KR0164947B1 - 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 신규 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 개량된 제조방법에 관한 것이며, 7-ACA 또는 그 염을 메탄술폰산과 염화수소메탄올 용액과 방응시켜서 간단하게 높은 수율과 순도로 목적 화합물을 제조할 수 있다.

Description

7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 신규 제조방법
본 발명은 다음 구조식 (I)로 표시되는 7-아미노-3-메톡시메필-3-세펨-4-카르복실산의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기의 화합물의 화합물을 제조하는 방법은 이미 공지되어 있다.
이들 각각의 공지된 제조방법은 그 수율이나 순도가 매우 낮거나 또는 산업적 규모로 제조하기 어려운 문제점을 가지고 있다.
예를들면, 일본특허공고 소59-163,387호에 따르면 7-아미노세팔로스포린산(7-ACA)을 염화탄화수소 용매하에 촉매로서 강유기산을 사용하여 에탄올과 반응시켜서 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이 방법으로 얻어진 화합물은 수율이 낮을 뿐만 아니라 추가로 정제를 하여야 한다.
유럽특허공고 제204,657호에 따르면, 7-ACA를 삼불화붕소 및 용매를 이용하여 구조식 (I) 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있으나 낮은 수율 및 저순도 때문에 문제점이 있다.
또한, 유럽특허공고 제262,744호에 있어서는 7-ACA를 상응하는 알콜과 무기 루이스산 촉매하에 반응시키고 이온교환기상에서 크로마토그라피함으로써 구조식(I) 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이 방법은 수율이 낮을 뿐만 아니라 산업적으로 효율적인 수행을 할 수 없다.
유럽특허공고 제 485,204호에서는 7-ACA를 메탄올, 메탄알, 트리메틸보레이트, 메톡시설폰산을 용매하에 반응시켜서 구조식 (I) 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있으나 고가의 여러 원료를 사용할 뿐만 아니라 수득한 화합물을 추가로 정제하여야 하는 문제점을 가지고 있다.
근접한 선행기술인 독일특허공고 제 4,004,370호에 따르면, 7-ACA를 메탄올, 메탄술폰산, 트리풀루오로메탄슬폰산과 반응시켜 구조식 (I) 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이 방법에서는 고가의 트리풀루오로메탄슬폰산을 사용할 뿐만 아니라 충분히 높은 수율을 가지지 못한다.
상기의 방법에 따라 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 경우, 일반적으로 반응수율이 저조한 단점이 있으며, 특히 순도상에 있어서 만족할 만한 결과를 제공하지 못하므로 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과 산업적으로 쉽게 이용 가능한 저가의 원료를 사용할 뿐만 아니라 부산물을 생성시키지 않는 적절한 산촉매를 사용함으로써 선행기술방법과 비교하였을 때, 보다 높은 수율과 고순도로 구조식 (I) 화합물을 수득할 수 있는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 구조식 (II)의 7-아미노세팔로스포린산(7-ACA) 또는 그의 염을 메탄술폰산과 염화수소메탄올용액에서 반응시키는 것을 특징으로 하여 구조식 (I) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
본 발명의 방법은 메탄술폰산과 염화수소메탄올 용액에 7-ACA 또는 그의 염을 분말로 가하거나 또는 7-ACA와 염화수소메탄을 현탄액에 메탄술폰산을 가하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에 사용하는 메탄술폰산의 양은 7-ACA에 대하여 1 내지 30당량이며, 바람직하게는 5 내지 10당량이다.
사용하는 메탄올의 양은 7-ACA에 대하여 1 내지 30당량이며, 바람직하게는 5 내지 10당량이다.
메탄올에 녹인 염화수소의 양은 0.01 내지 5N, 바람직하게는 0.05 내지 2N이다.
반응온도는 -20도 내지 50도, 바람직하게는 -5도 내지 5도이다.
반응시간은 반응온도에 따라 약 10분에서 5시간, 바람직하게는 30분에서 2시간이다.
본 발명의 방법에서 구조식 (I) 화합물은 반응이 완결된후 반응혼합물에 물 또는 얼음을 붓고 혼합물의 pH를 3.0 내지 4.0으로 조절하여 침전된 결정을 여과함으로써 얻을 수 있다.
pH를 조절하는 적합한 염기의 예는 진한 암모니아, 트리에틸아민, 피리딘, 10 내지 40%의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액이다.
수집된 침전물은 물 및 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시킨다.
본 발명에 따른 방법은 공지된 방법과 비교하여 더 좋은 수율과 더욱 높은 순도로 구조식 (I) 화합물을 제조함으로서 더 이상의 추가 정제는 필요하지 않다.
구조식 (I) 화합물은 여러 세팔로스포린 항생물질의 제조의 중간화합물로서 매우 중요한 중간체이다.
다음에 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 명세서에서 사용된 모든 온도는 섭씨온도를 나타낸다.
[실시예 1]
[7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조]
500ml의 플라스크에 메탄술폰산 40ml를 넣고 0도로 냉각시킨다. 여기에 0.1N-염화수소메탄올 용액 20ml를 가하고 다시 0도로 냉각시킨다.
7-ACA 27.2g을 30분간에 걸쳐서 가하고 반응온도를 5도로 조절하여 2시간동안 교반한다.
반응이 완결되었을 때, 빙수 150ml를 가하고 10도로 외부온도를 조절하여 1시간동안 교반한다.
같은 온도에서 수산화나트륨 용액을 가하여 반응용액의 pH를 3.5로 조절하고 30분간 교반한다.
생성된 결정을 여과한후 정제수와 아세톤으로 각각 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물 20.5g을 얻었다.
수율 : 84%, HPLC에 의한 순도 : 96.0%
[실시예 2]
[7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조]
500ml의 플라스크에 메탄술폰산 40ml를 넣고 0도로 냉각시킨다.
여기에 1N-염화수소메탄올 용액 20ml를 가하고 다시 0도로 냉각시킨다.
7-ACA 27.2g을 30분간에 걸쳐서 천천히 가하고 반응온도를 5도로 조절하여 2시간동안 교반한다.
반응이 완결되었을 때, 빙수 150ml를 가하고 10도로 외부온도를 조절하여 1시간동안 교반한다.
같은 온도에서 수산화나트륨 용액으로 반응용액의 pH를 3.5로 조절하고 30분간 교반한다.
생성된 결정을 여과한후 정제수와 아세톤으로 각각 세척한 후 건조시켜서 19.6g의 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 80%, HPLC에 의한 순도 96.2%
[실시예 3]
[7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조]
500ml의 3구 플라스크에 7-ACA 27.2g과 0.5N-염화수소메탄올 용액 40ml를 가하여 현탁시킨후 0도로 냉각시킨다.
메탄술폰산 40ml를 1시간에 걸쳐서 적가한후 같은 온도에서 2시간동안 교반한다.
반응이 완결된후 빙수 150ml를 가하고 외부온도를 10도로 조절한후 1시간동안 교반한다.
4N-수산화나트륨 용액으로 반응용액의 pH를 3.5로 조절하고 30분간 교반한다.
생성된 결정을 여과한후 정제수와 아세톤으로 각각 세척한 후 건조시켜서 18.4g의 목적 화합물을 얻었다.
수율 : 75%, HPLC에 의한 순도 : 94%
본 발명의 상기 실시예는 유럽특허공고 제 485,204호(비교예 A)와 독일특허공고 제 4,004,370호(비교예 B)에 기술된 내용과 비교하였다. 하기 비교예들과 비교하였을 때 본 발명의 방법으로 제조된 화합물의 수율 및 순도가 대단히 높음을 알 수 있다.
[비교예 A]
[7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조]
22g의 메톡시슬폰산의 메탄올 용액 및 2.1g의 트리메틸보레이트를 30ml의 디메틸카르보네이트에 첨가한다.
혼합물을 10도로 냉각시키고, 2.74g의 7-ACA를 첨가하고 1.5시간 교반한다.
반응을 완결시킨후 반응혼합물을 조각낸 얼음위에 붓고 암모니아수로 pH를 3.5로 조절한다.
침전된 결정을 여과시키고 물로 세척하고 건조시킨후 암모니아수 pH=8용액에 결정을 녹이고 활성탄소로 탈색한다.
활성탄소를 여과하고 여액의 pH를 염산으로 3.5로 조절한다.
침전된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 1.72g의 목적 화합물을 얻었다.
수율 : 70%, HPLC에 의한 순도 90%
[비교예 B]
[7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조]
메탄올 20ml를 0도로 냉각된 메탄술폰산 132.5ml 및 트리풀루오로메탄술폰산 17.6ml에 적가한다.
7-ACA 54.5g을 메탄올 20ml에 현탁시킨 용액을 5도에서 10분간 가한다.
2시간 30분동안 반응시킨후 빙수 200ml속에 붓는다.
2시간 30분간 교반한후 외부온도 10도에서 40%-수산화나트륨으로 pH를 2.5로 조절하고 침전물을 여과하고 물 및 아세톤으로 세척한후 건조시켜서 목적 화합물을 27.0g을 얻었다.
수율 : 55%, HPLC에 의한 순도 90%
이상의 실시예 및 비교예에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 방법으로 기존방법보다 고순도 및 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다.

Claims (2)

  1. 구조식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 메탄술폰산과 염화수소 메탄올 용액과 반응시켜서 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 구조식 (II)의 화합물에 대하여 메탄술폰산 1 내지 30당량, 염화수소 메탄올 1 내지 30당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
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