymethyl)-diacetoxy-glyoxal-N -acetylguanin (sloučeniny vzorce I; RsR^R^CH-jCO)
3,35 6 sloučeniny vzorce II (R=CH3CO, R^CH^O, Q=H) a 2 g 2-oxo-l ,4-butan-diolacetátu vzorce III (R*=CH3CO, A=CH3COO) (Senkus Μ., J. Amer. Chem. Soc. 68, 734 (1946) a 0,03 g kyseliny p-toluensulfonové ve 40 ml toluenu se 7 hodin zahřívá na teplotu varu. Toluen se odstraní oddestilováním dosucha, přidá se 150 ml benzenu, suspenze se za míchání zahřeje na teplotu varu a za horka zfiltruje skleněným filtrem. Na filtru se zachytí 2 g (44 %) sloučeniny vzorce I, která se krystaluje z toluenu, teplota tání 197 až 199 °0. Analýza pro Ci8h2iN 5°gi m/e 451 1H NMR CDC13 2,05 (s, 3, Ac); 2,12 (s, 3, Ac)} 2,35 (s, 3, Ac)·, 2,75 (s, 3, NAc); 3,69 (m, 2, CHgO); 3,74 (m, 2, CH2O);
5,5 (s, 2, NCH2)} 6,87 (dd, 2, CH); 7,84 (s, 1, Ηθ).
Příklad 6
Diisobutyroxy-glyoxal-N2-acetylguanin (sloučenina vzorce II, R=COCH(CH3)2, R^CHgOOj Q=H)
1,26 g sloučeniny vzorce II (R=H, Rf=CH3CO, Q=H) se suspenduje ve 25 ml suchého pyridinu, přidá se 2,5 ml isobutyranhydridu a směs se míchá přes noc. Pyridin se oddestiluje, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 40 ml vody, 3 x 20 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakoneo 20 ml vody. Roztok se suší síranem sodným a získá se 1,55 g surového produktu. Přidá se 50 ml 50% ethanolu a roztok se zahřívá 15 minut na teplotu varu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se malé množství ethylacetátu. Vyloučí se 1,2 g produktu, teplota tání 171 až 172 °C.
Analýza pro C^HgjN^Og; m/e = 391 *H NMR 0D013 άΤΜ3ί 1,16 (s, 3, CH(CH3)2)} 1,25 (s, 3,.(CH(CH3)2);
2,53 (m, 2, CH(CH3)2); 2,8 (s, 3, NAc);
6,7 (dd, 2, CH); 8,15 (s, 1, Ηθ).
Příklad 7 rt
9-(2-Acetoxyethoxymethyl)-diisobutyroxyglyoxal-N -acetylguanin (sloučenina vzorce 1; R=C0CH(CH3)2, R^R^CHjOO)
200 mg sloučeniny vzorce II (R=COCH(CH3)2, R^CH-jCO, Q=0H) se zahřívá na teplotu varu
OS 272 215 B2 minut v hexamethyldisilazanu za přítomnosti katalytického množství síranu amonného. Za tuto dobu se rozpustí výchozí látky, získá se silylovaný produkt vzorce II (R=G0CH(GH3)2), Rj=CKjCO, Q=Si(CEj)^, který se ihned po odstranění přebytku rozpouStědla rozpustí v suchém benzenu (15 ml) a přidá se 180 mg bromidu rtufoatého a 100 mg BrCHgOCH^HgOAe (Hobins M. J., Hatfield P. W., Canad. J. Chem. 60, 547-553 (1981)). Směs se přes noc zahřívá na teplotu varu, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v chloroformu. Roztok se promyje 20% roztokem jodidu draselného (2x10 ml) a vodou (2x10 ml), suší se síranem sodným a odpaří do pěny. Získá se 210 mg surového produktu. Po chromatografii na 10 g silikagelu se získá 120 mg sloučeniny vzoroe I.
*H NMR CPC13 <^ms: 1,11 (s, 6, CH(0H3)2); 1,25 (s, OH(CH3)2); 2,06 (s, 3, Ac), 2,8 (s, 3, NAc); 3,7 (m, 2, OOHg); 3,76 (m, 2, 00¾)} 5,5 (s, 2, NOHgO), 6,65 (dd, 2, OH); 7,80 (s, 1, Ηθ).
Příklad 8
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin (acyklovir) (sloučenina vzorce IV) g sloučeniny vzorce I (R=R^=RZ=CH3CO) se přidá k 10 ml 50% methylaminu. Reakčni směs se ihned vyčiří exothermní reakcí. Zahřívá se ještě 15 minut na parní lázni nebo se nechá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytek aminu se odstraní za sníženého tlaku, přidá se 10 ml ethanolu a rozpouštědlo se znovu opakovaně odpaří. Zbytek se rozmíchá v 15 ml methanolu, methanol se oddekantuje a zbytek se krystaluje ze směsi methanol-voda, přičemž se získá 400 mg (81 %) slon čem'ny vzorce IV. Teplota tání 264 až 266 °0, m/e 2251H NMR BMSOdg Βθθ: 3,49 (m, 4, 00H2); 4,69 (s, 1, OH); 5,4 (a, 2, NCHgO); 6,54 (s, 2,
NH2)í 7,84 (s, 1, Hg).
Příklad 9
5 (0,075 molu) NaOH se rozpustí ve 100 ml vody. Při pokojové teplotě se za míchání p
přidá 4,51 g (0,01 molu) 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-diacetoxyglyoxal-N -acetylguaninu. Po 10 minutách se reakčni směs vyčiří; teplota stoupne na 30 °C. Míchá se ještě po dalších 5 hodin při 25 až 30 °C. Potom se reakčni směs ochladí na teplotu 5 až 10 °0 a během 10 minut se upraví hodnota pH na 7 10%ní chlorovodíkovou kyselinou. Reakčni směs se ještě 2 hodiny míchá, odsaje na nuči a promyje čerstvou vodou. Koláč se vrátí zpět do baňky, přilije se 60 ml vody, směs se smíchá s 0,2 g aktivního uhlí, zahřeje se až k teplotě varu a 15 minut se míchá. Roztok se pak zahorka odsaje na nuči přes filtrační látku z křemeliny, (dicalit). Již během odsávání na nuči vypadne z filtrátu bílá sraženina. Filtrát se dá přes noc do chladničky, hned potom se sraženina odsaje na nuči, promyje 10 ml čerstvé vody a 10 ml acetonu a vysuší ve vzduchové sušárně při teplotě 50 °0. Získá se 1,46 g (65 %) acykloviru.
Claims (5)
Hide Dependent
translated from
Claims (5)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT Vllfí IE ZU1. Způsob výroby 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guaninu vzorce IVHN' (IV)CH2-O-CH2-CH2-OHCS 272 215 B2 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeR znamená atom vodíku, acetylovou nebo isobutyrylovou skupinu,R, znamená acetylovou skupinu aQ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, nechá kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III a-ch2-o-ch2-ch2-or[ (III), kdeA znamená odStěpitelnou skupinu,R' je stejné nebo rozdílné od R a znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, v rozpouštědle a za přítomnosti katalyzátorů a ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I kdeR a R' znamenají acetylovou skupinu a R, má shora uvedený význam, se odstraní hydrolyticky chránící skupiny R, R' a fi,.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce provádí v prostředí aromatických rozpouštědel jako je toluen nebo halogenovaných uhlovodíků jako je dichlormethan.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá kyselina p-toluensulfonová, chlorid hlinitý, chlorid cíničitý, bromid rtuínatý.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce provádí při teplotě 110 °C v toluenu, jestliže A znamená skupinu CH^OOO jako odStěpitelnou skupinu a při teplotě místnosti v dichlorethanu, jestliže A znamená halogen.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se chránící skupiny odstraní hydrolyticky za slabě bázických podmínek.