PL143307B1 - Process for preparing 6-demethyl-6-desoxy-6-mtehylene-5-oxytetracycyline and its 11 a -chloroderivatives - Google Patents
Process for preparing 6-demethyl-6-desoxy-6-mtehylene-5-oxytetracycyline and its 11 a -chloroderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL143307B1 PL143307B1 PL1984249429A PL24942984A PL143307B1 PL 143307 B1 PL143307 B1 PL 143307B1 PL 1984249429 A PL1984249429 A PL 1984249429A PL 24942984 A PL24942984 A PL 24942984A PL 143307 B1 PL143307 B1 PL 143307B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- chloro
- acid
- dehydration
- demethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 17
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 17
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 60-70% Chemical compound 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazkujest nowy sposób wytwarzania 6-demetylo-6-dezoksy -6-metyleno-5- oksytetracykliny i jej 1 la-chloropochodnych, polegajacy na tym, ze 1 la-chloro -5-oksytetracykli- no-6,12- hemiketal albo jego sole z kwasami poddaje sie reakcji z mieszanina odwodniajaca, otrzymana przez reakcje kwasu mrówkowego i kwasu chlorosulfonowego, i powstajace sole 1 la-chloro-6- demetylo -6-dezoksy-6-metyleno -5-oksytetracykliny wyodrebnia sie i/albo poddaje dehalogenacji za pomoca srodków redukujacych. lla-chloro-6-demetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-oksytetra- cyklina jest waznym produktem posrednim do wytwarzania antybiotyków tetracykliny, lub sama sól kwasu solnego 6-demetylo-6- dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny, zwana metacyklina, stanowi znany antybiotyk. Wedlug znanych sposobów wytwarza sie te zwiazki w ten sposób, ze lla-halo-5-oksytetracyklino-6,12 -hemiketal poddaje sie odwodornieniu do lla-halo-6- demetylo-6-dezoksy -6-metyleno -5- oksytetracykliny, która na ogól wyodrebnia sie w postaci soli z kwasami i nastepnie przeprowadza sie przez dehalogenacje w 6-demetylo -6-dezoksy-6- metyleno-5-oksytetracykline. Te ostatnia wyodrebnia sie w postaci zasady albo soli z kwasami. Najwazniejszym etapem procesu jest odwodornienie. Kilka metod przeprowadzenia go opisano w literaturze.Najbardziej znana metoda jest zastosowanie bezwodnego fluorowodoru jako srodka wiaza¬ cego wode, który prowadzi z duza wydajnoscia i czystoscia do odwodnionego produktu (por. np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 984 686 i nr 3200149; opis patentowy RFN DE nr 1283 834 i nr 2131944; opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 995 032 oraz wegierski opis patentowy nr 150507). Wady tej metody polegaja na dzialaniu toksycznym fluorowodoru, jak równiez w jego dzialaniu korozyjnym na metale, szklo i powierzchnie emaliowane. Fluorowodór stanowi ciecz o temperaturze wrzenia 19,5°C, która wskutek tego w temperaturze pokojowej przechodzi szybko w faze gazowa i z powietrzem tworzy mglotwórcza i korozyjnamieszanke, przy czym mozliwe jest równiez powstawanie mieszaniny wybuchowej. Tamieszanina uszkadza oczy, skóre, blone sluzowa i pluca, co jest zwiazane z duzymi bólami. Jego wartosc MAK wynosi tylko 0,5 mg/m3, i jest praktycznie równowartosciowa z cyjanowodorem. Te wlasciwosci wymagaja2 143 307 rygorystycznych przepisów bezpieczenstwa podczas transportu, skladowania i stosowania, co prowadzi do znacznego zwiekszenia kosztów.W celu unikniecia stosowania fluorowodoru zaproponowano jako srodki odwodniajace inne kwasy, lub pochodne kwasów, takiejak 90-95% k^as siarkowy, 80-85% kwas fosforowy, 60-70%, kwas nadchlorowy, chlorek tionylu, kwas chlorosulfonowy, jak równiez alkoholowy kwas solny, lub mieszaniny kwasów organicznych z kwasami alkilosulfonowymi (por. np. wegierski opis patentowy nr 150 507, nr 168 392 i nr 175 213 oraz opisy patentowe RFN DE nr 1283 834, nr 2 037 292 nr2131944 i nr 2 533 741). Tesposoby prowadza jednak do mniejszej wydajnosci i czystosci, dlatego dane o wydajnosci czesto nie sa podane w wymienionych pozycjach literatury.Wegierskie opisy patentowe nr 168 392 i nr 175 213 zasluguja jednak na blizsze studium.Wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 168 392 przeprowadza sie odwodnienie za pomoca kwasu chlorosulfonowego, albo kwasu siarkowego w obnecnosci nitrozwiazków.Surowy produkt otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 90%. Niewysoka czystosc produktu surowego wskazuje, ze ten tosylan 1 la-chlorometacykliny mozna wytwarzac z wydajnoscia 80% i w szerokim zakresie tempe¬ ratur wynoszacym 180-220°C. Wadytego sposobu polegaja ponadto na stosowaniu nitrowanych rozpuszczalników,które sa niebezpieczne ze wzgledów zdrowotnych i warunkówpracy.Nitrowane rozpuszczalniki przeszkadzaja wydzielaniu produktu koncowego. Mozna go wyodrebnic tylko za pomoca eteru. Toprowadzi do dalszych trudnosci ekonomicznych i zwiazanych z bezpieczen¬ stwem, przy czym przeróbka powstajacych mieszanin zlozonych z nitrowanego rozpuszczalnika, eteru i kwasu oznacza specjalne zadanie. Sposób wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 175 213 wykazuje prawie te same trudnosci. Z powodu zastosowania chlorku tionylu przeróbke mozna przeprowadzic tylko za pomoca eteru, a wydajnosc tosylanu 1 la-chlorometacykliny waha sie miedzy 65 do 81%. Dalsza wada polega na tym, ze w reakcji obok kwasu solnego powstaje równiez gazowy dwutlenek siarki jako produkt uboczny. Wydajnosc odwodnienia za pomoca kwasu siarkowego wynosi tylko 58%.Ostatnio wymienione sposoby wykazuja równiez te wade, ze produkt koncowy zawiera w malych ilosciach takie zanieczyszczenia, które nie wystepuja w metodzie z fluorowodorem. To wymaga stosowania sposobów oczyszczania wiazacych sie zdodatkowymi nakladami. Mozna wiec stwierdzic, ze te sposoby nie sa równowartosciowe z metoda z fluorowodorem.Obecnie znaleziono, ze z mieszaniny kwasu mrówkowego i kwasu chlorosulfonowego w temperaturze 0°C przy tworzeniu kwasu solnego powstaje mieszanina odwadniajaca, która sklada sie dogodnie z mieszanego bezwodnika kwasu mrówkowego i kwasu siarkowego. Te mieszanine odwadniajaca mozna stosowac korzystnie do odwodnienia lla-chloro-5-oksytetracyklino -6,12- hemiketalu,i otrzymuje sie odwodniony produkt z duza wydajnoscia i czystoscia. Reakcje mozna przeprowadzic latwo i produkt koncowy latwo wyodrebnic kilkoma metodami. Reakcje kwasu mrówkowego i kwasu chlorosulfonowego przeprowadza sie w temperaturze 0°C do 20°C. W wyzszej temperaturze mozna zaobserwowac rozklad, zastosowanie nizszej temperatury jest nie¬ praktyczne. Odwodnienie przeprowadza sie korzystnie w temperaturze od -20°C do +30°C. Zasto¬ sowanie niskich temperatur jest znów niepraktyczne, a w wyzszej temperaturze mozna równiez zaobserwowac rozklad i odbarwienie produktów.Kwas mrówkowyma te korzystna wlasciwosc, ze w duzym nadmiarze stanowi dobre srodowi¬ sku dla reakcji i tym samym moze byc równiez stosowany jako rozpuszczalnik.Jako rozcienczalniki mozna równiez stosowac obojetne rozpuszczalniki, korzystnie chloro¬ wane rozpuszczalniki.Mieszanine odwadniajaca mozna wytwarzac zarówno przed dodaniem 1 la-chloro-5- oksyte- tracyklino -6,12-hemiketalu, jak równiez w jego obecnosci, tzn. bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej.Dehalogenacje przeprowadza sie metodami znanymi z literatury. Jako przyklad mozna wymienic opisy patentowe Stanów Zjenoczonych Ameryki nr 2 984 686 i nr 3 200149, Wielkiej Brytanii nr 995 032, wegierski nr 169 605 i belgijski nr 820 475. Tutaj opisano redukcje za pomoca proszkuZn, uwodornienie katalityczne albo inne redukcje, np. za pomoca podsiarczynu sodu albo trójfenylofosfiny.143 307 3 Przez zastosowanie mieszaniny odwadniajacej wedlug wynalazku mozna stosowac produkty posrednie bez wyodrebniania do dehalogenacji, a produkt koncowy powstaje z duza czystoscia.Zastosowanie mieszaniny odwodniajacej wyjasniaja blizej nastepujace przyklady.Przykladl. Mieszanine zlozona ze 100 ml kwasu mrówkowego i 100 ml dwuchlorometanu oziebia sie do temperatury -10°C. Do tej mieszaniny wkrapla sie 27 ml kwasu chlorosulfonowego przy czym wystepuje tworzenie kwasu solnego. Nastepnie dodaje sie w ciagu okolo 10-12 minut 54,8 g (0,1 mola) 1 la-chloro -5-oksytetracyklino -6,12-hemiketalu. 3H2O przy jednoczesnym ozie¬ bianiu i mieszaniu. Powstajacy roztwór miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna rozdziela sie na dwie fazy. Dolna faze oleista poddaje sie trzykrotnie wymieszaniu kazdorazowo z 80 ml dwuchlorome¬ tanu i oddziela. Znajdujaca sie na dole faze oleista rozpuszcza sie w 500 ml izopropanolu, zadaje 75 g kwasu p-toluenosulfonowego i gotuje w ciagu 30 minut. Wkrótce nastepuje wydzielenie kryszta¬ lów. Utrzymuje sie w ciagu 2 godzin temperature 0°C i odciaga breje krystaliczna, przemywa dwukrotnie kazdorazowo za pomoca 50 ml acetonu i suszy. Otrzymuje sie 61 g (94% wydajnosci teoretycznej) tosylanu 1 la-chloro-6-demetylo -6-dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny. Tempe¬ ratura topnienia: 188-189°C (z rozkladem), zawartosc chloru: 5,40% (obliczona: 5,46%), zawar¬ tosc wody; ponizej 1%, IR: 1780 cm "1 (wykazuje powstawanie grupy C/CI/-C/O/-.Przyklad II. 54,8g(0,l mola) 1 la-chloro-5-oksytetracyklina-6,12-hemiketalu. 3H2Oroz¬ puszcza sie w mieszaninie zlozonej ze 100 ml dwuchlorometanu i 100 ml kwasu mrówkowego. Przy jednoczesnym mieszaniu i oziebianiu wkrapla sie w temperaturze -10°C w ciagu okolo 10 minut roztwór 30 ml kwasu chlorosulfonowego w 100 ml dwuchlorometanu, nastepnie miesza sie dodat¬ kowo w ciagu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej.Mieszanina reakcyjna rozdziela sie na dwie fazy. Po oddzieleniu dolna faze oleista poddaje sie trzykrotnie wymieszaniu kazdorazowo z 80 ml dwuchlorometanu i oddziela. Faze oleista rozpu¬ szcza sie w 500 ml izopropanolu, zadaje 75 g kwasu p-toluenosulfonowego i gotuje w ciagu 30 minut. Wkrótce wystepuje wydzielanie krysztalów. Utrzymuje sie w ciagu 2 godzin temperautre 0°C i odciaga breje krystaliczna, przemywa dwukrotnie kazdorazowo za pomoca 50 ml acetonu i suszy. Otrzymuje sie 61,6 g (95% wydajnosci teoretycznej tosylanu 1 la-chloro -6-demetylo -6- dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny.Przyklad III. Mieszanine zlozona z 80ml dwuchlorometanu i 7,2ml (0,19 moli) kwasu mrówkowego oziebia sie do temperatury -10°C. Do tej mieszaniny wkrapla sie 12,7 (0,19 moli kwasu chlorosulfonowego. Do otrzymanego roztworu dodaje sie w temperaturze -10°C 22 g (0,04 moli) lla-chloro-5-oksytetracyklino-6,12-hemiketalu. 3H2O. Otrzymuje sie gesta, kleista i niejedr norodna mieszanine reakcyjna, która miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odlewa sie skladniki ciekle, kleista pozostalosc miesza sie z 200 ml izopropanolu, zadaje 30 g kwasu p-toluenosulfonowego i gotuje w ciagu 30 minut, wreszcie krystalizuje przez oziebianie. Otrzymuje sie 22 g (85% wydajnosci teoretycznej) tosylanu 1 la-chloro -6-demetylo-6-dezoksy -6-metyleno -5-o-ksytetracykliny.Przyklad IV.53g(0,l moli) lla-chloro-5-oksytetracyklino-6,12-hemiketalu. 3H2Orozpu¬ szcza sie w 100 ml dwuchlorometanu i 100 ml kwasu mrówkowego. Do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze -10°C w ciagu 10-15 minut roztwór 19,8 ml kwasu chlorosulfonowego w 100 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny w temperaturze -10°C w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Powstajace dwie fazy oddziela sie, faze oleista poddaje sie trzykrotnie wymieszaniu kazdorazowo z 80 ml dwuchlorometanu i oddziela. Faze oleista rozpuszcza sie w roztworze 26,2 trójfenylofosfiny w 200 ml metanolu, zagotowuje i zadaje 120 ml stezonego kwasu solnego. Krystalizuje sie przez oziebianie, odciaga breje krystaliczna, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 42 g (88% wydajnosci teoretycznej) 6-demetylo -6- dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny w postaci soli kwasu solnego. Produktjest wedlug chro¬ matografii cienkowarstwowej jednolity, zawartosc zanieczyszczen wynosi ponizej \%.1E^cmA96=z 0,035; E1cm34 Biologiczny numer jednostkowy: 977 E/mg, spektrum IR jest identyczne z wzorcem.Przyklad V. 5,3 g (0,01 moli) lla-chloro-5-oksytetracyklino-6,12-hemiketalu. 2H20 rozpusz¬ cza sie w mieszaninie zlozonej z 10 ml dwuchlorometanu i 10 ml kwasu mrówkowego. Do tego4 143 307 roztworu wkrapla sie w temperaturze -10°C roztwór 2 ml kwasu chlorosulfonowego w 10 ml dwucholorometanu, miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, dwie fazy oddziela sie dwukrotnie za pomoca 10 ml dwuchlorometanu, faze oleista poddaje sie wymieszaniu i oddziela. Faze oleista uwalnia sie pod zmniejszonym cisnieniem od rozpuszczalnika, rozpuszcza sie w roztworze 20 ml metanolu i 10 ml stezonego kwasu solnego, zadaje 5,4 g kwasu sulfosalicylowego i 1 g proszku Zn, miesza w temperaturze 35-40°C w ciagu 5 godzin wreszcie krystalizuje przez oziebianie lodem. Otrzymuje sie 5 g 6-demetylo -6- dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracyklinosulfosalicylanu.Przyklad VI. 28,57 g (0,05 moli) lla-chloro-5-oksytetracyklino -6,12-hemiketaluHCl. 2H20 rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 50 ml kwasu mrówkowego i 35 ml dwucholometanu.Do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze -10°C roztwór 9,5 ml kwasu chlorosulfonowego w 10 ml dwuchlorometanu, nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 250 ml izopropanolu i 37,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i gotuje w ciagu 30 minut. Krystalizuje sie oziebiajac do temperatury 0°C w ciagu 2 godzin, odciaga breje krystaliczna, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 31 g (95% wydajnosci teoretycznej) tosylanu lla-chloro -6-demetylo -6-dezoksy -6-metyleno -5-oksytetra- cykliny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-demetylo-6-dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny i jej lla- chloropochodnych przez odwodnienie lla-chloro -5-oksytetracyklino -6,12-hemiketalu, zna¬ mienny tym, ze 1 la-chloro -5-oksytetracyklino-6,12-hemiketal albo jego sole z kwasami poddaje sie reakcji z mieszanina odwadniajaca, otrzymana przez reakcje kwasu mrówkowego i kwasu chloro¬ sulfonowego, i powstajace sole 1 la-chloro -6-demetylo -6-dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny wyodrebnia sie i/albo poddaje dehalogenacji za pomoca srodków redukujacych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kwasu mrówkowego i chlorosulfono¬ wego przeprowadza sie w temperaturze od -20°C do 0°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze mieszanine odwadniajaca wytwarza sie bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnienie przeprowadza sie w temperaturze od -20°C do +30°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas mrówkowy stosuje sie w duzym nadmia¬ rze równiez jako rozpuszczalnik. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnienie przeprowadza sie w obecnosci obojetnych rozpuszczalników, korzystnie chlorowanych rozpuszczalnikówjako rozcienczalników. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje, wychodzac z lla-chloro -5- oksytetracyklino -6,12-hemiketalu albo jego soli z kwasami, przeprowadza sie w jednym etapie do zadanego produktu koncowego bez wyodrebniania produktów posrednich.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-demetylo-6-dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny i jej lla- chloropochodnych przez odwodnienie lla-chloro -5-oksytetracyklino -6,12-hemiketalu, zna¬ mienny tym, ze 1 la-chloro -5-oksytetracyklino-6,12-hemiketal albo jego sole z kwasami poddaje sie reakcji z mieszanina odwadniajaca, otrzymana przez reakcje kwasu mrówkowego i kwasu chloro¬ sulfonowego, i powstajace sole 1 la-chloro -6-demetylo -6-dezoksy -6-metyleno -5-oksytetracykliny wyodrebnia sie i/albo poddaje dehalogenacji za pomoca srodków redukujacych.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kwasu mrówkowego i chlorosulfono¬ wego przeprowadza sie w temperaturze od -20°C do 0°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze mieszanine odwadniajaca wytwarza sie bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnienie przeprowadza sie w temperaturze od -20°C do +30°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas mrówkowy stosuje sie w duzym nadmia¬ rze równiez jako rozpuszczalnik.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnienie przeprowadza sie w obecnosci obojetnych rozpuszczalników, korzystnie chlorowanych rozpuszczalnikówjako rozcienczalników.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje, wychodzac z lla-chloro -5- oksytetracyklino -6,12-hemiketalu albo jego soli z kwasami, przeprowadza sie w jednym etapie do zadanego produktu koncowego bez wyodrebniania produktów posrednich. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833061A HU188367B (en) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Process for preparing 6-demethy-6-deoxy-6-methylene-5-exytetracycline and 11a-chloro-derivative thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL249429A1 PL249429A1 (en) | 1985-05-07 |
| PL143307B1 true PL143307B1 (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=10962342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984249429A PL143307B1 (en) | 1983-09-02 | 1984-08-31 | Process for preparing 6-demethyl-6-desoxy-6-mtehylene-5-oxytetracycyline and its 11 a -chloroderivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659515A (pl) |
| JP (1) | JPS6094950A (pl) |
| KR (1) | KR910004668B1 (pl) |
| BG (1) | BG44707A3 (pl) |
| DD (1) | DD219186A5 (pl) |
| DE (1) | DE3431009A1 (pl) |
| FR (1) | FR2551435B1 (pl) |
| GB (1) | GB2145722B (pl) |
| HU (1) | HU188367B (pl) |
| IT (1) | IT1207343B (pl) |
| PL (1) | PL143307B1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686634A (en) * | 1994-07-01 | 1997-11-11 | Pfizer, Inc. | Process for producing 5-hydroxy-6-demethyl-6-desoxy-6-methylene-11A-chlorotetracycline |
| CN104163773B (zh) * | 2013-08-30 | 2016-04-27 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种四环素的精制方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB887671A (en) * | 1958-03-05 | 1962-01-24 | American Cyanamid Co | Preparation of members of the tetracycline series |
| US2984686A (en) * | 1960-12-19 | 1961-05-16 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclines |
| FR1430859A (pl) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3842123A (en) * | 1969-08-08 | 1974-10-15 | L Bernardi | Methylenetetracycline formate ester |
| BE755678R (fr) * | 1969-09-04 | 1971-03-03 | Farmaceutici Italia | Esters de la methylenetetracycline et procede de leur fabrication |
| CA942743A (en) * | 1970-07-03 | 1974-02-26 | Ivan Villax | Process for producing 6-methylenetetracyclines and 6-deoxytetracyclines |
| FR2136137A5 (en) * | 1971-04-05 | 1972-12-22 | Pliva Pharm & Chem Works | Tetracycline derivs prepn - by bromination followed by dehydration |
| GB1333900A (en) * | 1971-07-08 | 1973-10-17 | Farmaceutici Italia | 6-deimethyl-6-deoxytetracycline |
| ATA571275A (de) * | 1974-08-09 | 1976-06-15 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von 11a-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-p-toluolsulfonat |
-
1983
- 1983-09-02 HU HU833061A patent/HU188367B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-23 DE DE19843431009 patent/DE3431009A1/de active Granted
- 1984-08-30 IT IT8467863A patent/IT1207343B/it active
- 1984-08-31 JP JP59180882A patent/JPS6094950A/ja active Granted
- 1984-08-31 FR FR8413504A patent/FR2551435B1/fr not_active Expired
- 1984-08-31 US US06/646,574 patent/US4659515A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-31 PL PL1984249429A patent/PL143307B1/pl unknown
- 1984-08-31 DD DD84266854A patent/DD219186A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 GB GB08422041A patent/GB2145722B/en not_active Expired
- 1984-08-31 KR KR1019840005370A patent/KR910004668B1/ko not_active Expired
- 1984-08-31 BG BG066763A patent/BG44707A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3431009C2 (pl) | 1990-07-26 |
| US4659515A (en) | 1987-04-21 |
| JPH0344066B2 (pl) | 1991-07-04 |
| FR2551435A1 (fr) | 1985-03-08 |
| GB2145722A (en) | 1985-04-03 |
| KR850002457A (ko) | 1985-05-13 |
| PL249429A1 (en) | 1985-05-07 |
| IT8467863A0 (it) | 1984-08-30 |
| HUT35632A (en) | 1985-07-29 |
| GB2145722B (en) | 1987-07-08 |
| JPS6094950A (ja) | 1985-05-28 |
| KR910004668B1 (ko) | 1991-07-09 |
| IT1207343B (it) | 1989-05-17 |
| HU188367B (en) | 1986-04-28 |
| DE3431009A1 (de) | 1985-03-21 |
| BG44707A3 (bg) | 1989-01-16 |
| FR2551435B1 (fr) | 1989-01-20 |
| DD219186A5 (de) | 1985-02-27 |
| GB8422041D0 (en) | 1984-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4559174A (en) | Process for the manufacture of 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,]azepine | |
| PL143307B1 (en) | Process for preparing 6-demethyl-6-desoxy-6-mtehylene-5-oxytetracycyline and its 11 a -chloroderivatives | |
| GB2355713A (en) | Synthesis of Diamino-orTriamino- 2,4,6-trinitrobenzene | |
| PL130910B1 (en) | Process for preparing isosorbite 2-nitrate | |
| US3984487A (en) | Preparation of petachloronitrobenzene | |
| US3415876A (en) | Process for nitrating aromatic compounds in liquid sulfur dioxide | |
| EP1000010B1 (en) | Nitration process for diphenyl ethers | |
| CA1075717A (en) | Process for the preparation of 1,2-dihydroxycyclobutenedione-(3,4) | |
| US4663484A (en) | Diaminoalkyldiphenyl ethers, a process for their preparation and their use | |
| Kirby et al. | 1, 2, 3-Benzothiadiazoles. Part I. A simplified synthesis of 1, 2, 3-benzothiadiazoles | |
| US4221745A (en) | Preparation of hexanitrostilbene | |
| RU1779243C (ru) | Способ получени 3-фтор-4-аминофенола | |
| EP0009267B1 (en) | Process for the preparation of p-nitroso-diphenylhydroxylamines | |
| RU2198877C1 (ru) | Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола | |
| JP5133270B2 (ja) | １−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの製法 | |
| SU863590A1 (ru) | Способ получени 2,6-дихлор-4-нитроанилина | |
| KR920008167B1 (ko) | 에르골렌 유도체의 제조방법 | |
| US4091013A (en) | Process for preparing 1-amino-naphthalene-7-sulphonic acid | |
| Yajima et al. | Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines with A New Brominating Reagent, PBr3-DMF | |
| JPS59116285A (ja) | １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 | |
| US4751314A (en) | Preparation of tetrachloro-3-iminoisoindolin-1-one | |
| EP0151835B1 (en) | Process for producing pentachloronitrobenzene from hexachlorobenzene | |
| US6002041A (en) | Process for preparing di-C1 - C4 -alkyl 5-nitro-isophthalates | |
| SU1318587A1 (ru) | Способ получени @ , @ -дизамещенных 1,8-диаминонафталинов | |
| US4452992A (en) | Process for the production of ethoxycarbonylmethyl 5-(2,6-dichloro-4-trifluoro-methylphenoxy)-2-nitro-α-phenoxy-propionate |