IT9021071A1 - Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del probucolo - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di intermedi e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione di 4-mercapto-fenoli utili come intermedi per la sintesi del Probucoio.
Il Probucoio, 4,4'-(isopropilideneditio)-bis-[2,6-di-t.butilfenolo] (Merck Index, XI Ed., N° 7761, pag. 1230) fe un noto farmaco ad azione antiiperlipoproteinemizzante, descritto per la prima volta nel brevetto inglese N° 1199871 a nome Consolidaiion Coal Company.
Nel suddetto brevetto viene descritto anche un metodo di preparazione del Probucoio per condensazione tra 2,6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo ed acetone.
Successivamente sono stati descritti in letteratura numerosi metodi di preparazione dell'intermedio 2,6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo.
Tali metodi prevedono sostanzialmente la funzionalizzazione del 2,6-dì-t.butil-fenoio in posizione 4 con un gruppo convertibile a mercaptogruppo, in genere per riduzione.
Diversi approcci sono stati studiati per introdurre un adatto gruppo precursore in posizione 4 del fenol-derivato.
Tra questi i più comuni sono l’introduzione della funzione tiocianato e la solfonazione.
Un esempio del primo approccio è descritto nel brevetto US 3129262 (Consolidation Coal Company) in cui il 2,6-di-t.butiì--fenoio viene trattato con tiocianato e bromo in modo da ottenere il corrispondente 4-tiocianato-fenolo che per riduzione con sodio e ammoniaca fornisce il 4-mercapto-fenolo desiderato. Tale metodo, pur presentando una buona selettività nella reazione di funzionalizzazione, ha il notevole inconveniente di liberare acido cianidrico durante la necessaria reazione di riduzione. E* inutile sottolineare l'estrema pericolosità dell'acido cianidrico ed i relativi problemi di applicazione industriale che questo metodo comporta.
Per quanto riguarda invece la solfonazione è noto in letteratura (Lambrechts et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1985, pag. 677-682) che, nel caso dei t.butilfenoli, questa porta alla formazione di notevoli quantità di sottoprodotti dovuti ad isomerizzazione e dealchilazione.
Anche nei brevetto spagnolo N° 485474 (Istituto de Investigacion y Desarolìo Quimico y Biologico S.A.) in cui la solfonazione viene eseguita su un derivato del 2,6-di-t.butil-fenolo con la funzione fenolica opportunamente protetta come acetossi, si ottiene, tuttavia, il prodotto di solfonazione desiderato con basse rese.
Ripetendo la reazione di solfonazione come descritta nel suddetto brevetto spagnolo si ottengono sottoprodotti in quantità rilevanti e comunque maggiori di quelle del prodotto desiderato.
In ogni caso è ovvio al tecnico del ramo che la necessità di proteggere il composto di partenza comporta un aumento dei costi globali del processo.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato un metodo di preparazione dei 2,6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo per solfonazione del 2,6-di-t.butil-fenolo e successiva riduzione del gruppo solfonico che non richiede alcuna reazione di protezione dei gruppi funzionali e permette di ottenere il prodotto desiderato con rese praticamente quantitative.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo di preparazione del 2,6-di-t.butil-4-mereapto-fenolo che consiste nella solfonazione regiospecifica del 2,6-di-t.butil-fenolo con un agente solfonante sìlilato per ottenere l'acido 2,6-di-t.butil-4-idros5i-benzen-solfonico o suoi siiii-derivati , nella sua trasformazione nel corrispondente solfonilcloruro e nella successiva riduzione in atmosfera inerte.
Il processo oggetto delia presente invenzione viene così schematizzato.
Schema 1
in cui R rappresenta un archile C1-C4 ed X rappresenta un atomo di cloro o di bromo.
Il 2,6-di-t.butil-fenolo (I) viene solfonato selettivamente in posizione 4 per trattamento con un agente solfonante sililato di formula (II) in un solvente inerte e ad una temperatura inferiore a 15°C.
Gli agenti solfonanti sililati di formula (II) sono noti e vengono preparati secondo metodi descritti in letteratura (vedi ad esempio Duffaut et ai., Bull. Chem. Soc. Fr., 1963, pag.
512-5179 e Voronkov et al., Synthesis, 1982, pag. 277-280) a partire dai corrispondenti clorosililderivati.
Da un punto di vista pratico l'agente solfonante (II) può anche essere preparato "in situ". In tal caso risulta conveniente impiegare io stesso solvente utilizzato per la reazione di solfonazione.
Esempi di adatti agenti solfonanti sono trimetilsililclorosolfonato, trimetilsililbromosolfonato e trietilsililclorosolfonato.
Preferibilmente viene utilizzato trimetilsililclorosolfonato. Esempi di adatti solventi sono cloruro di metilene, dicloroetano, tetracìoroetano, triclorofluorometano, nitrometano.
Preferibilmente viene usato cloruro di metilene.
La temperatura di reazione è inferiore a 15°C, generalmente compresa tra -10°C e 15°C.
La reazione di solfonazione fornisce l'acido di formula (III) in miscela con suoi derivati sililati.
Eventualmente l'acido solfonico (III) puro può essere ottenuto per trattamento della miscela della reazione di solfonazione con acqua.
Comunque, la miscela dell'acido solfonico di formula (III) e dei suoi silil-derivati viene trattata direttamente con un agente clorurante scelto tra cloruro di tionile, pentacloruro di fosforo, tricloruro di fosforo, cloruro di fosforile, per ottenere il cloruro dell'acido 2,6-di-t.butil-4-idrossi-benzen-solfonico di formula (IV).
La reazione dì clorurazione viene eventualmente eseguita in presenza di una quantità catalitica (5-10%) di dimetilformammide.
La riduzione del solfonilcloruro di formula (IV) viene eseguita con tecniche convenzionali.
Ad esempio un metodo che fornisce ottimi risultati ed è di basso costo industriale consiste nell1eseguire la riduzione con zinco metallico in ambiente acido.
In alternativa la riduzione può essere eseguita direttamente sull’intermedio di formula (III) secondo le tecniche sopra riportate.
Il 2,6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo (V) così ottenuto può essere condensato con acetone per ottenere il Probucolo come riportato nel citato brevetto inglese N° 1199871 realizzando in tai modo un processo "one pot" che parte dal 2,6-di-t.butil-fenoio.
Una forma pratica di attuazione del processo oggetto della presente invenzione è la seguente.
Il trimetilsililclorosolfonato (II, R=CH3, X=Cl) viene preparato in cloruro di metilene per reazione dell'acido clorosolfonico con trimetilsililcloruro. La soluzione così ottenuta viene gocciolata a 0°C in una soluzione contenente 2,6-di-t.butiì-fenolo (I) nel medesimo solvente.
Alternativamente, alla soluzione di trimetilsililclorosolfonato viene aggiunta, sempre per gocciolamento e ad una temperatura compresa tra -10°C e 15°C, una soluzione di 2,6-di-t.butil-fenolo.
Al termine dell’aggiunta la miscela di reazione viene portata a temperatura ambiente e quindi vengono aggiunti cloruro di tionile e quantità catalitiche di dimetilformammide.
Dopo riscaldamento a riflusso per alcune ore la miscela di reazione viene raffreddata. Operando in atmosfera inerte, si aggiunge quindi zinco e si gocciola acido cloridrico concenurato.
Dopo usuale trattamento della miscela si ottiene il 2,6-dit.butiì-4-mercapto-fenoio (V) con rese praticamente quantitative.
li processo oggetto della presente invenzione mostra una notevole applicabilità industriale in quanto utilizza materie prime di basso costo, consente la realizzazione dell'intero processo in un unico ambiente di reazione con elevata produttività e rese sostanzialmente quantitative evitando la formazione di sottoprodotti di difficile separazione o altamente tossici. Inoltre, il 2,6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo ottenuto secondo il processo oggetto delia invenzione presenta un notevole grado ai purezza che consente di utilizzarlo, senza alcuna purificazione, direttamente nella reazione di condensazione per ottenere il Probucoio.
E'importante sottolineare come ciò abbia anche il vantaggio di consentire l'ottenimento del Probucoio con i requisiti chimico-fisici richiesti (USP XXII, pag. 1143) per semplice cristallizzazione.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione deil'acido 2.6-di-t.butil-4-idrossi-benzen-solfonico,.
In un reattore a doppia camicia da 500 ml munito di refrigerante, termometro e agitatore meccanico, si caricano, sotto azoto, cloruro di metilene (135 g) e trimetilsililcloruro (10,8 g; 0,1 moli). Si scalda alla temperatura di riflusso (40°C) e si gocciola in 10 minuti acido clorosolfonico (11,3 g; 0,097 moli). Si mantiene la miscela a riflusso per 1 ora. Si raffredda la soluzione a 15°C e si gocciola in 20 minuti in una soluzione di 2,6-di-t.butil-fenolo (20 g; 0,097 moli) in cloruro di metilene (15 g).
La soluzione così ottenuta viene impiegata direttamente per la reazione successiva.
Un campione analitico della miscela di reazione viene trattato con acqua e la soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere un prodotto che, dopo cristallizzazione da benzene, fornisce l’acido 2,6-di-t.butil-4-idrossi-benzen-solfonico puro.
Esempio 2 Preparazione del cloruro dell'acido 2.6-di-t.buti1-4-idrossibenzensolfonico.
Alia soluzione clorometilenica dell'esempio 1 si aggiungono, a temperatura ambiente, dimetilformammide (0,7 g; 0,0097 moli) e quindi cloruro di tionile (13,8 g; 0,116 moli).
La miscela viene portata a riflusso e mantenuta in queste condizioni per 18 ore.
La soluzione così ottenuta viene impiegata direttamente per la reazione successiva.
Un campione analitico della soluzione fornisce, dopo evaporazione del solvente sotto vuoto, il prodotto desiderato.
Esempio 3
Preparazione dei 2.6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo.
La soluzione clorometilenica dell'esempio 2, contenente il cloruro dell’acido 2,6-di-t.butil-4-idrossi-benzen-solfonico, viene inertizzata con azoto e raffreddata a 15°C. Si aggiunge a porzioni zinco in polvere (44,6 g; 0,68 moli) e si gocciola sotto forte agitazione in 2 ore acido cloridrico acquoso al 373⁄4 (188 g; 1,9 moli).
A fine gocciolamento si porta a temperatura ambiente e si mantiene sotto agitazione per 3 ore.
Si filtra sotto azoto la miscela di reazione, si separano le fasi, si estrae la fase acquosa con cloruro di metilene (30 g). Le fasi organiche riunite si lavano con acqua deionizzata (2 x 30 g) ed infine con una soluzione satura di cloruro di sodio (30 g).
La soluzione organica così ottenuta viene evaporata sotto vuoto a 25°C. Si ottiene un solido (21,85 g; resa 94,6% calcolata sul 2.6-di-t.butil-fenolo usato nella procedura dell'esempio 1) costituito dal 2,6-di-t.butiì-4-mercapto-fenolo, che viene utilizzato direttamente per la reazione successiva.
Un campione viene analizzato dopo allontanamento del solvente sotto vuoto e cristallizzazione da pentano.
Esempio 4
Preparazione del 4.4’-(isoproPÌlindeneditio)-bis-[2.6-di-t.butil-fenoloi.
In un reattore a doppia camicia da 100 ml munito di agitatore meccanico, termometro, refrigerante, si caricano sotto azoto 2.6-di-t.butil-4-mercapto-fenolo grezzo (21,85 g; 0,0916 moli), preparato come descritto nell'esempio 3, e metanolo (30 g). Si agita fino a solubilizzazione e quindi si gocciolano acido cloridrico acquoso al 37% (0,5 g) e, successivamente, acetone (5,27 g).
Si scalda la soluzione alla temperatura di riflusso (65°C) e si mantiene a riflusso per 4 ore. Si raffredda la soluzione fino a temperatura ambiente.
Si ottiene una sospensione che viene ulteriormente raffreddata a 0°C.
Si filtra e si lava con metanolo (2 x 5 g) a 0°C. Si secca sotto vuoto a 60°C.
Si ottiene un grezzo (18,9 g) che viene cristallizzato due volte da una miscela di isopropanolo e acqua in rapporto 95:5. Dopo filtrazione ed essiccamento a 60°C sotto vuoto si ottiene il 4 ,4’-(isopropilindeneditio)-bis-[2,6-di-t.butil-fenolo] (Probucolo) (17 g; resa 66,6% calcolata sul 2,6-di-t.butilfenolo usato nella procedura dell'esempio 1).
Claims (4)
- Rivendicazioni 1) Un processo di preparazione del 2,6-di-t.butil-4-mercaptofenolo che consiste nella solfonazione regiospecifica del 2,6-di-t.butil-fenoìo con un agente solfonante sililato per ottenere l'acido 2,6-di-t.butìl-4-idrossi-benzen-solfonico o suoi silil-derivati, nella sua trasformazione nel corrispondente soìfoniicìoruro e nella successiva riduzione in atmosfera inerte.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente solfonante è scelto tra trimetilsililclorosolfonato, trimetilsililbromosolionato e trietilsililclorosolfonato.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente solfonante è costituito da trimetilsililclorosolfonato.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la temperatura è compresa tra -10°C e 15°C.
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