KR910004668B1 - 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 IIa-클로로 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 IIa-클로로 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 새로이 개선된 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 11a-클로로 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 11a-클로로-5-옥시케트라 싸이클린-6,12-헤미케탈 또는 이의 산염을 클로로 설포산 및 포름산과 반응시켜 형성된 탈수화 혼합물로 처리하고, 수득된 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 산염을 분리시키고/시키거나 환원제와의 반응에 의해 탈 할로겐화 시키는 것으로 이루어진 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-탈수처리 의한 6-데메틸-6-데옥시-6-데메틸-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 11a-클로로 유도체의 제조 방법을 제공한다.
11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린은 테트라 싸이클린 형태의 항생물질 제조에 있어서,매우 중요한 중간 물질이며, 6-데메틸 -6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린의 염산염은 공지된 항생물질이다.(속명:메타 싸이클린)
이러한 화합물은 11a-할로게노-5-옥시테트라 싸이클린-6-,12-헤미케탈을 탈수화시키고, 일반적으로 이들의 산염 형태로 11a-할로게노-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸린-5-옥시테트라 싸이클린을 분리시키고, 수득된 생성물은 탈 할로겐화에 의해 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸린-5-옥시테트라 싸이클린으로 전화시켜, 이러한 화합물을 유리염기 또는 산염 형태로 분리시켜 제조한다.
상기 합성의 중요 과장은 여러 가지 공지된 방법으로 수행될 수 있는 탈수화 반응이다. 가장 널리 사용되는 방법에 따라서 무수 하이드로겐 풀루오라이드 탈수화제로 사용되며, 이러한 방법으로 고수율이며 높은 순도의 탈수화제 화합물을 수득한다.
이러한 공정은 미합중국 특허 명세서 제 2,984,686호 및 제 3,200,149호, 독일연방공화국 특허 명세서 제 1,283,834호 및 제 2,131,944.호 영국 특허 명세서 제 995,032 호 및 헝거리 특허 명세서 제 150,507호에 공개되어 있다.
특유한 특징 이외의 상기 방법들은 여러 가지 결점, 즉 하이드로겐 풀루오라이드의 독성 및 금속, 유리 및 에나멜화된 표면에 대하여 강력한 부식효과 등을 수반한다. 하이드로겐. 풀루오라이드는 비점이 19.5℃인 액체이다.
상기와 같은 이유로, 하이드로겐 풀루오라이드는 실온에서 급격히 기체 상태로 전환되며 ; 공기중의 수분과 반응하여 독성 물질을 형성하고, 더우기 공기와 반응하여 폭발성 혼합물을 형성한다.
하이드로겐 풀루오라이드는 눈, 피부, 점막 및 허파에 심한 상해를 야기시키어 매우 아픈 통증을 유발시킨다. 0.5mg/m 에 해당하는 하이드로겐 풀루오라이드의 MAK 실제적으로 하이드로겐 싱아나이드의 극대치이다.
하이드로겐 플루오라이드 휘위험성 때문에 안전한 이송, 저장등에 매우 세심한 안전조치가 취해지며, 이러한 이유로 하이드로겐 풀루오라이드를 사용할 경우 상당히 높은 정도로 투자율이 증가된다.
여러 가지 방법으로 시도한 결과 하이드로겐 풀루오라이드의 사용 빈도스를 제거할 수 있었다.
기타류의 탈수화산 또 산유도체, 예를들면 90 내지 95%의 황산, 80 내지 85%의 인산, 60 내지 70%의 퍼클로르산, 티오닐 클로라이드, 클로로 설포산, 알콜성 염산, 유기산 및 알킬 설폰산의 혼합물등이 사용된다.
(헝거리 특허 명세서 제 150,507호, 제 175,213호 독일연방공화국 특허 명세서 제 1,283,834호 제 2,037,292호, 제 2,131,944호 및 제 2533,741호 참조)
상기 방법은 항이드로겐 풀루오라이드 방법보다 수율이 저조하며, 한 생성물의 질도 저하된다.
이러한 이유로 상기 특허 명세서 중에는 수율에 관하여 공지되어 있지 않는 것도 있다. 헝거리 특허 명세서 제 168,392호 및 제 175,213호에 공지되어 있으나, 좀더 구체적인 방법들을 여기에서 논의 하기로 한다.
헝거리 특허 명세서 제 168,392호에 따르면 탈수화 작용은 니트로 화합물의 존재하에 클로로 설폰산 또는 황산으로 수행된다.
수율은 가공되지 않은 생성물의 90%정도에 해당한다. 생성물의 순도가 매우 불순하다는 것은 11a-클로로-메타싸이클린-토실 레이트의 수율이 80%정도이며, 융점의 간격이 매우 넓은 사실로 증명된다.(융점 180 내지 220℃)
질산화용매의 사용은 건강상의 해로움과 안전성 등에 좋지않은 결과를 야기시키는 결점을 지니고 있다.
질산화용매의 사용은 필요한 에테르와 함께 생성물을 침전시키므로 생성물의 분리가 복잡하다. 이러한 것은 안전성 및 경제성의 문제를 가중시켜주며, 더우기 질산화용매. 에테르 및 산등으로 이루어진 혼합물로 작업하는데 있어서는 해결해야될 부가적인 문제점을 지니고 있다.
헝거리 특허 명세서 제 175,213호에 기술된 방법도 같은 어려운 문제점이 실제적으로 부딪히게 되었다.
티오닐 클로라이드를 사용하면 에테르와 함께 생성물이 침전되며, 11a-클로로-메타싸이클린-토실레이드의 수율은 65%-81%이다.
다른 결점은 반응시 염화수소 이외에 부산물로 아황산가스로 생성된다는 것이다. 황산으로 탈수화 시키면 수율이 단지 58%이다.
상기 방법의 또다른 결점으로는 수득된 생성물 중에는 하이드로겐 풀루오라이드 방법으로 수득된 생성물중에 존재하지 않는 소량의 오염물질이 함유되어 있다는 것이다. 이러한 이유로 상기 방법으로 수득된 생성물의 정재는 더욱 복잡하며 비경제적이다. 요약하여 말하자면 상기 방법 중에는 하이드로겐 풀루오라이드 방법과 비교할 수 있는 것은 없다고 언급할 수 있다.
포름산을 0℃이하의 온도에서 클로로 설폰산과 반응시키고,염화수소를 제거하는 경우 탈수화제 (즉 포름산 및 황산의 무수 혼합물이 함유되어 있는 것으로 가정)는 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈을 탈수화 시키기에 매우 적당하며, 순도가 매우 높고 순수한 형태로 탈수화 생성물이 제공되어 진다는 것을 발견하게 되었다.
반응은 간단한 방법으로 진행시킬 수 있으며, 생성물은 여러 가지 방법으로 분리시킬 수 있다.
포름산 및 클로로 설폰산의 반응은 0℃ 및-20℃의 온도에서 진행될 수 있다. 고온에서 분해가 시작되어 낮은 온도의 사용이 불필요하다.
탈수화는 -20℃ 및 +30℃의 온도에서 바람직하게 진행된다. 저온에서는 어떤 부가적인 잇점이 주어지지 않으나, 고온에서는 분해가 일어나 생성물의 색깔이 변한다.
포름산을 과량으로 사용되는 경우 탁원한 반응 매체로서 용매의 역할을 한다는 부가적인 장점을 가지고 있다.
반응시 회석된 불활성 용매(가급적이면 연소처리된 용매)를 사용할 수 있다. 탈수화제 혼합물은 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈을 첨가시키기 전이나 또는 이의 존재하에서도 제조될 수 있다.
공지된 여러 가지 방법은 탈 할로겐화에 대해서 기술하고 있다. 예를들면, 공지의 참증 문헌으로는 미합중국 특허 명세서 제 2,984,666호 및 제 3,200,149.호 영국 특허 명세서 제 995,032호 헝거리 특허 명세서 제 169,605호와 벨기에 특허 명세서 제 820,475호 등이 있다.
상기 특허 명세서는 아연 분말을 수소화 촉매로 사용하여 하는 환원 화학적인 환원제(예를들면 나트륨 비설파이트 또는 트리페닐 포스핀)를 사용하여 하는 환원에 대해서 기술하고 있다.
탈 수조화 반응에 있어서 탈 할로겐화 반응에 사용하기에 적당하며 또한 중간물질을 분리시키지 않고 순도가 높은 탈 할로겐화 생성물을 분리시키기에 적당한 반응 혼합물이 얻어진다는 것을 알게 되었다.
하기 실시예는, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는 것이며, 이로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
100ml의 포름산 및 100ml의 디클로로 메탄 혼합물을 -10℃까지 냉각시키는 반면 27ml의 클로로 설폰산을 첨가시키고 염산을 증발시킨다.
약 10 내지 15분 내에 교반 및 냉각하여 54.8g(0.1몰) 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-트리하이드 레이트를 가한다.
수득된 용액을 1시간 동안 -10℃에서 교반시키고, 8시간 동안 실온에서 교반시킨다. 형성된 2층을 분리시킨다.
하부 오일층을 매회 80ml의 디클로로 메탄으로 3회 추출하고 교반 분리시킨다. 하부 오일층을 500ml의 이소프로판을 용해시키고, 75g의 p-톨루엔 폰산을 가하고 혼합물을 30분간 끓도록 가열시킨다. 곧 결정성 침전이 생성된다.
혼합물 0℃에서 2시간 동안 냉각시켜 결정화한다. 결정을 여과 분리하고 아세톤으로 세척하여 건조시킨다. 61g의 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시메트라 싸이클린-토실 레이트가 수득된다.
(수율 94%)
융점 : 188 내지 198℃ (분해)
c1% : 5.40(계산치 : 5.46)
H2O 1%
IR 스펙트럼 : 1780cm-1에서
Figure kpo00001
-구조가 형성 (즉 탈수화가 발생)되는 것이 증명.
[실시예 2]
54.8g(0.1몰)의 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-트리하이드레이트를 100ml의 디클로로 메탄 및 100의 포름산 혼합물에 용해 시킨다.
-10℃로 교반 하면서 냉각하여 30ml의 클로로 설폰산 및 100ml의 디클로로 메탄용액을 10분 이내에 가하고 반응 혼합물은 -10℃에서 1시간 교반하고 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 형성된 2층 각각 분리시키고,하부 오일층을 매회 80ml의 디클로로 메탄으로 3회 추출한다.
오일층을 500ml의 이소프로판올에 용해시키고, 75g의 p-톨루엔 설폰산을 가하고 혼합합물 30분간 끓도록 가열 시킨다. 곧 결정성 침전물이 형성된다.
혼합물을 0℃까지 2시간 동안 냉각시켜 결정화시켜, 결정을 여과 분리하여, 50ml의 아세톤으로 2번 세척한 후 건조시킨다. 61.6g의 11a-클로로-6-디메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린-토실 레이트가 수득된다.(수율 95%)
[실시예 3]
80ml의 디클로로 메탄 및 7.2ml(0.10몰)의 포름산 호합물을 -10℃까지 냉각시키고, 12,7ml(0.19몰)의 클로로 설폰산을 가하여, -10℃에서 22g(0.04몰)의 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-트리하이드 레이트를 상기 용액이 가한다.
교반하기 어려운 점착성의 불균일한 반응혼합물이 얻어진다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 액체층을 경사 분리시키고 점착성의 덩어리에 200ml의 이소프로판올을 흡수시키고 30-g의 p-톨루엔 설폰산을 가하여, 혼합물을 30분간 끓도록 가열시킨 다음 냉각에 의하여 결정화시킨다.
22g의 11a-클로로-6-데미틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린이 수득된다.(수율 85%)
[실시예 4]
53g(0.1몰)의 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-디 하이드레이트를 100ml의 디클로로메탄 및 100ml의 포름산 혼합물에 용해 시킨다.
-10℃에서 10 내지 15분간에 걸쳐서 상기 용액에 19.8ml의 클로로 설폰산 및 100ml의 디클로로 메탄 용액을 가한다.
반응 혼합물을 -10℃에서 1시간, 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 형성된 2층을 분리시키고, 오일층을 매회 80ml의 디클로로 메탄으로 3회 추출하고 분리 시킨다.
오일층을 26.2g의 트리페닐 포스핀 및 200ml의 메탄올에 흡수시키고 끓을때까지 가열하면서, 120ml의 농염산을 가한다.
혼합물을 냉각시켜 결정화시켜, 결정을 여과 분리하여 아세톤으로 세척하고 건조시킨다. 42g의 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린-염산염이 수득된다.(수율 88%)
박층 크로마토 그래피에 따라 생성물을 정제 분리하면 오염물질의 량은 1%이하 이다.
Figure kpo00002
생물학적 활성 : 977u/mg
IR 스펙트럼 : 표준물질과 동일
[실시예 5]
5.3g(0.01몰)의 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-디하이드레이트를 10ml의 디클로로 메탄 용액을 적가한다.
반응 혼합물을 -10℃에서 1시간, 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 2층을 분리시켜, 오일층을 매회 10ml의 디클로로 메탄으로 2회 추출하여, 오일층을 분리하고 용배를 진공중에서 증류 제거한다. 잔류물을 20ml의 메탄올 및 10ml의 농염산을 혼합물에 흡수시키고, 5.4g의 설폰산 리실산 및 1g의 아연분말을 가한다.
혼합물을 35 내지 40℃에서 5시간 교반시키고, 얼음으로 냉각시켜 결정화 시킨다. 5g의 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린-설포살 리실레이트가 수득된다.
[실시예 6]
28.57g(0.05몰)의 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈-하이드로 클로라이드-모노하이드레이트를 50ml의 포름산 및 35ml의 디클로로 메탄 혼합물을 용해 시키는 한편 9.5ml의 클로로 설포산 및 10의 디클로로 메탄 용액을 -10℃에서 적가한다.
반응 혼합물을 -10℃에서 1시간, 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 250ml의 이소프로판올 및 37.5g의 p-톨루엔-설폰산 혼합물에 가한다. 혼합물을 30분간 끓도록 가열시키고 0℃에서 2시간 동안 냉각시켜 결정화 한다. 결정을 여과 분리시키고, 아세톤으로 세척하고 건조시킨다.
31g의 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린-토실레이트가 수득된다.(수율 95%)

Claims (7)

11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케탈- 또는 이의 산염을 클로로 설폰산 및 포름산 및 포름산을 반응시켜서 형성된 탈수화 혼합물로 처리하고 수득된 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-6-옥시테트라 싸이클린 산염을 분리시키고(시키거나) 환원제와 반응에 의해 탈 할로겐화 시키는 것을 특징으로 하는 11a-클로로-5-옥시테트라 싸이클린-6,12-헤미케텔의 탈수처리에 의한 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 11a-클로로 유도체의 제조방법.
특허청구의 범위 제 1 항에 있어서, 클로로 설폰산 및 포름산을 0℃ 내지 -20℃사이에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
특허청구의 범위 제 1 항에 있어서, 탈수화 혼합물을 반응 혼합물에서 직접 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
특허청구의 범위 제 1 항에 있어서, 탈수화 반응을 -20℃ 내지 +30℃ 사이에서 수행시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
특허청구의 범위에 있어서, 용매로서 과잉의 포름산을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
특허청구의 범위 제 1 항에 있어서, 희석재(염소화 탄화수소를 사용하는 것이 바람직)로서 불활성 용매의 존재하에 탈수화 단계를 진행시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
특허청구의 범위 제 1 항에 있어서, 11a-클로로-5-옥시케트라 싸이클린-헤미케탈 또는 이의 산염으로 출발하여 중간 물질을 분리하지 않고 목적 생성물을 수득할때까지 한 단계로 연속반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019840005370A 1983-09-02 1984-08-31 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 IIa-클로로 유도체를 제조하는 방법 KR910004668B1 (ko)

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