EP1446371A1 - Verfahren zur herstellung von vinylarenen, -heteroarenen und 1,3-dienen aus aryl-, heteroaryl- bzw. vinylcarbonsäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von vinylarenen, -heteroarenen und 1,3-dienen aus aryl-, heteroaryl- bzw. vinylcarbonsäurederivatenInfo
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- EP1446371A1 EP1446371A1 EP02803391A EP02803391A EP1446371A1 EP 1446371 A1 EP1446371 A1 EP 1446371A1 EP 02803391 A EP02803391 A EP 02803391A EP 02803391 A EP02803391 A EP 02803391A EP 1446371 A1 EP1446371 A1 EP 1446371A1
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Classifications
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Definitions
- the invention relates to a ner driving for the production of . Nynylarenes, nynylheteroarenes and 1,3-dienes by reacting carboxylic acid esters, thioesters or amides with olefins with extrusion of carbon monoxide in the presence of a transition metal catalyst.
- the carboxylic acid derivatives can optionally be used in isolated form or can be generated in the reaction mixture from carboxylic acids.
- Ninylarenes are important intermediates in the synthesis of pharmacologically important compounds. Easy access to this class of compounds is therefore of great interest.
- Vinyl arenes and 1,3-dienes can be obtained by Heck olefmation of aryl or vinyl halides or aryldiazonium salts in the presence of palladium catalysts (see K. ⁇ akano, K. Maeda, S. Iwasa, J. Yano, Y. Ogura, E. Hasegawa, Proc. SPIE Int, Soc. Opt. Eng. 1994, 2155, 194 and RD Allen, R. Sooriyakumaran, J. Opitz, GW Wallraff, RA Dipietro, G. Breyta, DC Hofer, R. Kunz, U. Okoroanyanwu , CG Willson, Proc. SPIE Int. Soc. Opt.
- Aryl, heteroaryl and vinyl carboxylic acids are widely available and are therefore ideal starting materials.
- the conversion of carboxylic acids into stable and easy-to-use activated amides, thioesters or esters is easily possible using many methods. It is also known that the reactivity of these carboxylic acid derivatives, for. B. carboximidazolides, hydroxysuccinimides, hydroxybenzotriazoles,
- Carboxylic acid esters, thioesters and amides are significantly less reactive than carboxylic acid chlorides and carboxylic acid anhydrides and, in the absence of a base, either do not react at all or react only very slowly with functional groups such as. B. OH groups (see, e.g., March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985, 370-380).
- the discovery of an olefination reaction of carboxylic acid esters or amides is therefore also particularly surprising since it was not possible to expect these inert compounds to be reacted with olefins even in the presence of a catalyst.
- the carboxylic acid esters -thioesters and -amides can be produced in the process according to the invention from carboxylic acids and alcohols, thiols or amines in the presence of catalysts. This can optionally also in the presence of dehydrating reagents such as. B. happen phosphorus (V) chloride, phosphorus pentoxide or zeolites.
- carboxylic acid esters, thioesters and amides can also be prepared in the ner process according to the invention optionally from carboxylic acids and carbonic acid esters, thioesters or amides or from chloroformates by standard methods. So activated esters of carboxylic acids and the chloroformates or carbonates of the corresponding alcohols are easily accessible in quantitative yields within a few minutes at room temperature. Examples of such reagents are disuccinimidyl carbonate, dinitrophenyl carbonate, diphenyl carbonate,
- the production of amides is e.g. B. by reacting carboxylic acids with carbonyldiimidazole conveniently and in high yield.
- the subsequent reaction of carboxylic acids with activation reagents from the series thionyl chloride, carboxylic acid chlorides, phosphorus chlorine compounds, dialkylcarbodiimides or carboxylic acid anhydrides and then with alcohols, thiols or amines are established standard processes for the production of activated carboxylic acid derivatives.
- carboxylic acid esters -thioesters and -amides can optionally be prepared in situ from carboxylic acids according to one of the methods described above and reacted directly in the process according to the invention.
- dicylcohexylcarbodiimide or ⁇ '- (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide activated carboxylic acids and mixed anhydrides from carboxylic acids with phosphorus derivatives, can be used as starting materials in the ner process according to the invention.
- carboxylic acid derivatives of the general formulas 1 to 4 are used or are generated from carboxylic acids of the general formula 5.
- the substituents R 1 can be selected from the series aryl, vinyl or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, tetrazine, pyrrole, pyrazole, isoxazole, imidazole, oxazole, thiazole, thiophene, furan, quinoline, Isoquinoline, benzimidazole, benzoxazole and in turn can be further substituents from the series linear and branched Ci - Cio-alkyl or C ⁇ - C ⁇ 0 aryl or heteroaryl, linear and branched d - Cio-alkyloxy or Ci - o-aryloxy, halogenated linear and branched Ci - Cio-alkyl or halogenated - Cio-aryl or heteroaryl, linear and branched Cj - Cio alkyl or Ci - Cio-arylaminocarbon
- the substituents R 2 and R 3 can be selected independently of one another from the series heteroatoms from the series S, Si, ⁇ , O, CI, Br, I, B, linear and branched Ci - C ⁇ alkyl or Ci-Cio-aryl or heteroaryl, linear and branched Ci - Cyninyl- or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, tetrazine, pyrrole, pyrazole, isoxazole, imidazole, oxazole, thiazole, thiophene, furan, linear and branched C - C ⁇ alkyloxy or Ci - Cio-aryloxy, halogenated linear and branched - Cio-alkyl or halogenated Ci - Cio-aryl or heteroaryl, linear and branched Cj - C] .
- the substituent R 2 is a Ci - Cio-aryl or ninyl group and an electron-withdrawing substituent from the series of linear and branched Ci - Cio-acyl, or linear and branched C. ⁇ - Cio-alkoxycarbonyl, halogenated linear and branched Ci - Cio-alkyl or halogenated - Cio-aryl or heteroaryl, formyl, oxo, thio, carboxyl, ⁇ itro, cyano, ⁇ itroso, and halogens such as F, CI, Br and I. ,
- the substituents R 4 , R 5 , R 6 in the olefin can be selected independently of one another from the series heteroatoms from the series S, Si, ⁇ , O, CI, Br, I, B, linear and branched Ci - Cio-alkyl or Ci-Cio-aryl, vinyl or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, tetrazine, pyrrole, pyrazole, isoxazole, imidazole, oxazole, thiazole, thiophene, furan, linear and branched Ci - Cio-alkyloxy or Ci - Cio aryloxy, halogenated linear and branched d - Cio alkyl or halogenated Ci - Cio aryl or heteroaryl, linear and branched Ci - Cio alkyl or Ci - Cio aryla
- the olefination can also be carried out intramolecularly in the process according to the invention, in which case one or more of the substituents R 4 -R 6 is linked to the substituent of the carboxylic acid R 1 via a saturated or unsaturated bridge composed of carbon atoms and / or heteroatoms.
- Transition metal compounds of metals from groups 9, 10 and 11 of the periodic table system preferably common palladium (II) salts such as palladium chloride, bromide, iodide, acetate, acetylacetonate, or Pd (0) species, such as, for. B.
- II common palladium
- the catalysts are preferably produced from palladium (II) compounds, such as, for example, palladium chloride, bromide, iodide, acetate, acetylacetonate, or from Pd (0) compounds, and optionally by salts from the series of alkali metal halides, alkali metal pseudohalides, alkaline earth metal halides .
- palladium (II) compounds such as, for example, palladium chloride, bromide, iodide, acetate, acetylacetonate, or from Pd (0) compounds, and optionally by salts from the series of alkali metal halides, alkali metal pseudohalides, alkaline earth metal halides .
- Palladium (II) halides are particularly preferably used in combination with metal halides from the series alkali metal halides, alkaline earth metal halides or tetraalkyl- or tetraarylammonium halides or tetraalkyl- or tetraarylphosphonium halides, which can optionally be obtained by adding nitrogen-containing heterocycles from the series pyridine, pyrimidine, pyrimidine, pyrimidine, pyridine, Tetrazine, pyrrole, pyrazole, isoxazole, imidazole, oxazole, thiazole, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole are stabilized.
- Palladium (II) chloride in combination with LiCl or KBr and pyridine derivatives from the series pyridine, quinoline, isoquinoline, is very particularly preferred. which can optionally carry one or more substituents, used as catalysts.
- a quantity of catalyst of 0.01 mol% to 3 mol% is preferably used.
- the process according to the invention is carried out at temperatures from -20 ° C. to 200 ° C., preferably at 50 ° C. to 200 ° C. and particularly preferably at 100 ° C. to 160 ° C.
- the process according to the invention can be carried out in the presence of a solvent or in bulk.
- the process is preferably carried out in the presence of a solvent.
- a solvent for example, one of the starting materials, pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, mesitylene, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dibutyl ether, methyl t-butyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, Ethanol, propanol, isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate, t-butyl acetate, dimethylformamide, diethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide,
- Aromatic hydrocarbons, amides, esters and ethers are preferably used. Amides are particularly preferably used.
- the process according to the invention is preferably carried out in such a way that the solids and part of the solvent are introduced and the liquid starting materials are metered in with a further part of the solvent.
- reaction mixture is preferably worked up by distillation and / or by extraction or crystallization after the reaction has ended.
- Examples 1-3 Preparation of benzoic acid nitrophenol esters Nitrophenol (417 mg, 3 mmol), benzoic acid (244 mg, 2 mmol) and scandium (III) triflate (34 mg, 0J.) Were placed in a 20 ml reaction vessel with a dropping funnel and a reflux condenser placed thereon, which was filled with dried 4 ⁇ molecular sieves mmol) and heated to 150 ° C for 6 h in the presence of 2 ml of solvent. The excess nitrophenol and the solvent were then distilled off and the product was purified by means of bulb tube distillation.
- Example 1 Yield without addition of solvents: 85% of theory Th.
- Disuccinimidyl carbonate (256 mg, 1 mmol) was added to benzoic acid (122 mg, 1 mmol) and triethylamine (101 mg, 1 mmol) in dichloromethane. After 30 min at room temperature, the solution was washed several times with dilute sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. Benzoic acid hydroxysuccinimidate (208 mg, 95% of theory) remained as the residue.
- benzoic acid imidazolide was prepared in 95% yield from benzoic acid and carbonyldiimidazole.
- benzoic acid imidazolide was prepared in 90% yield from benzoic acid and carbonyldihydroxytriazole.
- the reaction mixture was in a Mixture of toluene and ethyl acetate was added and washed successively with water, dilute ammonium chloride solution and dilute sodium hydrogen carbonate solution and dried over magnesium sulfate.
- the crude product mainly contained the desired (E) -l- (4 benzonitrile) -2-phenylethylene (> 93%) in addition to nitrophenol in a mixture with small amounts of 4- (l-phenylvinyl) benzonitrile) (5 %) and (Z) -l- (4-benzonitrile) -2-phenylethylene ( ⁇ 2%).
- Table 1 Variation of the leaving groups in the rear olefin according to scheme 2.
- Vinyl esters are also particularly suitable substrates.
- tetraalkyl monium halides or tetraalkyl phosphonium halides are also suitable for stabilizing the catalysts.
- the enol esters formed as a by-product in the reaction according to Scheme 2 tautomerize under the reaction conditions to carbonyl compounds.
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Vinylarenen, Vinylheteroarenen und 1,3-Dienen durch Heck-Olefinierung von Carbonsäureestern, -thioestern oder -amiden mit Olefinen unter Extrusion von Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators. Die Carbonsäurederivate können dabei wahlweise in isolierter Form eingesetzt werden oder im Reaktionsgemisch aus Carbonsäuren erzeugt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die einfache Darstellung einer Vielzahl wertvoller Olefine aus einfach darstellbaren und -handhabbaren Carbonsäurederivaten. Die als Nebenprodukt gebildeten Alkohole, Thiole oder Amine können nach bekannten Methoden mit Carbonsäuren erneut in Carbonsäureester, -thioester oder -amide überführt und somit rezykliert werden.
Description
Verfahren zur Herstellung von Vinylarenen, -heteroarenen und 1,3-Dienen aus Aryl-, Heteroaryl- bzw. Vinylcarbonsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Nerfahren zur Herstellung von . Ninylarenen, Ninylheteroarenen und 1,3 -Dienen durch Umsetzung von Carbonsäureestern, -thioestern oder -amiden mit Olefinen unter Extrusion von Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Ubergangsmetallkatalysators. Die Carbonsäurederivate können dabei wahlweise in isolierter Form eingesetzt werden oder im Reaktionsgemisch aus Carbonsäuren erzeugt werden. Dieses Nerfahren ermöglicht die einfache Darstellung einer Vielzahl wertvoller Olefine aus wohlfeilen Carbonsäuren.
Ninylarene sind wichtige Zwischenstufen bei der Synthese von pharmakologisch bedeutsamen Verbindungen. Ein einfacher Zugang zu dieser Nerbindungsklasse ist daher von hohem Interesse.
Ninylarene und 1,3 -Diene können durch Heck-Olefmierung von Aryl- bzw. Ninylhalogeniden oder Aryldiazoniumsalzen in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren gewonnen werden (siehe K. Νakano, K. Maeda, S. Iwasa, J. Yano, Y. Ogura, E. Hasegawa, Proc. SPIE Int, Soc. Opt. Eng. 1994, 2155, 194 und R. D. Allen, R. Sooriyakumaran, J. Opitz, G. W. Wallraff, R. A. Dipietro, G. Breyta, D. C. Hofer, R. Kunz, U. Okoroanyanwu, C. G. Willson, Proc. SPIE Int. Soc. Opt. Eng. 1996, 2724, 334., A. de Meijere, F. E. Meyer, Angew. Chem. 1995, 106, 2473 - 2506). Nachteilig an diesen Nerfahren ist jedoch, dass stöchiometrische Mengen an Base benötigt werden, und es werden zwangsläufig große Mengen anorganischer Salze als Nebenprodukte gebildet, deren Abtrennung und Entsorgung hohe Kosten verursacht. Nachteilig ist weiterhin, dass insbesondere für reaktionsträgere Derivate in der Regel teure Phosphine als Liganden am Palladium benötigt werden. Ebenfalls bekannt ist die decarbonylierende Heck-Olefinierung von Carbonsäurehalogeniden (siehe H. U. Blaser, A. Spencer, J. Organomet. Chem. 1982
233, 267 - 274). Dabei werden Benzoesäurehalogenide in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren unter Freisetzung von Kohlenmonoxid mit Olefinen zu Vinylarenen umgesetzt. Auch bei diesen Umsetzungen werden stöchiometrische Mengen an Salzabfällen gebildet. Nachteilig ist ferner, dass die Hydrolyseempfindlichkeit der Carbonsäurechloride besondere Vorsichtsmaßnahmen bei ihrer Handhabung erfordert. Nachteilig ist weiterhin die durch die hohe Reaktivität der Carbonsäurechloride bedingte geringe Toleranz von funktionellen Gruppen.
Schema 1. Traditionelle Heck-Olefinierungen.
De Vries et al. berichteten in Angew. Chem. 1998, 110, 688 - 690 über eine basenfreie Heck-Olefinierung, bei der Arylcarbonsäureanhydride unter Extrusion von Kohlenmonoxid mit Olefinen in Gegenwart von Palladiumkomplexen zu Vinylarenen und den korrespondierenden Arylcarbonsäuren umgesetzt werden. Nachteilig an diesem Verfahren ist aber die äußerst begrenzte Verfügbarkeit von Carbonsäureanhydriden. Die Arylcarbonsäuren können zwar theoretisch wieder in ihre Anhydride überführt werden (siehe: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985, 355 und S. G. Burton, P. T. aye,. Synth. Commun. 1989, 19, 3331 - 3335) und erneut eingesetzt werden, die Überführung von Carbonsäuren in ihre Anhydride erfordert in der Regel aber den Zusatz
stöchiometrischer Mengen von Dehydratisierungsreagenzien, die dann wiederum als Abfall entsorgt werden müssen. Die für eine abfallminimierte Reaktionsführung wünschenswerte thermische Überführung von Carbonsäuren in ihre Anhydride unter Freisetzung von Wasser gelingt dagegen selbst unter drastischen Bedingungen, die mit den meisten funktionellen Gruppen unverträglich sind, nur in vernachlässigbar geringer Ausbeute (siehe Vergleichsexperiment 4).
Es bestand daher Bedarf an einem Verfahren, mit dem Aryl-, Heteroaryl- und Vinylcarbonsäuren aus möglichst einfach verfügbaren und einfach handhabbaren Startmaterialien unter weitestgehender Vermeidung von Salzabfällen erzeugt werden können.
Aryl-, Heteroaryl- und Vinylcarbonsäuren sind vielfältig verfügbar und stellen daher ideale Startmaterialien dar. Die Überführung von Carbonsäuren in stabile und einfach handhabbare aktivierte Amide, Thioester oder Ester ist nach vielen Methoden einfach möglich. Bekannt ist weiterhin, dass die Reaktivität dieser Carbonsäurederivate, z. B. Carbonsäureimidazolide, -hydroxysuccinimide, -hydroxybenzotriazole,
-nitrophenolester, -vinylester, -thiophenolate, -silylester oder -oximester ausreicht, um sie mit Aminen in die ensprechenden Amide zu überführen. Daher gibt es viele Anwendungen solcher Reagenzien in der Peptidsynthese: M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, K. Hafner, J-M. Lehn, C. W. Rees, P.v.R. Schleyer, B. M. Trost, R. Zahradnik, Eds.; Springer, Berlin, 1984.
Der Einsatz von solchen schwach aktivierten Carbonsäurederivaten als Ausgangsstoffe für Olefinierungsreaktionen ist jedoch gänzlich unbekannt.
Überraschenderweise wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Vinylarenen, Vinylheteroarenen und 1,3 -Dienen 3 aus schwach aktivierten Carbonsäurederivaten, wie sie normalerweise zur Peptidsynthese eingesetzt werden, also z. B.
Carbonsäureestern, -thioestern oder -amiden 1 und Olefinen 2 gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird (Schema 2). Neben Pd kommen Metalle der Guppe 9, 10 und 11 des Periodensystems in Frage, welche sich bekanntermaßen für Kreuzkupplungsreaktionen eignen, insbesondere Ni, Pt, Cu.
X = OR, NRR'. SR...
Schema 2. Umsetzung von Carbonsäurederivaten zu Olefinen
Im Gegensatz zu den oben genannten Verfahren, bei denen Arylhalogenide oder Carbonsäurechloride eingesetzt werden, wird im erfindungs gemäßen Prozess keine stöchiometrische Menge an Base benötigt. Dies ist vorteilhaft, da es die Materialkosten vermindert, die Abfallmenge reduziert und die Isolierung der Produkte vereinfacht.
Carbonsäureester, -thioester und -amide sind im Vergleich zu Carbonsäurechloriden und Carbonsäureanhydriden deutlich weniger reaktiv und reagieren in Abwesenheit einer Base entweder gar nicht oder nur sehr langsam mit funktioneilen Gruppen wie z. B. OH-Gruppen (siehe z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985, 370 -380). Die Entdeckung einer Olefinierungsreaktion von Carbonsäureestern oder Amiden ist daher auch besonders überraschend, da man eine Umsetzung dieser reaktionsträgen Verbindungen mit Olefinen auch in Gegenwart eines Katalysators nicht erwarten konnte. Insbesondere die bekanntermaßen (siehe z. B. A. F. Shmidt, V. V. Smirnov, Kinetics and Catalysis 2000, 41, 743 -744) schwierig zu steuernde, rasche und quantitative Extrusion von Kohlenmonoxid aus diesen Derivaten ohne Desaktivierung des Katalysators war nicht vorhersehbar.
Als Nebenprodukte werden im erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise Alkohole, Thiole oder Amine 4 gebildet. Diese können destillativ oder extraktiv abgetrennt und durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren wieder mit Carbonsäuren in Ester, Thioester oder Amide 1 überführt und somit rezykliert werden. Dadurch wird die Abfallmenge im erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu den Standardverfahren deutlich reduziert. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber dem traditionellen Verfahren dar.
Vorteilhaft gegenüber dem von De Vries et al. beschriebenen Verfahren, bei dem Carbonsäureanhydride eingesetzt werden, ist neben der einfacheren Handhabung und höheren Stabilität der im erfϊndungsgemäßen Verfahren eingesetzten Carbonsäurederivate ihre weitaus einfachere Zugänglichkeit aus Carbonsäuren. So können z. B. Phenolester direkt aus Carbonsäuren und Phenolen bereits bei relativ niedrigen Temperaturen in Gegenwart geringer Mengen von verschiedenen Katalysatoren (100-150 °C) erzeugt werden. Beispielsweise gelingt die Darstellung von Benzoesäurenitrophenolester aus äquivalenten Mengen Benzoesäure und Nitrophenol in Gegenwart von 5 mol% ScOTf3 in hoher Ausbeute. Die abfallfreie Erzeugung von Anhydriden aus Carbonsäuren gelingt dagegen auch bei Temperaturen über 200 °C nur in bescheidenen Ausbeuten.
Die Carbonsäureester -thioester und -amide können im erfindungsgemäßen Verfahren aus Carbonsäuren und Alkoholen, Thiolen oder Aminen in Gegenwart von Katalysatoren erzeugt werden. Dies kann wahlweise auch in Gegenwart von wasserentziehenden Reagenzien wie z. B. Phosphor(V)chlorid, Phosphorpentoxid oder Zeolithen geschehen.
Die Carbonsäureester, Thioester und Amide können im erfmdungs gemäßen Nerfahren wahlweise auch aus Carbonsäuren und Kohlensäureestern, -thioestern bzw. -amiden oder aus Chloroformiaten nach Standardmethoden hergestellt werden. So
sind aktivierte Ester aus Carbonsäuren und den Chloroformiaten oder Carbonaten der entsprechenden Alkohole in quantitativen Ausbeuten innerhalb von wenigen Minuten bei Raumtemperatur bequem zugänglich. Beispiele für solche Reagenzien sind Disuccinimidylcarbonat, Dinitrophenylcarbonat, Diphenylcarbonat,
Nitrophenylchloroformiat und Carbonyl-(di-l-hydroxybenzotriazol). Die Herstellung von Amiden ist z. B. durch Umsetzung von Carbonsäuren mit Carbonyldiimidazol bequem und in hoher Ausbeute möglich. Auch die subsequente Umsetzung von Carbonsäuren erst mit Aktivierungsreagenzien aus der Reihe Thionylchlorid, Carbonsäurechloride, Phosphor-Chlorverbindungen, Dialkylcarbodiimide oder Carbonsäureanhydride und dann mit Alkoholen, Thiolen oder Aminen sind etablierte Standardverfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten.
Die Carbonsäureester -thioester und -amide können im erfindungsgemäßen Nerfahren wahlweise auch in situ aus Carbonsäuren nach einer der zuvor beschriebenen Methoden dargestellt werden und direkt weiter umgesetzt werden.
Auch andere aktivierte Carbonsäurederivate, die zur Peptidsynthese verwendet werden (siehe M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, K. Hafner, J-M. Lehn, C. W. Rees, P.v.R. Schleyer, B. M. Trost, R. Zahradnik, Eds.; Springer, Berlin, 1984 und zitierte Literatur), wie z. B. Carbonsäureazide, Carbonsäuresilylester, durch gängige Kopplungsreagenzien wie z. B. Dicylcohexylcarbodiimid oder Ν'-(3-dimethylaminopropyl)-Ν-Ethylcarbodiimid aktivierte Carbonsäuren und gemischte Anhydride aus Carbonsäuren mit Phosphorderivaten, können als Ausgangsmaterialien im erfindungsgemäßen Nerfahren eingesetzt werden.
Im erfϊndungsgemäßen Nerfahren werden Carbonsäurederivate der generellen Formeln 1 - 4 eingesetzt oder aus Carbonsäuren der allgemeinen Formel 5 erzeugt.
Formel 1 Formel 2 Formel 3 Formel 4 Formel 5
Die Substituenten R1 sind dabei wählbar aus der Reihe Aryl-, Ninyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder C\- Cι0-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte d - Cio-Alkyloxy oder Ci - o-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci — Cio-Alkyl oder halogenierte - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - Cio Alkyl- oder Ci — Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - C10 Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Cj - Cio Arylamino, Ci — Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Νitro, Cyano, Νitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen.
Die Substituenten R2 und R3 sind dabei unabhängig voneinander wählbar aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, Ν, O, CI, Br, I, B, lineare und verzweigte Ci - C^-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Ninyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte C - C^-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - C].o Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cjo Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio -Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino oder sind gemeinsam Bestandteil einer cyclischen Cj - Cio- gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Aryl-, oder Heteroaryleinheit und können ihrerseits weitere
Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - do-Alkyl oder halogenierte d - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Cj — Cio- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Cj - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen.
Wird die Umsetzung mit Carbonsäureestern durchgeführt, so werden bevorzugt solche verwendet, bei denen der Substituent R2 eine Ci - Cio-Aryl- oder Ninylgruppe ist und einen elektronenziehenden Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Acyl, oder lineare und verzweigte C\- Cio-Alkoxycarbonyl, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte - Cio-Aryl oder Heteroaryl, Formyl, Oxo, Thio, Carboxyl, Νitro, Cyano, Νitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann.
Im erfϊndungsgemäßen Verfahren sind die Substituenten R4, R5, R6 im Olefin unabhängig voneinander wählbar aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, Ν, O, CI, Br, I, B, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl, Vinyl oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte d - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio -Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Cj- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci
- Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen.
Die Olefinierung kann im erfindungsgemäßen Verfahren auch intramolekular erfolgen, in diesem Fall ist einer oder mehrere der Substituen R4 - R6 mit dem Substituenten der Carbonsäure R1 über eine gesättigte oder ungesättigte Brücke aus Kohlenstoffatomen und / oder Heteroatomen verbunden.
Als Katalysatoren dienen im erfindungsgemäßen Verfahren
Übergangsmetallverbindungen von Metallen der Gruppen 9, 10 und 11 des Peroiodensystems, vorzugsweise gängige Palladium(II)-Salze wie etwa Palladiumchlorid, -bromid, -iodid, -acetat, -acetylacetonat, oder Pd(0)-Spezies, wie z. B. Palladium auf Aktivkohle oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, die wahlweise durch weitere Liganden, unabhängig voneinander Salze aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Alkalimetallpseudohalogenide, Erdalkalimetallhalogem.de, Erdalkalimetallpseudohalogenide, Alkyl- oder Arylammoniumhalogenide oder -pseudohalogenide, Alkyl- oder Arylphosphoniumhalogenide oder -pseudohalogenide, oder organische Liganden aus der Reihe Betaine, Alkyl- oder Arylamine, Alkyl- oder Arylsulfide, Phosphine, Carbene, Alkylnitrile, Ketone oder stickstoffhaltige Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol stabilisiert sein können.
Bevorzugt werden die Katalysatoren aus Palladium(II)-Verbindungen, wie etwa Palladiumchlorid, -bromid, -iodid, -acetat, -acetylacetonat, oder aus Pd(0)- Verbindungen erzeugt, und wahlweise durch Salze aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Alkalimetallpseudohalogenide, Erdalkalimetallhalogenide,
Erdalkalimetallpseudohalogenide, Alkyl- oder Arylammoniumhalogenide oder -pseudohalogenide, Alkyl- oder Arylphosphoniumhalogenide oder -pseudohalogenide und wahlweise durch weitere Liganden aus der Reihe Betaine, Alkyl- oder Arylamine, Phosphine oder stickstoffhaltige Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol stabilisiert.
Besonders bevorzugt werden Palladium(II)halogenide in Kombination mit Metallhalogeniden aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Erdalkalimetallhalogenide oder Tetraalkyl- oder Tetraarylammoniumhalogenide oder Tetraalkyl- oder Tetraarylphosphoniumhalogenide eingesetzt, die wahlweise durch Zusatz von stickstoffhaltigen Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol stabilisiert sind.
Ganz besonders bevorzugt wird Palladium(II)chlorid in Kombination mit LiCl oder KBr und Pyridinderivaten aus der Reihe Pyridin, Chinolin, Isochinolin, . die wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen können, als Katalysatoren eingesetzt.
Beim erfindungs gemäßen Verfahren werden unabhängig voneinander bis 20 Äquivalente Metallsalze und Liganden bezogen auf die eingesetzte Menge Übergangsmetall eingesetzt, vorzugsweise werden 1 bis 4 Äquivalente eingesetzt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Katalysatormenge von 0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf das Carbonsäurederivat eingesetzt. Vorzugsweise wird eine Katalysatormenge von 0,01 mol% bis 3 mol% eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von -20 °C bis 200 °C, vorzugsweise bei 50 °C bis 200 °C und besonders bevorzugt bei 100 °C bis 160 °C durchgeführt.
Das erfmdungs gemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet. Beispielsweise können als Lösungsmittel einer der Einsatzstoffe, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Methyl-t-butylether, Diisopropylether, Diethylenglycol-dimethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat, t-Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Propylenmcarbonat, Propionitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser eingesetzt werden.
Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Ester und Ether eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Amide eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Feststoffe und ein Teil des Lösungsmittels vorgelegt werden und die flüssigen Einsatzstoffe mit einem weiteren Teil des Lösungsmittels zudosiert werden.
Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Olefine wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion vorzugsweise destillativ und/oder durch Extraktion oder Kristallisation aufgearbeitet.
Beispiele zur Darstellung der Carbonsäurederivate
Beispiele 1 - 3: Darstellung von Benzoesäurenitrophenolester
In einem 20 ml Reaktionsgefäß mit Tropftrichter und darauf aufgesetztem Rückflusskühler, der mit getrockneten 4Ä Molsieben gefüllt war, wurde Nitrophenol (417 mg, 3 mmol), Benzoesäure (244 mg, 2 mmol) und Scandium(III)-triflat (34 mg, 0J mmol) vorgelegt und in Gegenwart von 2 ml Lösungsmittel 6 h lang auf 150 °C erhitzt. Danach wurde das überschüssige Nitrophenol und das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels Kugelrohrdestillation gereinigt.
Beispiel 1: Ausbeute ohne Zusatz von Lösungsmitteln: 85 % d. Th.
Beispiel 2: Ausbeute in Mesitylen: 53 % d. Th.
Beispiel 3: Ausbeute in 1,2-Dichlorbenzol: 71 % d. Th.
Vergleichsbeispiel 4: Versuchte Darstellung von Benzoesäureanhydrid
Die gleiche Versuchsreihe wurde ohne Zusatz von Nitrophenol durchgeführt, um Benzoesäureanhydrid zu erzeugen. Dabei wurde sowohl in Gegenwart von Scandium(III)-triflat als auch ohne Katalysator auch nach 48 h bei 180°C kein Umsatz beobachtet.
Beispiel 5: Darstellung von Benzoesäure-p-nitrophenolester
Benzoesäure (1.83 g, 15 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) und Pyridin (1.3 ml, 16 mmol) gelöst und mit / Nitrophenolchloroformiat (3.03 g, 15 mmol) versetzt. Dabei wurde eine heftige Gasentwicklung beobachtet. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung durch Aluminiumoxid (5 g) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Als Rückstand wurde Benzoesäurenitrophenolester in hoher Reinheit erhalten (> 99 % per GC, 3.46 g, 95 % d. Th.).
Beispiel 6: Darstellung von Benzoesäurehydroxysuccinimidat
Benzoesäure (122 mg, 1 mmol)und Triethylamin (101 mg, 1 mmol) in Dichlormethan wurde mit Disuccinimidylcarbonat (256 mg, 1 mmol) versetzt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Lösung mehrfach mit verdünnter Natrimhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungmittel im Vakuum entfernt. Als Rückstand verblieb Benzoesäurehydroxysuccinimidat (208 mg, 95 % d. Th.)
Beispiel 7: Darstellung von Benzoesäureimidazolid
Analog zu Beispiel 6 erfolgte die Darstellung von Benzoesäureimidazolid in 95 % Ausbeute aus Benzoesäure und Carbonyldiimidazol.
Beispiel 8: Darstellung von Benzoesäurehydroxytriazolid
Analog zu Beispiel 6 erfolgte die Darstellung von Benzoesäureimidazolid in 90%iger Ausbeute aus Benzoesäure und Carbonyldihydroxytriazol.
Beispiele zur Darstellung von Ninylarenen, Vinylheteroarenen und 1,3-Dienen durch Heck-Olefinierung
Beispiel 9: Darstellung von (E)-l-(4-benzonitril)-2-phenyl-ethylen
Palladium(II)chlorid (0.06 mmol, 10.6 mg), Lithiumchlorid (8.3 mg, 0.2 mmol) und 4-Cyanobenzoesäurenitrophenylester (549 mg, 2 mmol) wurden in einem 20 ml Reaktionsgefäß mit Rückflußkühler vorgelegt. Die Feststoffe wurden dreimal sekuriert. Anschließend wurden 5 ml Ν-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel, Isochinolin (77 mg, 0.6 mmol) und Styrol (280 μl, 2.4 mmol) addiert. Die Lösung wurde 16 h bei 160 °C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einem
Gemisch von Toluol und Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Ammoniumchloridlösung und verdünnter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt enthielt laut GC/MS neben Nitrophenol überwiegend das gewünschte (E)-l-(4 benzonitril)-2-phenyl-ethylen (>93 %) im Gemisch mit kleinen Mengen an 4-(l-phenylvinyl)benzonitril) (5 %) und (Z)-l-(4-benzonitril)-2-phenyl-ethylen (<2%). Nach säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan/DCM 4:1) wurde das gewünschte (E)-l(4-benzonitriI)-2-phenyl-ethylen als weißer Feststoff erhalten (390 mg, 93 % d. Th.). 1H NMR (300 MHz, CDC13, 25 °C, TMS): δ = 7.57 - 7.20 (überlappende Multipletts, 9H), 7J4 (d, V(H,H) = 16 Hz, 1H), 7.01 (d, 3J(H,H) = 16 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (60 MHz, CDC13, 25 °C, TMS): δ = 142.2, 136.7, 132.9, 132.8, 129.2, 129.0, 127.3, 127.2, 127.1, 119.4, 110.9 ppm; MS (Ion Trap): m/z (%): 205 (82) [M+], 204 (100), 190 (30), 176 (12), 165 (10), 76 (11), 50 (12).
Beispiele 10 - 21: Darstellung von (E)-Stilben mittels Heck Olefinierung durch verschiedene Abgangsgruppen
Die Umsetzungen der Beispiele 10 bis 21 erfolgten analog zu Beispiel 9. Die Ausbeuten wurden gaschromato grafisch mit Hilfe interner Standardisierung bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert.
Tabelle 1: Variation der Abgangsgruppen bei der Heck-Olefuiierung gemäß Schema 2.
Beispiele 22 - 35: Darstellung substituierter (E)-Stilbene mittels Heck Olefinieπmg durch Verwendung von Benzoesäurederivaten
Die Umsetzungen der Beispiele 22 bis 35 erfolgten analog zu Beispiel 9. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mit Hilfe interner Standardisierung bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert.
Tabelle 2: Beispiele zur Heck-Olefinierung von anderen Benzoesäurederivaten (Substituenten gemäß Schema 2).
Beispiel 36 - 40: Darstellung ß -substituierter (E)-Styrole mittels Heck Olefinierung von p-Cyanobenzoesäure mit verschiedenen Alkenen
Die Umsetzungen der Beispiele 36 bis 40 erfolgten analog zu Beispiel 9. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mittels interner Standardisierung bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert.
Tabelle 3: Variation der eingesetzten Olefine, gemäß Schema 2
Beispiel 41 - 43: Darstellung von (E)-Stilben mittels Heck Olefinierung durch verschieden stabilisierte Katalysatoren
Die Umsetzungen der Beispiele 41 bis 43 erfolgten analog zu Beispiel 9. Anstelle des Isochinolins wurde der beschrieben Stabilisator verwendet. Die Ausbeuten wurden gaschromatografisch mit Hilfe eines internen Standards bestimmt und mittels GC-MS eindeutig charakterisiert
Tabelle 4: verschiedene Bedingungen für die Umsetzung von Nitrophenolen, gemäß Schema 2
* Pyridin als Ligand
** 2-Methylpyridin(ß-Picolin) als Ligand
***ohne Ligand
Beispiele 44 - 56: Darstellung substituierter (E)-Stilbene mittels Heck Olefinierung von Carbonsäureisopropenylestern
Vinylester sind ebenfalls besonders geeignete Substrate. In diesen Reaktionen sind auch Tetraalkyla moniumhalogenide oder Tetraalkylphosphoniumhalogenide zur Stabilisierung der Katalysatoren geeignet. Die in der Reaktion gemäß Schema 2 als Nebenprodukt gebildeten Enolester tautomerisieren unter den Reaktionsbedingungen zu Carbonylverbindungen.
Palladium(II)bromid (0.03 mmol, 8.00 mg), N-Dodecyl-ephedriniumbromid bzw. Tributyl-(2-hydroxyethyl)ammoniumbromid (0.06 mmol) und der jeweilige Carbonsäureisopropenylester (1 mmol) wurden in einem 20 ml Reaktionsgefäß mit Rückflußkühler vorgelegt und dreimal sekuriert. Anschließend wurden Styrol (140 μl, 1.2 mmol) und 4 ml N-Methylpyrrolidon addiert. Die Reaktionsgemische wurden
5 h bei 160 °C gerührt. Als Produkte wurden gemäß Schema 2 Olefine sowie Propen- 2-ol gebildet, das sofort zu Aceton isomerisierte.
Tabelle 5: Beispiele zur Heck-Olefinierung von Carbonsäureisopropenylestern (Substituenten gemäß Schema 2).
* mit Tributyl-(2-hydroxyethyl)ammόniumbromid
** mit N-Dodecyl-ephedriniumbromid
***mit Tetra N octylphosphoniumbromid anstelle eines Ammoniumsalzes
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Vinylarenen, Heteroarylarenen und 1,3 -Dienen durch Heck-Olefinierung von Carbonsäurederivaten aus der Reihe Carbonsäureester, -thioester oder -amide mit Olefinen unter Extrusion von Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Ubergangsmetallkatalysators.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei als Übergangsmetall ein Element aus den
Gruppen 9, 10 oder 11 des Periodensystems verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Übergangsmetall Pd eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Carbonsäurederivate aus der Reihe Carbonsäureester, -thioester oder -amide in situ aus den korrespondierenden Carbonsäuren dargestellt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit
Carbonsäureestern der allgemeinen Formel 1 durchgeführt wird,
wobei der Substiruent R wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci
- Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci - o Dialkylamino, Ci — Cio Arylamino, Ci — Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann, und der Substituent R2 wählbar ist aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, CI, Br, I, B, lineare und verzweigte Cj - do-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - Cio- Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - do-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - do-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Acyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkyl- oder Cj — Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cj - o Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci
- Cio -Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci — Cio-Alkyl oder Ct- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Cj - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Ci - Cio- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci - do Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel 1 durchgeführt wird, wobei der Substituent R1 wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Cj - Cio-Alkyl oder Cj- Cio- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Acyl, lineare und verzweigte C[ - Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann, und der Substituent R Aryl oder Vinyl ist seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - do- Alkyl oder d- do-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte d - Cio-Acyl, lineare und verzweigte d - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Cj — Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Ci - Cio- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Cj - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel 1 durchgeführt wird, wobei der Substituent R wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann, und der Substituent R2 eine Ci - Cio-Aryl- oder Vinylgruppe ist und seinerseits einen elektronenziehenden Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio- Acyl, oder lineare und verzweigte Ci- Cio- Alkoxycarbonyl, halogenierte lineare und verzweigte C] - Cio-Alkyl oder halogenierte Cj - Cio-Aryl oder Heteroaryl, Formyl, Oxo, Thio, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit
Carbonsäureestern der allgemeinen Formel 1 durchgeführt wird, wobei der Substituent R2 Nitrophenol ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel 1 durchgeführt wird, wobei der Ester direkt aus der Carbonsäure und dem Alkohol in Gegenwart eines Lewis-sauren Katalysators gewonnen wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel 2 durchgeführt wird,
wobei der Substituent R1 wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci — Cio- Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - Cio- Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci — Cio- Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte d - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte d - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci — Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann, und die Substituenten R und R wählbar sind aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, CI, Br, I, B, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio- Aryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Acyl, lineare und verzweigte Ci — Cio- Vinyl oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - do-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkyl- oder Ci — Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio -Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino oder gemeinsam Bestandteil von einer cyclischen Ci - Cio- gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Aryl-, oder Heteroaryleinheit sind und ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Cj - Cio-Alkyl oder Ci- Cio- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Cj - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen können.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Carbonsäurehydroxysuccinimide als Carbonsäurederivate eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel 3 durchgeführt wird,
wobei der Substituent R1 wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci — Cio- Alkyl oder Ci- do-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte d - CJO- Alkyloxy oder d - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Cj — Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann, und die Substituenten R wählbar ist aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, CI, Br, I, B, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Cj- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Cj - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio - Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino oder gemeinsam Bestandteil von einer cyclischen Ci - Cio- gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Aryl-, oder Heteroaryleinheit sind und ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- do-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder d - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Cj - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cj - do Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte d - Cio Dialkylamino, Cj - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen können.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei Carbonsäureimidazole als Substrate eingesetzt werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung mit Carbonsäurethioestern der allgemeinen Formel 4 durchgeführt wird,
wobei der Substituent R1 wählbar aus der Reihe Aryl-, Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyl oder d- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyloxy oder d - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio- Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci
- Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann, und der Substituent R2 wählbar ist aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, CI, Br, I, B, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio- Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci
- Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte d - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - do - Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino ist und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder d - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Cj - Cio- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkyl- oder Ci - Cio- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Dialkylamino, Ci -Cio Arylamino, Cj - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen kann.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 4, wobei als Carbonsäurederivate solche verwendet werden, die durch Umsetzung mit Peptidkopplungsreagenzien aus Carbonsäuren erhältlich sind.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei Peptidkopplungsreagenzien aus der Reihe Dicyclohexylcarbodiimid, 1 -Benzotriazolyloxy- tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, N '-(3 -dimethylaminopropyl)-N- Ethylcarbodiimid, 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamoino)- phosphoniumhexafluorophosphat, N-(lH-Benzotriazol-l-yl-phenyl-methyl)- pyridin-3-carbonsäurearnid verwendet werden.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Umsetzung mit Olefinen der allgemeinen Formel 6 durchgeführt wird,
R4 R5
>=<
H R6
wobei die Substituenten R4, R5, R6 unabhängig voneinander wählbar sind aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, CI, Br, I, B, P, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci — do- Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte C\ - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder Ci - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - C[0 -Dialkylamino, d - Cio Arylamino sind und ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder C\- Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyloxy oder Ci - Cio-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Cio-Alkyl oder halogenierte Ci - Cio-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Cio Alkyl- oder d - Cio-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Cio Acyl, lineare und verzweigte Ci — Cio Dialkylamino, Ci - Cio Arylamino, Ci - Cio Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, CI, Br und I tragen können.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei einer oder mehrere der Reste R4-R mit dem Substituenten R1 des Carbonsäurederivates über ein Kohlenstoff- oder ein Heteroatom aus der Reihe N, O, S, Si, B, P verbunden ist.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der Katalysator aus Palladium(II)-Verbindungen aus der Reihe Palladiumchlorid, -bromid, -iodid, - acetat, -oxid, -hydroxyd, -acetylacetonat, -nitrat, -phosphat, -hexafluoroactylacetonat, -tetrafluoroborat, oder aus Palladium(0)-Verbindungen oder aus metallischem Palladium, und wahlweise aus Salzen aus der Reihe Alkalimetallhalogenide, Alkalimetallpseudohalogenide, Erdalkalimetallhalogenide, Erdalkalimetallpseudohalogenide, Alkyl- oder Arylammoniumhalogenide oder - pseudohalogenide, Alkyl- oder Arylphosphoniumhalogenide oder - pseudohalogenide, und wahlweise aus organischen Liganden aus der Reihe Betaine, Alkyl- oder Arylamine, Aryl- oder Alkylsulfide, Phosphine, Carbene, Alkylnitrile, Ketone oder stickstoffhaltige Heterocyclen aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol erzeugt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei bis 20 Äquivalente Salz bezogen auf die Übergangsmetallmenge verwendet werden.
21. Verfahren nach Anspruch 19, wobei bis 20 Äquivalente organischer Ligand bezogen auf die Übergangsmetallmenge verwendet werden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei 0,001 bis 20 mol% des Ubergangsmetallkatalysators bezogen auf das Carbonsäurederivat eingesetzt werden.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei die Umsetzung in einem Amid als Lösungsmittel erfolgt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 100° C und 200 ° C erfolgt.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
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| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20040514 |
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| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE SK TR |
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| AX | Request for extension of the european patent |
Extension state: AL LT LV MK RO SI |
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| RIN1 | Information on inventor provided before grant (corrected) |
Inventor name: PAETZOLD, JENS Inventor name: GOOSSEN, LUKAS |
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| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20050329 |
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| GRAP | Despatch of communication of intention to grant a patent |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1 |
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| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
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| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20070118 |