FI58130B - Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI58130B FI58130B FI3004/72A FI300472A FI58130B FI 58130 B FI58130 B FI 58130B FI 3004/72 A FI3004/72 A FI 3004/72A FI 300472 A FI300472 A FI 300472A FI 58130 B FI58130 B FI 58130B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- halo
- mixture
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 (-) phenylglycyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000004850 phospholanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 20
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 6
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- GTKXSYHXQSKWNP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1(N)CCCCC1 GTKXSYHXQSKWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOGVHAUJHBLPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound CC1COP(Cl)O1 CJOGVHAUJHBLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014572 C—O—P Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ε25^*1 γ·ί KUULUTUSJULKAISU c Q *1 7Λ jMTa ™ (11) utlAogninosskript 581 30
1¾¾% C Patentti ennetty Π IP IvCO
¢1) K».jk?/fc«.a3 c 07 D 499/12 SUOMI—»FINLAND (21) *»«***»*·"»»—300U/72 (22) HalumitpCM —AiMekf«livrf«K 30.10.72 (23) Alkupllvt—GltelftMtadat 30.10.72 (41) Tirthit JulkMcd — Bllvlt offendlg 10.05.73 ffatunttt- j* lh»ll|tu« (44) Nlhavlk,iF»noo ]. kuuLh<1lutam pvm.-
Patani oeh r*gl*t*r*tyr*l«*n ' ' Ameku utiagd oeh utUkmtM pubiietrad 29.00.00 ^ (32)(33)(31) Pretty «tuolkwu —Begird priorket 09.11.71 USA(US) 1971^2 Toteennäytetty-Styrkt (71) American Home Products Corporation, 685 Third Avenue, Nev York, N.Y. IOOI7, USA(US) (72) John Hamilton Sellstedt, King of Prussia, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä N-asyloitujen 6-aminopenisillaanihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande for framstalining av N-acylerade 6-aminopenicillan-syraföreningar
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää N-asyloitujen 6-aminopenisillaanihappoyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava ? S CH3 CH-, r - n__y I ?
0=1-N-L C - OH
jossa R on D(-)fenyyliglysyyli- tai 1-aminosykloheksaani-1-karbo-nyyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 6-aminopenisillaanihapon annetaan reagoida vedettömässä liuottimessa ja happoa sitovan aineen läsnäollessa -10 - +25°C välisessä lämpötilassa 2-halo-1,3,2-dioksafosfolaanin kanssa, jolla on kaava 7 2 581 30 -o
—_ ^p-halo -O
jossa R on vety tai alempi alkyyli, jolloin 2-halo-1,3,2-dioksa-fosfolaanin moolisuhde 6-aminopenisillaanihappoon on vähintään 1:1, muodostuneen 6-aminopenisillaanihapon fosfolaanijohdannaisen, jolla on kaava (— O h CH3 CH, 7 \ ' >Sv / 3 R-- P - N—-f
n/ o O
0= -N-Lc-O-P^ R?
^0 J
annetaan reagoida asyloimisaineen kanssa, jona on kaavan R-OH mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiokykyinen johdannainen, asy-loidun yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
C!L
• /S\L>CM3 R" N—-1 0 1 " ^ 7
0=_N -— C-O-P --R
Ν,Γ minkä jälkeen saatu asyloitu yhdiste hydrolysoidaan.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliryhmiä, jotka sisältävät yhdestä kuuteen hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, heksyyli, 2-etyylirpopyyli). Termillä "halo" tarkoitetaan klooria, bromia, jodia tai fluoria.
FI patenttijulkaisusta 41 652 on tunnettua 6-aminopenisillaanihapon trialkyylisilyylijohdannaisen (sekä amino- että karboksyyli-ryhmä suojattu trialkyylisilyyliryhmällä) reaktio karbonihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Reaktion jälkeen silyyli-ryhmät poistetaan alkoholyysillä tai hydrolyysillä. DK-kuulutus-julkaisuista 132 797 ja 133 283 on tunnettua valmistaa penisilliinejä, erikoisesti ^C-aminobentsyylipenisilliini, antamalla 6-aminopenisillaanihapon reagoida 2-fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridin kanssa. Lisäksi on SE-kuulutusjulkaisusta 379 352 tunnettua suojata 58130 penisilliinien karboksyyliryhmä muodostamalla 1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliesteri. Tässä julkaisussa ei ole esitetty että samaa suoja-ryhmää voidaan käyttää asylointia varten ja että asyloiminen voidaan suorittaa kun sekä amino- että karboksyyliryhmä on suojattu.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vaiheessa saatu 6-aminopenisillaanihapon fosfolaanijohdannainen on uusi välituote ja siitä asyloimalla saatu välituote on myös uusi yhdiste. On yllättävää, että 2-halo-1,3,2-dioksafosfolaaneja voidaan käyttää suojaamaan 6-APA:n sekä amino- että karboksyyliryhmä välituotteen _ saamiseksi, joka voidaan asyloida, että näillä suojaryhmillä voidaan aikaansaada haluttu suojaus asyloimisolosuhteissa ja että ne sen jälkeen voidaan poistaa hydrolyysillä olosuhteissa, jotka eivät vaikuta molekyylin muuhun osaan.
Keksinnön mukaisen menetelmän tärkeänä etuna on myös se, ettei happoa sitovaa ainetta tarvita asyloimisvaiheessa, kuten on laita tunnetuissa menetelmissä. On nimittäin vaikeata poistaa tavanomaisten happoasitovien aineiden kaikki jäljet lopullisista penisilliineistä. Tämä on kuitenkin välttämätöntä, koska ne epäpuhtauksina aiheuttavat penisilliineihin myrkyllisyyttä.
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaista menetelmää.
w*' 4 ______ 58130 I ^ ι rh v° Τι s s'- ^ i (0 —Λ..
O O £0 /
V I
b’oi Ϊ 3 Γ" I
eyH ' * 1-44
\_? A
-^ Φ o o a , f «-Ζ 4 H I * “ I “Fr;- —1 cu a o/ \ (-j-η
ΐ-Μ V
(A 1 K aT 9 B 0:0 m\ 5 67— (0 03 ra \ a If rz δ I "·§ ώ —if a iE-12 0
H I
ro f Ä
a, ig ,H
/\ 3 H 8,
V = I
Γ' £ (¾ 4- + ?T ? as u 0 = i
fo,t Ä-I
E Ä - "v w -H )- S' > \ 8
I—52 ε H
I d r* * ·Η
»H
^ s as «? 5 581 30
Edellä esitetyssä menetelmässä 6-aminopenisillaanihappo (6-APA) saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen fosforihalogenidin kanssa inertin orgaanisen liuottimen ja happoasitovan aineen läsnäollessa kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on -10°C yläpuolella, mutta ei ole suurempi kuin noin 25°C. Happoa sitovan aineen moolisuhde 6-APA:hän on noin 0,75:2 ja happoa sitovan aineen moolisuhde kaavan II mukaiseen yhdisteeseen on 1:1.
Sopivia happoa sitovia aineita ovat tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, dimetyylianiliini, kinoliini, pyridiini, lutidiini, alkalimetallikarbonaatit, maa-alkalimetallikarbonaatit tai muut alalla tunnetut happoa sitovat aineet. Suositeltava happoa sitova aine on voimakas tertiäärinen amiini. Tässä käytettynä "voimakkaat ^ amiinit" ovat niitä, joille on tunnusomaista dissosiaatiovakiot alueella 10 ^ - 10 ^ tai joiden emäksisyys on vastaava, eroitettuina _8 — 11 "heikoista amiineista", joille on tunnusomaista alueella 10 - 10 olevat dissosiaatiovakiot.
Laaja ryhmä vedettömiä ei-hydroksyylisiä orgaanisia liuottimia on käyttökelpoinen 6-APA:n reaktiossa fosforyloivan aineen kanssa ja siihen kuuluvat hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, klooratut liuottimet, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja klooribentseeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani sekä muut tavanmukaiset liuottimet, kuten metyyli-isobutyyliketoni, dimetyyliformamidi, etyyliasetaatti ja asetonitriili.
Reaktio 6-APA:n ja fosforihalogenidin välillä suoritetaan lämpötilassa -10°C - +25°C, jossa reaktio menee loppuun verrattain lyhyessä ajassa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan III mukainen yhdiste voidaan eristää poistamalla hydrohalogenidi suodattamalla ja tislaamalla liuotin erilleen tai reaktioseos voidaan suoraan asyloida suodattamatta tai väkevöimättä.
Tuote, joka saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiossa 1,'os-foryloivan aineen kanssa, on riippuvainen moolisuhteesta. Niinpä jos kaavan II mukaisen yhdisteen moolisuhde kaavan I mukaiseen yhdisteeseen on suurempi kuin 1:1, saatu tuote on pääasiassa kaavan III mukaista yhdistettä, erikoisesti kun moolisuhde kasvaa noin arvoon 2:1 tai suuremmaksi. Toiselta puolen, jos moolisuhde on 1:1 tai pienempi (esim. 0,5:1) saadaan pääasiassa yhdistettä, jolla on kaava 581 30 υ H S . CH3 R-->P - N —-( - CH- o 3
II
0=-N"-— C - OH
7 (R on vety tai alempi alkyyli) jolloin kaavan III mukaisen yhdisteen läsnäoleva määrä tulee sitä pienemmäksi mitä enemmän kaavan II mukaisen yhdisteen mooli-suhde 6-APA:aan pienenee.
Siten fosforyloivan aineen moolisuhde 6-APA:aan on suurempi kuin 1:1, edullisesti vähintäin 2:1.
Asylointivaihetta suoritettaessa on yllättävästi havaittu, että happoa sitovaa ainetta ei tarvitse olla läsnä reaktion aikana. — Tähän mennessä sitä on pidetty oleellisena asyloinnin onnistuneeksi suorittamiseksi, kuten USA-patenteissa 3,595,855 ja 3,249,622 on esitetty. Lisäksi käytettäessä voimakasta amiinia kaavan I mukaisen yhdisteen reagoimiseksi kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on suotavaa välttää voimakkaan amiinin ylimäärää, koska voimakkaalla amiinilla on haitallinen vaikutus muodostuneen semi-synteettisen penisilliinin saantoon. Asylointiprosessi suoritetaan inertin vedettömän orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivat liuottimet voivat olla samoja, joita on mainittu reaktion yhteydessä valmistettaessa fosforyloituja 6-APA:n johdannaisia.
Kaavan IV mukainen asyloitu penisilliini hydrolysoituu helposti käsiteltäessä vedellä, jolloin aminoryhmää ja karboksyyliryhmää suojaavat ryhmät poistuvat ja muodostuu kaavan V mukainen semi-synteettinen penisilliini.
Asyloitaessa kaavan III mukainen yhdiste muodostuu ensiksi kaavan IV(a) mukainen välituote. Tämä välituote muuttuu nopeasti kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi seurauksena yhdisteen R —l— ^P-halo poistumisesta typpiatomista. Tämä poistuminen johtuu anionin (esim.
Cl-) läsnäolosta muodostettaessa kaavan IV(a) mukainen välituote, joka anioni vaikuttaa typpeen liittyneeseen fosforiatomiin. On mahdollista, että heikon emäksen läsnäolo asyloinnin aikana sitoisi 7 anionin ja estäisi täten yhdisteen R— P-halo poistumisen.
—0^ Jälkimmäisessä tapauksessa kaavan IV(a) mukaisen yhdisteen hydro-lyysi johtaa kaavan V mukaisen yhdisteen muodostumiseen, eikä välituotteen IV muodostumiseen.
Hydrolyysi suoritetaan pH:n arvolla 0,5-2 ja noin 15°C alapuo- i 7 581 30 lella olevassa lämpötilassa, edullisesti 0°-5°C lämpötilassa. Hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä vedellä.
Kun asylointiainetta käytetään happoadditiosuolana, kaavan V mukainen penisilliini saadaan talteen hydrolyysissä happoadditio-suolana (esim. kloridina), joka sitten voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi tunnettujen menetelmien avulla. Kun lopullisesti saatava penisilliini on o(-aminobentsyyli-penisilliini (ampisilliini) , on havaittu edulliseksi muuttaa kloridi aminopenisilliinin aryyli-sulfonihapposuolaksi joko lisäämällä sopivaa sulfonihappoa reaktio-seokseen, joka sisältää valitun orgaanisen liuottimen ja vettä, tai vesiuutteeseen, joka on eristetty kuten edellä on esitetty. Tällöin käytetään edullisesti 25 %:n ylimäärää sulfonihappoa valmistettaessa vastaavaa ampisilliinin suolaa.
^-aminobentsyylipenisilliinin aryylisulfonihapon suola voidaan muuttaa sitten penisilliiniksi antamalla reagoida emäksen, kuten trietyyliamiinin tai dietyyliamiinin kanssa, noin 85 %:ssa isopropanolia. Erikoisesti ampisilliinin tapauksessa sulfonihapposuola, kostutettuna etyyliasetaatilla ja vedellä, voidaan lisätä isopro-panoliin, joka sisältää molaarisen ekvivalentin trietyyliamiinia 75-80°C lämpötilassa, jolloin muodostuu USA-patentissa 3,144,445 esitetty vedetön muoto, joka otetaan talteen suodattamalla kuumasta liuoksesta.
Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaan. Esimerkiksi 2-kloori-1,3,2-dioksa-fosfolaanin valmistuksen ovat esittäneet Lucas et.ai, J.Am. Chem.
^ Soc. 12_, 5491-5497 (1950). Kaavan II mukaisia muita yhdisteitä voidaan valmistaa julkaisussa Brown et ai.: J. Chem. Soc. 878-881 (1970) esitettyjen menetelmien mukaan.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollistamaan keksintöä.
Esimerkki 1 D(-)o( -aminobentsyylipenisilliini 6-aminopenisillaanihappoa (10,81 g, 0,05 moolia) sekoitettiin i tuntia 100 ml:ssa diklorometaania 0-5°C:ssa, joka sisälsi 13,85 ml trietyyliamiinia. 0-5°C lämpötilassa lisättiin 1 tunnin kuluessa liuos, joka sisälsi 12,65 g (0,1 mooli) 2-kloro-1,3,2-dioksafosfo-laania 50 ml:ssa diklorometaania ja seosta sekoitettiin edelleen i tuntia 0-5°C:ssa. Muodostunut tuote on 6-(1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliamino)penisillaanihappo, 1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliesteri.
D-(-)fenyyliglysyylikloridihydrokloridia (10,63 g, 0,05 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen 2 minuutin kuluessa ja sekoittamista 8 581 30 jatkettiin } tuntia 0-5°C:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdytyshaude poistettiin ja lämpötilan annettiin nousta 17°C:een ja tämä lämpötila säilytettiin koko 3 tuntia kestäneen asylointiajän. Muodostunut asyloitu tuote on 6-(2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillaani-happo, 1,3,2-dioksafosfolan-2-yyliesteri. Seos kaadettiin 300 mitään vettä 0-5°C lämpötilassa ja sekoitettiin 15 minuuttia, pHtn muuttuessa arvoon 0,7. Seliittiä lisättiin, seos suodatettiin ja suodos eristettiin ja vesikerrokselle (340 ml) suoritettiin eläintutkimus S. Lutea'aa vastaan. Lisättäessä 5 ml tätä liuosta 245 ml:aan 1 %:sta pH 6 puskuriliuosta saadaan tutkimuksen arvoksi 700 Y/ml ampisilliinia.
/3-nafaleenisulfonihapposuola valmistettiin 340 mlrsta liuosta lisäämällä etyyliasetaattia (40 ml) ja jäähdyttänällä 0-10°C lämpötilaan sekä lisäämällä sitten 29,4 g ^-naftaleenisulfonihapon 37,68 %:sta liuosta 10 minuutin ajan ja pitämällä pH arvossa 1,5 - 1,7 lisäämällä 5N natriumhydroksidia. Tätä seosta sekoitettiin yön yli 5°C:ssa, suodatettiin, sekoitettiin 5 minuuttia 60 mlrssa etyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin imun avulla, jolloin saatiin 27,3 g D(-) o^ -aminobentsyylipenisilliinin ^-naftaleenisulfonihapon suolaa. Sille suoritettiin eläinkoe S. Lutea'a vastaan, joka osoitti 560 7"/mg ampisilliinin läsnäolon.
Esimerkki 2 1-aminosykloheksaanipenisilliini 6-aminopenisillaanihappoa (43,25 g, 0,2 moolia) sekoitettiin diklorometaanissa (400 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (55,6 ml, 0,4 moolia), huoneenlämpötilassa, kunnes liukeneminen oli täydellinen. Lämpötila laskettiin 0-5°C:een ja 50.6 g (0,4 moolia) 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolaania 200 ml:ssa diklorometaania lisättiin tunnin kuluessa ja sekoitusta jatkettiin 0-5°C:ssa i tuntia. __ 1-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-hydrokloridia (40 g 0,2 moolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin antaen Sisäisen lämpötilan hitaasti nousta 10°C:een J tunnin aikana ja reaktiota jatkettiin vielä 2\ tuntia 10°C:ssa. Seos kaadettiin 200 mlraan kylmää (0-5°C) vettä ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Isopropanolia (160 ml) ja seliittiä (15 g) lisättiin, seos suodatettiin imun avulla ja kakku pestiin 40 ml :11a isopropanolia. Kaksivaiheinen suodos kaadettiin 2 litran pyöreäpohjäiseen kolmikaulaiseen astiaan ja sekoittaen 15-20°C:ssa pH nostettiin arvoon 5,4-5,5 5N NaOH:n avulla, jolloin saatiin edellämainitun yhdisteen dihydraatin valkeita kiteitä .
58130
Esimerkki 3 D (-) -C^-aminobentsyylipenisilliini 6-aminopenisillaanihappoa (43,25 g 0,2 moolia) sekoitettiin diklorometaanissa (400 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (55,5 ml, 0,4 moolia) huoneenlämpötilassa, kunnes liukeneminen oli täydellinen. Lämpötila laskettiin 0-5°C:een ja 50,6 g (0,4 moolia) 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolaania 200 mltssa diklorometaania lisättiin tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa i tuntia.
D(-)fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridia (43,6 g, 0,2 moolia) li-sättiin noin yhden minuutin kuluessa ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 3/4 tuntia. Jäähaude laskettiin alaspäin niin, että 1-2 cm pullon alaosasta oli jäävedessä ja sisäisen lämpötilan annettiin hitaasti ^ (noin 25 minuutin aikana) nousta 10°C:een ja astia pidettiin tässä kohtaa koko lämpötilan nousun ajan ja 2 tuntia kestäneen reaktio-ajan. Seos kaadettiin 800 ml:aan huoneenlämpöistä vettä ja pullo huuhdeltiin 200 ml:11a vettä. Seosta sekoitettiin astiassa jää-hauteessa 15 minuuttia, Super Cel lisättiin, seos suodatettiin imun avulla ja kakku pestiin 200 ml:lla vettä. Kerrokset eroitettiin toisistaan ja vesifaasi sijoitettiin 2 litran pyöreäpohjaiseen pulloon, joka sisälsi 200 ml etyyliasetaattia. Sisäinen lämpötila laskettiin 0-10°C:een ja pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä 5N natriumhydroksidia. Sitten lisättiin 100 ml 37,7 ?:sta ^naf taleeni-sulfonihappoliuosta noin 10 minuutin aikana pitäen pH arvossa 1,5- 1,7 NaOH:n avulla. 6 tuntia kestäneen sekoittamisen 0-5°C:ssa ja 12 tuntia kestäneen seisomisen jälkeen seos suodatettiin ja kakku pestiin noin 100 ml:lla kylmää pH:n 2 omaavalla vedellä. Imulla suoritetun mahdollisimman suuren kuivauksen jälkeen kakku sekoitettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia 5 minuutiksi, seos suodatetttiin — ja kakku pestiin 2 x 50 ml:lla etyyliasetaattia, jolloin saatiin 137 g edellämainittua tuotetta. Osa otoksesta kuivattiin osoittaen haihtumattomia aineita olevan 53,5 %, jota vastaava saalis oli 66 %, mutta biotutkimus S. Lutea'aa vastaan osoitti 380 Y7mg, joka vastaa 75 %:n saalista. Tämä aine muutettiin vedettömäksi ampisil-liiniksi 80 %:na saaliina normaalin isopropanoli/trietyyliamiini-menettelyn avulla, kuten USA-patentissa 3,487,073 on esitetty.
Esimerkki 4 D(-)-^-aminobentsyylipenisilliinin naftaleenisulfonihapon suola 6-aminopenisillaanihappoa (21,7 g, 0,1 moolia) sekoitettiin diklorometaanissa (200 ml) 0-5°C:ssa ja lisättiin 14,0 ml (0,1 moolia) 10 581 30 trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin i tuntia. 0-5°C:ssa liuos tiputettiin 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolaaniin (12,7 g, 0,1 moolia) diklorometaanissa (100 ml) yhden tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa $ tuntia. D-(-)fenyyliglysyylikloridi-hydro-kloridia (21,3 g, 0,1 moolia) lisättiin yhdellä kertaa ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuuttia. Jäähaude laskettiin alaspäin siten, että 1-2 cm pullon alaosasta oli jäävedessä ja sisäisen lämpötilan annettiin hitaasti nousta 10°C:een noin 2 tunnin kuluessa ja seos kaadettiin 450 ml:aan huoneenlämpöistä vettä ja pullo huuhdeltiin 60 ml :11a vettä. Seosta sekoitettiin astiassa jäähau-teessa 15 minuuttia. Super Cel'iä lisättiin, seos suodatettiin imun avulla ja kakku pestiin 100 ml :11a vettä. Kerrokset eroitet-tiin ja vesifaasi sijoitettiin 1 litran pyöreäpohjäiseen pulloon, joka sisälsi 100 ml etyyliasetaattia. Sisäinen lämpötila laskettiin ^ 0-10°C:een ja pH nostettiin arvoon 2 lisäämällä 5N NaOH:ta. Sen-jälkeen lisättiin 60 g 37 %:sta ^ί-naftaleenisulfonihappoliuosta 5-10 minuutin kuluessa, pitäen pH arvossa 1,5-1,7 5N NaOH:n avulla.
Yön yli kestäneen sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa seos suodatettiin ja suodoskakku pestiin kylmällä pH-arvon 2 omaavalla vedellä (30 ml).
Imun avulla suoritetun mahdollisimman voimakkaan kuivauksen jälkeen kakkua sekoitettiin 125 ml:ssa etyyliasetaattia 5 minuuttia, seos suodatettiin ja kakku pestiin kahdesti etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 38,2 g D (-) -o(-aminobentsyy lipenisilliinin /i-naftaleeni-sulfonihapon suola. Osa otoksesta kuivattuna osoitti kuivapaino-määrän olevan 6,36 g, joka vastasi 44 %:n saalista edellä mainittua yhdistettä.
Esimerkki 5
Seoksen, joka sisälsi 43,5 g 6-APA:ta ja 40,4 g trietyyliamiinia 600 ral:ssa motyleenikloridin lisättiin 56,2 g 2-k.loori-4-metyyli-1,3,2-dioksafosfolaani 0-5°C:ssa yhden tunnin aikana. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu vielä 45 minuuttia, lisättiin annoksittain 43,6 g D-fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridia 0-5°C:ssa 45 minuutin aikana. Seoksen annettiin sen jälkeen sekoittua, lämpötila nostettiin lopuksi 10°C:een. Sen jälkeen kun reaktioseos oli kaadettu 1100 ml:aan jäävettä ja sitä oli sekoitettu 15 minuuttia, seos selkeytettiin suodattamalla ja kerrokset erotettiin toisistaan. Vesifaasiin lisättiin ensin 150 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 140 ml 30 %:ista/i-naftaleenisulfonihappoliuosta alle 10°C:ssa.
Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yli yön 0-10°C:ssa, ampisilliinin naftaleenisulfonihapposuola otettiin talteen suodatta- 581 30 1 1 maila ja pestiin huolellisesti vedellä ja lopuksi etyyliasetaatilla; märkäpaino oli 161,5 g. Tyhjöuunissa 50-60°C:ssa kuivattu näyte osoitti saannon olevan 87 g. Tämä märkä sulfonihapposuola muutetaan vedettömäksi ampisilliiniksi käsittelemällä sitä isopropanoliin liuotetulla trietyyliamiinilla 75°C, saanto oli 46,2 g tai 66 % teoreettisesta arvosta 6-APA:sta laskettuna.
Claims (2)
- 58130
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US197142A US3859298A (en) | 1971-11-09 | 1971-11-09 | Mixed phosphorus anhydrides and phosphorus amides of 6-amino-penicillanic acid |
| US19714271 | 1971-11-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58130B true FI58130B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58130C FI58130C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=22728216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3004/72A FI58130C (fi) | 1971-11-09 | 1972-10-30 | Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3859298A (fi) |
| JP (1) | JPS4856695A (fi) |
| AR (2) | AR209889A1 (fi) |
| AT (1) | ATA939572A (fi) |
| AU (1) | AU470512B2 (fi) |
| BE (1) | BE791099A (fi) |
| CH (1) | CH590296A5 (fi) |
| DE (1) | DE2253864A1 (fi) |
| FI (1) | FI58130C (fi) |
| FR (2) | FR2159377B1 (fi) |
| GB (1) | GB1404846A (fi) |
| NL (1) | NL7215181A (fi) |
| SE (2) | SE419338B (fi) |
| ZA (1) | ZA727079B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5231879B1 (fi) * | 1971-04-15 | 1977-08-17 | ||
| GB1459999A (en) * | 1972-12-27 | 1976-12-31 | Novo Industri As | Penicillin and cephalosporin intermediates |
| FI760756A (fi) * | 1975-03-26 | 1976-09-27 | Novo Industri As | |
| JP4406845B2 (ja) * | 2007-02-20 | 2010-02-03 | トヨタ自動車株式会社 | 二次電池電極材の剥離剤及び該剥離剤を用いた二次電池の処理方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2659747A (en) * | 1950-12-01 | 1953-11-17 | American Cyanamid Co | Mixed anhydrides of phosphite esters and processes of preparing the same |
| IE34822B1 (en) * | 1969-12-26 | 1975-08-20 | Univ Osaka | Process for producing 6-amino penicillanic acid |
| IL39062A (en) * | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
-
0
- BE BE791099D patent/BE791099A/xx unknown
-
1971
- 1971-11-09 US US197142A patent/US3859298A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-10-03 ZA ZA727079A patent/ZA727079B/xx unknown
- 1972-10-25 AU AU48125/72A patent/AU470512B2/en not_active Expired
- 1972-10-30 FI FI3004/72A patent/FI58130C/fi active
- 1972-11-03 DE DE2253864A patent/DE2253864A1/de not_active Ceased
- 1972-11-06 GB GB5116972A patent/GB1404846A/en not_active Expired
- 1972-11-06 AT AT939572A patent/ATA939572A/de not_active Application Discontinuation
- 1972-11-08 JP JP47111968A patent/JPS4856695A/ja active Pending
- 1972-11-08 FR FR7239556A patent/FR2159377B1/fr not_active Expired
- 1972-11-08 AR AR245027A patent/AR209889A1/es active
- 1972-11-08 SE SE7214483A patent/SE419338B/xx unknown
- 1972-11-09 NL NL7215181A patent/NL7215181A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-11-09 CH CH1630572A patent/CH590296A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-01 AR AR250405A patent/AR208390A1/es active
- 1973-07-12 US US05/378,727 patent/US4061628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-02-19 FR FR7505199A patent/FR2256173B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-02-17 SE SE7601807A patent/SE7601807L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2256173A1 (fi) | 1975-07-25 |
| FI58130C (fi) | 1980-12-10 |
| US3859298A (en) | 1975-01-07 |
| SE419338B (sv) | 1981-07-27 |
| BE791099A (fr) | 1973-05-08 |
| GB1404846A (en) | 1975-09-03 |
| AR209889A1 (es) | 1977-06-15 |
| DE2253864A1 (de) | 1973-05-17 |
| CH590296A5 (fi) | 1977-07-29 |
| US4061628A (en) | 1977-12-06 |
| AU4812572A (en) | 1974-04-26 |
| FR2256173B1 (fi) | 1979-06-08 |
| ZA727079B (en) | 1974-05-29 |
| NL7215181A (fi) | 1973-05-11 |
| SE7601807L (sv) | 1976-02-17 |
| FR2159377B1 (fi) | 1977-01-14 |
| JPS4856695A (fi) | 1973-08-09 |
| FR2159377A1 (fi) | 1973-06-22 |
| ATA939572A (de) | 1976-06-15 |
| AR208390A1 (es) | 1976-12-27 |
| AU470512B2 (en) | 1976-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| DK157320B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf | |
| US3654266A (en) | Intermediates for preparing semisynthetic penicillins and methods of production | |
| SU662013A3 (ru) | Способ получени гетацефалексина или его солей | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| FI58130B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| US3954745A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| US3780028A (en) | Diphenylmethyl 7beta-(d-2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-3-methyl-cephem-4-carboxylate | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| FI60209B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alfa-aminobensylpenicilliner och salter daerav | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US3953440A (en) | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement | |
| SU685157A3 (ru) | Способ получени 7-амино-3-/ (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тисметил/-3-пефем-4-карбоновой кислоты | |
| IL26135A (en) | Esters of 7-aminocephalosporanic acid and their preparation | |
| US4098796A (en) | P-trimethylsilyloxyphenyl glycyloxyphthalimide | |
| US5597914A (en) | Process for the production of cephalosporins | |
| JPS585199B2 (ja) | 置換ペニシリン類の製造方法 | |
| US3933810A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins | |
| US4178294A (en) | p-Trimethylsilyloxyphenyl glycyloxy succinimide |