FI58130C - Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI58130C
FI58130C FI3004/72A FI300472A FI58130C FI 58130 C FI58130 C FI 58130C FI 3004/72 A FI3004/72 A FI 3004/72A FI 300472 A FI300472 A FI 300472A FI 58130 C FI58130 C FI 58130C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
halo
mixture
compound
Prior art date
Application number
FI3004/72A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI58130B (fi
Inventor
John Hamilton Sellstedt
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of FI58130B publication Critical patent/FI58130B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58130C publication Critical patent/FI58130C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ε25^*1 γ·ί KUULUTUSJULKAISU c Q *1 7Λ jMTa ™ (11) utlAogninosskript 581 30
1¾¾% C Patentti ennetty Π IP IvCO
¢1) K».jk?/fc«.a3 c 07 D 499/12 SUOMI—»FINLAND (21) *»«***»*·"»»—300U/72 (22) HalumitpCM —AiMekf«livrf«K 30.10.72 (23) Alkupllvt—GltelftMtadat 30.10.72 (41) Tirthit JulkMcd — Bllvlt offendlg 10.05.73 ffatunttt- j* lh»ll|tu« (44) Nlhavlk,iF»noo ]. kuuLh<1lutam pvm.-
Patani oeh r*gl*t*r*tyr*l«*n ' ' Ameku utiagd oeh utUkmtM pubiietrad 29.00.00 ^ (32)(33)(31) Pretty «tuolkwu —Begird priorket 09.11.71 USA(US) 1971^2 Toteennäytetty-Styrkt (71) American Home Products Corporation, 685 Third Avenue, Nev York, N.Y. IOOI7, USA(US) (72) John Hamilton Sellstedt, King of Prussia, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä N-asyloitujen 6-aminopenisillaanihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande for framstalining av N-acylerade 6-aminopenicillan-syraföreningar
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää N-asyloitujen 6-aminopenisillaanihappoyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava ? S CH3 CH-, r - n__y I ?
0=1-N-L C - OH
jossa R on D(-)fenyyliglysyyli- tai 1-aminosykloheksaani-1-karbo-nyyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 6-aminopenisillaanihapon annetaan reagoida vedettömässä liuottimessa ja happoa sitovan aineen läsnäollessa -10 - +25°C välisessä lämpötilassa 2-halo-1,3,2-dioksafosfolaanin kanssa, jolla on kaava 7 2 581 30 -o
—_ ^p-halo -O
jossa R on vety tai alempi alkyyli, jolloin 2-halo-1,3,2-dioksa-fosfolaanin moolisuhde 6-aminopenisillaanihappoon on vähintään 1:1, muodostuneen 6-aminopenisillaanihapon fosfolaanijohdannaisen, jolla on kaava (— O h CH3 CH, 7 \ ' >Sv / 3 R-- P - N—-f
n/ o O
0= -N-Lc-O-P^ R?
^0 J
annetaan reagoida asyloimisaineen kanssa, jona on kaavan R-OH mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiokykyinen johdannainen, asy-loidun yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
C!L
• /S\L>CM3 R" N—-1 0 1 " ^ 7
0=_N -— C-O-P --R
Ν,Γ minkä jälkeen saatu asyloitu yhdiste hydrolysoidaan.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliryhmiä, jotka sisältävät yhdestä kuuteen hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, heksyyli, 2-etyylirpopyyli). Termillä "halo" tarkoitetaan klooria, bromia, jodia tai fluoria.
FI patenttijulkaisusta 41 652 on tunnettua 6-aminopenisillaanihapon trialkyylisilyylijohdannaisen (sekä amino- että karboksyyli-ryhmä suojattu trialkyylisilyyliryhmällä) reaktio karbonihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Reaktion jälkeen silyyli-ryhmät poistetaan alkoholyysillä tai hydrolyysillä. DK-kuulutus-julkaisuista 132 797 ja 133 283 on tunnettua valmistaa penisilliinejä, erikoisesti ^C-aminobentsyylipenisilliini, antamalla 6-aminopenisillaanihapon reagoida 2-fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridin kanssa. Lisäksi on SE-kuulutusjulkaisusta 379 352 tunnettua suojata 58130 penisilliinien karboksyyliryhmä muodostamalla 1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliesteri. Tässä julkaisussa ei ole esitetty että samaa suoja-ryhmää voidaan käyttää asylointia varten ja että asyloiminen voidaan suorittaa kun sekä amino- että karboksyyliryhmä on suojattu.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vaiheessa saatu 6-aminopenisillaanihapon fosfolaanijohdannainen on uusi välituote ja siitä asyloimalla saatu välituote on myös uusi yhdiste. On yllättävää, että 2-halo-1,3,2-dioksafosfolaaneja voidaan käyttää suojaamaan 6-APA:n sekä amino- että karboksyyliryhmä välituotteen _ saamiseksi, joka voidaan asyloida, että näillä suojaryhmillä voidaan aikaansaada haluttu suojaus asyloimisolosuhteissa ja että ne sen jälkeen voidaan poistaa hydrolyysillä olosuhteissa, jotka eivät vaikuta molekyylin muuhun osaan.
Keksinnön mukaisen menetelmän tärkeänä etuna on myös se, ettei happoa sitovaa ainetta tarvita asyloimisvaiheessa, kuten on laita tunnetuissa menetelmissä. On nimittäin vaikeata poistaa tavanomaisten happoasitovien aineiden kaikki jäljet lopullisista penisilliineistä. Tämä on kuitenkin välttämätöntä, koska ne epäpuhtauksina aiheuttavat penisilliineihin myrkyllisyyttä.
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaista menetelmää.
w*' 4 ______ 58130 I ^ ι rh v° Τι s s'- ^ i (0 —Λ..
O O £0 /
V I
b’oi Ϊ 3 Γ" I
eyH ' * 1-44
\_? A
-^ Φ o o a , f «-Ζ 4 H I * “ I “Fr;- —1 cu a o/ \ (-j-η
ΐ-Μ V
(A 1 K aT 9 B 0:0 m\ 5 67— (0 03 ra \ a If rz δ I "·§ ώ —if a iE-12 0
H I
ro f Ä
a, ig ,H
/\ 3 H 8,
V = I
Γ' £ (¾ 4- + ?T ? as u 0 = i
fo,t Ä-I
E Ä - "v w -H )- S' > \ 8
I—52 ε H
I d r* * ·Η
»H
^ s as «? 5 581 30
Edellä esitetyssä menetelmässä 6-aminopenisillaanihappo (6-APA) saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen fosforihalogenidin kanssa inertin orgaanisen liuottimen ja happoasitovan aineen läsnäollessa kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on -10°C yläpuolella, mutta ei ole suurempi kuin noin 25°C. Happoa sitovan aineen moolisuhde 6-APA:hän on noin 0,75:2 ja happoa sitovan aineen moolisuhde kaavan II mukaiseen yhdisteeseen on 1:1.
Sopivia happoa sitovia aineita ovat tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, dimetyylianiliini, kinoliini, pyridiini, lutidiini, alkalimetallikarbonaatit, maa-alkalimetallikarbonaatit tai muut alalla tunnetut happoa sitovat aineet. Suositeltava happoa sitova aine on voimakas tertiäärinen amiini. Tässä käytettynä "voimakkaat ^ amiinit" ovat niitä, joille on tunnusomaista dissosiaatiovakiot alueella 10 ^ - 10 ^ tai joiden emäksisyys on vastaava, eroitettuina _8 — 11 "heikoista amiineista", joille on tunnusomaista alueella 10 - 10 olevat dissosiaatiovakiot.
Laaja ryhmä vedettömiä ei-hydroksyylisiä orgaanisia liuottimia on käyttökelpoinen 6-APA:n reaktiossa fosforyloivan aineen kanssa ja siihen kuuluvat hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, klooratut liuottimet, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja klooribentseeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani sekä muut tavanmukaiset liuottimet, kuten metyyli-isobutyyliketoni, dimetyyliformamidi, etyyliasetaatti ja asetonitriili.
Reaktio 6-APA:n ja fosforihalogenidin välillä suoritetaan lämpötilassa -10°C - +25°C, jossa reaktio menee loppuun verrattain lyhyessä ajassa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan III mukainen yhdiste voidaan eristää poistamalla hydrohalogenidi suodattamalla ja tislaamalla liuotin erilleen tai reaktioseos voidaan suoraan asyloida suodattamatta tai väkevöimättä.
Tuote, joka saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiossa 1,'os-foryloivan aineen kanssa, on riippuvainen moolisuhteesta. Niinpä jos kaavan II mukaisen yhdisteen moolisuhde kaavan I mukaiseen yhdisteeseen on suurempi kuin 1:1, saatu tuote on pääasiassa kaavan III mukaista yhdistettä, erikoisesti kun moolisuhde kasvaa noin arvoon 2:1 tai suuremmaksi. Toiselta puolen, jos moolisuhde on 1:1 tai pienempi (esim. 0,5:1) saadaan pääasiassa yhdistettä, jolla on kaava 581 30 υ H S . CH3 R-->P - N —-( - CH- o 3
II
0=-N"-— C - OH
7 (R on vety tai alempi alkyyli) jolloin kaavan III mukaisen yhdisteen läsnäoleva määrä tulee sitä pienemmäksi mitä enemmän kaavan II mukaisen yhdisteen mooli-suhde 6-APA:aan pienenee.
Siten fosforyloivan aineen moolisuhde 6-APA:aan on suurempi kuin 1:1, edullisesti vähintäin 2:1.
Asylointivaihetta suoritettaessa on yllättävästi havaittu, että happoa sitovaa ainetta ei tarvitse olla läsnä reaktion aikana. — Tähän mennessä sitä on pidetty oleellisena asyloinnin onnistuneeksi suorittamiseksi, kuten USA-patenteissa 3,595,855 ja 3,249,622 on esitetty. Lisäksi käytettäessä voimakasta amiinia kaavan I mukaisen yhdisteen reagoimiseksi kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on suotavaa välttää voimakkaan amiinin ylimäärää, koska voimakkaalla amiinilla on haitallinen vaikutus muodostuneen semi-synteettisen penisilliinin saantoon. Asylointiprosessi suoritetaan inertin vedettömän orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivat liuottimet voivat olla samoja, joita on mainittu reaktion yhteydessä valmistettaessa fosforyloituja 6-APA:n johdannaisia.
Kaavan IV mukainen asyloitu penisilliini hydrolysoituu helposti käsiteltäessä vedellä, jolloin aminoryhmää ja karboksyyliryhmää suojaavat ryhmät poistuvat ja muodostuu kaavan V mukainen semi-synteettinen penisilliini.
Asyloitaessa kaavan III mukainen yhdiste muodostuu ensiksi kaavan IV(a) mukainen välituote. Tämä välituote muuttuu nopeasti kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi seurauksena yhdisteen R —l— ^P-halo poistumisesta typpiatomista. Tämä poistuminen johtuu anionin (esim.
Cl-) läsnäolosta muodostettaessa kaavan IV(a) mukainen välituote, joka anioni vaikuttaa typpeen liittyneeseen fosforiatomiin. On mahdollista, että heikon emäksen läsnäolo asyloinnin aikana sitoisi 7 anionin ja estäisi täten yhdisteen R— P-halo poistumisen.
—0^ Jälkimmäisessä tapauksessa kaavan IV(a) mukaisen yhdisteen hydro-lyysi johtaa kaavan V mukaisen yhdisteen muodostumiseen, eikä välituotteen IV muodostumiseen.
Hydrolyysi suoritetaan pH:n arvolla 0,5-2 ja noin 15°C alapuo- i 7 581 30 lella olevassa lämpötilassa, edullisesti 0°-5°C lämpötilassa. Hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä vedellä.
Kun asylointiainetta käytetään happoadditiosuolana, kaavan V mukainen penisilliini saadaan talteen hydrolyysissä happoadditio-suolana (esim. kloridina), joka sitten voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi tunnettujen menetelmien avulla. Kun lopullisesti saatava penisilliini on o(-aminobentsyyli-penisilliini (ampisilliini) , on havaittu edulliseksi muuttaa kloridi aminopenisilliinin aryyli-sulfonihapposuolaksi joko lisäämällä sopivaa sulfonihappoa reaktio-seokseen, joka sisältää valitun orgaanisen liuottimen ja vettä, tai vesiuutteeseen, joka on eristetty kuten edellä on esitetty. Tällöin käytetään edullisesti 25 %:n ylimäärää sulfonihappoa valmistettaessa vastaavaa ampisilliinin suolaa.
^-aminobentsyylipenisilliinin aryylisulfonihapon suola voidaan muuttaa sitten penisilliiniksi antamalla reagoida emäksen, kuten trietyyliamiinin tai dietyyliamiinin kanssa, noin 85 %:ssa isopropanolia. Erikoisesti ampisilliinin tapauksessa sulfonihapposuola, kostutettuna etyyliasetaatilla ja vedellä, voidaan lisätä isopro-panoliin, joka sisältää molaarisen ekvivalentin trietyyliamiinia 75-80°C lämpötilassa, jolloin muodostuu USA-patentissa 3,144,445 esitetty vedetön muoto, joka otetaan talteen suodattamalla kuumasta liuoksesta.
Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaan. Esimerkiksi 2-kloori-1,3,2-dioksa-fosfolaanin valmistuksen ovat esittäneet Lucas et.ai, J.Am. Chem.
^ Soc. 12_, 5491-5497 (1950). Kaavan II mukaisia muita yhdisteitä voidaan valmistaa julkaisussa Brown et ai.: J. Chem. Soc. 878-881 (1970) esitettyjen menetelmien mukaan.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollistamaan keksintöä.
Esimerkki 1 D(-)o( -aminobentsyylipenisilliini 6-aminopenisillaanihappoa (10,81 g, 0,05 moolia) sekoitettiin i tuntia 100 ml:ssa diklorometaania 0-5°C:ssa, joka sisälsi 13,85 ml trietyyliamiinia. 0-5°C lämpötilassa lisättiin 1 tunnin kuluessa liuos, joka sisälsi 12,65 g (0,1 mooli) 2-kloro-1,3,2-dioksafosfo-laania 50 ml:ssa diklorometaania ja seosta sekoitettiin edelleen i tuntia 0-5°C:ssa. Muodostunut tuote on 6-(1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliamino)penisillaanihappo, 1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliesteri.
D-(-)fenyyliglysyylikloridihydrokloridia (10,63 g, 0,05 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen 2 minuutin kuluessa ja sekoittamista 8 581 30 jatkettiin } tuntia 0-5°C:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdytyshaude poistettiin ja lämpötilan annettiin nousta 17°C:een ja tämä lämpötila säilytettiin koko 3 tuntia kestäneen asylointiajän. Muodostunut asyloitu tuote on 6-(2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillaani-happo, 1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliesteri. Seos kaadettiin 300 mitään vettä 0-5°C lämpötilassa ja sekoitettiin 15 minuuttia, pHtn muuttuessa arvoon 0,7. Seliittiä lisättiin, seos suodatettiin ja suodos eristettiin ja vesikerrokselle (340 ml) suoritettiin eläintutkimus S. Lutea'aa vastaan. Lisättäessä 5 ml tätä liuosta 245 ml:aan 1 %:sta pH 6 puskuriliuosta saadaan tutkimuksen arvoksi 700 Y/ml ampisilliinia.
/3-nafaleenisulfonihapposuola valmistettiin 340 mlrsta liuosta lisäämällä etyyliasetaattia (40 ml) ja jäähdyttänällä 0-10°C lämpötilaan sekä lisäämällä sitten 29,4 g ^-naftaleenisulfonihapon 37,68 %:sta liuosta 10 minuutin ajan ja pitämällä pH arvossa 1,5 - 1,7 lisäämällä 5N natriumhydroksidia. Tätä seosta sekoitettiin yön yli 5°C:ssa, suodatettiin, sekoitettiin 5 minuuttia 60 mlrssa etyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin imun avulla, jolloin saatiin 27,3 g D(-) o^ -aminobentsyylipenisilliinin ^-naftaleenisulfonihapon suolaa. Sille suoritettiin eläinkoe S. Lutea'a vastaan, joka osoitti 560 7"/mg ampisilliinin läsnäolon.
Esimerkki 2 1-aminosykloheksaanipenisilliini 6-aminopenisillaanihappoa (43,25 g, 0,2 moolia) sekoitettiin diklorometaanissa (400 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (55,6 ml, 0,4 moolia), huoneenlämpötilassa, kunnes liukeneminen oli täydellinen. Lämpötila laskettiin 0-5°C:een ja 50.6 g (0,4 moolia) 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolaania 200 ml:ssa diklorometaania lisättiin tunnin kuluessa ja sekoitusta jatkettiin 0-5°C:ssa i tuntia. __ 1-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-hydrokloridia (40 g 0,2 moolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin antaen Sisäisen lämpötilan hitaasti nousta 10°C:een J tunnin aikana ja reaktiota jatkettiin vielä 2\ tuntia 10°C:ssa. Seos kaadettiin 200 mlraan kylmää (0-5°C) vettä ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Isopropanolia (160 ml) ja seliittiä (15 g) lisättiin, seos suodatettiin imun avulla ja kakku pestiin 40 ml :11a isopropanolia. Kaksivaiheinen suodos kaadettiin 2 litran pyöreäpohjäiseen kolmikaulaiseen astiaan ja sekoittaen 15-20°C:ssa pH nostettiin arvoon 5,4-5,5 5N NaOH:n avulla, jolloin saatiin edellämainitun yhdisteen dihydraatin valkeita kiteitä .
58130
Esimerkki 3 D (-) -C^-aminobentsyylipenisilliini 6-aminopenisillaanihappoa (43,25 g 0,2 moolia) sekoitettiin diklorometaanissa (400 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (55,5 ml, 0,4 moolia) huoneenlämpötilassa, kunnes liukeneminen oli täydellinen. Lämpötila laskettiin 0-5°C:een ja 50,6 g (0,4 moolia) 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolaania 200 mltssa diklorometaania lisättiin tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa i tuntia.
D(-)fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridia (43,6 g, 0,2 moolia) li-sättiin noin yhden minuutin kuluessa ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 3/4 tuntia. Jäähaude laskettiin alaspäin niin, että 1-2 cm pullon alaosasta oli jäävedessä ja sisäisen lämpötilan annettiin hitaasti ^ (noin 25 minuutin aikana) nousta 10°C:een ja astia pidettiin tässä kohtaa koko lämpötilan nousun ajan ja 2 tuntia kestäneen reaktio-ajan. Seos kaadettiin 800 ml:aan huoneenlämpöistä vettä ja pullo huuhdeltiin 200 ml:11a vettä. Seosta sekoitettiin astiassa jää-hauteessa 15 minuuttia, Super Cel lisättiin, seos suodatettiin imun avulla ja kakku pestiin 200 ml:lla vettä. Kerrokset eroitettiin toisistaan ja vesifaasi sijoitettiin 2 litran pyöreäpohjaiseen pulloon, joka sisälsi 200 ml etyyliasetaattia. Sisäinen lämpötila laskettiin 0-10°C:een ja pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä 5N natriumhydroksidia. Sitten lisättiin 100 ml 37,7 ?:sta ^naf taleeni-sulfonihappoliuosta noin 10 minuutin aikana pitäen pH arvossa 1,5- 1,7 NaOH:n avulla. 6 tuntia kestäneen sekoittamisen 0-5°C:ssa ja 12 tuntia kestäneen seisomisen jälkeen seos suodatettiin ja kakku pestiin noin 100 ml:lla kylmää pH:n 2 omaavalla vedellä. Imulla suoritetun mahdollisimman suuren kuivauksen jälkeen kakku sekoitettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia 5 minuutiksi, seos suodatetttiin — ja kakku pestiin 2 x 50 ml:lla etyyliasetaattia, jolloin saatiin 137 g edellämainittua tuotetta. Osa otoksesta kuivattiin osoittaen haihtumattomia aineita olevan 53,5 %, jota vastaava saalis oli 66 %, mutta biotutkimus S. Lutea'aa vastaan osoitti 380 Y7mg, joka vastaa 75 %:n saalista. Tämä aine muutettiin vedettömäksi ampisil-liiniksi 80 %:na saaliina normaalin isopropanoli/trietyyliamiini-menettelyn avulla, kuten USA-patentissa 3,487,073 on esitetty.
Esimerkki 4 D(-)-^-aminobentsyylipenisilliinin naftaleenisulfonihapon suola 6-aminopenisillaanihappoa (21,7 g, 0,1 moolia) sekoitettiin diklorometaanissa (200 ml) 0-5°C:ssa ja lisättiin 14,0 ml (0,1 moolia) 10 581 30 trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin i tuntia. 0-5°C:ssa liuos tiputettiin 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolaaniin (12,7 g, 0,1 moolia) diklorometaanissa (100 ml) yhden tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa $ tuntia. D-(-)fenyyliglysyylikloridi-hydro-kloridia (21,3 g, 0,1 moolia) lisättiin yhdellä kertaa ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuuttia. Jäähaude laskettiin alaspäin siten, että 1-2 cm pullon alaosasta oli jäävedessä ja sisäisen lämpötilan annettiin hitaasti nousta 10°C:een noin 2 tunnin kuluessa ja seos kaadettiin 450 ml:aan huoneenlämpöistä vettä ja pullo huuhdeltiin 60 ml :11a vettä. Seosta sekoitettiin astiassa jäähau-teessa 15 minuuttia. Super Cel'iä lisättiin, seos suodatettiin imun avulla ja kakku pestiin 100 ml :11a vettä. Kerrokset eroitet-tiin ja vesifaasi sijoitettiin 1 litran pyöreäpohjäiseen pulloon, joka sisälsi 100 ml etyyliasetaattia. Sisäinen lämpötila laskettiin ^ 0-10°C:een ja pH nostettiin arvoon 2 lisäämällä 5N NaOH:ta. Sen-jälkeen lisättiin 60 g 37 %:sta ^ί-naftaleenisulfonihappoliuosta 5-10 minuutin kuluessa, pitäen pH arvossa 1,5-1,7 5N NaOH:n avulla.
Yön yli kestäneen sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa seos suodatettiin ja suodoskakku pestiin kylmällä pH-arvon 2 omaavalla vedellä (30 ml).
Imun avulla suoritetun mahdollisimman voimakkaan kuivauksen jälkeen kakkua sekoitettiin 125 ml:ssa etyyliasetaattia 5 minuuttia, seos suodatettiin ja kakku pestiin kahdesti etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 38,2 g D (-) -o(-aminobentsyy lipenisilliinin /i-naftaleeni-sulfonihapon suola. Osa otoksesta kuivattuna osoitti kuivapaino-määrän olevan 6,36 g, joka vastasi 44 %:n saalista edellä mainittua yhdistettä.
Esimerkki 5
Seoksen, joka sisälsi 43,5 g 6-APA:ta ja 40,4 g trietyyliamiinia 600 ral:ssa motyleenikloridin lisättiin 56,2 g 2-k.loori-4-metyyli-1,3,2-dioksafosfolaani 0-5°C:ssa yhden tunnin aikana. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu vielä 45 minuuttia, lisättiin annoksittain 43,6 g D-fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridia 0-5°C:ssa 45 minuutin aikana. Seoksen annettiin sen jälkeen sekoittua, lämpötila nostettiin lopuksi 10°C:een. Sen jälkeen kun reaktioseos oli kaadettu 1100 ml:aan jäävettä ja sitä oli sekoitettu 15 minuuttia, seos selkeytettiin suodattamalla ja kerrokset erotettiin toisistaan. Vesifaasiin lisättiin ensin 150 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 140 ml 30 %:ista/i-naftaleenisulfonihappoliuosta alle 10°C:ssa.
Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yli yön 0-10°C:ssa, ampisilliinin naftaleenisulfonihapposuola otettiin talteen suodatta- 581 30 1 1 maila ja pestiin huolellisesti vedellä ja lopuksi etyyliasetaatilla; märkäpaino oli 161,5 g. Tyhjöuunissa 50-60°C:ssa kuivattu näyte osoitti saannon olevan 87 g. Tämä märkä sulfonihapposuola muutetaan vedettömäksi ampisilliiniksi käsittelemällä sitä isopropanoliin liuotetulla trietyyliamiinilla 75°C, saanto oli 46,2 g tai 66 % teoreettisesta arvosta 6-APA:sta laskettuna.

Claims (2)

  1. 58130
FI3004/72A 1971-11-09 1972-10-30 Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar FI58130C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19714271 1971-11-09
US197142A US3859298A (en) 1971-11-09 1971-11-09 Mixed phosphorus anhydrides and phosphorus amides of 6-amino-penicillanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58130B FI58130B (fi) 1980-08-29
FI58130C true FI58130C (fi) 1980-12-10

Family

ID=22728216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3004/72A FI58130C (fi) 1971-11-09 1972-10-30 Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar

Country Status (14)

Country Link
US (2) US3859298A (fi)
JP (1) JPS4856695A (fi)
AR (2) AR209889A1 (fi)
AT (1) ATA939572A (fi)
AU (1) AU470512B2 (fi)
BE (1) BE791099A (fi)
CH (1) CH590296A5 (fi)
DE (1) DE2253864A1 (fi)
FI (1) FI58130C (fi)
FR (2) FR2159377B1 (fi)
GB (1) GB1404846A (fi)
NL (1) NL7215181A (fi)
SE (2) SE419338B (fi)
ZA (1) ZA727079B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5231879B1 (fi) * 1971-04-15 1977-08-17
GB1459999A (en) * 1972-12-27 1976-12-31 Novo Industri As Penicillin and cephalosporin intermediates
US4082745A (en) * 1975-03-26 1978-04-04 Novo Industri A/S Process for the preparation of phosphorus derivatives of secondary ammonium salts of penam and cephem compounds
JP4406845B2 (ja) * 2007-02-20 2010-02-03 トヨタ自動車株式会社 二次電池電極材の剥離剤及び該剥離剤を用いた二次電池の処理方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2659747A (en) * 1950-12-01 1953-11-17 American Cyanamid Co Mixed anhydrides of phosphite esters and processes of preparing the same
IE34822B1 (en) * 1969-12-26 1975-08-20 Univ Osaka Process for producing 6-amino penicillanic acid
IL39062A (en) * 1971-04-15 1975-02-10 Toyama Chemical Co Ltd A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4856695A (fi) 1973-08-09
FR2256173A1 (fi) 1975-07-25
US4061628A (en) 1977-12-06
ZA727079B (en) 1974-05-29
FR2159377B1 (fi) 1977-01-14
SE7601807L (sv) 1976-02-17
AR209889A1 (es) 1977-06-15
ATA939572A (de) 1976-06-15
DE2253864A1 (de) 1973-05-17
FR2256173B1 (fi) 1979-06-08
US3859298A (en) 1975-01-07
AU4812572A (en) 1974-04-26
NL7215181A (fi) 1973-05-11
FI58130B (fi) 1980-08-29
FR2159377A1 (fi) 1973-06-22
GB1404846A (en) 1975-09-03
SE419338B (sv) 1981-07-27
BE791099A (fr) 1973-05-08
AU470512B2 (en) 1976-03-18
AR208390A1 (es) 1976-12-27
CH590296A5 (fi) 1977-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0019345B1 (en) Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives
DK157320B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf
US3654266A (en) Intermediates for preparing semisynthetic penicillins and methods of production
SU662013A3 (ru) Способ получени гетацефалексина или его солей
CS258143B2 (en) Method of crystalline solavate production
FI58130B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar
US4003896A (en) Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin
US3954745A (en) Process for preparing cefazolin
US4051131A (en) Intermediates for preparing cephalosporins
FI66186B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat
US3996236A (en) Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate
US3780028A (en) Diphenylmethyl 7beta-(d-2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-3-methyl-cephem-4-carboxylate
CA1236089A (en) Ceftazidime
FI60209B (fi) Foerfarande foer framstaellning av alfa-aminobensylpenicilliner och salter daerav
US3965098A (en) Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production
US4118563A (en) Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4868294A (en) Process for preparing cephalosporin intermediates
US3953440A (en) Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement
SU685157A3 (ru) Способ получени 7-амино-3-/ (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тисметил/-3-пефем-4-карбоновой кислоты
IL26135A (en) Esters of 7-aminocephalosporanic acid and their preparation
US4098796A (en) P-trimethylsilyloxyphenyl glycyloxyphthalimide
US5597914A (en) Process for the production of cephalosporins
JPS585199B2 (ja) 置換ペニシリン類の製造方法
US3933810A (en) Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins
US4178294A (en) p-Trimethylsilyloxyphenyl glycyloxy succinimide