DE69426006T2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Veresterung einer Hydroxymethylgruppe in Position 3 eines Cephalosporins.
- Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, beschreiben beispielsweise die Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit einem Alkohol, Trialkylborat, Trialkylorthoformiat oder Dimethoxymethan in Gegenwart von Lewissäuren. In diesen Verfahren erhält man die Verbindungen der Formel I jedoch nur in geringen Ausbeuten und geringer Reinheit. Es werden auch ökologisch gefährliche Lewissäuren verwendet, oft in einem großen Überschuß.
- In EP 0 262 744 A wird 7-ACA oder eine geschützte Form hiervon, mit einem Alkohol in Gegenwart eines Überschusses an Lewis-Säuren, wie SbCl&sub5;, BiCl&sub3;, FeCl&sub3; oder ZnCl&sub2; unter Bildung von 7-Amino-3-alkoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Jedoch erhält man nur geringe Ausbeuten. Der Ersatz des Alkohols mit Trialkylborat oder Trialkylorthoformiat und die Verwendung der oben erwähnten Katalysatoren führt nur zu einer leichten Erhöhung der Ausbeute (EP 0 343 926 A).
- In der Reaktion von 7-ACA mit BF&sub3;-Methanol in Sulfolan, die in AT 3 84 222 A (EP 0 204 657 A) beschrieben ist, sind ein großer Überschuß an BF&sub3; und hohe Reaktionstemperaturen erforderlich. Man erhält nur geringe Ausbeuten und eine schlechte Qualität der 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-AMCA). Die JP 63/115887 A beschreibt eine Variante, worin die hochgiftige Fluorsulfonsäure zusätzlich verwendet wird ohne jedoch eine entscheidende Verbesserung im Verfahren zu bewirken.
- Wenn andere Katalysatoren verwendet werden, wie Schwefelsäure, Methansulfonsäure (JP 59/163387 A) oder Trifluormethansulfonsäure (EP 0 442 385 A) erhält man die Verbindungen der Formel I in Ausbeuten von nur ungefähr 50%.
- Die Umsetzung von geschützten 7-ACA Derivaten ist beispielsweise in der JP 57/192392 A und in DE 32 44 457 A beschrieben. Hier werden die geeignet geschützten Verbindungen der Formel I nur in moderaten Ausbeuten erhalten. Es sind auch zusätzliche Reaktionsstufen erforderlich, um beim Ausgangsmaterial und bei den Endprodukten die Schutzgruppenanbringung und -abspaltung durchzuführen. Es werden sogar geringere Ausbeuten erhalten, falls eine geschützte 3-Halogenmethylverbindung als Ausgangsverbindung zur Herstellung der geeignet geschützten 3-Alkoxymethylverbindung gemäß AT 303 955 A (GB 1 241 657 A) verwendet wird.
- In AT 306 240 A (GB 1 241 656 A) beginnt das Verfahren mit einer 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure, die an der Carbonsäuregruppe und an der Aminogruppe geschützt wird, und dann in Gegenwart von BF&sub3;-Diethyletherat an der Hydroxymethylfunktion mit Diazomethan methyliert wird, das aus Gründen industrieller Sicherheit gefährlich ist.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verwendung eines Dioxycarbeniumtetrafluorborats zw Veresterung der Hydroxymethylgruppe in Position 3 eines Cephalosporins die Defizite der Verfahren des Stands der Technik überwindet. In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
- worin R für eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
- in einem Lösemittel mit einer Verbindung der Formel
- worin R wie oben definiert ist.
- Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Cephalosporine sind brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporinen.
- R steht für eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe, beispielsweise eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem aromatischen Ring, wie eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppe. Die Gruppen können unsubstituiert oder beispielsweise durch Gruppen substituiert sein, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Halogen, Nitro, Alkoxy oder Alkyl, worin beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten sind. In einer Ausführungsform der Erfindung steht R für eine Alkylgruppe. In einer weiteren Ausführungsform ist R unsubstituiert. Alkyl- und Arylgruppen sind beispielsweise die, mit vorteilhaften Wirkungen in Cephalosporinen, wie beispielsweise Cefpodoximproxetil oder die in J. Antib. 45(4) (1992), Seiten 535-537 erwähnten Verbindungen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch Suspendieren der Verbindung der Formel II in einem Lösemittel und der Zugabe einer Lösung der Verbindung der Formel III bewirkt werden, die vorher isoliert wird oder in situ hergestellt wird. Die Temperatur bei dieser Zugabe und während der Reaktion hängt unter anderem von der Reaktivität der Verbindung der Formel III ab. Ein Temperaturbereich zwischen -40ºC und +30ºC ist bevorzugt. Die Verbindung der Formel III wird beispielsweise in einer äquivalenten Menge, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß verwendet. Beispielsweise werden pro Mol der Ausgangsverbindung der Formel II 1,2 bis 5 Äquivalente der Verbindung der Formel III verwendet. Die Zugabe der Lösung, die die Verbindung der Formel III enthält, kann insgesamt, in mehreren Portionen oder kontinuierlich über mehrere Stunden erfolgen. Bei einer anderen Variante des Verfahrens kann die Lösung, die die Verbindung der Formel III enthält, auch vorher hergestellt werden und die Verbindung der Formel II in fester Form oder als Suspension zugegeben werden.
- Wenn die Umsetzung vollständig ist kann die Verbindung der Formel I beispielsweise durch Einbringen des Reaktionsgemisches in Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Eis und Ausfällen der Verbindung der Formel I durch die Zugabe einer verdünnten anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Ammoniak, Natronlauge oder Triethylamin oder durch Mischen des Reaktionsgemisches mit einem Überschuß an Alkohol und Ausfällen der Verbindung der Formel I durch die Zugabe einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin und Abtrennen des Niederschlags, beispielsweise durch Filtration isoliert werden.
- Lösemittel, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel III und bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel II verwendet werden können, können Ester von organischen Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäuremethylester oder Ameisensäureethylester, Ester der Kohlensäure, beispielsweise Dimethylcarbonat oder Dipropylcarbonat, Nitroalkane, beispielsweise Nitromethan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, wie auch Sulfolan, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch aus solchen Verdünnungsmitteln sein. In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Gemisch aus Sulfolan mit Ameisensäuremethylester oder Ameisensäureethylester verwendet. In einer weiteren Ausführungsform zur Einführung einer Alkylgruppe in die Verbindung der Formel II wird ein Gemisch aus Sulfolan mit Ameisensäurealkylester verwendet, worin die Alkylgruppe mit der einzuführenden Alkylgruppe identisch ist.
- Obwohl das Verfahren in Bezug auf Verbindungen der Formel II und III beschrieben wird, erkennt man, daß das Verfahren mit jedem 3-Hydroxymethylcephalosporin und Dioaycarbeniumtetrafluorborat ausgeführt werden kann.
- Im erfindungsgemäßen Verfahren sind die Ausbeuten beträchtlich höher als in den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind. Zusätzlich kann im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren, die erfindungsgemäße Reaktion bei moderater oder niedriger Temperatur ausgeführt werden. So kann insbesondere die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, die in den in der Literatur beschriebenen Verfahren auftreten und die Qualität des Produkts nachteilig beeinflussen oder die anschließende Reinigung des Produkts komplizieren, durch eine geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen vermieden werden. Ein wesentliches Problem, das beispielsweise in allen säurekatalysierten Reaktionen von 7-ACA auftritt, ist die Bildung des inneren Lactons, das die Qualität des Produkts verringert und die Ausbeute reduziert. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird die Bildung dieses inneren Lactons überraschenderweise erfolgreich unterdrückt. Darüberhinaus bietet das erfindungsgemäße Verfahren wesentliche ökologische und ökonomische Vorteile, da die Verbindungen der Formel III nur in einem geringen Überschuß verwendet werden müssen und daher nur ein geringer Überschuß von BF&sub3; erforderlich ist.
- Die Verbindungen der Formel II können in hohen Ausbeuten aus 7-ACA durch chemische oder enzymatische Abspaltung der Acetylgruppe hergestellt werden oder können auf einfache Weise aus Desacetylcephalosporin C nach der Abspaltung der Seitenkette in Position 7 hergestellt werden.
- Die Herstellung der Verbindungen der Formel III ist in der Literatur beschrieben und kann durch Umsetzung von BF3 mit einem geeignet substituierten ortho-Ameisensäureester erfolgen. Beispielsweise erhält man Dimethoxycarbeniumtetrafluorborat durch Umsetzung von BF&sub3;-Etherat mit ortho-Ameisensäuretrimethylester. Das Dimethoxycarbeniumtetrafluorborat, das ursprünglich als Öl gebildet wird, wird mehrmals mit Dichlormethan digeriert und das gewünschte Produkt trennt sich schließlich als weiße Festsubstanz bei niedriger Temperatur ab. So kann die Verbindung der Formel III als reine Substanz isoliert werden.
- Wie in der Literatur bei der Herstellung von Dimethoxycarbeniumtetrafluorborat beschrieben, wird BF&sub3; als Lösung in Form des BF&sub3;-Diethyletherats unter anderem deshalb verwendet, weil es leichter handhabbar ist. Jedoch besteht auch die Möglichkeit BF3 Lösungen in anderen Lösemitteln zu verwenden, vorzugsweise in einem der oben erwähnten, und deren Umsetzung mit den entsprechenden ortho-Ameisensäureestern unter Bildung der Verbindungen der Formel III. Erforderlichenfalls können die Verbindungen der Formel III nach der Umsetzung durch die Zugabe eines geeigneten Lösemittels gefällt und wie in der Literatur beschrieben durch digerieren in einem geeigneten Lösemittel gereinigt werden. Bevorzugte Lösemittel für die Fällung und Digerierung sind die chlorierten Kohlenwasserstoffe, linearen Alkane, beispielsweise n-Hexan, oder Gemische solcher Lösemittel.
- In den folgenden Beispielen, die die Erfindung weiter erläutern, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
- Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mittels isoliertem Dimethoxycarbeniumtetrafluorborat
- 20 g 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in Ameisensäuremethylester und Sulfolan so suspendiert, daß eine Konzentration von 10% (G/V) erhalten wird. Nach dem Kühlen auf -20ºC werden 46 ml einer 5 M Lösung von Dimethoxycarbeniumtetrafluorborat in Ameisensäuremethylester zugegeben. Dann wird für eine Stunde bei -25ºC gerührt. Die Temperatur wird anschließend auf -15ºC erhöht und die Reaktionslösung wird für 12 Stunden gerührt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml kaltem Methanol verdünnt und der pH der Lösung wird durch Zusatz von Triethylamin auf 3,5 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration isoliert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Ausbeute: 16,5 g (77,8% der Theorie).
- Der Anteil an 7-ACA-Lacton im Produkt beträgt 0,2%.
- Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mittels Dimethoxycarbeniumtetrafluorborat, das in situ hergestellt wird
- 30 g BF&sub3;-Ameisensäuremethylesterkomplex werden auf -20ºC gekühlt und mit 10,5 ml Trimethylorthoformiat gemischt. Dann wird eine gekühlte Suspension aus 10 g 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure in Ameisensäuremethylester und Sulfolan zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf -3ºC erwärmt und bei dieser Temperatur für 12 Stunden gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Danach wird die Reaktionslösung auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und der pH wird durch die Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtration isoliert, mit kaltem Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Ausbeute: 6,5 g (61,3% der Theorie)
- Der Anteil an 7-ACA-Lacton im Produkt beträgt 0,4%.
- Herstellung von 7-Amino-3-ethoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mittels isoliertem Diethoxycarbeniumtetrafluorborat
- 20 g 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in Ameisensäureethylester und Sulfolan so suspendiert, daß man eine Konzentration von 11% (G/V) erhält. Nach dem Kühlen auf -20ºC werden 53 ml einer 4,8 M Lösung aus Diethoxycarbeniumtetrafluorborat in Ameisensäureethylester zugegeben. Dann wird für eine Stunde bei -25ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wird anschließend auf +11ºC erwärmt. Wenn die Reaktion vollständig ist wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen und der pH wird durch die Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration isoliert, mit kaltem Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Ausbeute: 17,7 g (79,0% der Theorie)
- Der Anteil an 7-ACA-Lacton im Produkt beträgt 0,5%.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R für eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, gekennzeichnet
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R wie oben definiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R für Methyl oder Ethyl steht.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, das in einem Ester einer organischen Carbonsäure, einem
Nitroalkan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, das in einem Gemisch aus Sulfolan und Ameisensäuremethylester oder
Ameisensäureethylester ausgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 4, das in einem Temperaturbereich von -40ºC bis +30ºC ausgeführt
wird.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel III nach Anspruch 1 zur Veretherung einer Hydroxymethylgruppe in
Position 3 eines Cephalosporins.
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