JP2875170B2 - セファロスポリンの製造法 - Google Patents
セファロスポリンの製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
のヒドロキシメチル基をエーテル化する方法に関する。
ノセファロスポラン酸(7−ACA)とアルコール、トリ
アルキルボレート、トリアルキルオルトフォルメートま
たはジメトキシメタンとのルイス酸存在下での反応を述
べている。しかしながら、これらの方法において、式I
で示される化合物は低い収率で低い純度でしか得られな
い。また生態学的に危険なルイス酸を、しばしば大過剰
で用いる。
4号中、7−ACAまたはその保護形は、過剰のSbC
l5、BiCl3、FeCl3またはZnCl2のようなル
イス酸と反応し、7−アミノ−3−アルコキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸を形成する。しかしなが
ら、低い収率でしか得られない。アルコールをトリアル
キルボレートまたはトリアルキルオルトフォルメートへ
代え、上記触媒を使用しても、収率の僅かな上昇しかも
たらさない(EP第0343926号)。
57号)に記載の7−ACAとBF3/メタノールのスル
フォラン中での反応は、過剰のBF3と高い反応温度が
必要である。低い収率と質の悪い7−アミノ−3−メト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(7−AM
CA)しか得られない。日本特許出願昭和63年第11
5887号には、高い毒性のあるフルオロスルホン酸が
更に用いられているが、方法の明白な改善には効果がな
い変法が記載されている。
163387号)またはトリフルオロメタン硫酸(EP第
04423845号)のような他の触媒を使用した場
合、式Iの化合物は、約50%の収率でのみ得られる。
本特許出願昭和57年第192392号およびDE第
3,244,457号に記載されている。現在、適切に保
護された式Iで示される化合物は、中位の収率でしか得
られない。また更なる反応工程が、出発物質および最終
産物の保護および脱保護に必要である。もし3−ハロメ
チル化合物を出発物質として使用して、AT第3039
55号(GB第1,241,657号)に従った好適に保護
された3−アルコキシメチル化合物を産生しても、低い
収率しか得られない。
656号)において、カルボン酸基がアミノ基で保護さ
れている7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸で始まり、次いでBF3/ジエチ
ルエテラートの存在下ジアゾメタンと共にヒドロキシメ
チル官能基でメチル化する方法は、産業上の安全性によ
り危険である。
のヒドロキシメチル基のエーテル化にジオキシカルベニ
ウム−テトラフルオロボレートを使用することが、先行
技術の方法の欠陥に打ち勝つことができることが、驚く
ことにより本発明により明らかとなった。本発明の一つ
の態様は、したがってセファロスポリンの3位のヒドロ
キシメチル基を、3−ヒドロキシメチルセファロスポリ
ンとジオキシカルベニウム−テトラフルオロボレートを
反応させることによりエーテル化する方法を提供する。
示される化合物と反応させることを含む、式
する方法を提供する。
ポリンはセファロスポリンの製造における有用な製造中
間体である。Rは例えば(C1-8)アルキル基、例えば(C
1-6)アルキル基、特にメチルまたはエチル基のようなア
ルキル基、ベンジルまたはフェネチル基のような芳香環
を有するアルキル基、フェニル、トリル、キシリル基の
ような例えば炭素原子10個までを有するアリール基を
意味する。これらの基は、非置換または例えば反応条件
下で不活性な基、例えばハロゲン、ニトロ、アルコキ
シ、炭素原子1個から6個を有するアルキルにより置換
され得る。本発明の一つの具体例中、Rはアルキル基を
意味する。更なる具体例中、Rは非置換である。アルキ
ルおよびアリール基は、例えばセフポドキシム・プロキ
セティルまたはジャーナル・オブ・アンティバイオティ
ック(J.Antib.)45(4)(1992)、535−537頁
に述べてある化合物のようなセファロスポリンにおいて
有利な効果を有するものである。
溶媒に懸濁し、予め単離したか、本来の場所で製造され
た式IIIで示される化合物の溶液を加えることにより行
い得る。この添加および反応の間の温度は、とりわけ式
IIIで示される化合物の反応性に依存する。−40℃か
ら+30℃の間の温度が好ましい。式IIIで示される化
合物は、例えば等量で、しかしながら、好ましくは過剰
で使用する。例えば式IIで示される出発化合物のモル当
たり、1.2から5等量の式IIIで示される化合物を使用
する。式IIIで示される化合物の溶液の添加は全体を数
回に分けて、または連続して数時間にわたって行い得
る。本方法の他の変法において、式IIIで示される化合
物を含む溶液は、予め調製し得、式IIで示される化合物
を固体形または懸濁液として加える。
物は、例えば反応混合物を水、または水および氷の混合
物に注入し、希釈した無機または有機塩基、好ましくは
アンモニア、カセイソーダ溶液またはトリエチルアミン
を加えて式Iで示される化合物を沈殿させ、または反応
混合物を過剰のアルコールと混合し、有機塩基、例えば
トリエチルアミンを加えて式Iで示される化合物を沈澱
させ、沈澱を、例えば濾過により分離することにより単
離する。
よび式IIで示される化合物との反応に使用し得る溶媒
ば、有機カルボン酸のエステル、例えばギ酸メチルエス
テルまたはギ酸エチルエステル、炭酸のエステル、例え
ばジメチル炭酸またはジプロピル炭酸、ニトロアルカ
ン、例えばニトロメタン、塩素化炭化水素、例えばジク
ロロメタンおよびスルフォラン、ジメチルスルフオキシ
ドまたはこのような希釈剤の混合物であり得る。本発明
の一つの具体例において、スルフォランとギ酸メチルエ
ステルまたはギ酸エチルエステルの混合物が使用され
る。式IIで示される化合物へアルキル基を挿入するため
の更なる具体例において、スルフォランとアルキル基が
挿入されるべきアルキル基と同一であるギ酸アルキルエ
ステルの混合物が使用されている。
に関して記載してあるが、本方法が任意の3−ヒドロキ
シメチルセファロスポリンとジオキシカルベニウムテト
ラフルオロボレートで行い得ることは明白である。
の方法のものよりかなり高い。加えて、文献に記載の方
法と比較して、本発明の方法は中位のまたは低い温度で
行い得る。したがって、特に、文献に記載の方法では産
生し、生産物の質に不利に働くかまたは生産物の続く精
製を複雑にする望ましくない副産物の形成を、反応条件
の好適な選択をすることによりさけることができる。例
えば7−ACAの全ての酸触媒反応に起こる重要な問題
は、生産物の質を低下させ、収率を減少させる分子内ラ
クトンの形成である。本発明の方法により、驚くべきこ
とに、分子内ラクトンの形成が十分に抑えられる。更
に、本発明の方法は、式IIIで示される化合物が僅かに
過剰にしか使用されず、従って僅かに過剰なBF3しか
必要でないため、本質的に生態学および経済学的利点を
提供する。
ら、アセチル基の化学的または酵素的開裂の手段により
高い収率で製造し得、またはデスアセチル−セファロス
ポリンCから7位の側鎖の開裂の後の単純な工程により
製造し得る。
載され、BF3と好適な置換オルト−ギ酸エステルとの
反応により行い得る。例えばジメトキシカルベニウム−
テトラフルオロボレートは、BF3/エテラートとオル
トギ酸トリメチルエステルとの反応により得られる。最
初は油状物として形成されるジメトキシカルベニウム−
テトラフルオロボレートは、数回ジクロロメタンで摘出
し、所望の生産物は最後に白色固体として低温で分離す
る。従って、式IIIで示される化合物は純粋な物質とし
て単離される。
ボレートの製造における文献に記載されているように、
他の理由の中で、そのより簡単な取り扱いにより、BF
3はBF3/ジエチルエテラートの形の溶液として使用さ
れる。しかしながら、好ましくは上記の一つの他の溶媒
中のBF3の溶液を使用し、対応するオルトギ酸エステ
ルと反応させ、式IIIで示される化合物を製造する可能
性がまたある。もし必要であれば、反応後、式IIIで示
される化合物を好適な溶媒を加えることにより沈澱さ
せ、文献に記載のように、好適な溶媒中で摘出すること
により精製する。沈澱および摘出に好ましい溶媒は、塩
素化炭化水素、直鎖アルカン類、例えばn−ヘキサンま
たはこのような溶媒の混合物である。
中、全ての温度は摂氏である。 実施例1 単離ジメトキシカルベニウム−テトラフルオロボレート
を使用した7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸の合成 7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸20gをギ酸メチルエステルおよびスルフ
ォランに、濃度10%(w/v)が得られるように懸濁す
る。−20°に冷却後、ギ酸メチルエステル中のジメト
キシカルベニウム−テトラフルオロボレートの5モル溶
液46mlを加える。撹拌を、1時間−25°で行う。温
度を続いて−15°に上昇させ、反応溶液を12時間撹
拌する。反応が完了した場合、反応混合物を冷メタノー
ル300mlで希釈し、トリエチルアミンを加えることに
より溶液のpHを3.5に調整する。沈澱した生産物を
濾過して単離し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥す
る。収率:16.5g(理論値の77.8%)。生産物中の
7−ACA−ラクトンの比は0.2%である。
ラフルオロボレートを使用した7−アミノ−3−メトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 BF3/ギ酸メチルエステル錯体30gを−20°に冷
却し、トリメチル−オルトギ酸10.5mlと混合する。
次いでギ酸メチルエステルおよびスルフォラン中の7−
アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸の冷却した懸濁液を加える。反応溶液を−3°
に暖め、この温度で12時間、それぞれ反応が完了する
まで撹拌する。その後、本反応溶液を氷および水の混合
物上に注ぎ、水性アンモニアを加えることによりpHを
3.5に調整する。沈澱した生産物を濾過して単離し、
冷水およびメタノールで洗浄し、真空で乾燥する。収
率:6.5g(理論値の61.3%)。生産物中の7−AC
A−ラクトンの比は0.4%である。
ートを使用した7−アミノ−3−エトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸の合成 7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸20gをギ酸エチルエステルおよびスルフ
ォラン中に、濃度11%(w/v)が得られるように懸濁す
る。−20°に冷却した後、ギ酸エチルエステル中のジ
エトキシカルベニウム−テトラフルオロボレートの4.
8モルの溶液53mlを加える。次いで撹拌を1時間−2
5°で行い、反応混合物を続いて+11°に暖める。反
応が完了した場合、反応混合物を冷水上に注ぎ、水性ア
ンモニアを加えることによりpHを3.5に調整する。
沈澱した生産物を濾過して精製し、冷水およびメタノー
ルで洗浄し、真空で乾燥する。収率:17.7g(理論値
の79.0%)。生産物中の7−ACA−ラクトンの比は
0.5%である。
Claims (10)
- 【請求項1】 3−ヒドロキシメチルセファロスポリン
とジオキシカルベニウム−テトラフルオロボレートを反
応させて、セファロスポリンの3位のヒドロキシメチル
基をエーテル化する方法。 - 【請求項2】 エーテル化がアルキルまたはアリール基
を導入する、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 式 【化1】 で示される化合物を溶媒中で式 【化2】 〔式中、Rはアルキルまたはアリールを意味する。〕で
示される化合物と反応させることから成る、式 【化3】 〔式中、Rは上記と同意義。〕で示される化合物を製造
するための、請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 Rは所望により置換されていてもよい
(C1−C8)アルキル基または所望により置換されていて
もよいアリール基を意味する、請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 Rが非置換アルキルまたはアリール基で
ある、請求項3記載の方法。 - 【請求項6】 Rがメチルまたはエチルである、請求項
5記載の方法。 - 【請求項7】 有機カルボン酸エステル、ニトロアルカ
ン、塩素化炭化水素、スルフォランまたはジメチルスル
フオキシド中で行う、請求項1から6のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項8】 スルフォランとギ酸メチルエステルまた
はギ酸エチルエステルの混合物中で行う、請求項7記載
の方法。 - 【請求項9】 温度範囲−40℃から+30℃で行う、
請求項1から8のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】 ジオキシカルベニウム−テトラフルオ
ロボレートから成る、セファロスポリンの3位ヒドロキ
シメチル基のエーテル化試薬。
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