JPH0714937B2

JPH0714937B2 - グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法

Info

Publication number: JPH0714937B2
Application number: JP3258637A
Authority: JP
Inventors: ジヨセ・コーベ; ジヨセ・ニドベツク; パブル・チユペツト
Original assignee: クルカ・トバルナ・ツトラビル、エヌ・ソル・オー
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1995-02-22
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: PL256987A1; AT386826B; JPS61155386A; YU45690B; HUT41028A; DE3544461A1; JPH0529228B2; JPH05255328A; SU1454253A3; CS966685A2; HU196207B; CS272215B2; US4701526A; ATA368385A; JPH05255329A; JPH0714936B2; PL147434B1; DD246301A5; YU219084A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式ＩＩ

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル
基またはベンジル基を表わし、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）ア
シル基を表わし、Ｑはアセトキシ基またはハロ基であ
る）で表わされる化合物およびその製法に関する。

【０００４】

【従来の技術】式ＩＶ

【０００５】

【化５】

【０００６】で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）−グアニン（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）はよく知
られたウイルス感染の治療剤（Ｚｏｖｉｒａｘ）である
（ＳｃｈａｆｅｒＨ．Ｊ．，Ｂｅａｕｃｈａｍｐ
Ｌ．Ｍ．，ｄｅＭｉｒａｎｄａＰ．，Ｅｌｉｏｎ
Ｇ．Ｂ．，ＢａｕｅｒＤ．Ｊ．，およびＣｏｌｌｉｎ
ｓＰ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）２７２，
５８３〜５８５）。

【０００７】

【発明の構成・作用】式ＩＶの化合物は、一般式Ｉ

【０００８】

【化６】

【０００９】で表わされる化合物を塩基性条件下、好ま
しくは５０％水性メチルアミンまたは約１ＭのＮａＯＨ
中で室温またはわずかな加熱下に化合物ＩＶに変える、
すなわち加水分解するという方法で製造される。上記一
般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ

【００１０】

【化７】

【００１１】で表わされる化合物を、式ＩＩＩＡ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＲ′ （ＩＩＩ）（式中、Ａはアセトキシ基またはハロ基を表わし、Ｒ′
は前記の意味を持つ）で表わされる化合物と縮合させる
方法によって製造される。ここで触媒としてｐ−トルエ
ンスルホン酸、ＡｌＣｌ₃、ＳｎＣｌ₄、ＨｇＢｒ₂を
用いる。反応媒体として、トルエンおよび関連する芳香
族溶媒またはジクロロメタンおよび関連するハロゲン化
炭化水素が用いられる。この方法は１１０℃でトルエン
中で残基としてＡ＝ＣＨ₃ＣＯＯを用いて、そして室温
でジクロロエタン中でＡ＝ハロ基を用いてそれぞれ行う
ことができる。

【００１２】本発明の目的化合物である一般式ＩＩ

【００１３】

【化８】

【００１４】で表わされる化合物は、一般式Ｖ

【００１５】

【化９】

【００１６】で表わされるＮ²−置換グアニン誘導体を
グリオキサール水和物と縮合させて式ＩＩ

【００１７】

【化１０】

【００１８】で表わされる化合物に変えることによって
製造される。こうして得た本発明の一般式ＩＩの化合物
は乾燥したピリジン中で室温でＮ²，９−ジアセチルグ
アニン（ＨｒｅｂａｎｅｃｋｙＨ．，Ｆａｒｋａｓ
Ｊ．，核酸化学、パートＩ，ｐ．１３；Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗ
ｎｓｅｎｄ，Ｒ．ＳｔｕａｒｔＴｉｐｓｏｎＥ
ｄ．）およびグリオキサールモノハイドレートから製造
される。反応は通常Ｎ²，９−ジアセチルグアニン１モ
ル当りグリオキサール３．５〜８．０モルの比で行われ
る。得られる中間体ＩＩ（Ｒ＝Ｈ）はさらにピリジン中
で適当な無水物でアセチル化されて中間体ＩＩ（Ｒは好
ましくはアセチル基またはイソブチリル基である）に変
えられ、後者はトルエン中で還流温度で触媒量の酸（好
ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で式ＩＩＩ
（Ａは好ましくは−ＣＨ₃ＣＯＯである）の化合物と縮
合される。反応は一般に化合物ＩＩ（１モル）に対して
過剰の反応物ＩＩＩ（１．２モル）を用いて行われる。

【００１９】

【発明の効果】本発明による一般式Ｉの化合物から一般
式Ｉの化合物を製造することによって、ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒの製造のための出発原料（Ｎ²，９−ジアセチル−
グアニジンの溶解度および反応性が芳香族溶媒および特
にハロゲン化脂肪族溶媒中で高められる。一般式ＩＩの
化合物との縮合に対する選択性もまた好ましくは９−位
の所で高められ、それによって全反応収率が増大する。

【００２０】これらの方法を以下の非制限的実施例によ
ってさらに詳細に説明する。

【００２１】

【実施例】

１．Ｎ²，９（７）−ジアセチルグアニン（Ｖ）の製造グアニン（１５２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン
（８００ｍｌ）および無水酢酸（２５０ｍｌ）に懸濁す
る。反応混合物を１５０℃に加熱し、２〜３時間攪拌
し、それによってすべてのグアニンを溶解する。この溶
液を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放置する。結晶を吸
い取り、酢酸エチル（５００ｍｌ）中に懸濁し、くり返
して吸引し、新鮮な酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄す
る。生成物を乾燥器内で５０℃で恒量まで乾燥する。収
量はＮ²−９（７）−ジアセチルグアニン（８５％）２
００ｇである。反応混合物液体を反応容器に戻し、それ
にグアニン（１００ｇ）および無水酢酸（１５０ｍｌ）
を添加し、この方法をくり返す。さらにＮ²，９（７）
−ジアセチルグアニン１５０ｇが得られる。全収率は９
６％である。

【００２２】２．グリオキサール−Ｎ²−アセチルグア
ニン付加物（ＩＩ）の製造グリオキサールモノハイドレート（２８０ｇ）を乾燥し
たピリジン（９５０ｍｌ）中に懸濁し、反応混合物を５
０℃で１時間攪拌し、それによってすべてのグリオキサ
ールを溶解する。この溶液にＮ²，９（７）−ジアセチ
ルグアニン（Ｖ）（２３６ｇ）を添加し、反応混合物を
１．５時間激しく攪拌する。ピリジンは５０℃で蒸発
し、圧力が下がる（６７ミリバール）。水（１０００ｍ
ｌ）を残留物に添加し、攪拌を３０分間続け、その結果
固体残留物が溶解する。共沸混合物（ピリジン−水）
（４００ｍｌ）を減圧下、５０℃で蒸留除去する。白色
沈殿がすでに蒸留している間に形成され始める。フラス
コ内の残留物を冷水（２５００ｍｌ）中に注入し、約１
時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿を吸引し、
水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収
量：式ＩＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ）の付加物２２
７ｇ（９０％）、融点２２３℃。Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₅Ｏ₄に対する分析：ｍ／ｅ＝２５１¹ ＨＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ₆ δ_DSS：２．６８
（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ）；５．５５（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１０（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２３】３．テトラアセチル−グリオキサール−グ
アニン付加物（ＩＩ）の製造前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝Ｈ，Ｑ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ，Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ）をピリジン（２５００ｍｌ）に
溶解する。無水酢酸（２８０ｍｌ）をこの溶液に注入
し、攪拌を室温で１．５時間続ける。ピリジンを減圧
下、５０℃で蒸発させる。酢酸エチル（１０００ｍｌ）
を残留物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。白色結晶を吸い取り、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で恒量まで乾燥す
る。生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｑ＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｒ
₁＝ＣＨ₃ＣＯ）２７２ｇ（７２％）が得られる。酢酸
エチルを５％ＮａＨＣＯ₃溶液で３回洗浄し、最後に水
で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥まで蒸発させる。
生成物７２ｇがさらに追加して得られる。全収率：９３
％、融点１９７〜１９９℃（酢酸エチルから晶出）。Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₇に対する分析；ｍ／ｅ＝３７７¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：２．１（ｄｓ，６Ａ
ｃ），２．７（ｓ，３，ＮＡｃ）；２．８３（ｓ，３，
ＮＡｃ）；６．８（ｂｒｏａｄ，２，ＣＨ）；８．３５
（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２４】４．ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ²
−アセチルグアニン付加物（ＩＩ）の製造（方法Ａ）前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ，Ｑ＝Ｈ，Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ）をピリジン（２５００
ｍｌ）および無水酢酸（２８０ｍｌ）に溶解する。混合
物を室温で１．５時間攪拌し、ピリジンを減圧下、５０
℃で蒸発させる。残留物に５０％エチルアルコール（８
００ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱する。還
流時の加熱を透明な溶液が得られるまで１５分間続け、
フラスコの内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫内で
一夜放置する。沈殿した結晶を吸引し、５０％エチルア
ルコールで洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収量：２３４ｇ（７０％）、融点２４２〜２４３℃。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₆に対する分析；ｍ／ｅ＝３３５¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：２．１５（ｓ，６，
Ａｃ）；２．８３（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．８２；６．
９３（ｄｄ，２，ＣＨ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ₈）（方法Ｂ）付加物ＩＩ（２７２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、
Ｑ＝ＣＨ₃ＣＯ）を５０％エチルアルコール中に懸濁
し、懸濁液を還流しながら１５分間またはすべての固体
が溶解してしまうまで加熱する。内容物を室温まで徐々
に冷却し、冷蔵庫に一夜放置する。結晶を吸引し、５０
％エチルアルコールで洗浄し、乾燥する。生成物ＩＩ
（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）１７３ｇ（７２％）が得ら
れる。

【００２５】５．９−（２−アセトキシエトキシメチ
ル）−ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ²−アセチル
グアニン付加物（Ｉ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｒ₁＝ＣＨ₃
ＣＯ）の製造付加物ＩＩ（３．３５ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ）、Ｒ₁＝
ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）および２−オキソ−１，４−ブタ
ン−ジオールジアセテートＩＩＩ（２ｇ；Ｒ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ）（ＳｅｎｋｕｓＭ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．６８７３４（１９４６））およびｐ−トルエン
スルホン酸（０．０３ｇ）を乾燥したトルエン（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、還流しながら７時間攪拌する。トルエン
を乾燥まで蒸発させ、ベンゼン（１５０ｍｌ）を添加
し、懸濁液を攪拌下に煮込まで加熱し、ガラスフィルタ
ー上で熱濾過する。フィルター上に化合物Ｉ（Ｒ＝ＣＨ
₃ＣＯ、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｒ′＝ＣＨ₃ＣＯ）２ｇ
（４４％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。
融点１９７〜１９９℃。Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₉に対する分析；ｍ／ｅ＝４５１¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：２．０５（ｓ，３，
Ａｃ）；２．１２（ｓ，３，Ａｃ）；２．３５（ｓ，
３，Ａｃ）；２．７５（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．６９
（ｍ，２，ＣＨ₂Ｏ）；３．７４（ｍ，２，ＣＨ
₂Ｏ）；５．５（ｓ，２，ＮＣＨ₂）；６．８７（ｄ
ｄ，２，ＣＨ）；７．８４（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２６】６．ジイソブチロキシ−グリオキサール−
Ｎ²−アセチルグアニン付加物ＩＩ（Ｒ＝−ＣＯＣＨ
（ＣＨ₃）₂、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）の製造前記付加物ＩＩ（１．２６ｇ）（Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝ＣＨ₃
ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（２５ｍｌ）中に懸
濁し、無水イソ酪酸（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を
一夜攪拌する。ピリジンを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を水（４０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ₃
溶液（３×２０ｍｌ）、そして最後に水（２０ｍｌ）で
洗浄する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥すると、粗
生成物１．５５ｇが得られる。５０％エチルアルコール
（５０ｍｌ）を添加し、還流しながら１５分間加熱す
る。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを添加する。融
点１７１〜１７２℃を有する生成物１．２ｇが得られ
る。Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₆に対する分析；ｍ／ｅ＝３９１¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：１．１６（ｓ，３，
ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１．２５（ｓ，３，ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂）；２．５３（ｍ，２，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；
２．８（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．７（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２７】７．９−（２−アセトキシエトキシメチ
ル）−ジイソブチロキシグリオキサール−Ｎ₂−アセチ
ルグアニン付加物（Ｉ）の製造前記付加物ＩＩ（２００ｍｇ）（Ｒ＝ＣＯＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｑ＝Ｈ、Ｒ′＝ＣＨ₃Ｃ
Ｏ）を触媒量の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチ
ルジシラザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期
間内ですべての出発物質が溶解し、シリル化（ｓｉｌｉ
ｌａｔｅｄ）生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂，
Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ，Ｑ＝Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）が得られ、
これは過剰の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベンゼン（１
５ｍｌ）に溶かし、ＨｇＢｒ₂（１８０ｍｇ）およびＢ
ｒＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＡｃ（１００ｍｇ）を添加す
る（ＲｏｂｉｎｓＭ．Ｊ．，ＨａｔｆｉｅｌｄＰ．
Ｗ．，Ｃａｎａｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）６０
５４７〜５５３）。混合物を還流しながら一夜加熱し、
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解する。溶
液を２０％ＫＪ溶液（２×１０ｍｌ）および水（２×１
０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ
て泡立たせる。収量：粗生成物２１０ｍｇ。シリカゲル
１０ｇ上でクロマトグラフィーを行った後、化合物Ｉ
（Ｒ＝−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｒ₁＝ＣＨ₃ＣＯ、
Ｒ′＝ＣＨ₃ＣＯ）１２０ｇが得られる。

【００２８】¹ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃δ_TMS：１．１
１（ｓ，６，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；１．２５（ｓ，６，
ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；２．０６（ｓ，３，Ａｃ）；２．
８（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．７（ｍ，２，ＯＣＨ₂）；
３．７６（ｍ，２，ＯＣＨ₂）；５．５（ｓ，２，ＮＣ
Ｈ₂Ｏ）；６．８５（ｄｄ，２，ＣＨ）；７．８０
（ｓ，１，Ｈ₈）

【００２９】参考例（１）９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニ
ン（ＩＶ）（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）の製造前記化合物Ｉ（１ｇ）（Ｒ＝ＣＨ₃ＣＯ、Ｒ₁＝ＣＨ₃
ＣＯ）を５０％メチルアミン（１０ｍｌ）に注入する。
反応混合物は発熱反応により直ちに透明化し、蒸気浴上
でさらに１５分間加熱するか、または室温で一夜放置す
る。溶媒および過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、エチ
ルアルコール（１０ｍｌ）を添加し、溶媒をもう一度蒸
発させる。メチルアルコール（１５ｍｌ）を残留物に添
加し、メチルアルコールを傾瀉し、残留物をメチルアル
コール／水混合物から晶出して生成物ＩＶ（４００ｍ
ｇ；８１％）を得る。融点２６４〜２６６℃、ｍ／ｅ２
２５。

【００３０】¹ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ₆δ_DSS：
３．４９（ｍ，４，ＯＣＨ₂）；４．６９（ｓ，１，Ｏ
Ｈ）；５．４（ｓ，２，ＮＣＨ₂Ｏ）；６．５４（ｓ，
２，ＮＨ₂）；７．８４（ｓ，１，Ｈ₈）（２）ＮａＯＨ（３ｇ；０．０７５モル）を水に溶解
し、９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセチ
ルグリオキサール−Ｎ²−アセチルグアニン付加物
（４．５１ｇ；０．０１モル）をかきまぜながら室温で
添加する。１０分後に反応混合物は澄明となる。温度は
３０℃に上昇する。温度２５〜３０℃で更に５時間かき
まぜを続ける。次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却
し、１０％ＨＣｌで１０分間かけてｐＨを７に調節す
る。更に２時間かきまぜ、吸引ろ過し、新しい水で洗浄
する。ケーキをフラスコに戻し、水（６０ｍｌ）を添加
し、活性炭（０．２ｇ）を添加し、沸点に加熱し、１５
分間かきまぜる。この溶液を次にダイカライト（ｄｉｃ
ａｌｉｔｅ）上で熱間吸引ろ過する。吸引ろ過する間に
濾液から白色沈殿が生成する。濾液を冷凍機内に一晩入
れ、次いで沈殿を吸引ろ過し、新しい水（１０ｍｌ）お
よびアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥器内で温
度５０℃で乾燥する。アシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖｉ
ｒ（１．４６ｇ；６５％））が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者パブル・チユペツトユーゴスラビア国ワイ・ユー 68000 ノボ・メスト、モコベツク 12アー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式ＩＩ【化１】（式中、Ｒは水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基またはベン
ジル基を表わし、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基を表わ
し、Ｑはアセトキシ基またはハロ基を表わす）で表わさ
れる化合物。
【請求項２】一般式Ｖ【化２】〔式中、Ｒ₁は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アシル基を表わし、Ｑは
アセトキシ基またはハロ基を表わす）で表わされるＮ²
−置換グアニン誘導体をグリオキサール水和物と縮合さ
せて式ＩＩ【化３】で表わされる化合物に変えることを特徴とする一般式Ｉ
Ｉで表わされる化合物の製法。
【請求項３】反応を室温で且つ乾燥したピリジン中で
行うことを特徴とする請求項２に記載の製法。