JPH03153652A - ビニル―ｇａｂａの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は４−アミノ−５−ヘキセン酸の製法に間する。

４−アミノ−５−ヘキセン酸は、抗てんかん剤としてこ
の技術で知られ、合衆国特許第３，９６０．９２７号に
記述されている。またこれは、ビニル−ＧＡＢＡとして
も知られており、現在、メレル・ダウ・ファーマス−テ
ィカル社から入手できる。

〔従来の技術と、発明が解決しようとする課題〕米国特
許第４．［３２＋、１４５号（参照により本明細書に入
れろ）は、この化合物の一つの合成法を記述している。

反応順序の綬終段階を下に示す。

２ この反応で５・ビニル−２−ピロリジノンく構造ｌ）を
酸性加水分解にかけることにより、所望化合物の４−ア
ミノ−５−ヘキセン酸く構造２〉を生ずる。

この酸性加水分解は、この技術で知られた手法を用いて
実施される。典型的には、５−ビニル−２−ピロリジノ
ンを水性溶媒系中で６０℃より高温で、塩酸やトリフル
オロ酢酸のような強酸と接触せしめる。４−アミノ−５
−ヘキセン酸は、この技術で知られたとおりに、ａＰｉ
！によって回収されろ、酸性加水分解に続いて再結晶を
１テなうと、４−アミノ−５−ヘキセン酸の収率５７−
６７％を生ずる。使用ずみの再結晶７ｒｉを１呆存し、
Ｉ！４縮して、エタノール中に再溶解し、この残留物に
ついて第二の再結晶を実施すると、最終生成物の収率が
更に１Ｏ−１１％高まる。

この方法でつくられる４−アミノ−５−ヘキセン酸の収
率は１回の再結晶で５７−６７％、第二の再結晶を行な
うと７０−７９％である。

〔課題を解決する手段〕

５−ビニル−２−ピロリジノンを塩基性加水分解にかけ
ろと、得られる精製ずみ４〜アミノ−５−へキセン酸の
収率が８０−８７％に及び、しかも再結晶が１回で済む
ことがねかつな、このように、ビニル−ＧＡＢＡの収率
が、再結晶を１回しか利用しない場合の酸性加水分解に
比へ、１９−５２％の率で向上する。

この塩基性加水分解は、この技術で知られた手法を用い
て実施できる。５−ビニル−２−ピロリジノンをモル過
剰量の水酸化カリウムと接触させる。

典型的には、約１．１ないし約１．５当量が利用される
。

塩基性加水分解は約６０℃ないし１４０℃、及びより好
ましくは約７５℃ないし１３０℃の温度範囲で実施され
る。反応は典型的には約０．５時間ないし約２４時間の
範囲の期間に実施される。

塩基性加水分解は、水中でも、水及びイソプロパノール
やエタノールのような低級アルカノールを含有する混合
溶媒系中でも実施できる。混合溶媒系を使用する場合は
、低級アルカノールと水との相対的割合は広い範囲にわ
たり、加水分解に決定的なものではない。加水分解速度
を早めるためには、水が少なくとも１．５ν／Ｖ％の最
少量で存在することが好ましい６水のみの中で反応を実
施すると、加水分解は短めの期間に終了する。

生ずる４−アミノ−５−ヘキセン酸は、この技術分野で
知られた手法を用いて、反応媒体から回収できる。低級
アルカノールと水との相対的割合は加水分解反応に決定
的ではないが、所望生成物の回収を始める前に、十分な
量の低級アルカノールが反応帯域に存在する・２・要が
ある。反応媒体は、約６０　ｖ／ｖ％ないし約９０　ｖ
／ｖ％の低級アルカノール、及びより好ましくは約８５
　ｖ／ｖ％の低級アルカノールを含有すべきである。必
要な場合、低級アルカノールのこの黴は、加水分解の終
了後に反応媒体に添加できる。低級アルカノールの十分
量が反応媒体中に存在したなら、氷酢酸かプロピオン酸
のような酸の約１当量を反応に添加することによって、
４−アミノ−５−ヘキセン酸を回収できる。４−アミノ
−５−ヘキセン＃はその遊離塩基に転化され、溶液から
沈殿しよう。次に、沈殿物はこの技術で知られていると
おりに、濾過によって回収され、洗Ｖ争、乾燥される。

４−アミノ−５−ヘキセン酸は、イソプロパノール／水
のような溶媒系からの再結晶によって精製できる。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明を例示するために提示されたも
のであり、いかなる形においても本発明の範囲を限定す
るものと考えられてはならない。

実施例１　イソプロパノール／水中の水酸化カリウムに
よろ５−ビニル−２−ピロリジノンの塩基性加水分解 磁気かきまぜ機、サーモウェル、及び望素吹き込み装置
を備えた２リツトル三つ首フラスコに、５−ビニル−２
−ピロリジノン８５．０　ｇ（０，７６５モル）、脱イ
オン水７５１、及びイソプロパノール９００　ｍｌを仕
込んだ、これに８５％水酸化カリウム７５．０　ｇ（１
＝１３６モル）を加太、混合物を還流まで加熱した。２
４時間後、還流をとめて、反応を周囲温度に冷却した。

反応を氷酢酸６９．Ｏｇ（１，１４９モル）で処理した
。

生ずる溶液にビニル−ＧＡＢＡの種を加えると、白色固
体の濃いスラリーができた。スラリーを周囲温度に冷却
してから、水浴でかきまぜ、２時間冷却した。固体を濾
過によって分離し、水冷イソプロパノールの各１００　
ｍ１２回分で洗い、空気乾燥し、３５−４０℃で真空乾
燥すると、粗製ビニル−ＧＡＢＡ　９２゜２２ｇ（収率
９３％）を白い結晶固体として生じた。

このｔＩ′Ｉ製ビニルビニルＡ　Ｂ　Ａの試料８４．３
０　ｇを脱イオン水１２０１と混合し１．１え１溶Ｈ１
が生成するまでスラノーを加熱した。溶液を中程度（Ｍ
）のガラスフリ・ソトに通して濾過し、沸穢するｖ４湯
２３１に続いて同じく２０１を通して洗った。Ｉ′Ｉｌ
Ｉαを還流温度近くまで加熱し、イソプロパノール７５
６１を徐々に添加した。白色固体のスラリーが生成した
。スラリーを周囲温度に冷却し、次いで水浴で冷却しな
がら２時間かきまぜた。固体を濾過によって分離し、水
冷イソプロパノール各５０１２回分で洗い、空気◆２１
ｂ、３５−４０℃で真空乾燥すると、ビニル−ＧＡＢＡ
　７８．６８　ｇを白い結晶固体として生じた。

融点１７８．５−１７９℃。最終収率は８７％であった
。

実施例２　イソプロパノール／水中の水酸化カリウムに
よる５−ビニル−２−ピロリジノンの塩基性加水分解。

ビニル−ｃＡＢＡｉＪ造。

磁気かきまぜ機、サーモウェル、カラス栓２個、及び窒
素吹込み装置を取り付けた還流冷却器を備えた２リツト
ル三つ首フラスコに、５−ビニル−２−ビロリジノン８
５．０　ｇ（０，７６５モル）、脱イオン水７５１、及
びイソプロパノール９００　ｍｌを仕込んだ。この混合
物に、８５％水酸化カリウム７５．０　ｇ（１，１３６
モル）を加え、混合物を加熱還流した。２４時間後、反
応を約５０″Ｃに冷却し、氷酢酸６９．０　ｇ（１，１
４９モル）を添加した。生ずる白色固体のスラリーを周
囲温度に冷却し、次いで水浴で冷却しながら２時間かき
まぜた。固体を濾過によって分離し、水冷イソプロパノ
ール各１００　ｉｔ２回分で洗った。固体を空気乾燥し
、次に真空乾燥すると粗製ビニル−Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ２Ｂ
、１９　ｇ（収率８９％）を白い結晶固体として生した
。

このビニル−ＧＡＢＡの試料８３．１０ｇを脱イオン水
＋２０１と混合し、混合物を加熱還流すると、混濁溶液
を生じた。溶液を濾紙に通して濾過し、磁気かきまぜ機
を備えた２リツトルの一つ首フラスコに入れた。ビーカ
ーとフィルターを熱？ｒＩＪ２５ｍ１２回分でゆすぎ、
ｆ！液を加熱還流した。熱い濾液にイソプロパノール７
５０１を添加した。溶液を周囲温度に冷却すると、白色
固体のスラリーを生じた。スラリーを水浴で冷却しなが
ら２時間かきまぜた。

固体を濾過によって分離し、水冷イソプロパノール各１
００１２回分で洗い、空気乾燥し、４０℃で真空乾燥す
ると、ビニル−ＧＡＢＡ　７５．０８　ｇを白い結晶固
体として生した。融点１７９１８０℃、最終収率は８１
％であった。

実儂例３　エタノール／水中の水酸化カリウムによる５
−ビニル−２−ピロリジノンの塩基性加水分解、ビニル
−Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａの製造。

磁気かきまぜ機と、窒素吹込み装置を取り付けた１１ｆ
流冷却器とを晴えた５００１一つ首フラスコに、５−ビ
ニル−２−ピロリジノン２７．０７　ｇ（０，２４４モ
ル）、税、イオン水２５１、エタノール３００　ｍ！、
及び８５％水酸化カリウム２４．１０　ｇ（０，３６６
モル）を仕込んだ。

混合物を加熱還流し、１ｍｍ流度−二２４時間保持した
。

反応を周囲温度に冷却し、氷酢＃２２．１７　ｇ（０，
３６９モル）を添加した。白い固体が急速に結晶化しは
しめ、このスラリーを室温で一夜かきまぜたやスラリー
を水浴で冷却した。固体を濾過て分離し、冷たいエタノ
ール各５０ｍ１２回分て洗い、空気乾燥し、３５℃で真
空乾燥すると、ＴＩＩＩ讐ビニルビニルＢＡ２４．７３
　ｇ（収率７８％）を白い結晶固体として生じた。

実施例４　水中の水酸化カリウム；こよる５−ビニル−
２−ピロリジノンの加水分解 磁気かきまぜ機と、窒素吹込み装置を取り付けた還流冷
却器とを備丈た５００　ｍｌ−つ首フラスコに、５・ビ
ニル−２−ピロリジノン８５．０　ｇ（０，７６５モル
）、悦イオン水７５１、及び８７％水酸化カリウム５３
．０　ｇ（０，８７４モル）を仕込んだ、生ずる混合物
を加熱還流し、ｌＩ流湿温度１．０時間保持した。反応
混合物を周囲温度に冷却し、均質なオレンジ色の溶ｔα
が生じた。溶液をイソプロパノール７００　ｉｆで希釈
し、氷酢酸５２．５０　ｇ（０，８７４モル）を添加し
た。白色固体のスラリーが生成した。スラリーを０−５
℃に冷却し、その温度で２時間かきまぜた。固体を１１
１過によって分離し、冷たいイソプロパノール各５０　
ｍ２回分で洗い、空気乾燥し、５５℃で真空乾燥すると
、ビニ　ルーＧＡＢＡ　８９．７２　ｇ＜収率９０．８
％）ヲ白色固体として生した。ビニル−ＧＡＢＡを悦イ
オン水１３０ｍ１と混合し、混合物を加熱還流すると混
濁溶τ夜を生じた。荒い目（Ｃ）のガラスフリットに溶
液を通して濾過した。ｉｌ！　１Ｍする悦イオン水２０
　ｍｌでフリットを洗った。濾液をイソプロパノール７
５ｏ１で希釈し、白色固体のスラリーが生成した。スラ
リーをＯ−５℃に冷却し、その温度で２時間かきまぜた
。

固体を濾過によって分離し、冷たいイソブａパノール各
５０１２回分で洗い、空気乾燥し、５５℃で真空乾燥す
ると、ビニル−ＧＡＢＡ　８５．５　ｇを白い結晶固体
として生じた。融点＋７９−１８０℃。

例５（比較例） ５−ビニル−２−ピロリジノンのビニル−ＧＡＢＡへの
酸性加水分解 機械的かきまぜ機、温度計、それに窒素吹込み装置を取
り（１けた還流冷却器を備えた１リツトルの三つ首フラ
スコに、５−ビニル−２・ピロリジノン５０．００　ｇ
（０，４５モル）、脱イオン水３００　ｍｌ、及び濃塩
酸５０ｍ１を仕込んだ。反応混合物を３０分間に９５℃
に加熱し、その温度で５時間かきまぜた６反応混合物を
真空（８５℃／１０−１５１１１１）中で１縮すると、
赤オレンジ色の油８３．８　ｇを生した。この材料をエ
タノール５００１とともに、機械的かきまぜ機を備えた
１リツトル三つ首フラスコに移した。急速にかきまぜた
溶液に、トリエチルアミンＴｏ　ｍｌ（５０，８２ｇ、
　０．５０モル）を３０分間に少量ずつ添加した。反応
温度は３２℃と３４℃の間にあり、最終ｐＨは約７〜８
であった。沈殿生成物を濾過によって集め、エタノール
各５０ｍ１２回分て洗い、空気乾燥すると、粗製ビニル
−ＧＡＢＡ　５１．２８　ｇを白−ＵＬ１固体として生
じた。粗製ビニル−ＧＡＢＡを脱イオン水７０ｍ１に溶
解し、ダルコ活性炭２．０　ｇを添加した。生ずる混合
物を時おりかきまぜながら、９０℃で３０分加熱した。

混合物を熱いままセライト詰め物に通して濾過した。１
１ンαを）す・ントルフラスコにｆ多し、エタノール４
２０１で希釈した。生ずる溶液を水浴で冷却し、３時間
かきまぜた。固体を濾過によって集め、エタノール各５
０１２回分て洗い、空気乾燥し、３６−３８℃、６０−
７０　ｍｍで２４時間真空轄乾燥ると、ビニル−ＧＡＢ
へ３２．００　ｇ（収＄５７％）を白色固体として生し
た。

融点１７４−１７４．５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−ビニル−２−ピロリジノンを水酸化カリウムで
   の塩基性加水分解にかけることからなる４−アミノ−５
   −ヘキセン酸の製法。 ２、上記の水酸化カリウムが１．１〜１．５当量の量で
   存在する、請求項１に記載の方法。 ３、上記の加水分解が、少なくとも１．５容量１容量％
   の水及び低級アルカノールを含有する混合溶媒系中で実
   施される、請求項２に記載の方法。 ４、上記の低級アルカノールがイソプロパノールである
   、請求項３に記載の方法。 ５、上記の加水分解が水中で実施される、請求項２に記
   載の方法。 ６、生ずる上記の４−アミノ−５−ヘキセン酸が回収、
   精製される、請求項２に記載の方法。