JPS59163387A - ３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法 - Google Patents
３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法Info
- Publication number
- JPS59163387A JPS59163387A JP3715283A JP3715283A JPS59163387A JP S59163387 A JPS59163387 A JP S59163387A JP 3715283 A JP3715283 A JP 3715283A JP 3715283 A JP3715283 A JP 3715283A JP S59163387 A JPS59163387 A JP S59163387A
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- amino
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は３−アルコキシメチルセファロスポリンの！！
！遣方法に関するものである。更に詳しくは、本発明は
式（■） で示される１−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ＩＪ、下、７−ＡＣＡという）
またはその塩にスルフォン酸類の存在下、低級アルコー
ルを反応させることを特徴とする 一般式（ｎ） 品 〔式中、Ｒは低級アルキル基を＃わす。〕で示される３
−アルコキシメチルセファロスポリンまたはその塩の製
造方法にｉカするものであろ。
！遣方法に関するものである。更に詳しくは、本発明は
式（■） で示される１−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ＩＪ、下、７−ＡＣＡという）
またはその塩にスルフォン酸類の存在下、低級アルコー
ルを反応させることを特徴とする 一般式（ｎ） 品 〔式中、Ｒは低級アルキル基を＃わす。〕で示される３
−アルコキシメチルセファロスポリンまたはその塩の製
造方法にｉカするものであろ。
一般式（ジで示されろ３−アルコキシメチルセファロス
ポリン誘導体およびその塩は、種々の抗菌作用を有する
セファロスポリン系抗生物質の原料物質として重要なも
のである。
ポリン誘導体およびその塩は、種々の抗菌作用を有する
セファロスポリン系抗生物質の原料物質として重要なも
のである。
一般式（ＩＩ）で示される３−アルコキシメチルセファ
ロスポリン誘導体の製造法としてはａ） ３−アセト
キシメチル体を低級アルコールと反応させる方法（特公
昭５０−１０８７３号）ｂ）３−ヒドロキンメチル体を
アルキル化する方法（ｔＦ＋公昭５０−１０８７３号）
ｃ） ３−ハロメチル体を低級アルコールと反応させ
る方法（特公昭５Ｇ−１０８７２号）ｄ） ３−ハロ
アセトキシメチル体を低級アルコールと反応させる方法
（特公昭５Ｇ−１０８７２号） リ Δ−３−ハロメチル体を低級アルコールド反応させ
た後７３体に異性化する方法（Ｊ、Ｍｅｄ。
ロスポリン誘導体の製造法としてはａ） ３−アセト
キシメチル体を低級アルコールと反応させる方法（特公
昭５０−１０８７３号）ｂ）３−ヒドロキンメチル体を
アルキル化する方法（ｔＦ＋公昭５０−１０８７３号）
ｃ） ３−ハロメチル体を低級アルコールと反応させ
る方法（特公昭５Ｇ−１０８７２号）ｄ） ３−ハロ
アセトキシメチル体を低級アルコールと反応させる方法
（特公昭５Ｇ−１０８７２号） リ Δ−３−ハロメチル体を低級アルコールド反応させ
た後７３体に異性化する方法（Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｏｈｅｍ、１４ 、１１３ （１９７１） ）などが知
られているが、いずれも工業的規模での製造方法として
は満足しりるものではない。
られているが、いずれも工業的規模での製造方法として
は満足しりるものではない。
すなわちａ）法は例えば特公昭５０−１０８１３号の例
１に記述さ゛れている如く収率が極めて低い上分離精製
が困難である。
１に記述さ゛れている如く収率が極めて低い上分離精製
が困難である。
ｂ）法はアルキル化剤としてジアゾメタンを三弗化ホウ
素の存・布下反応させる吟に好収率で得られるが、この
方法では３−アセトキシメチル基を−Ｈ３−ヒドロキシ
メチル基に変えねばならナイこと、４位のカルボキシル
基を保獲する必要があること、ジアゾメタンを大量に使
用することは食性、危険性の面から問題があることなど
が問題である。
素の存・布下反応させる吟に好収率で得られるが、この
方法では３−アセトキシメチル基を−Ｈ３−ヒドロキシ
メチル基に変えねばならナイこと、４位のカルボキシル
基を保獲する必要があること、ジアゾメタンを大量に使
用することは食性、危険性の面から問題があることなど
が問題である。
Ｃ）法は原料化合物となる３−１１０メチル体の製造が
特公昭５０−１０８７２号、２１８頁にも記述されてい
る如く工業的に入手し得る３−アセトキシメチル基から
２工程を要すること（実質的にはカルボキシル基を保藤
するために３工程（前記特許実施例８参照））であり且
つ３−ハロメチル体とアルコールとの反応収率か必すし
もよくない。
特公昭５０−１０８７２号、２１８頁にも記述されてい
る如く工業的に入手し得る３−アセトキシメチル基から
２工程を要すること（実質的にはカルボキシル基を保藤
するために３工程（前記特許実施例８参照））であり且
つ３−ハロメチル体とアルコールとの反応収率か必すし
もよくない。
ｄ）’／；：：もＣ琺と同様に原料となる３ −７％
Ｏアセトキシメチル体の製造に３−アセトキシメチル体
から３〜４工程要することとアルコールとの反応収率が
悪い。
Ｏアセトキシメチル体の製造に３−アセトキシメチル体
から３〜４工程要することとアルコールとの反応収率が
悪い。
り法はΔ３−３−メチル体をΔ２−３−メチル体に異性
化した後、ハロゲン化してｊ−３−ハロメチル体となし
、これを原料として低級アルコールとの反応を行ない、
再び３−セフェム体に戻すため工程が長い。
化した後、ハロゲン化してｊ−３−ハロメチル体となし
、これを原料として低級アルコールとの反応を行ない、
再び３−セフェム体に戻すため工程が長い。
このような状況のため、３位にアルコキシメチル基を有
するセファロスポリンの中に有用な化合物が見出されて
も実用化することは困難である。
するセファロスポリンの中に有用な化合物が見出されて
も実用化することは困難である。
この門灯（点について、本発明者らは鋭意研究を重ねた
六、百果、原料化合物＜１）またはその塩にスルフォン
＆ ＯＢＩの存在下低級アルコールを反応させることに
よシ、目的化合物（ＩＤが一工程で比較的収率よく製造
されることを見出し、更に本反応について検討を重ねて
本発明を完成するに至った。
六、百果、原料化合物＜１）またはその塩にスルフォン
＆ ＯＢＩの存在下低級アルコールを反応させることに
よシ、目的化合物（ＩＤが一工程で比較的収率よく製造
されることを見出し、更に本反応について検討を重ねて
本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の目的とするところは、優れた抗菌作用を
有するセファロスポリン系化合物の重要な中間体である
前記式叩を有する化合物またはその塩を前記式（１）を
有する７−ＡＣＡまたはその塩から工業的に容易な操作
で且つ高純度で得る方法を提供することにある。
有するセファロスポリン系化合物の重要な中間体である
前記式叩を有する化合物またはその塩を前記式（１）を
有する７−ＡＣＡまたはその塩から工業的に容易な操作
で且つ高純度で得る方法を提供することにある。
本発明の方法に用いられるスルフォン酸類は工業的にも
入手性が優れ、且つこれを使用する方法は反応溶媒およ
び反応装゛次に対する制限が緩和であシ、反応過程およ
び後処理工程での取扱いが容易であるという利点も有す
る。
入手性が優れ、且つこれを使用する方法は反応溶媒およ
び反応装゛次に対する制限が緩和であシ、反応過程およ
び後処理工程での取扱いが容易であるという利点も有す
る。
前記式（Ｉ）および０）で示される化合物の塩とはそれ
らにおいて遊離に存在するカルボキシル基における塩ま
たはアミノ基における酸付加塩をｉＫし、カルボキシル
基における塩としては例えばナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチ
ルアミン、ターシャリ−オクチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルビペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの含窒素有イ賎
塩基との塩があげられ、またアミン基における塩として
は、塩酸、硫酸などの鉱酸との酸付加塩二ンユウ酸、ギ
酸、トリクロル＋酢７ 、トリフルオル酢酸などのカル
ボン酸との酸伺加塩；メタンスルフォン酸、トルエンス
ルフォン酸、ナフタレンスルフォン酸などのスルフォン
酸との酸付加塩があげられる。
らにおいて遊離に存在するカルボキシル基における塩ま
たはアミノ基における酸付加塩をｉＫし、カルボキシル
基における塩としては例えばナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチ
ルアミン、ターシャリ−オクチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルビペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの含窒素有イ賎
塩基との塩があげられ、またアミン基における塩として
は、塩酸、硫酸などの鉱酸との酸付加塩二ンユウ酸、ギ
酸、トリクロル＋酢７ 、トリフルオル酢酸などのカル
ボン酸との酸伺加塩；メタンスルフォン酸、トルエンス
ルフォン酸、ナフタレンスルフォン酸などのスルフォン
酸との酸付加塩があげられる。
要するに反応に際し溶媒に溶解する塩または反応後目的
物を採取するのに適した塩であればどのような塩でもよ
い。
物を採取するのに適した塩であればどのような塩でもよ
い。
本発明の方法ておいて最も重要な点は、スルフォン酸類
の存在下反応させることである。スルフォン酸類が存在
しない場合には前述の特公昭５０−１０８７３号から明
らかな如く極めて反応収率が悪い。一方スルフオン酸頌
の存在下反応を行なうと、反応は円滑に進行し反応収率
が上昇することを見出した。
の存在下反応させることである。スルフォン酸類が存在
しない場合には前述の特公昭５０−１０８７３号から明
らかな如く極めて反応収率が悪い。一方スルフオン酸頌
の存在下反応を行なうと、反応は円滑に進行し反応収率
が上昇することを見出した。
本発明の方法において縮合試薬として使用されるスルフ
ォン酸類とは、反応に悪影響を及ぼさない全てのスルフ
ォン酸が含まれるが、反応を速かに進行させるためには
強い酸性を有するスルフォン酸の使用が好ましく、その
ようなスルフォン酸としては一般式 ％式％（２） （式中 Ｒ１は有機基、ハロゲン原子またけヒドロキシ
ル基を示す。）で示されるスルフォン酸である。Ｒが有
イ幾基である化合物としては例えばメタンスルフォン酸
、エタンスルフォン酸のようなアルキルスルフォン酸人
ｑ；メトキシスルン酸のようなアリールオキシスルフォ
ン酸類；トリフルオルメタンスルフォン酸のようなハロ
ゲン置換アルキルスルフォン′酸類：スルフォン酸型強
酸性陽イオン交換樹脂等、Ｒ１がハロゲン原子である化
合物としては例えばクロルスルフォン酸、フルオルスル
フォン酸、ブロムスルフォン酸などのハロゲンスルフォ
ン酸等、そしてＲ１がヒドロキシル基である化合物とし
ては硫酸があけられる。あるいは式（２）を有するスル
フォン酸の誘導体としてジメチル硫酸、ジエチル硫關の
ようなジアルキル硫酸；トリフルオルメタンスルフォニ
ルトリメチルシリルエーテルのようなエーテル化合物も
自まれる。史に、以上の化合物を各４鬼担体に保持した
ものも含まれる。
ォン酸類とは、反応に悪影響を及ぼさない全てのスルフ
ォン酸が含まれるが、反応を速かに進行させるためには
強い酸性を有するスルフォン酸の使用が好ましく、その
ようなスルフォン酸としては一般式 ％式％（２） （式中 Ｒ１は有機基、ハロゲン原子またけヒドロキシ
ル基を示す。）で示されるスルフォン酸である。Ｒが有
イ幾基である化合物としては例えばメタンスルフォン酸
、エタンスルフォン酸のようなアルキルスルフォン酸人
ｑ；メトキシスルン酸のようなアリールオキシスルフォ
ン酸類；トリフルオルメタンスルフォン酸のようなハロ
ゲン置換アルキルスルフォン′酸類：スルフォン酸型強
酸性陽イオン交換樹脂等、Ｒ１がハロゲン原子である化
合物としては例えばクロルスルフォン酸、フルオルスル
フォン酸、ブロムスルフォン酸などのハロゲンスルフォ
ン酸等、そしてＲ１がヒドロキシル基である化合物とし
ては硫酸があけられる。あるいは式（２）を有するスル
フォン酸の誘導体としてジメチル硫酸、ジエチル硫關の
ようなジアルキル硫酸；トリフルオルメタンスルフォニ
ルトリメチルシリルエーテルのようなエーテル化合物も
自まれる。史に、以上の化合物を各４鬼担体に保持した
ものも含まれる。
反応に使用されるスルフォン酸類の使用量は用いられる
スルフォン酸の種ｔＡ１反応条件などによって異なるが
、一般には出発物質に対して当モル乃至２０倍モル、通
常は過剰赦が使用される。ま７′ｃ、？ｔｊ合試薬とし
ては二種以上のスルフォン酸ヲ混合して使用してもよい
。
スルフォン酸の種ｔＡ１反応条件などによって異なるが
、一般には出発物質に対して当モル乃至２０倍モル、通
常は過剰赦が使用される。ま７′ｃ、？ｔｊ合試薬とし
ては二種以上のスルフォン酸ヲ混合して使用してもよい
。
本発明の方法で使用される低級アルコールとしてはメチ
ルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール
、イングロビルアルコール、ブチルアルコールなどのよ
うな炭素数１〜５０１〜３級アルコールがあげられる。
ルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール
、イングロビルアルコール、ブチルアルコールなどのよ
うな炭素数１〜５０１〜３級アルコールがあげられる。
反応は７Ｉｉｌ承適当な溶媒中で行われる。このような
溶媒と、しては、反応に悪影響を及はさないものであれ
ば特に限定はなく、例えば反応に使用する低級アルコー
ルをそのまま使用できる他、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリ／Ｉ／Ｗ４：ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオル酢酸などの有機カルボン酸頑；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのエーテル類；ニトロメタン、ニトロエタン
、ニトロプロパンなどのニトロアルカン’ＪＡ ；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンな
どのアルキルケトン類；ジクロルメタン、クロロホルム
、ジクロルエタン、四塩化炭素などのハロゲン化アルカ
ン類；ジクロルエチレン、トリクロルエチレンなどのハ
ロゲン化アルケン類；ホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、アセトアミドなどの酸アミド類；ヘンゼン、トル
エン、クロルベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族ア
ルカン類；ｎ−ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類；
シクロヘキサンなどの脂環式アルカン類：スルホラン；
またはジメチルスルホキシド等があげられる。
溶媒と、しては、反応に悪影響を及はさないものであれ
ば特に限定はなく、例えば反応に使用する低級アルコー
ルをそのまま使用できる他、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリ／Ｉ／Ｗ４：ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオル酢酸などの有機カルボン酸頑；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのエーテル類；ニトロメタン、ニトロエタン
、ニトロプロパンなどのニトロアルカン’ＪＡ ；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンな
どのアルキルケトン類；ジクロルメタン、クロロホルム
、ジクロルエタン、四塩化炭素などのハロゲン化アルカ
ン類；ジクロルエチレン、トリクロルエチレンなどのハ
ロゲン化アルケン類；ホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、アセトアミドなどの酸アミド類；ヘンゼン、トル
エン、クロルベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族ア
ルカン類；ｎ−ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類；
シクロヘキサンなどの脂環式アルカン類：スルホラン；
またはジメチルスルホキシド等があげられる。
これらの溶媒は２種以上混合して用いることもできる。
また試薬として使用されろスルフォン酸類が反応温度で
液体である場合ては、それ自体を溶媒として使用するこ
ともできる。そして、これらの溶媒は実質的に無水の状
態で使用するのが好ましい。
液体である場合ては、それ自体を溶媒として使用するこ
ともできる。そして、これらの溶媒は実質的に無水の状
態で使用するのが好ましい。
反応温度に特に限定はなく通常反応は一３０℃乃至８０
℃、特に低温で行うのが好ましいがそれ以上またはそれ
以下でも反応は進行する。
℃、特に低温で行うのが好ましいがそれ以上またはそれ
以下でも反応は進行する。
反応に要する時間は主として出発物質、試薬、溶媒等の
ｆＩＥ頃、試薬の級、反応温度等によっても異なｐ数分
乃至数十時間である。
ｆＩＥ頃、試薬の級、反応温度等によっても異なｐ数分
乃至数十時間である。
反応終了後、目的化合物は常法によって反応混合物から
採取される。例えば反応混合物に氷水を加えた後、反応
混合物の液性をｐＨ３〜４ま和し所望の塩として採取す
ることができる。この結晶を水で洗った後減圧で乾燥す
ることによりで目的化合物が得られる。このものは必要
ならば常法例えば再沈澱法等によって更に精製すること
ができる。
採取される。例えば反応混合物に氷水を加えた後、反応
混合物の液性をｐＨ３〜４ま和し所望の塩として採取す
ることができる。この結晶を水で洗った後減圧で乾燥す
ることによりで目的化合物が得られる。このものは必要
ならば常法例えば再沈澱法等によって更に精製すること
ができる。
なお、原料化合物の前記式（１）を有する７−ＡＣＡが
塩である場合に、目的化合物の前記一般式（ｎＪを有す
る化合物の塩は、反応条件等の影響によシ原料化合物の
塩とは異なる塩の形で採取されることがある。
塩である場合に、目的化合物の前記一般式（ｎＪを有す
る化合物の塩は、反応条件等の影響によシ原料化合物の
塩とは異なる塩の形で採取されることがある。
虹に、前記一般式（ＩＩＪを有する化合物が遊離の形で
採取された場合は、必要に応じて常法により塩の形に変
換することができる。また、前記一般式（ＩＤを有する
化合物が塩の形で採取された場合は、必要に応じて常法
によシ遊離の形に変換することもでき、更に待られた遊
１ξ１！−の形を別の所望の塩に変換することもできる
。これらの変換はそれぞれの生成物を単１ｉｉｉするこ
となく、続けて行なうこともできる。
採取された場合は、必要に応じて常法により塩の形に変
換することができる。また、前記一般式（ＩＤを有する
化合物が塩の形で採取された場合は、必要に応じて常法
によシ遊離の形に変換することもでき、更に待られた遊
１ξ１！−の形を別の所望の塩に変換することもできる
。これらの変換はそれぞれの生成物を単１ｉｉｉするこ
となく、続けて行なうこともできる。
次に本発明の方法を実施例をあげて具体的に説明するが
、本発明の方法はこれｒよって限定されるものではない
。
、本発明の方法はこれｒよって限定されるものではない
。
実施例１ γ−アミノー３−メトキシメチルー３−セフ
ェム−４−カルボンｈ５？ １）１−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（７−ＡＯＡ）５．４１にメタノール
０８５ｍ〆およびジクロルメタン３０ｍｔ；を加えて冷
却した後、メタンスルフォン酸７．８ｒｎｉを加えた。
ェム−４−カルボンｈ５？ １）１−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（７−ＡＯＡ）５．４１にメタノール
０８５ｍ〆およびジクロルメタン３０ｍｔ；を加えて冷
却した後、メタンスルフォン酸７．８ｒｎｉを加えた。
反応混合物を１４〜１７℃で２時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を氷水中に注入し、次いで１０％水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨ３，５に調整した。生成
した結晶８Ｆ取し、冷水で洗浄後、乾燥すると粗７−ア
ミノー３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン−７・メタンスルフォン酸塩２．６１が礼゛られた。
後、反応混合物を氷水中に注入し、次いで１０％水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨ３，５に調整した。生成
した結晶８Ｆ取し、冷水で洗浄後、乾燥すると粗７−ア
ミノー３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン−７・メタンスルフォン酸塩２．６１が礼゛られた。
ＮＭＲスペクトル（ＯＦ Ｃｏｏｎ、δ’ｐｐｍ）３．
１ ２（３Ｈ、Ｓ 、０Ｈ６Ｓｏ、Ｈ）３、６３ （
３Ｈ、Ｓ 、 −０Ｈ２００Ｈ，）３．７７（２Ｈ，Ｓ
、２位の −Ｃ皆、−）４、８６ （２Ｈｊ１９ 、−
Ｃ！Ｈ２０（：！Ｈ５）ｓ、４３（２ｍ、ｓ、ｓ位およ
び１泣のＨ）工Ｒ７，ペクト／ｌ／ （１／ＮｕｊＯｔ
ｃｍ ′１）ａＸ ３１６０ （−ＮＨ２） １ｓｏｏ（、：ｃ−ｏ、β−ラクタム）１ ｓ ２ ｏ
（−０００Ｈ） １ｓ４ｏ−：１５２０（−ＮＨ２＞ １１ ｇ ｇ （０Ｈ３ＥＩＯ３Ｈ） １１００ （−０Ｈ２ＱＣ！Ｈ３） ２）１）で得られた粗Ｔ−アミノー３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・メタンスルフォン酸
塩を水１５ｍ１に懸濁し、次いで塩酸を加えて溶解した
後、１０チ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ３，５
に調整した。析出する結晶を炉取し、水洗後乾燥すると
表記化合物１．４８ ｆが得られた。
１ ２（３Ｈ、Ｓ 、０Ｈ６Ｓｏ、Ｈ）３、６３ （
３Ｈ、Ｓ 、 −０Ｈ２００Ｈ，）３．７７（２Ｈ，Ｓ
、２位の −Ｃ皆、−）４、８６ （２Ｈｊ１９ 、−
Ｃ！Ｈ２０（：！Ｈ５）ｓ、４３（２ｍ、ｓ、ｓ位およ
び１泣のＨ）工Ｒ７，ペクト／ｌ／ （１／ＮｕｊＯｔ
ｃｍ ′１）ａＸ ３１６０ （−ＮＨ２） １ｓｏｏ（、：ｃ−ｏ、β−ラクタム）１ ｓ ２ ｏ
（−０００Ｈ） １ｓ４ｏ−：１５２０（−ＮＨ２＞ １１ ｇ ｇ （０Ｈ３ＥＩＯ３Ｈ） １１００ （−０Ｈ２ＱＣ！Ｈ３） ２）１）で得られた粗Ｔ−アミノー３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・メタンスルフォン酸
塩を水１５ｍ１に懸濁し、次いで塩酸を加えて溶解した
後、１０チ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ３，５
に調整した。析出する結晶を炉取し、水洗後乾燥すると
表記化合物１．４８ ｆが得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＯＦ Ｃ０ＯＨ，δ’ ｐｐｍ）３
、６３ （３Ｈ、Ｓ 、 −０Ｈ２０ＣＲ，）３．７７
（２Ｈ，Ｓ、２位の−Ｃ！Ｈ２−）４、 Ｂ ６ （２
Ｈ、Ｓ 、 −ＯＨ，，０ＯＨ３）５．４３（２Ｈ，Ｓ
、６位および７位のＨ）■Ｒスヘクトル（シＮｕ−〇Ｌ
Ｃ「１）ｍａＸ ３１６０ （−４ＪＨ２） １ａｏｏにｃ＝ｏ、β−ラクタム） １６２０ （−０００Ｈ） １５４０〜１５２０（−ＮＨ２） １１００ Ｃ−０Ｈ２００Ｈ３） 元紮分析１１龜 Ｃ２Ｈ１２０４Ｎ２Ｓとして言１拉１
匿０，４４．２６：Ｉ（，４，９５；Ｎ、１１．４７；
Ｓｊ １３．１２ 実測値０，４３．９３；Ｈ，４，８２；Ｎｊｌｌ、２３
；Ｆ３，１３．１３ 実施例２１−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボンｈ４ ７−アミノ−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） ０．２７ ｆにメタノー
ル０．４ ｍｌおよびジクロルメタン２２ｍ１を加え冷
却した後、伯１波０．４９ ｆを加えた。反応混合物を
１０℃で撹拌した。反応経過をＨＰＬＣ！でチェックし
た。反応終了後、反応混合物を以下、実施例１の１）お
よび２）の方法に準じて処理すると表記化合物ｏ、ｏｓ
ｒが得られた。
、６３ （３Ｈ、Ｓ 、 −０Ｈ２０ＣＲ，）３．７７
（２Ｈ，Ｓ、２位の−Ｃ！Ｈ２−）４、 Ｂ ６ （２
Ｈ、Ｓ 、 −ＯＨ，，０ＯＨ３）５．４３（２Ｈ，Ｓ
、６位および７位のＨ）■Ｒスヘクトル（シＮｕ−〇Ｌ
Ｃ「１）ｍａＸ ３１６０ （−４ＪＨ２） １ａｏｏにｃ＝ｏ、β−ラクタム） １６２０ （−０００Ｈ） １５４０〜１５２０（−ＮＨ２） １１００ Ｃ−０Ｈ２００Ｈ３） 元紮分析１１龜 Ｃ２Ｈ１２０４Ｎ２Ｓとして言１拉１
匿０，４４．２６：Ｉ（，４，９５；Ｎ、１１．４７；
Ｓｊ １３．１２ 実測値０，４３．９３；Ｈ，４，８２；Ｎｊｌｌ、２３
；Ｆ３，１３．１３ 実施例２１−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボンｈ４ ７−アミノ−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） ０．２７ ｆにメタノー
ル０．４ ｍｌおよびジクロルメタン２２ｍ１を加え冷
却した後、伯１波０．４９ ｆを加えた。反応混合物を
１０℃で撹拌した。反応経過をＨＰＬＣ！でチェックし
た。反応終了後、反応混合物を以下、実施例１の１）お
よび２）の方法に準じて処理すると表記化合物ｏ、ｏｓ
ｒが得られた。
ＮＭＲスペクトルおよび工Ｒスペクトルは、実施例１で
得られたものと同じであった。
得られたものと同じであった。
実Ｆａ例３ ’７−アミノー３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 １−アミノ−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７−Ａ ＣＡ ） ０．５４’ ｆにメ
タノール０．４９ｍＡおよびトリクロルエチレン５ ｍ
Ａを加えて冷却した後、メタンスルフォン酸１１ｒＬｉ
を加えた。反応混合物を冷蔵庫（−８℃）中に２４時間
放置した。反応Ａｌ１−１後、反応混合物を以下、実施
例１の１）および２）の方法に準じて処理すると表記化
合□’ｌｑ Ｏ，２ｙが萄られた。
セフェム−４−カルボン酸 １−アミノ−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７−Ａ ＣＡ ） ０．５４’ ｆにメ
タノール０．４９ｍＡおよびトリクロルエチレン５ ｍ
Ａを加えて冷却した後、メタンスルフォン酸１１ｒＬｉ
を加えた。反応混合物を冷蔵庫（−８℃）中に２４時間
放置した。反応Ａｌ１−１後、反応混合物を以下、実施
例１の１）および２）の方法に準じて処理すると表記化
合□’ｌｑ Ｏ，２ｙが萄られた。
ＮＭＲスペクトルおよび工Ｒスペクトルは、実施例１で
得られたものと同じであった。
得られたものと同じであった。
実施例４ Ｔ−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボンｊ浚 γ−アミノー３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ ） ２．７２ ｔを四塩化
炭素１３．６ｍＡおよびメタノール２．０５ｍ／４に加
えて一２０℃に冷却した後、エタンスルフォン酸９．８
ｎ１１３を加えた。反応混合物を冷蔵庫中（−８℃）
に４１，５時間数作［７た。反応終了後、反応混合物を
砕氷中に投入し、次し）で１０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ３，５に調整した。
ェム−４−カルボンｊ浚 γ−アミノー３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ ） ２．７２ ｔを四塩化
炭素１３．６ｍＡおよびメタノール２．０５ｍ／４に加
えて一２０℃に冷却した後、エタンスルフォン酸９．８
ｎ１１３を加えた。反応混合物を冷蔵庫中（−８℃）
に４１，５時間数作［７た。反応終了後、反応混合物を
砕氷中に投入し、次し）で１０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ３，５に調整した。
生成した結晶を調毛し、冷水で洗浄後、乾燥すると１１
．７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸・エタンスルフォンｌρ塩１１７グが得ら
れた。
．７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸・エタンスルフォンｌρ塩１１７グが得ら
れた。
上８己で得られた１且７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・エタンスルフォンＬ
ｉｋ ＫＡ Ｌ Ｏ？に氷水５ ｍ１３を加え、次いで
拶拌下で塩酸１ ｎｔ１３を加えて溶解した０反応混合
物に活性炭０２グを加えて脱色濾過し、得られたＰ液に
２０饅水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液を加えてｐＨ３，５
に調Ｙ−シた。析出する結晶を沢取し、水洗後乾燥する
と表記化合物０．５７ ｒが得られた。
−３−セフェム−４−カルボン酸・エタンスルフォンＬ
ｉｋ ＫＡ Ｌ Ｏ？に氷水５ ｍ１３を加え、次いで
拶拌下で塩酸１ ｎｔ１３を加えて溶解した０反応混合
物に活性炭０２グを加えて脱色濾過し、得られたＰ液に
２０饅水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液を加えてｐＨ３，５
に調Ｙ−シた。析出する結晶を沢取し、水洗後乾燥する
と表記化合物０．５７ ｒが得られた。
ＮＭＲスペクトルおよび工Ｒスペクトルは、実施例１で
得られたものと同じであった。
得られたものと同じであった。
実施例５７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 トリフルオルメタンスルフォン酸２１．６ ｙにメタノ
ール２．０５１ｄ３ ｆ、＜氷水冷却下で加えて混合し
た。
ム−４−カルボン酸 トリフルオルメタンスルフォン酸２１．６ ｙにメタノ
ール２．０５１ｄ３ ｆ、＜氷水冷却下で加えて混合し
た。
上記の溶液を、７−アミノ−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（７’ａ Ａ） ２．’７
２ ？ｆ四塩化炭素１８ ｙｒｔｅＫ ％３ｆｐ３し、
−１５℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を冷蔵庫
（−８℃）中に放置した。反応混合物を２４時間後に、
ＨＰＬＣ！を用いて分析した結果、表記化合物が２５％
の収率で生成されていることを確認した。
−セフェム−４−カルボン酸（７’ａ Ａ） ２．’７
２ ？ｆ四塩化炭素１８ ｙｒｔｅＫ ％３ｆｐ３し、
−１５℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を冷蔵庫
（−８℃）中に放置した。反応混合物を２４時間後に、
ＨＰＬＣ！を用いて分析した結果、表記化合物が２５％
の収率で生成されていることを確認した。
実施例６７−アミノ−３−メトキンメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトｖジメチル−３−セフエムー４
−カルボンＨＯ，２γ１にジクロルメタン２．２ ｍＡ
！およびメタノール０．２厩を加え、次いで１０〜１２
℃でエチル硫酸０６３ｆを加えた。
ム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトｖジメチル−３−セフエムー４
−カルボンＨＯ，２γ１にジクロルメタン２．２ ｍＡ
！およびメタノール０．２厩を加え、次いで１０〜１２
℃でエチル硫酸０６３ｆを加えた。
反応混合物を２５０分りにＨＰＬＯを用いて分析した結
果、表記化合物が１３．６％の収率で生成されているこ
とを確認した。
果、表記化合物が１３．６％の収率で生成されているこ
とを確認した。
実施例７ Ｔ−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ２５ｔ１６発煙硫酸１０２そジクロルエチレン１３６Ｎ
に混合し、次いで冷却下でメタノール２Ｎを滴加した。
ェム−４−カルボン酸 ２５ｔ１６発煙硫酸１０２そジクロルエチレン１３６Ｎ
に混合し、次いで冷却下でメタノール２Ｎを滴加した。
上記の溶液を、Ｔ−アミノ−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（Ｔ−ＡＯＡ ） ２．７
２ ｆをジクロルエチレン１３．ξｍＢおよびメタノー
ル２．０５ｍ／に溶解した溶液に二３０℃で加え、次い
で冷蔵庫（−８℃）中に放置した。反応混合物を１６時
間後に、ＨＰＬＯを用いて分析した結果、表記化合物が
２５．１％の収率で生成されていることを確認した。
−セフェム−４−カルボン酸（Ｔ−ＡＯＡ ） ２．７
２ ｆをジクロルエチレン１３．ξｍＢおよびメタノー
ル２．０５ｍ／に溶解した溶液に二３０℃で加え、次い
で冷蔵庫（−８℃）中に放置した。反応混合物を１６時
間後に、ＨＰＬＯを用いて分析した結果、表記化合物が
２５．１％の収率で生成されていることを確認した。
手続補正書（自発）
昭和５９年４月ｌθ日
適
特許庁長官 若 杉 和 夫殿
１、事件の表示
昭和５８年特許願第３７１５’２号
２、発明の名称
３−アルコキシメチルセファロスポリンの製造方法３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、 明細書第１０頁５行の 「有機カルボン酸類」全「有機カル−？ン酸およびその
エステル類」と訂正するＯ 以上
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、 明細書第１０頁５行の 「有機カルボン酸類」全「有機カル−？ン酸およびその
エステル類」と訂正するＯ 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 で示されるγ−アミノー３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸またはそメ塩〔式中、Ｒは低級
アルキル基を示す。〕で示される３−アルコキシメチル
セファロスポリンまたはその塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3715283A JPS59163387A (ja) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | ３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3715283A JPS59163387A (ja) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | ３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59163387A true JPS59163387A (ja) | 1984-09-14 |
| JPH0454674B2 JPH0454674B2 (ja) | 1992-08-31 |
Family
ID=12489631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3715283A Granted JPS59163387A (ja) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | ３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59163387A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0204657A2 (en) * | 1985-06-03 | 1986-12-10 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Process for the production of 7-aca derivatives |
| US4902793A (en) * | 1986-10-02 | 1990-02-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporins |
| US5034521A (en) * | 1988-05-24 | 1991-07-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| EP0485204A2 (en) | 1990-11-07 | 1992-05-13 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of 3-alkoxymethyl cephalosporin derivatives |
| US5597914A (en) * | 1993-10-22 | 1997-01-28 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Process for the production of cephalosporins |
| WO1997034027A1 (fr) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Processus de preparation de 3-alcoxymethylcephems |
| JP2002510694A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | セファロスポリン誘導体の精製方法 |
| WO2013041999A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved process for cefpodoxime acid |
| WO2017153824A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Dhanuka Laboratories Ltd. | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins |
-
1983
- 1983-03-07 JP JP3715283A patent/JPS59163387A/ja active Granted
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0204657A2 (en) * | 1985-06-03 | 1986-12-10 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Process for the production of 7-aca derivatives |
| US4902793A (en) * | 1986-10-02 | 1990-02-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporins |
| US5034521A (en) * | 1988-05-24 | 1991-07-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| EP0485204A2 (en) | 1990-11-07 | 1992-05-13 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of 3-alkoxymethyl cephalosporin derivatives |
| EP0485204A3 (en) * | 1990-11-07 | 1992-09-23 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of 3-alkoxymethyl cephalosporin derivatives |
| US5597914A (en) * | 1993-10-22 | 1997-01-28 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Process for the production of cephalosporins |
| WO1997034027A1 (fr) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Processus de preparation de 3-alcoxymethylcephems |
| US5968335A (en) * | 1996-03-13 | 1999-10-19 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for preparing 3-alkoxymethylcephem compounds |
| JP2002510694A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | セファロスポリン誘導体の精製方法 |
| WO2013041999A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved process for cefpodoxime acid |
| WO2017153824A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Dhanuka Laboratories Ltd. | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0454674B2 (ja) | 1992-08-31 |
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