HUT55345A - Process for producing vinyl gaba - Google Patents
Process for producing vinyl gaba Download PDFInfo
- Publication number
- HUT55345A HUT55345A HU907046A HU704690A HUT55345A HU T55345 A HUT55345 A HU T55345A HU 907046 A HU907046 A HU 907046A HU 704690 A HU704690 A HU 704690A HU T55345 A HUT55345 A HU T55345A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vinyl
- gaba
- hydrolysis
- mixture
- isopropanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 4-amino-5-hexénsav előállítására. A 4-amino-5-hexénsav a szakirodalomban epilepsziaellenes szerként ismert, és a 3,960,927. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben leírtak. Ugyancsak ismert vinil-GABA néven és az utóbbi években a Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. forgalmazza.
A 4,621,145. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (amelyet itt referenciaként adunk meg) leírtak eljárást ennek a vegyületnek előállítására. A leírt eljárás reakciósorozatának utolsó lépése az 1. Reakcióvázlaton bemutatott reakció.
A reakcióban az (1) képletü 5-vinil-2-pirrolidinont savas hidrolízis reakcióban a kívánt (2) képletü 4-amino-5hexénsavvá alakítják. A savas hidrolízist a szakirodalomban ismert szokásos eljárással hajtják végre. Jellemzően az 5vinil-2-pirrolidinont erős savval, mint például sósavval vagy trifluór-ecetsavval körülbelül 60°C feletti hőmérsékleten vizes oldószer rendszerben reagáltatják. A 4-amino-5hexénsavat az elegy szakirodalomban ismert módon történő töményítésével izolálják. A savas hidrolízis után átkristályosítást végeznek, és így 57-67%-os hozammal 4-amino-5-hexénsavat kapnak. Az átkristályosítási használt anyalúgot megőrzik, bepárolják és újra oldják a maradékot etanolban, majd második átkristályosítást végeznek, és így a végső termelés értékét 10-11¾ értékkel növelik. Az eljárásban a 4-amino-5 hexénsav termelése, amennyiben egy átkristályosítást végeznek 57-67%, és amennyiben második átkristályosítást is végeznek 70-79%.
Felfedeztük, hogy amennyiben az 5-vinil-2-pirrolidinont bázikus hidrolízisnek vetjük alá, a tisztított 4-amino-5hexénsav termelése 80-87% egy átkristályosítás esetén is. így a vinil-GABA termelése körülbelül 19-52% mértékben megnövelhető a savas hidrolízishez viszonyítva, amennyiben a savas hidrolízis esetében csak egy átkristályosítást végzünk .
A találmányi szerinti bázikus hidrolízist a szakirodalom ban ismert eljárással végezhetjük. Az 5-vinil-2-pirrolidinont moláris feleslegéi káliumhidroxiddal reagáltatjuk. Jellemzően körülbelül 1.1 - körülbelül 1.5 ekvivalens bázist alkalmazunk. A bázikus hidrolízist körülbelül 60°C - 140°C hőmérséklet értéken, előnyösebben körülbelül 75°C - 130°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót jellemzően körülbelül 0.5 körülbelül 24 óra időtartamig végezzük.
A bázikus hidrolízist vagy vízben, vagy kevert odószer rendszerben, amely vizet és kis szénatomszámú alkanolt, mint például izopropanolt vagy etanolt tartalmaz, hajtjuk végre. Amennyiben kevert oldószer rendszert alkalmazunk, a kisszénatomszámú alkanol és a víz aránya széles értékek között változhat és a hidrolízis szempontjából nem kritikus. Előnyösen annyi vizet alkalmazunk, hogy legalább 1.5 tf/tf% értékben legyen jelen a keverékben, abból a célból, hogy a hidrolízis sebességét megfelelő értéken tartjuk. Amennyiben a hidrolízist egyedül víz oldószerben hajtjuk végre, ez lehetővé teszi, hogy a hidrolízist rövidebb idő alatt befejezzük.
A kapott 4-amino-5-hexénsav a reakcióelegyből szakirodalomból ismert eljárásokkal izolálható. Habár a hidrolízis reakcióelegyben a kis szénatomszámú alkanoi mennyisége a víz mennyiségéhez viszonyítva nem kritikus, szükséges, hogy az izolálás előtt a kis szénatomszámú alkanoi mennyisége a reakcióelegyben bizonyos kritikus értékű legyen. A reakcióelegy körülbelül 60 tf/tf% - körülbelül 90 tf/tf% kis szénatomszámú alkanolt előnyösebben körülbelül 85 tf/tf% alkanolt kell, hogy tartalmazzon. Amennyiben kívánatos, ezt a kis szénatomszámú alkanoi mennyiségö; akkor is adhatjuk a reakcióelegyhez, amikor a hidrolízis befejeződött. Amikor megfelelő mennyiségű kis szénatomszámú alkanoi van jelen a reakcióelegyben a 4amino-5-hexénsavat a reakcióelegyből kinyerhetjük körülbelül egy ekvivalens sav, mint például jégecet vagy propionsav reakcióelegyhez való hozzáadásával. A 4-amino-5-hexénsav szabad bázis formává alakul, és csapadékként kiválik az oldatból. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, mossuk és szakirodalomból ismert módon szárítjuk. Ezután a 4-amino-5-hexénsavat átkristalyosítással, például izopropanol/víz oldószerelegyből történő kristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
I. PÉLDA
5-vinil-2-pirrolidinon bázikus hidrolízise káliumhidroxiddal izopropanol/víz elegyben.
2-1 térfogatú, háromnyakú mágneses keverővei, visszacsepegő hűtővel, valamint nitrogénbevezetővel ellátott lombikba 85.0 g (0.765 mól) 5-vinil-2-pirrolidinont 75 ml ionmentes vizet és 900 ml izopropanolt mérünk. Az elegyhez 75.0 g (1.136 mól) 85%-os káliumhidroxidot adunk, és az elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletrc melegítjük. Az elegyet 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakciőelegyhez 69.0 g (1.149 mól) jégecetet adunk. A kapott oldatot vinil-GABA kristályokkal beoltjuk, és iszapos fehér csapadék képződik. Az iszapos elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd két óráig jeges fürdőben keverjük. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, majd 100 ml adagú jeges fürdővel lehűtött izopropanollal mossuk. Ezután a szilárd anyagot levegőn megszárítjuk, majd 35-40°C hőmérsékleten vákuummám, szárítjuk. 92.22 g (93¾ termelés) nyers vinil-GABA fehér kristályos szilárd anyagot kapunk.
84.30 g fenti nyers vinil-GABA mintát 120 ml ionmentes vízzel elegyítünk, majd a szuszpenziót addig melegítjük, amíg zavaros oldatot nem kapunk. Az oldatot közepes((M) üvegszűrőn leszűrjük, és a szűrőt 23 ml forró vízzel, majd 20 ml forró vizel mossuk. A szűrletet körülbelül visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, és lassan 756 ml izopropanolt adunk hozzá. Fehér csapadék válik ki. Az iszapos keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jeges fürdőben hét óráig keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 50 ml jegesen hűtött izopropanollal mossuk, levegőn megszárítjuk és vákuumban. 35-40°C hőmérsékleten szárítjuk. 78.68 g vinil-GABA terméket kapunk, amely fehér kristályos szilárd anyag, o.p.: 178.5-179°C. A végső termelés 87¾.
II. PÉLDA
5-vinil-2-pirrolidinon bázikus hidrolízise káliumhidroxiddal izopropanol/víz elegyben. A vinil-GABA előállítása.
1-es háromnyakű mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel két üvegdugóval és hőmérővel, valamint nitrogénbevezetővel ellátott lombikba 85.0 g (0.765 mól) 5-vinil-2pirrolidinont 75 ml ionmentes vizet és 900 ml izopropanolt mérünk. A keverékhez 75.0 g (1.136 mól) 85Vos káliumhidroxidot mérünk, majd visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet 24 óráig visszafolyatás mellett
- 7 forraljuk, majd körülbelül 50°C hőmérsékletre hűtjük, és 69.0 g (1.149 mól) jégecetet adunk hozzá. A kivált fehér szuszpenziót lehűtjük szobahőmérsékletre, majd két óráig jeges fürdőben keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük és 100 ml részletekben jegesen hűtött izopropanollal mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk majd vákuumban szárítjuk, és így 88.19 g (89% termelés) nyers vinil-GABA anyagot kapunk, amely fehér kristályos szilárd anyag.
A fenti vinil-GABA 83.10 g mintáját 120 ml ionmentes vízzel elegyítjük és az elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, így zavaros oldatot kapunk. Az oldatot 2 1-es egynyakú mágneses keverővei ellátott lombikba szűrőpapíron keresztül leszűrjük. A tartóedényt és a szűrőt kétszer 25 ml forró vízzel öblítjük, és a szűrletet ezután visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A forró szűrlethez 750 ml izopropanolt adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és iszapos keveréket kapunk. Az iszapos keveréket kétóráig jeges fürdőben keverjük, és ezután a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot kétszer 100 ml jegesen hűtött izopropanollal mossuk, levegőn megszárítjuk, majd vákuumban 40°C hőmérsékleten szárítjuk. 75.08 g vinil-GABA fehér kristályos szilárd terméket kapunk, o.p.: 179-180°C. A végső termelés 81%.
• · ·«
III. PÉLDA
5-vinil-2-pirrolidinon bázikus hidrolízise káliumhidroxiddal, etanol/víz elegyben. Vinil-GABA előállítása.
500 ml-es egynyakú mágneses keverővei és visszacsepegő hűtővel valamint nitrogén bevezetővel ellátott lombikba.
27.07 g (0.244 mól) 5-vinil-2-pirrolidinont 25 ml ionmentes vizet, 300 ml etanolt és 24.10 g (0.366 mól) 85%-os káliumhidroxidot mérünk. Az elegyet visszafolyatás melletti hőmérsékletre melegítjük, és 24 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 22.17 g (0.369 mól) jégecetet adunk hozzá. Azonnal fehér kristályos anyag válik ki, és a kapott iszapos keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az iszapos keveréket jeges fürdővel lehűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. Ezt kétszer 50 ml hideg etanollal mossuk, levegőn megszárítjuk, majd 35°C hőmérsékleten vákuumba^, szári tjük. 24.73 g (78¾ termelés) nyers vinil-GABA terméket kapunk, amely fehér kristályos szilárd anyag.
IV. PÉLDA
5-vinil-2-pirrolidinon hidrolízise káliumhidroxiddal vízben.
•··♦ ····
- 9 500 ml-es egynyakú mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel, valamint , nitrogénbuborékoltatóval ellátott lombikba 85.0 g (0.765 mól) 5-vinil-2-pirrolidinont mérünk 75 ml ionmentes vizet és 53.0 g (0.874 mól) 87%-os káliumhidroxidot mérünk. A kapott elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, és egy óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és homogén narancsszínű oldatot kapunk. Az oldatot 700 ml izopropanollal hígítjuk és 52.50 g (0.874 mól) jégecetet adunk hozzá. Fehér szilárd anyag iszapos keveréke képződik. Az iszapos keveréket 0-5°C hőmérsékletre hűtjük, és két óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 50 ml hideg izopropanollal mossuk, levegőn megszárítjuk, majd 55°C hőmérsékleten vákuumban, szárítjuk. 89.72 g (90.8¾ termelés) vinil-GABA terméket kapunk, amely fehér szilárd anyag.
A vinil-GABA terméket 130 ml ionmentes vízzel elegyítjük, és az elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, így sűrű oldatot kapunk. Az oldatot leszűrjük egy durva (C) üvegszűrőn. Az üvegszűrőt 20 ml forró ionmentes vízzel mossuk, majd a szűrletet egyesítjük és 750 ml izopropanolt adunk hozzá. Fehér szilárd anyag válik ki, és a kapott iszapos keveréket 0-5°C hőmérsékletre hűtjük, majd két óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 50 ml hideg izopropanollal mossuk, leve···♦ 9999 gőn, majd 55°C hőmérsékleten vákuumban, szárítjuk, és így
85.5 g vinil-GABA terméket kapunk, amely fehér kristályos anyag, o.p.: 179-180°C.
I
V. PÉLDA (Összehasonlító példa)
5-vinil-2-pirrolidinon savas hidrolízise és vinil-GABA előállítása.
1-es. háromnyakú mechanikus keverővei, hőmérővel és visszacsepegő hűtővel valamint nitrogén bevezetővel ellátott lombikba 50.00 g (0.45 mól) 5-vinil-2-pirrolidinont, 300 ml ionmentes vizet és 50 ml tömény sósavat mérünk. A reakcióelegyet 30 perc alatt 95°C hőmérsékletre melegítjük, majd öt óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk (85°C/10-15 Hgmm). így 83.8 g vörösesnarancs olajos maradékotkapunk. Ezt az anyagot 500 ml etanol segítségével 1 1-es háromnyakú, mechanikus keverővei ellátott lombikba visszük. Az erősen kevert oldathoz 70 ml (50.82 g, 0.50 mól) trietilamint adagolunk részletekben körülbelül 30 perc időtartam alatt. A reakció hőmérsékletét 32°C és 34°C között tartjuk, és a végső pH érték körülbelül 7-8. A kivált terméket leszűrjük, kétszer 50 ml etanollal mossuk, majd levegőn megszárítjuk. 51.28 g nyers vinil-GABA fehéres rózsaszín terméket kapunk.
A nyers vini-GABA terméket 70 ml ionmentes vízben old·#·· ···«
juk, majd az oldathoz 2.0 g Darco aktív szenet adunk hozzá. A kapott legyet 90°C-ra melegítjük 30 perc alatt, időnkénti keveréssel. A kapott elegyet ezután Celite szűrési segédl anyagon leszűrjük, majd a szűrletet 1 1-es lombikba visszük és 420 ml etanollal hígítjuk. A kapott oldatot jeges fürdővel lehűtjük és három óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, kétszer 50 ml etanollal mossuk, levegőn megszárítjuk, majd 24 óráig 36-38°C hőmérsékleten 60-70 Hgmm vákuumban szárítjuk. 32.00 g (57% termelés) vinil-GABA fehér szilárd terméket kapunk, o.p.: 174-174,5°C.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 4-amino-5-hexénsav előállítására lazzal jellemezve, hogy az 5-vinil-2-pirrolidinont káliumhidroxid segítségével bázikusan hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyben a káliumhidroxidot körülbelül 1.1-1.5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk .
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist legalább1.5 tf/tf% vizet tartalmazó, valamint kis szénatomszámú alkanolt tartalmazó oldószer rendszerben végezzük.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott kis szénatomszámú alkanol izopropanol.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist vízben hajtjuk végre.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott 4-amino-5-hexénsavat izoláljuk és tisztítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43270789A | 1989-11-07 | 1989-11-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT55345A true HUT55345A (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=23717279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU907046A HUT55345A (en) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Process for producing vinyl gaba |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6090979A (hu) |
EP (1) | EP0427197B1 (hu) |
JP (1) | JP3116328B2 (hu) |
KR (1) | KR0163042B1 (hu) |
AT (1) | ATE104951T1 (hu) |
AU (1) | AU629419B2 (hu) |
CA (1) | CA2028782C (hu) |
DE (1) | DE69008487T2 (hu) |
DK (1) | DK0427197T3 (hu) |
ES (1) | ES2055848T3 (hu) |
HU (1) | HUT55345A (hu) |
IE (1) | IE64393B1 (hu) |
IL (1) | IL96227A (hu) |
ZA (1) | ZA908751B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0546230A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
EP2537827B1 (en) | 2011-06-24 | 2014-06-11 | Targeon SAS | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid from succinimide |
PL3554490T3 (pl) | 2016-12-16 | 2022-05-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Kombinacja farmaceutyczna zawierająca bloker kanału wapniowego typu T |
CN116120200A (zh) * | 2021-11-15 | 2023-05-16 | 武汉武药科技有限公司 | 氨己烯酸原料药、氨己烯酸固体组合物及其制备方法 |
CN116621720B (zh) * | 2023-07-21 | 2023-10-27 | 成都硕德药业有限公司 | 一种氨己烯酸的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2221441B1 (hu) * | 1973-03-13 | 1976-05-21 | Choay Sa | |
US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
US4235778A (en) * | 1978-01-30 | 1980-11-25 | Merrell Toraude Et Compagnie | 2-Pyrrolidone compounds and processes for making same |
US4254284A (en) * | 1978-01-30 | 1981-03-03 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for preparing 4-aminohex-5-ynoic acid |
US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
JPS5639050A (en) * | 1979-09-06 | 1981-04-14 | Toray Ind Inc | Preparation of omega-aminoalkanecarboxylic acid |
US4371706A (en) * | 1980-05-06 | 1983-02-01 | Phillips Petroleum Company | Preparation of alkali metal aminoalkanoates |
FI832935A (fi) * | 1982-08-20 | 1984-02-21 | Midit | Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar |
GB2133002B (en) | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
US4529818A (en) * | 1983-06-07 | 1985-07-16 | Phillips Petroleum Company | Continuous process for the production of alkali metal n-methylaminobutyrate |
-
1990
- 1990-10-29 CA CA002028782A patent/CA2028782C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 AU AU65597/90A patent/AU629419B2/en not_active Expired
- 1990-10-31 JP JP02292198A patent/JP3116328B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-31 ZA ZA908751A patent/ZA908751B/xx unknown
- 1990-11-02 IL IL9622790A patent/IL96227A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 KR KR1019900017806A patent/KR0163042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 DE DE69008487T patent/DE69008487T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 AT AT9090121208T patent/ATE104951T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 IE IE400490A patent/IE64393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 ES ES90121208T patent/ES2055848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 EP EP90121208A patent/EP0427197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 HU HU907046A patent/HUT55345A/hu unknown
- 1990-11-06 DK DK90121208.4T patent/DK0427197T3/da active
-
1997
- 1997-08-18 US US08/912,770 patent/US6090979A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR0163042B1 (ko) | 1999-01-15 |
IE904004A1 (en) | 1991-05-08 |
DK0427197T3 (da) | 1994-05-30 |
US6090979A (en) | 2000-07-18 |
CA2028782A1 (en) | 1991-05-08 |
CA2028782C (en) | 2003-10-14 |
JP3116328B2 (ja) | 2000-12-11 |
KR910009637A (ko) | 1991-06-28 |
ATE104951T1 (de) | 1994-05-15 |
JPH03153652A (ja) | 1991-07-01 |
IE64393B1 (en) | 1995-08-09 |
ES2055848T3 (es) | 1994-09-01 |
IL96227A0 (en) | 1991-08-16 |
DE69008487D1 (de) | 1994-06-01 |
DE69008487T2 (de) | 1994-09-08 |
ZA908751B (en) | 1991-08-28 |
EP0427197A1 (en) | 1991-05-15 |
IL96227A (en) | 1994-10-21 |
EP0427197B1 (en) | 1994-04-27 |
AU629419B2 (en) | 1992-10-01 |
AU6559790A (en) | 1991-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4080325A (en) | Synthesis of methotrexate | |
US5578713A (en) | One step process for production of dirithromycin | |
KR100434991B1 (ko) | N-메틸-n'-니트로구아니딘의 제조 방법 | |
EP0213850B1 (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
HUT55345A (en) | Process for producing vinyl gaba | |
US4760164A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
KR100842793B1 (ko) | N-메틸-n'-니트로구아니딘의 제조방법 | |
EP0343597B1 (en) | Preparation of tris (2-cyanoethyl) amine | |
US4476306A (en) | Method of preparing 2,4-dihydroxypyrimidine | |
SU523090A1 (ru) | Способ получени производных хиназолина | |
KR890002253B1 (ko) | 티아졸 화합물의 제조방법 | |
US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
JPH072742A (ja) | 4−アミノ−3−メチル−N−エチル−N−(β−ヒドロキシエチル)アニリン硫酸塩の新規製造法 | |
EP0621260B1 (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate | |
HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
KR0164947B1 (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 신규 제조방법 | |
KR810000454B1 (ko) | 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 | |
CN116162057A (zh) | 5-磺酰基-1,4二氢吡啶类化合物的制备方法 | |
CN117105904A (zh) | 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法 | |
RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
JPH08109152A (ja) | フェニルピルビン酸誘導体の製造方法 | |
EP0066440A1 (en) | Chemical process | |
JPS6317869A (ja) | 2−低級アルキル−4−アミノ−5−ホルミルピリミジンの製造法 | |
GB2029826A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivaties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC9 | Refusal of application |