KR100343434B1 - 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 7-아미노세팔로스포란산을 메탄설폰산 존재하에서 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체와 반응시킴으로써 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 하기 화학식 1의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 고수율 및 고순도로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다:

Description

7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법{METHOD OF PREPARING 7-AMINO-3-METHOXYMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID}
본 발명은 7-아미노세팔로스포란산으로부터 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 고수율 및 고순도로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산은 세팔로스포린계 항생제인 세프포독심 프록세틸의 중간체로 매우 유용하게 사용되는 화합물로서 하기 화학식 2의 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)으로부터 통상적으로 제조될 수 있다:
화학식 1
화학식 2
7-ACA로부터 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 제조하는 방법에 대한 선행기술을 구체적으로 살펴보면, 일본 특허 제 82,192,392 호 및 미국 특허 제 4,482,710 호는 7-ACA의 7-아미노기를 페닐아세틸기로 보호하고 메탄올-중조 또는 메탄올-염화칼슘 중에서 3-위치의 아세톡시기를 메톡시기로 치환한 후 오염화인-피리딘 중에서 7-위치 보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법은 3단계나 되는 다단계 반응으로서 제조공정이 길고 따라서 총 수율이 20% 미만으로 매우 낮다는 단점을 갖는다.
한편, 일본 특허 제 84,163,387 호는 7-ACA를 메탄설폰산-메탄올 중에서 반응시킴으로써 한단계 공정으로 직접 목적 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 목적 화합물 이외에 다량의 부산물, 예를 들면 락톤 화합물 또는 β-락탐 고리의 분해산물이 생성되어 약 30%의 저수율 및 30 내지 40%의 저순도로 목적 화합물을 얻는다는 문제점을 갖는다.
유럽 특허 제 204,657 호에는 설폴란을 용매로 하여 7-ACA를 삼불화붕소-메탄올 중에서 반응시키는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법은 산업적으로 취급하기가 어려운 가스 상태의 삼불화붕소를 사용한다는 단점이 있다.
유럽 특허 제 262,744 호에는 안티몬 또는 아연의 할라이드의 존재하에서 7-ACA를 메탄올과 반응시켜 목적 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법은 반응후 칼럼 크로마토그래로피로 목적물을 분리, 수득하므로 산업적인 대량생산이 불가능할 뿐만 아니라 수율이 40% 정도로 낮다.
일본 특허 제 88,115,887 호는 삼불화붕소-메탄올 착체 중에서 7-ACA를 할로설폰산, 또는 할로겐 치환 또는 비치환 알킬설폰산과 반응시키는 방법을, 일본 특허 제 89,242,590 호는 삼불화붕소-메탄올 착체 중에서 7-ACA를 염화아연-메탄올과 반응시키는 방법을 개시하고 있다. 이 두 방법에 따르면, 목적 화합물을 60%의 비교적 양호한 수율로 얻을 수 있는 반면, 순도가 떨어지는 단점이 있다.
또한, 유럽 특허 제 343,926 호는 설폴란 용매 중에서 7-ACA를 트리메틸 보레이트와 황산, 및 오염화 안티몬과 반응시키는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법은 산업적으로 다루기 어려운 고가의 오염화 안티몬을 사용하고 있고 특히 고압 컨테이너 또는 공기차단용 특수포장용기에 들어있는 원액의 트리메틸 보레이트(98%)를 사용하므로 산업적으로 대량 규모의 반응시 반응물의 취급이 극히 어렵다.
또한, 유럽 특허 제 485,204 호는 저급 알콜 중에서 7-ACA를 알콕시 설폰산의 화합물을 포함하는 용액과 트리알킬 보레이트, 및 알킬알과 반응시키는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법도 취급이 어려운 원액의 트리메틸 보레이트(98%)를 사용하며, 반응에 사용하는 시약도 많고 반응의 구성, 공정 자체가 복잡하여 실험결과의 재현성에 문제가 많다.
이에 본 발명자들은 연구를 계속한 결과, 메탄설폰산 및 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체를 용매겸 반응매개체로 사용함으로써 7-ACA로부터 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 개선된 수율 및 순도로 간편하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 개선된 수율 및 순도로 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 2의 7-아미노세팔로스포란산을 메탄설폰산의 존재하에서 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면, 유기용매를 사용하지 않고 메탄설폰산 및 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체를 용매겸 반응매개체로 사용할 수 있다. 출발물질인 7-ACA 1 당량에 대해, 메탄설폰산은 5 내지 20 당량, 바람직하게는 10 내지 15 당량으로, 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체의 경우는 트리메틸보레이트 및 메탄올 각각을 2.0 내지 5.5 당량 및 3.0 내지 7.5 당량으로 사용한다.
본 발명에 사용되는 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체는, 인위적으로 트리메틸보레이트 70%와 메탄올 30%을 섞어 만든 혼합물이 아니라 메탄올과 트리메틸보레이트의 혼합용액을 증류하는 경우 두 성분이 공비하여 자연스럽게 70%-트리메틸보레이트와 30%-메탄올의 조성비를 갖게 된 것이다. 특수용기로 포장되어 산업적으로 취급하기가 매우 까다로운 원액의 트리메틸보레이트와는 달리, 상기 공비체는 일반용기로 포장되어 대량생산 반응시 현장에 매우 용이하게 적용할 수 있으며 원액의 절반 정도의 가격에 시약으로 용이하게 구입할 수 있다.
본 발명의 방법을 구체적으로 살펴보면, 7-ACA를 먼저 메탄설폰산과 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체의 혼합용액에 용해시킨 후, 여기에 추가의 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체를 첨가하여 반응시킴으로써 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 제조한다.
메탄설폰산은 어는 점이 높아 20℃ 이하의 온도에서는 용액상태로 반응을 진행시킬 수 없기 때문에 상기한 바와 같이 일정량의 공비체와 함께 사용하여야 한다. 또한, 상기 추가로 첨가하는 공비체는, 7-ACA 1 당량에 대해 트리메틸보레이트 및 메탄올 각각을 1.5 내지 4.5 당량 및 2.0 내지 6.0 당량, 바람직하게는 1.8 내지 2.6 당량 및 2.5 내지 3.7 당량으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 추가의 공비체는 반응기에 1.5 내지 2시간에 걸쳐 서서히 연속적으로 적가하거나 20 내지 30분의 시간 간격을 두고 3 내지 4회에 걸쳐 분배하여 가함으로써 부산물인 락톤 화합물 또는 β-락탐 고리의 분해산물의 생성을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 반응은 -10 내지 40℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 목적 산물의 색상 또는 분해산물 등을 고려해 볼 때 5 내지 15℃의 온도가 바람직하다. 또한, 반응 완결에 소요되는 시간은 반응온도 및 시약의 사용량 등에 따라 변할 수 있으나, 추가의 공비체를 다 가한 후 1 내지 3시간이면 충분하다.
또한, 본 발명의 방법에 따르면, 반응후처리 조작으로서 염기를 사용하여 반응액의 pH를 3.0 내지 3.5로 조절함으로써 목적하는 화합물인 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 양호한 결정 성상으로 석출시켜 용이하게 여과할 수 있다. 사용가능한 염기의 예로는 포름산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 들 수 있으며, 트리에틸아민, n-트리부틸아민 또는 피리딘 등을 사용하는 경우에는 원하는 효과를 얻기 어렵다.
이와 같은 본 발명의 제조방법에 따르면, 간단한 반응공정을 통해 락톤 화합물 또는 β-락탐 고리의 분해산물의 생성을 효과적으로 억제할 수 있어 별도의 정제공정 없이도 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 97% 이상의 고순도 및 80% 이상의 고수율로 얻을 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
메탄설폰산 24.4ml와 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체 6.0ml의 혼합용액을 10℃로 냉각한 후, 여기에 7-아미노세팔로스포란산 10g을 천천히 가해 완전히 용해시켰다. 동 온도에서, 여기에 추가의 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체 6.3ml를 2.1ml씩 30분 간격으로 가한 다음 1.5시간동안 교반하였다. 이 반응액에 냉각수 35ml를 적가하고 탄산나트륨 15.6g을 소분하여 천천히 가한 다음 아세톤 100ml를 적가하였다. 석출된 메탄설폰산 나트륨 염을 여과하여 제거하고 여액을 5℃로 냉각한 다음, 여기에 물 40ml에 포름산나트륨 11.5g을 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여 pH를 3.2로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 물과 아세톤으로 세척한 후 상온에서 진공건조하여 미황색의 목적 화합물인 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 7.56g을 수득하였다(수율 84%, 순도 97.5%).
H-NMR (δ, DMSO-d6) : 4.9(dd, 1H), 4.8(dd, 1H), 4.2(s, 2H), 3.4∼3.6(q, 2H), 3.2(s, 3H).
실시예 2
메탄설폰산 26.8ml와 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체 5.0ml의 혼합용액을 10℃로 냉각한 후, 여기에 7-아미노세팔로스포란산 10g을 천천히 가해 완전히 용해시켰다. 동 온도에서, 여기에 추가의 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체10.2ml를 3.4ml씩 30분 간격으로 가한 다음 2시간동안 교반하였다. 이 반응액에 냉각수 30ml를 적가하고 탄산나트륨 15.6g을 소분하여 천천히 가한 다음 아세톤 100ml를 적가하였다. 석출된 메탄설폰산 나트륨 염을 여과하여 제거하고 여액을 5℃로 냉각한 다음, 여기에 물 50ml에 아세트산나트륨 13.9g을 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여 pH를 3.5로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 물과 아세톤으로 세척한 후 상온에서 진공건조하여 미황색의 목적 화합물인 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 7.38g을 수득하였다(수율 82%, 순도 98.2%).
H-NMR 데이터는 상기 실시예 1의 결과와 동일하였다.
비교예 1
염화메틸렌 80ml에 7-아미노세팔로스포란산 10g을 가하여 현탁시키고 0℃ 내외로 냉각시킨 후, 여기에 메탄설폰산 36.2ml를 서서히 가했다. 동 온도에서, 여기에 트리메틸보레이트 7.4ml를 가하고 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반시켜 반응을 완결시킨 다음, 반응액을 얼음물에 부었다. 암모니아수를 사용하여 반응액의 pH를 3.5로 조절하고 석출된 황토색 고체를 여과한 후 물로 세척하였다. 젖은 상태의 고체를 물에 분산시키고 암모니아수로 pH를 8 내외로 조절하여 용해시킨 다음, 3N 염산으로 다시 pH를 3.5 내외로 조절하였다. 석출된 결정을 여과하고 물로 세척한 다음 밤새 진공건조하여 황토색의 목적 화합물인 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 2.32g을 수득하였다(수율 26%, 순도 95.5%).
H-NMR 데이터는 상기 실시예 1의 결과와 동일하였다.
비교예 2
설폴란 80ml에 진한 황산 4.1ml를 가하고 0℃ 내외로 냉각시킨 다음, 이 혼합물에 트리메틸보레이트 8.2ml를 서서히 적가하고 이어서 7-아미노세팔로스포란산 10g을 소분하여 가했다. 동 온도에서, 여기에 오염화 안티몬 8.4ml를 서서히 적가하고 혼합물을 0℃에서 6시간동안 교반시켜 반응을 완결시킨 다음, 반응액을 얼음물에 부었다. 암모니아수를 사용하여 반응액의 pH를 3.4로 조절하고 석출된 황토색 고체를 여과한 후 물로 세척하였다. 젖은 상태의 고체를 물에 분산시키고 암모니아수로 pH를 8 내외로 조절하여 용해시킨 다음, 3N 염산으로 다시 pH를 3.5 내외로 조절하였다. 석출된 결정을 여과하고 물로 세척한 다음 밤새 진공건조하여 황토색의 목적 화합물인 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 1.75g을 수득하였다(수율 20%, 순도 94.3%).
H-NMR 데이터는 상기 실시예 1의 결과와 동일하였다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 간단한 반응공정을 통해 락톤 화합물 또는 β-락탐 고리의 분해산물의 생성을 효과적으로 억제할 수 있어 별도의 정제공정 없이도 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 97% 이상의 고순도 및 80% 이상의 고수율로 얻을 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2의 7-아미노세팔로스포란산을 메탄설폰산의 존재하에서 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
  2. 제 1 항에 있어서,
    7-아미노세팔로스포란산 1 당량에 대해, 5 내지 20 당량의 메탄설폰산 및, 2.0 내지 5.5 당량의 트리메틸보레이트 및 3.0 내지 7.5 당량의 메탄올을 함유하는 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    -10 내지 40℃의 온도에서 7-아미노세팔로스포란산을 메탄설폰산과 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체의 혼합용액에 용해시킨 후, 여기에 추가의 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    추가의 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체가 7-아미노세팔로스포란산 1 당량에 대해 1.5 내지 4.5 당량의 트리메틸보레이트 및 2.0 내지 6.0 당량의 메탄올을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    추가의 70%-트리메틸보레이트-메탄올 공비체를 1.5 내지 2시간에 걸쳐 서서히 연속적으로 적가하거나 20 내지 30분의 시간 간격을 두고 3 내지 4회에 걸쳐 분배하여 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    5 내지 15℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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