DE69104299T2 - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-merkaptophenol. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-merkaptophenol.Info
- Publication number
- DE69104299T2 DE69104299T2 DE69104299T DE69104299T DE69104299T2 DE 69104299 T2 DE69104299 T2 DE 69104299T2 DE 69104299 T DE69104299 T DE 69104299T DE 69104299 T DE69104299 T DE 69104299T DE 69104299 T2 DE69104299 T2 DE 69104299T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- butyl
- process according
- mercaptophenol
- preparation
- butylphenol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(S)=CC(C(C)(C)C)=C1O NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- PSAMRGIWAPXNEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1S(O)(=O)=O PSAMRGIWAPXNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)OS(Cl)(=O)=O QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJKCXFWVOUOAPN-UHFFFAOYSA-N [bromosulfonyloxy(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)OS(Br)(=O)=O DJKCXFWVOUOAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYAMXJSWQMLJEU-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(diethyl)silyl]ethane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(Cl)(=O)=O YYAMXJSWQMLJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RSNSNULJJLVTOQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1S(Cl)(=O)=O RSNSNULJJLVTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- -1 chlorosilyl Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol, das als Zwischenprodukt für die Synthese einer Reihe von Arzneimitteln brauchbar ist.
- Probucol, d.h 4,4'-(Isopropylidendithio)-bis-[2,6-di- t-butylphenol] (Merck Index, XI. Ausgabe Nr. 7761, Seite 1230) ist ein bekanntes Arzneimittel mit hypolipemischer Aktivität, das zum ersten Mal im britischen Patent Nr. 1 199 871 der Consolidation Coal Company beschrieben wurde.
- Das oben erwähnte britische Patent offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung von Probucol durch Kondensation von 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol mit Aceton.
- Danach wurden viele Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol offenbart.
- Die bekannten Verfahren umfassen die Funktionalisierung der 4-Position von 2,6-Di-t-butylphenol mit einer Gruppe, die sich in eine Mercaptogruppe überführen läßt, vorzugsweise durch Reduktion.
- Mehrere Möglichkeiten wurden untersucht, um eine geeignete Prekursorgruppe in die 4-Position des Phenolderivats einzuführen.
- Die üblichsten unter diesen Möglichkeiten sind die Einführung der Thiocyanatfunktion und die Sulfonierungsreaktion.
- Ein Beispiel für die erste Möglichkeit ist im US- Patent Nr. 3 129 262 (Consolidation Coal Company) offenbart, wobei 2,6-Di-t-butylphenol mit Thiocyanat und Brom behandelt wird, wobei man das entsprechende 4-Thiocyanatphenol erhält, welches dann das gewünschte 4-Mercaptophenol durch Reduktion mit Natrium und Ammoniak ergibt.
- Diese Methode besitzt gute Selektivität in der Funktionalisierungsstufe, sie hat aber den großen Nachteil, daß während der Reduktionsstufe Cyanwasserstoff freigesetzt wird. Die äußerst große Gefährlichkeit von Cyanwasserstoff gibt selbstverständlich Anlaß zu ernsten Problemen in industriellem Maßstab.
- Was die Sulfonierungsreaktion betrifft, ist dagegen bekannt, daß die Sulfonierung von t-Butylphenolen aufgrund gleichzeitiger Isomerisierungs- und Dealkylierungsreaktionen große Mengen an Nebenprodukten ergibt (Lambrechts et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 11, 1985, Seiten 677-682).
- Selbst in dem Verfahren des spanischen Patentes Nr. 485 474 (Istituto de Investigacion y Desarollo Quimico y Biologico S.A.) wird das gewünschte sulfonierte Produkt in nur geringer Ausbeute erhalten, obwohl die Sulfonierungsreaktion an einem Derivat des 2,6-Di-t-butylphenols durchgeführt wird, bei dem die Phenolgruppe in geeigneter Weise als Acetoxyrest geschützt ist.
- Wenn die Sulfonierungsreaktion wie in dem oben erwähnten spanischen Patent beschrieben durchgeführt wird, ist die Menge an erhaltenen Nebenprodukten tatsächlich groß und jedenfalls größer als die Menge an gewünschten Produkt.
- Darüber hinaus ist es selbstverständlich, daß das Erfordernis, die Ausgangsverbindung zu schützen, eine Erhöhung der Gesamtkosten des Verfahrens mit sich bringt.
- Wir haben nun überraschenderweise ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol durch Sulfonierung von 2,6-Di-t-butylphenol und anschließende Reduktion der Sulfongruppe gefunden, bei dem kein Schutz der funktionellen Gruppen erforderlich ist und das es erlaubt, das gewünschte Produkt in beinahe quantitativer Ausbeute zu erhalten.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4- mercaptophenol, das umfaßt (i) die Sulfonierung von 2,6-Di-t- butylphenol, (ii) gegebenenfalls die Herstellung eines leichtreduzierbaren Derivates der so erhaltenen 2,6-Di-t-butyl-4- hydroxybenzolsulfonsäure, und (iii) die Reduktion der 2,6-Di-t- butyl-4-hydroxybenzolsulfonsäure oder eines leichtreduzierbaren Derivates davon, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbesserung darin besteht, daß der Schritt (i) mit einem silylierten Sulfonierungsmittel durchgeführt wird,
- Das Reaktionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens ist wie folgt: SCHEMA 1
- worin R für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht und X für Cl oder Br steht.
- Die regioselektive Sulfonierung von 2,6-Di-t- butylphenol (I) in 4-Position mit einem silylierten Sulfonierungsmittel der Formel (II) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von weniger als 15ºC durchgeführt. Der bevorzugteste Temperaturbereich ist -10 bis 15ºC.
- Silylierte Sulfonierungsmittel der Formel (II) und Verfahren zu ihrer Herstellung aus den entsprechenden Chlorsilylderivaten sind bekannt (z.B. Duffat et al., Bull. Chem. Soc. Fr. 1963, 512-5179 und Voronkov et al., Synthesis, 1982, 277-280).
- Das silylierte Sulfonierungsmittel (II) kann auch in situ hergestellt werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, das gleiche Lösungsmittel wie in der Sulfonierungsstufe zu verwenden.
- Beispiele geeigneter Sulfonierungsmittel sind Trimethylsilylchlorsulfonat, Trimethylsilylbromsulfonat und Triethylsilylchlorsulfonat.
- Am bevorzugtesten verwendet man Trimethylsilylchlorsulfonat.
- Alle Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man vorteilhafterweise in ein- und demselben Lösungsmittel durch.
- Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind aliphatische halogenierte Verbindungen und Nitroverbindungen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
- Beispiele bevorzugter Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorfluormethan und Nitromethan.
- Am bevorzugtesten verwendet man Methylenchlorid.
- Die Sulfonierungsstufe ergibt die Säure der Formel (III) zusammen mit Silylderivaten davon.
- Gewünschtenfalls kann die reine Sulfonsäure (III) durch Behandeln der Sulfonierungsreaktionsmischung mit Wasser erhalten werden.
- Vorzugsweise jedoch wird die Reaktionsmischung, die die Sulfonsäure der Formel (III) und einige Silylderivate davon enthält, als solche mit einem geeigneten Chlorierungsmittel behandelt, wobei man das 2,6-Di-t-butyl-4-hydroxybenzolsulfonsäurechlorid der Formel (IV) erhält.
- Vorzugsweise ist das Chlorierungsmittel ausgewählt unter Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorylchlorid.
- Die Chlorierungsstufe kann in Anwesenheit einer katalytischen Menge (5 bis 10%) Dimethylformamid erfolgen.
- Die Reduktion der Sulfonylchloridverbindung der Formel (IV) erfolgt nach herkömmlichen Methoden.
- Beispielsweise besteht eine Methode, die ausgezeichnete Ergebnisse bei niedrigen Kosten ergibt, darin, die Reaktion mit metallischem Zink in Säuremedium durchzuführen.
- Alternativ kann die Reduktionsstufe direkt am Zwischenprodukt der Formel (III) nach bekannten Methoden durchgeführt werden. (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Seite 1107, Paragraph 9-54).
- Die so erhaltene Reaktionsmischung, die 2,6-Di-t- butyl-4-mercaptophenol (V) enthält, kann mit Aceton zu Probucol wie im erwähnten britischen Patent Nr. 1 199 871 offenbart, umgesetzt werden, so daß ein Eintopfverfahren ausgehend von 2,6-Di-t-butylphenol zur Verfügung gestellt wird.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Herstellung von Trimethylsilylchlorsulfonat (II, R= CH&sub3;, X=Cl) in Methylenchlorid durch Umsetzung von Chlorsulfonsäure mit Trimethylsilylchlorid.
- Die so erhaltene Reaktionsmischung wird dann in eine Lösung von 2,6-Di-t-butylphenol (I) in Methylenchlorid, die bei 0ºC gehalten wird, getropft. Alternativ wird eine Lösung von 2,6-Di-t-butylphenol in Methylenchlorid zu der oben erwähnten Reaktionsmischung, die das Trimethylsilylchlorsulfonat enthält und bei einer Temperatur von -10 bis 15ºC gehalten wird, getropft.
- Nach beendeter Zugabe läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und gibt Thionylchlorid und eine katalytische Menge Dimethylformamid zu.
- Nach einigen Stunden Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung gekühlt.
- Unter inerter Atmosphäre wird Zink zu der Mischung gegeben und anschließend wird konzentrierte Salzsäure zugetropft.
- Nach üblichem Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhält man 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (V) in beinahe quantitativer Ausbeute.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr einfach in industriellem Maßstab durchzuführen, weil billige Reaktanten zur Anwendung kommen und es mit hoher Produktivität in einem Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann. Darüber hinaus liefert es beinahe quantitative Ausbeuten, wobei die Bildung hochtoxischer oder schwierig abzutrennender Nebenprodukte vermieden wird.
- Darüber hinaus ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol hochrein und kann zur Herstellung von Probucol ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
- Ein weiterer bemerkenswerter Vorteil besteht darin, daß das Probucol, das aus dem rohen 2,6-Di-t-butyl-4- mercaptophenol gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, nach einer einfachen Kristallisation die chemischphysikalische Spezifikation der USP-XXII, Seite 1143, erfüllt.
- Hochreines 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol ist auch als Zwischenprodukt zur Herstellung weiterer Arzneimittel brauchbar, beispielsweise die Verbindungen, die beschrieben sind in EP-A-0 235 575 (Searle Co., EP-A-0 348 20:3 (Shionigi & Co., DE-A 24 06 812 (Dow Chemical Co.) und JP-A-62-81343 (Otsuka Pharmaceutical Inc.).
- Die nachfolgenden Beispiele dienen zur besseren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
- Methylenchlorid (135 g) und Trimethylsilylchlorid (10,8 g; 0,1 mol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in ein 500 ml-Doppelmantelgefäß gegeben, das mit Kondensator, Thermometer und mechanischem Rührer ausgerüstet war. Die Mischung wurde zum Rückfluß (40ºC) erhitzt und Chlorsulfonsäure (11,3 g; 0,097 mol) wurde während 10 min zugetropft.
- Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 15ºC gekühlt und eine Lösung von 2,6-Di-t- butylphenol (20 g; 0,097 mol) in Methylchlorid (15 g) wurde während 20 min zugetropft.
- Die so erhaltene Lösung wurde in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
- Eine geringe Probe der Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt und die Lösung wurde unter Vakuum verdampft, wobei ein Produkt erhalten wurde, das sich nach Kristallisation aus Benzol als reine 2,6-Di-t-butyl-4-hydroxybenzolsulfonsäure erwies.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,43 (s, 18H); 6,45 (breites Signal, -SO&sub3;H und/oder -OH); 7,7 (s, 2H).
- ¹³C NMR (74,5 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): q 29,97; s 34,52; d 123,89; s 129,78; s 136,46; s 157,64. Schmp. = 142-144ºC.
- Zu der bei Raumtemperatur gehaltenen Methylenchloridlösung des Beispiels 1 wurde Dimethylformamid 80,7 g; 0,0097 mmol) und anschließend Thionylchlorid (13,8 g; 0,116 mol) gegeben.
- Die Mischung wurde zum Rückfluß gebracht und 18 h unter Rückfluß erhitzt.
- Die so erhaltene Lösung wurde in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
- Eine kleine Probe dieser Lösung ergab nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum das gewünschte Produkt.
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,48 (s, 18H); 6,15 (s, 1H, -OH), 7,85 (s, 2H), Aromaten).
- Die Methylenchloridlösung aus Beispiel 2, die 2,6-Di- t-butyl-4-hydroxybenzolsulfonsäurechlorid enthält, wurde mit Stickstoffgas inertisiert und auf 15ºC gekühlt. Man gab Zinkpulver (44,6 g; 0,68 mol) portionsweise zu und tropfte dann während 2 h unter heftigem Rühren 37%-ige wäßrige Salzsäure (188 g; 1,9 mol) zu.
- Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und 3 h unter Rühren gehalten.
- Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff filtriert, die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (30 g) extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen wurden mit entsalztem Wasser (2 x 30 g) und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (30 g) gewaschen.
- Die so erhaltene organische Lösung wurde im Vakuum bei 25ºC verdampft. Es wurde ein Feststoff erhalten, (21,85 g; Gesamtausbeute 94,6 %, bezogen auf 2,6-Di-t-butylphenol des Beispiels 1), bestehend aus 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol, das in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
- Eine kleine Probe wurde nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und Kristallisation aus Pentan analysiert.
- Schmp. = 68ºC.
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,42 (s, 18H); 3,38 (s, 1H, -SH); 5,16 (s, 1H, -OH); 7,17 (s, 2H, Aromaten).
- In ein 100 ml-Doppelmantelgefäß, das mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Kondensator ausgerüstet ist, wurden rohes 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (21,85 g; 0,0916 mol), hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben, und Methylalkohol (30 g) unter Stickstoffgas gegeben.
- Die Mischung wurde bis zur Solubilisierung gerührt und anschließend wurde 37%-ige wäßrige Salzsäure (0,5 g) und danach Aceton (5,27 g) zugetropft.
- Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt (65ºC) und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Auf diese Weise wurde eine Suspension erhalten, die auf 0ºC gekühlt wurde.
- Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde bei 0ºC mit Methylalkohol (2 x 5 g) gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet.
- Auf diese Weise wurde ein Rohprodukt erhalten (18,9 g), das zweimal aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser (95:5) kristallisiert wurde.
- 4,4'-(Isopropylidendithio)-bis-[2,6-di-t-butylphenol] (Probucol) wurde nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei 60ºC erhalten (17 g; Gesamtausbeute 66,6 %, bezogen auf 2,6-Di- t-butylphenol des Beispiels 1).
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,45 (s, 42H); 5,37 (s, 2H, -OH); 7,47 (s, 4H, Aromaten).
- Methylenchlorid (337,5 g) und 98%-iges Trimethylsilylchlorid (29,8 g; 0,2675 mol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 1000 ml Gefäß gegeben, das mit einem Kondensator, Thermometer und mechanischem Rührer ausgerüstet war. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt (40ºC) und 98%-ige Chlorsulfonsäure (28,82 g; 0,2425 mol) wurde während 10 min zugetropft.
- Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und während 30 min bei 0 bis 5ºC zu einer Lösung von 2,6-Di-t-butylphenol (50 g; 0,2425 mol) in Methylenchlorid (37,5 g) getropft.
- Die so erhaltene Lösung wurde zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-hydroxybenzolsulfonsäurechlorid (Beispiel 2) und dann von 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (Beispiel 3) verwendet. Die Ausbeute an 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol, bezogen auf 2,6-Di-t-butylphenol, war 95%.
Claims (7)
1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-
4-mercaptophenol, umfassend (i) die Sulfonierung von 2,6-Di-t-
butylphenol, (ii) gegebenenfalls die Herstellung eines leicht
reduzierbaren Derivates der so erhaltenen 2,6-Di-t-butyl-4-
hydroxybenzolsulfonsäure, und (iii) die Reduktion der 2,6-Di-t-
butyl-4-hydroxybenzolsulfonsäure oder eines leicht
reduzierbaren Derivates davon, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbesserung darin besteht, daß der Schritt (i) mit einem
silylierten Sulfonierungsmittel durchgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das silylierte Sulfonierungsmittel ausgewählt ist aus der
Gruppe folgender Verbindungen: Trimethylsilylchlorsulfonat,
Trimethylsilylbromsulfonat und Triethylsilylchlorsulfonat.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das silylierte Sulfonierungsmittel Trimethylsilylchlorsulfonat
ist.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der Schritt (i) bei einer Temperatur von
-10ºC bis 15ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Schritte (i), (ii) und (iii) in
demselben Lösungsmittel durchgeführt werden, ohne ein
Zwischenprodukt abzutrennen.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine aliphatische,
halogenierte oder eine Nitro-Verbindung mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen ist.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Methylenchlorid,
Dichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorfluormethan oder
Nitromethan ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02107190A IT1243364B (it) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del probucolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69104299D1 DE69104299D1 (de) | 1994-11-03 |
| DE69104299T2 true DE69104299T2 (de) | 1995-05-18 |
Family
ID=11176298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69104299T Expired - Fee Related DE69104299T2 (de) | 1990-07-26 | 1991-07-18 | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-merkaptophenol. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157156A (de) |
| EP (1) | EP0468581B1 (de) |
| JP (1) | JP2965755B2 (de) |
| AT (1) | ATE112264T1 (de) |
| DE (1) | DE69104299T2 (de) |
| ES (1) | ES2064037T3 (de) |
| IT (1) | IT1243364B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5405727A (en) * | 1993-12-22 | 1995-04-11 | Eastman Kodak Company | N-(carbonyl, carbonimidoyl, carbonothioyl) sulfonamide charge control agents and toners and developers |
| US5385800A (en) * | 1993-12-22 | 1995-01-31 | Eastman Kodak Company | Bis and tris N-(carbonyl, carbonimidoyl, carbonothioyl)sulfonamide charge control agents, toners and developers |
| US20030207876A1 (en) * | 2000-06-23 | 2003-11-06 | Banks Bernard Joseph | 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| JP2008111138A (ja) * | 2008-01-31 | 2008-05-15 | Osaka Gas Co Ltd | フルオレン含有樹脂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3673247A (en) * | 1969-03-11 | 1972-06-27 | Phillips Petroleum Co | Hydroxybenzensulfonyl halide production |
| US4056568A (en) * | 1975-03-24 | 1977-11-01 | Crown Zellerbach Corporation | 2,6-Dialkyl-4-hydroxysulfenyl chlorides |
| EP0190685B1 (de) * | 1985-02-04 | 1992-07-01 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclische Amide |
| US4625000A (en) * | 1985-06-12 | 1986-11-25 | Union Carbide Corporation | Process for preparing sulfonated poly(aryl ether) resins |
| CA1339222C (en) * | 1987-01-20 | 1997-08-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing 2,6-di-tertiarybutyl-4-mercaptophenol and 4,4'-isopropylidenedithio-bis-(2,6-di-tertiarybutylphenol) |
| FR2643900B1 (fr) * | 1989-03-03 | 1991-10-11 | Rhone Poulenc Chimie | Fonctionnalisation en position n + 1 de derives aryliques disubstitues en position n et n + 2 |
-
1990
- 1990-07-26 IT IT02107190A patent/IT1243364B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-07-18 AT AT91201886T patent/ATE112264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 EP EP91201886A patent/EP0468581B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 DE DE69104299T patent/DE69104299T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 ES ES91201886T patent/ES2064037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-19 US US07/733,114 patent/US5157156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 JP JP3207304A patent/JP2965755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0468581A1 (de) | 1992-01-29 |
| EP0468581B1 (de) | 1994-09-28 |
| US5157156A (en) | 1992-10-20 |
| IT1243364B (it) | 1994-06-10 |
| IT9021071A1 (it) | 1992-01-26 |
| ATE112264T1 (de) | 1994-10-15 |
| JPH04234358A (ja) | 1992-08-24 |
| IT9021071A0 (it) | 1990-07-26 |
| DE69104299D1 (de) | 1994-11-03 |
| JP2965755B2 (ja) | 1999-10-18 |
| ES2064037T3 (es) | 1995-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69731835T3 (de) | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten des florfenicols | |
| EP0385210B1 (de) | Amidierung von Pyridinen | |
| DE69104299T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-merkaptophenol. | |
| EP0370391A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-6-ethylpyrimidin | |
| EP0032576A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von p-substituierten Phenylpropanolen und deren Estern sowie von p-substituierten 3-Phenyl-2-methyl-propanalen | |
| DE69013726T2 (de) | Verbessertes Verfahren für die Herstellung von o-Carboxypyridyl- und o-Carboxychinolylimidazolinonen. | |
| DE2225247B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl- und N-Aroylcarbamaten | |
| EP0004623A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aminen | |
| DE69911757T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-bromanisol und 3-bromnitrobenzol | |
| DE69825556T2 (de) | Verfahren zu Herstellung von 2-Mercaptothiazol | |
| EP0423595B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Trichlormethyl-pyridin | |
| DE3590057C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten | |
| EP0177448B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Benzoxathiin-Derivaten | |
| EP0222268B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aryloxethylsulfonen | |
| EP1682513B1 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclischen n-substituierten alpha-iminocarbons uren | |
| DE102005035301A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem Trifluormethylphenacylbromid | |
| EP1442010B1 (de) | Verfahren zur herstellung von biphenyl-4-carbonitril | |
| EP0071808B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-ständig sulfonierten, alpha, beta-ungesättigten Carbonsäurealkylestern sowie danach erhältliche Verbindungen | |
| DE60126590T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-bromthioanisol | |
| EP1446371A1 (de) | Verfahren zur herstellung von vinylarenen, -heteroarenen und 1,3-dienen aus aryl-, heteroaryl- bzw. vinylcarbonsäurederivaten | |
| DE2248592A1 (de) | Verfahren zur herstellung von arylessigsaeuren und deren estern | |
| EP1710229A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonsäureanhydriden | |
| WO2003091199A1 (de) | Verfahren zur chlorierung tertiärer alkohole | |
| EP0122479A1 (de) | 3-Chlor-1,1-dialkoxyacetone und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1940704C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Mercaptoinosin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |