PT649849E

PT649849E - Processo para a preparacao de cefalosporinas

Info

Publication number: PT649849E
Application number: PT94116660T
Authority: PT
Inventors: Johann Danklmaier
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 2001-02-28
Also published as: CN1050842C; ES2151525T3; SG64928A1; CN1245172A; DK0649849T3; CN1106409A; AT401177B; JP2875170B2; SI0649849T1; US5597914A; GR3034813T3; EP0908461A1; ATA214393A; EP0649849B1; EP0649849A1; JPH07149767A; KR100331251B1; KR950011449A; DE69426006D1; DE69426006T2

Description

·'- {/Λ*]

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CEFALOSPORINAS" O invento relaciona-se com um processo para a eterifícação de um grupo hidroximetilo em posição 3 de uma cefalosporina.

Processos que são conhecidos a partir da literatura descrevem por exemplo a reacção de ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA) com um álcool, borato de trialquilo, ortoformato de trialquilo ou dimetoximetano na presença de ácidos de Lewis. Nestes processos, contudo, os compostos da fórmula I são apenas obtidos com rendimentos pequenos e com baixo grau de pureza. Acontece também serem utilizados ácidos de Lewis ecologicamente perigosos, frequentemente em grande excesso.

Em EP 0 262 744, 7-ACA ou uma sua forma protegida é feita reagir com um álcool na presença de um excesso de ácidos de Lewis, tais como SbCls, BiCl3, FeCl3 ou ZnCh para formar ácido 7-amino-3-alcoximetil-3-cefem-4-carboxílico. Contudo, são obtidas apenas pequenos rendimentos. A substituição do álcool com borato de trialquilo ou com ortoformato de trialquilo e a utilização dos catalisadores acima mencionados apenas leva a um ligeiro aumento do rendimento (EP 0 343 926).

Na reacção de 7-ACA com BF3/metanol em sulfolano, descrita em AT 384 222 (EP 0 204 657), são requeridos um grande excesso de BF3 e elevadas temperaturas de reacção. Apenas se obtêm baixos rendimentos e má qualidade de ácido 7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico (7-AMCA). O pedido de -2- Uuf patente Japonesa 63/115887 descreve uma variante em que o ácido fluorosulfónico altamente venenoso é utilizado adicionalmente, sem contudo levar a uma melhoria decisiva no processo.

Quando se utilizam outros catalisadores, tais como ácido sulfurico, ácido metanosulfónico (JP 59/163387) ou ácido trifluorometanosulfónico (EP 0 442 385), os compostos da fórmula I são obtidos com rendimentos de apenas cerca de 50%. A reacçâo de derivados de 7-ACA protegidos é descrita por exemplo no pedido de patente Japonesa 57/192392 e em DE 3.244.457. Aqui, os compostos da fórmula I protegidos apropriadamente são obtidos apenas com rendimentos moderados. Acontece também, serem requeridos passos de reacção adicionais a fim de proteger e desproteger os produtos de partida e os produtos finais. Rendimentos ainda mais baixos são obtidos se um composto 3-halometilo protegido for usado como o composto de partida a fim de produzir o composto 3-alcoximetilo apropriadamente protegido de acordo com AT 303 955 (GB 1.241.657).

Em AT 306 240 (GB 1.241.656), o processo começa com um ácido 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílico o qual é protegido no grupo ácido carboxílico e no grupo amino, sendo então metilado na presença de BF3/eterato de dietilo na função hidroximetilo com diazometano, o qual é perigoso por razões de segurança industrial.

Actualmente verificou-se surpreendentemente que a utilização de um dioxicarbénio-borato de tetrafluoro para a eterificação do grupo hidroximetilo na posição 3 de uma cefalosporina ultrapassa as deficiências dos processos de -3- técnicas anteriores. Num aspecto o presente invento proporciona assim um processo para a produção de um composto da fórmula

em que R indica um grupo (Cj.g) alquilo ou um grupo arilo tendo até 10 átomos de carbono compreendendo a reacção de um composto da fórmula

num solvente com um composto da fórmula

em que R é tal como foi acima definido.

As cefalosporinas produzidas pelo processo do invento são intermediários úteis na produção de cefalosporinas. R indica um grupo (Ci.g) alquilo, por exemplo um grupo (Ci_6) alquilo, particularmente o grupo metilo ou etilo tendo um anel aromático, tal como um grupo benzilo ou um grupo fenetilo, ou um grupo arilo tendo até 10 átomos de carbono tais como um grupo fenilo, tolilo, xililo. Os grupos podem ser -4- Ιμ, ^ não substituídos ou substituídos, por exemplo por grupos que sejam inertes nas condições da reacção, por exemplo halogénio, nitro, alcoxi, alquilo tendo alí por exemplo 1 a 6 átomos de carbono. Numa apresentação do invento R indica um grupo alquilo. Numa outra apresentação R é não substituído. Grupos alquilo e arilo são por exemplo os que têm efeitos vantajosos sobre cefalosporinas tais como por exemplo Cefpodoxime proxetil ou os compostos mencionados em J. Antib. 45(4)(1992), p. 535 a 537. O processo de acordo com o invento pode ser efectuado por suspensão do composto da fórmula II num solvente e adicionando uma solução do composto da fórmula III, a qual é previamente isolada ou então é produzida in situ. A temperatura nesta adição e durante a reacção depende i.a. da reactividade t do composto da fórmula III. E preferida uma variação da temperatura entre -40° e +30°C. O composto da fórmula III é por exemplo utilizado numa quantidade equivalente, de preferência, contudo, num excesso. Por exemplo, são usados por mol do composto de partida da fórmula II 1,2 a 5 equivalentes do composto da fórmula III. A adição da solução contendo o composto da fórmula III pode ter lugar totalmente, em várias porções ou de um modo contínuo durante várias horas. Numa outra variante do processo, a solução contendo o composto da fórmula III pode também ser previamente preparada, sendo o composto da fórmula II adicionado sob uma forma sólida ou sob a forma de uma suspensão.

Quando a reacção fica completa o composto da fórmula I pode ser isolado por exemplo por introdução da mistura da reacção em água ou numa mistura de água e gelo, e precipitando o composto da fórmula I por adição de uma base inorgânica ou orgânica diluida, de preferência amónia, solução de soda cáustica ou trietilamina ou misturando a mistura da reacção com um excesso de um álcool, e precipitando o composto da fórmula I por adição de uma base -5-orgânica, por exemplo trietilamina e separando o precipitado, por exemplo, por filtração.

Solventes que podem ser usados na produção dos compostos da fórmula III e na reacção com o composto da fórmula II podem ser ésteres de ácidos carboxílicos orgânicos, por exemplo éster metílico de ácido fórmico ou éster etílico de ácido fórmico, ésteres de ácido carbónico, por exemplo carbonato de dimetilo ou carbonato de dipropilo, nitroalcanos, por exemplo nitrometano, hidrocarbonetos clorados, por exemplo diclorometano, assim como sulfolano, dimetilsulfóxido ou uma mistura desses diluentes. Numa apresentação do invento é usada uma mistura de sulfolano com éster metílico de ácido fórmico ou éster etílico de ácido fórmico. Numa outra apresentação para a introdução de um grupo alquilo no composto da fórmula II é usada uma mistura de sulfolano com éster alquilico de ácido fórmico em que o grupo alquilo é idêntico ao grupo alquilo que vá ser introduzido.

Embora o processo tenha sido descrito em relação a compostos da fórmula II e III deverá ser apreciado que o processo pode ser realizado com qualquer 3-hidroximetil-cefalosporina e tetrafluoroborato de dioxicarbénio.

No processo de acordo com o invento, os rendimentos são consideravelmente mais elevados do que os dos processos descritos na literatura. Além disso, em contraste com processos descritos na lteratura, a reacção de acordo com o invento pode ser realizada a uma temperatura moderada ou baixa. Assim, em particular, a formação de subprodutos indesejáveis, que aparecem em processos descritos na literatura e que afectam prejudicialmente a qualidade do produto ou que complicam a subsequente purificação do produto, pode ser evitada fazendo uma escolha apropriada de condições de reacção. Um problema -6- (Mj substancial, por exemplo, que surge em reacções catalisadas por ácido de 7-ACA é a formação de uma lactona interna que diminui a qualidade do produto e reduz o rendimento. De acordo com o processo do invento, surpreendentemente a formação desta lactona interna é suprimida com êxito. Além disso, o processo de acordo com o invento proporciona vantagens ecológicas e económicas essenciais, visto que os compostos da fórmula III apenas têm que ser usados com um ligeiro excesso sendo assim requerido apenas um ligeiro excesso de BF3.

Os compostos da fórmula II podem ser produzidos com elevados rendimentos a partir de 7-ACA por meio de clivagem química ou enzimática do grupo acetilo, ou podem ser preparados de um modo simples a partir de desacetil-cefalosporina C, após clivagem da cadeia lateral na posição 7. A produção dos compostos da fórmula III é descrita na literatura, e pode ter lugar fazendo reagir BF3 com um éster de ácido orto-fórmico substituído de um modo apropriado. Por exemplo, tetrafluoroborato de dimetoxicarbénio é obtido fazendo reagir BF3/eterato com éster trimetílico de ácido ortofórmico. O tetrafluoroborato de dimetoxicarbénio que é inicialmente formado sob a forma de um óleo é digerido várias vezes com diclorometano, e o produto desejado separa-se fmalmente sob a forma de uma substancia sólida a uma baixa temperatura. Assim, o composto da fórmula III pode ser isolado sob a forma de substancia pura.

Tal como é descrito na literatura sobre a produção de tetrafluoroborato de dimetoxicarbénio, BF3 é utilizado sob a forma de uma solução do BF3/eterato de dietilo, entre outras razões, devido à sua manipulação mais simples. Contudo, existe também a possibilidade de utilizar soluções de BF3 -7- Ι/Λη noutros solventes, de preferência num dos acima mencionados, e fazendo-os reagir com os correspondentes ésteres de ácido orto-fórmico para formar os compostos da fórmula III. Caso seja necessário, após a reacção, os compostos da fórmula III podem ser precipitados por adição de um solvente apropriado, e tal como é descrito na literatura, purificados por digestão num solvente apropriado. Solventes preferidos para a precipitação e digestão são os hidrocarbonetos clorados, alcanos lineares, por exemplo n-hexano, ou misturas desses solventes.

Nos exemplos que se seguem, que ilustram o invento de um modo mais completo todas as temperaturas são indicadas em graus celsius.

Exemplo 1

Produção de ácido 7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico usando tetra-fluoroborato de dimetoxicarbénio 20 g de ácido 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílico são suspensos em éster metílico de ácido fórmico e sulfolano, de modo a obter-se uma concentração de 10% (p/v). Após arrefecimento até -20° C, são adicionados 46 ml de uma solução molar 5 de tetrafluoroborato de dimetoxicarbénio em éster metílico de ácido fórmico. A agitação é então efectuada durante uma hora a -25° C. A temperatura é subsequentemente elevada até -15° e a solução da reacção é agitada durante 12 horas. Quando a reacção fica completa, a mistura da reacção é diluida com 300 ml de metanol frio, e o pH da solução é fixado em 3,5 por adição de trietilamina. O produto precipitado é isolado por filtração, é lavado com metanol e seco in vacuo.

Rendimento: 16,5 g (77,8% de valor teórico) A proporção de 7-ACA-lactona no produto é de 0,2%. -8-

Exemplo 2

Produção de ácido 7-amino-3-metoximetil-3-cefem-4-carboxílico usando tetra-fluoroborato de dimetoxicarbénio produzido in situ 30 g de complexo BF3/éster metílico de ácido fórmico são arrefecidos até -20° e são misturados com 10,5 ml de trimetil-ortoformato. Então, é adicionada uma suspensão arrefecida de 10 g de ácido 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílico em éster metílico de ácido fórmico e sulfolano. A solução da reacção é aquecida até -3o e é agitada a essa temperatura durante 12 horas, respectivamente, até a reacção ficar completa. Em seguida, a solução da reacção é vertida para uma mistura de gelo e água, e o pH é fixado a 3,5 por adição de amónia aquosa. O produto precipitado é isolado por filtração, é lavado com água fria e metanol, e seco in vacuo.

Rendimento: 6,5 g (61,3% do valor teórico) A proporção de 7-ACA-lactona no produto é de 0,4%.

Exemplo 3

Produção de ácido 7-amino-3-etoximetil-3-cefem-4-carboxílico usando tetra-fluoroborato de dietoxicarbénio. 20 g de ácido 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílico são suspensos em éster etílico de ácido fórmico e sulfolano, de modo a obter-se uma concentração de 11% (p/v). Após arrefecimento até -20°, são adicionados 53 ml de uma solução molar 4,8 de tetrafluoroborato de dietoxicarbénio em éster etílico de ácido fórmico. Em seguida, é efectuada agitação durante uma hora a -25° C, e -9- a mistura da reacção é subsequentemente aquecida até -11° C. Quando a reacção fica completa, a mistura da reacção é vertida para água fria e o pH é fixado em 3,5 por adição de amónia aquosa. O produto precipitado é isolado por filtração, é lavado com água fria e metanol, e é seco in vacuo.

Rendimento: 17,7 g (79,0% do valor teórico) A proporção de 7-ACA-lactona no produto é de 0,5%.

Lisboa, 15 de Novembro de 2000

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 USBÒA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a produção de um composto da fórmula

HjN O COOH em que R indica um grupo (C].8) alquilo ou um grupo arilo tendo até 10 átomos de carbono compreendendo a reacção de um composto da fórmula

OH Π num solvente com um composto da fórmula

OR III BF/ OR em que R é tal como foi acima definido.
2. metilo ou etilo. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é -2-
3. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, efectuado num éster de um ácido carboxílico orgânico, um nitroalcano, um hidrocarboneto clorado, sulfolano ou dimetilsulfóxido.
4. O processo de acordo com a reivindicação 3, efectuado numa mistura de sulfolano e éster metílico de ácido fórmico ou éster etílico de ácido fórmico.
5. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, efectuado com uma variação de temperatura entre -40° e +30° C.
6. Utilização de um composto da fórmula III tal como foi definido na reivindicação 1 para eterificação de um grupo hidroximetilo na posição 3 de uma cefalosporina. Lisboa, 15 de Novembro de 2000 LUÍS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA