KR920008167B1

KR920008167B1 - 에르골렌 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR920008167B1
Application number: KR1019870003970A
Authority: KR
Inventors: 케베 티보; 메기에리 가보; 스테프코 벨라; 코박스 준 라조스; 카싸이 니 지에거 안나; 키쓰 벨라; 라즐로프스키 이스트반; 라피스 에르즈세벳; 팔로시 에바; 그로오 도라; 즈포니 라즐로
Original assignee: 리크터 게데온 베게스제티 기아르 알티; 라즐로 스자보,괸지베르 페렌치
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1992-09-24
Also published as: NO165800B; NL8700966A; JPS62258379A; ZA872931B; AU592637B2; JPH0462316B2; IL82324A0; CN87102944A; GB2189487B; ATA102287A; KR870010051A; PT84739B; SE466401B; FI871128A; AU7194587A; LU86853A1; IN165245B; DK208887A; ES2007339A6; CS292087A2

Abstract

내용 없음.

Description

에르골렌 유도체의 제조방법

본 발명은, 하기 일반식(Ⅰ)의 신규2-할로겐화 8-또는 1, 8-치환된 에르골렌 유도체뿐 아니라 그의 산부가염 및 상기의 화합물들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기식중, X는 할로겐을 나타내고; R은 C₁∼C₄알킬기를 나타내며 및 R＂는 히드록시기를 의미하거나; 또는 R은 아실 또는 치환된 아실기를 나타내고 및 R＂는 할로겐 또는 -OR'기를 나타내며, 식중, R'는 아실 또는 치환된 아실기를 나타내고; 및 점선은 8∼9 또는9∼10위치 사이에 이중결합이 있음을 의미한다.

본 발명의 또 다른 면에 있어서는, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염의 제조방법을 제공하는데, 제조방법은 이하에 기재되어 있다.

a) 하기 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 알킬화하여, R로서 C₁∼C₄알킬기를 함유하고 R＂로서 히드록시기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나;

또는

b) ⅰ) X가 할로겐인 상기 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 아실화에 적합한 카르복시산 유도체로 디아실화하거나, 또는 ⅱ) X가 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 아실화에 적합한 카르복시산 또는 카르복시산 유도체로 모노아실화하여, 분리한 후, 수득된 X가 할로겐이고 R이 수소이며 R＂가 -OR'기(식중, R'는 아실 또는 치환된 아실기이다.)인 모노아실 유도체를, 아실화에 적합한 카르복시산 유도체로 디아실화하여 디아실 유도체로 전환시키거나, 또는 일반식(Ⅰ)의 모노아실 유도체를, R로서 포르밀기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시켜서, R로서 아실 또는 치환된 아실기를 함유하고 R＂로서 -OR'기(식중, R'는 아실 또는 치환된 아실기이다)를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나; 또는

c) ⅰ) X가 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 포르밀화하고 동시에 할로겐화하거나, 또는 ⅱ) X가 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 할로겐화하여, 분리한 후, 수득된 X 및 R＂가 할로겐이고 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포르밀화하여, R로서 포르밀기를 함유하고 R＂로서 할로겐을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나; 또는

d) 방법 b)-ⅱ)에 의해서 수득된 모노아실 유도체 또는 방법 c)-ⅱ)에 의해 수득된 유도체를 분리하여, R로서 수소를 함유하고 R＂로서 할로겐 또는 -OR'기(식중, R'는 아실 또는 치환된 아실기이다.)를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 및, 원한다면, 상기의 방법들 중 어느 한 방법에 의해서 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환시킨다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 신규이며 유효한 치료작용을 나타내고, 특히 항정신병 및 항저산소증 효과를 갖는다. 따라서, 활성성분으로서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염을 함유하는 약학조성물뿐 아니라 상기의 약학조성물의 제조방법 또는 본 발명의 영역내에 포함된다.

상기-정의된 일반식에서 : 할로겐으로서의 X는, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고; C_1∼C₄알킬기로서의 R은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸기와 같은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며; 아실기로서의 R은, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 부티릴 또는 헥사노일기와 같은 지방족 아실기; 또는 벤조일 또는 나프토일기와 같은 방향족 아실기; 또는 페닐아세틸 또는 3-페닐프로피오닐기와 같은 아르알킬아실기; 또는 피콜릴, 푸로일, 니코티노일 또는 이소니코디토일기와 같은 헤테로시클릭 아실기일 수 있고; 치환된 아실기로서의 R은, 트리메톡시벤조일, 4-클로로벤조일, 2-클로로벤조일 또는 피로글루타밀기와 같은 고리-치환된 방향족 또는 헤테로시클릭아실기일 수 있으며; 할로겐으로서의 R＂는, 염소, 브록 또는 요오드일 수 있고; -OR'기로서의 R＂는, R'가 R에 대해서 상기-정의된 아실기들 중 하나인 R'로서 아실 또는 치환된 아실기를 함유할 수도 있다.

2-할로겐화 에르골렌 유도체, 즉 2-할로리세르골류(2-할로-8-히드록시메틸-6-메틸-9-에르골렌즈) 및 2-할로엘리모클라빈류(2-할로-8-히드록시메틸-6-메틸-8-에르골렌즈)가 본 발명의 방법에 있어 출발물질로서 사용되며, 상기 화합물들은 각각, 바람직하게는 이하의 실시예 1∼4 및 6∼8에 기재되어 있는대로, 리세르골 또는 엘리모클라빈을 할로겐화 하거나; 또는 실시예 5에 기재되어 있는 대로, 2∼할로엘리모클라빈을 이성화하여 제조된다. 리세르골(8-히드록시메틸-6-메틸-9-에르골렌) 및 엘리모클라빈(8-히드록시메틸-6-메틸-8-에르골렌)은 천연 알칼로이드로 공지되어 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 항정신병 및 항저산소중 효과는 이하에 기재되는 약물학적 시험을 통해 입증된다.

한-위스타르(lati=＂Institute for Breeding Laboratory Andmals＂, 헝가리 회사)쥐 및 CELP(LATI)새앙쥐를 사용하여 연구를 수행한다. 시험 화합물을, 실험시작 60분전에 쥐에게는 5㎖/㎏체중(약 : 1㎖/㎏)로 새앙쥐에게는 10㎖/㎏로 경구투여한다. 0.5%농도의 트윈 용액에 상기의 화합물을 현탁시킨 후 생리식염수로 희석하여 원하는 농도로 만든다.

결과는 %로서 나타내거나, 또는 프로빗 분석법[J. T. Litschfield and F. Wilcoxon : J. Pharmacol. 96, 99(1949)]에 의해 계산된 95% 신뢰한계의 ED₅₀으로 표시한다.

[방법]

1. 조건부 회피반응의 억제(CAR억제)

디. 보벳 등의 방법(Neuropsychopharmacology Vol. 2., p. 142. cd. Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961)을 본 시험에 사용한다.

6개의 체널을 가진 자동 셔틀 박스(VKI) 안에 체중이 140∼160g인 숫쥐를 10일동안 둔다. 각각의 한 회기는 30주기로 구성된다; 주기의 시간은, 신호간의 시간이 15초, 광자극 시간이 15초, 광자극 및 발에 대한 충격(0.8㎃)시간이 10초이다. 피험동물을 선택하여(n=6; 10일째에 80%이상의 수행을 근거로 선택), 11번째 회기 이전에 시험 화합물의 투여량을 20㎎/㎏으로 하여 처리하고 그의 수행(즉, 조건부 회피반응이 수를 의미)을, 대조값을 고려하여 전날 각 군으로부터 얻은 값과 비교한다. ED₅₀값이 하기의 표 1에 기재되어 있다.

2. 카탈렙시 유발효과에 대한 연구

지. 스타일과 에이치. 라우너[Arzneim. -Forsch. 21, 252(1971)]의 방법을 본 시험에 사용한다.

체중이 90∼110g인 숫쥐(n=6)를, 투여량을 달리한 시험 화합물로 처리한 후, 카탈렙시를 나타내는 피험동물의 수를 5시간동안 1시간 간격으로 조사한다. 피험동물의 앞발을 높이가 7㎝인 컬럼에 넣고서 피험동물이 30초동안 상기와 같은 특별한 자세로 고치지 않으면,그것을 카탈렙시로 간주한다.

3. 암페타민군의 독성에 관한 연구

씨. 디. 프록터 등의 방법[Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74(1966)]을 본 시험에 사용한다.

체중이 22∼27g인 수컷 및 암컷 새앙쥐(n=5)를 사용하여 수행한다. 시험 화합물의 투여량을 30㎎/㎏으로하여 투여하고 60분후에, d-암페타민의 투여량을 21㎎/㎏으로하여 함께 매우 가깝게 있는 피험동물에(25㎠/새앙쥐)복강내 주사하고 24시간후에 죽은 피험동물의 %를 기록한다.

4. 아포모르핀의 저체온증-전환 효과에 대한 연구

에이. 바아넷 등의 방법[Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 198, 242(1972)]을 본 시험에 사용한다.

쥐(n=5)의 직장온도를, 투여량을 10㎎/㎏으로 하여 시험 화합물을 투여하기 이전에 엘랍온도계를 사용해 측정한다. 그 다음, 아포모르핀 투여량을 5㎎/㎏으로하여 복강내 주사하고 피험동물의 온도를 3시간동안 한시간 간격으로 기록한다. 아포모르핀만에 의한 값과 관련된 온도변화의 차이(℃)가 하기의 표 1에 기재되어 있다.

5. 산소결핍에 의한 질식에 대한 연구

씨. 카일라이드 동의 방법[Life Sci. 16, 1607(1975)]을 본 시험에 사용한다.

체중이 22∼24g인 암컷 및 수컷 새앙쥐(n=5)를 16시간동안 굶긴 후, 시험 화합물의 투여량을 50㎎/㎏으로 하여 처리한다. 60분 후에, 피험동물을 부피가 100㎖인 유리병에 넣고 완전하게 닫은 후, 생존시간을 기록한다. 피험동물의 생존시간이 대조군의 평균 생존시간보다 30% 더 긴 것으로 나타나면, 피험동물이 보호를 받은 것으로 간주하다. ED₅₀값은 하기의 표 1에 기재되어 있다.

참고 약물로서, 강력한 신경이완효가를 지닌 공지의 물질 2-브로모리수라이드를 사용한다(H. Watchelet al. : Life Sci., 33, 2583).

본 발명의 시험 화합물중에서, 가장 효과가 큰 화합물로 입증된 것은 하기의 것들이다.

A : 1-아세틸-8-아세틸옥시메틸-2-클로로-6-메틸-9-에르골렌;

B : 8-아세틸옥시메틸-2-클로로-1-포르밀-6-메틸-9-에르골렌 히드로겐 술페이트

C : 2-클로로-8-클로로메틸-1-포르밀-6-메틸-9-에르골렌;

D : 1-아세틸-8-아세틸옥시메틸-2-브로모-6-메틸-9-에르골렌;

E : 2-클로로-1, 6-디메틸-8-히드록시메틸-9-에르골렌 말리에이트.

[표 1]

상기의 표 1에 요약되어 있는 결과로부터, 항정신병효과의 강도 및 질을 조건부 회피반응의 억제로부터 결론 지을 수 있는 반면, 예측가능한 바람직하지 않은 효과는 카탈렙시를 일으키는 투여량으로부터 판단할 수 있다. 가능한 강력한 항정신병 작용 이외에, 본 발명 화합물의 바람직하지 않은 추체외 부-작용은 유효항정신병 투여량의 약 14배가 되는 투여량에서만 나타난다. 이러한 결과는, 카탈렙시 유발 ED₅₀및 조건부회피반응 억제 ED₅₀사이의 비율에서 볼 수가 있다. 실제 임상면에서 자주 발생하는 중요한 암페타민 억제반응 및 추체의 부-반응으로 특징지을 수 있는 전형적인 신경이완제에 반하여, 본 발명 화합물의 암페타민억제효과는 실제적으로 무시할 수 있음을 상기의 표 1의 데이타에서 볼수 있다. 화합물의 중요한 아포모르핀-길항작용(저체온증의 전환)이 도파민계의 억제에 대한 증거이다.

1-위치에 메틸기를 함유하는 화합물 E의 경우에, 상기의 표 1의 데이타로부터 뚜렷한 항저산소증효과를 볼 수가 있다.

결국, 본 발명의 화합물을 무의식적인 카탈렙시를 측정하는 방법을 근거로 하여 2-브로모리수라이드와 비교해보면, 본 발명 화합물의 카탈렙시 유발량이 더 높다는 것을 알 수 있다; 따라서, 본 발명 화합물의 바람직하지 않은 부-작용이 보다 낮을 것이라는 것을 예상할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 대해서 이하에 상술한다.

본 발명의 방법 a)에 따라서, X가 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화리세르골 또는 2-할로겐화 엘리모클라빈 각각을 에르골렌 골격의 1-위치에서 알킬화한다. 상기의 알킬화를, 공지된 방법, 즉 참고문헌에 기재되어 있는 방법(Hely. Chim. Acta 40, 1727(1957))에 의해서 수행할 수 있다.

상기의 방법에 따라서, 실온에서 요오드화메틸 및 금속칼륨을 사용하여 암모니아액내에서 알킬화를 변형시킨다.

또는, 에르골렌 유도체류에 폭넓게 사용되는 방법(비교. 유럽특허명세서 제0, 004, 664호)에 의해서 알킬화를 수행할수도 있는데, 수산화칼륨의 과초과량을 무수디메틸술폭시드내에 현탁시킨 후 알킬화된 에르골렌유도체 및 알킬화제를 부가한다. 할로겐화 알킬. 바람직하게는 요오드화알킬을 알킬화제로서 사용할 수 있다. 반응은 실온에서 수행한다.

그 다음, 반응 혼합물을 붓고 여과하거나 생성물을 추출한다.

본 발명의 방법 b)-ⅰ)에 따라서, 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 리세트골 또는 2-할로겐화 엘리모클라빈 각각을 아실화에 적합한 카르복시산 유도체를 사용하여 디아실화한다. 디아실화는 산무수물, 할로겐화아실 또는 케톤을 사용하여 수행할 수 있으며, 바람직하게는 할로겐화아실을 사용한다. 디아실화에 산무수물을 사용하는데 있어서, 반응은 실온보다는 높은 온도에서, 바람직하기로는 40℃와 용매 비등점 사이의 온도에서 수행된다. 용매로서, 과량의 산무수물 또는 산무수물과 상응하는 산의 혼합물을 사용할 수도 있다. 촉매로서는, 일반적으로 인돌 유도체류의 아실화에 사용되는 무기염류, 바람직하게는 과염소산 마그네슘이 사용될 수도 있다. 할로겐화아실을 디아실화에 사용할 때, 반응은 할로겐화아실로 아실화에 일반거으로 사용되는 비극성의 비양성자성 용매내에서 수행된다. 적당한 비극성의 비양성자성 용매로는 클로로포름, 사염화탄소 또는 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류가 있다. 바람직하게 사용되는 것은 디클로로메탄이다. 실온과 사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서, 바람직하기로는 실온에서, 상기의 반응을 수행한다. 산결합제 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디에틸아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 수산화칼륨이 사용된다. 적당한 촉매로는, 테트라일킬암모늄염, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트가 있다. 케텐을 사용하는 디아실화는, 문헌(Helv. Chim. Acta 40, 1706(1957))에 기재되어 있는 공지의 방법에 의해서 수행된다.

방법 b)-ⅱ)에 따라서, 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 리세르골 또는 2-할로겐화 엘리모클라빈 각각을, 아실화에 적합한 카르복시산 또는 카르복시산 유도체를 사용하여 8-위치에서 모노아실화하여 분리한 후, 상기에서 수득된 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 모노아실 유도체를 카르복시산 유도체로 아실화하여 일반식(Ⅰ)의 디아실 유도체 또는 포르밀화제를 사용하여 R로서 포르밀기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.

카르복시산을 사용하는데 있어서, 공지된 방법에 의해서, 비극성의 비양성자성 용매내에서 또는 사용하는 산을 과량으로하여, 화학적인 물-결합제의 존재하에서, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디아미드 존재하의 용매의 비등점과 실온 사이의 온도에서 모노아실화를 수행하거나; 또는 공지된 방법(공비증류)으로 화학적인 평형을 깨뜨림으로써 수행한다. 반응성 카르복시산 유도체로서, 산무수물 또는 할로겐화아실을 모노아실화에 사용할 수도 있다. 모노아실화에 산무수물을 사용하는데 있어서, 촉매를 사용하지 않고 상기의 디아실화에 사용된 임의의 용매내에서, 실온에서 반응를 수행한다. 모노아실화에 할로겐화아실을 사용하는데 있어서, 실온에서, 촉매를 사용하지 않고, 할로겐화 아실을 사용한 디아실화 반응에 사용된 임의의 용매내에서, 반응을 유사하게 수행한다. R로서 포르밀기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시키기 위해서, R로서 수소를 함유하는 일반시(Ⅰ)의 화합물을 포르밀화제와 반응시킨다. 상기의 전환반응은 공지된 방법, 바람직하게는 빌스마이어 포르밀화법에 의해 수행될 수 있으며, N-메틸포름아닐리드 또는 디메틸포름아미드 및 포스겐 또는 옥시염화인과 같은 포름아미드 유도체를 사용하는데, 바람직한 것은 디메틸포름아미드 및 옥시염화인이다. 벤젠 도는 클로로벤젠과 같은 비극성의 비양성자성용매 또는 바람직하게는,과량의 디메틸포름아미드를 상기 반응에 용매로 사용할 수도 있다. 반응에 적당한 온도는 60℃∼80℃이다.

본 발명의 방법 c)-ⅰ)에 따라서, 일반식(Ⅱ)의 출발 2-할로겐화 리세르골 또는 2-할로겐화 엘리모클라빈 각각은, 같은 단계에서 포르밀화 되는 동시에 할로겐화된다. 이와 같은 경우에, 8-위치의 히드록시메틸기가 클로로메틸기로 전환되는 반면, 포르밀기는 1-위치내에 결합된다.

상기의 반응은, 일반적으로 포르밀화에 사용되는 이극성의 비양성자성 용매내에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드 그 자체내에서 실온과 사용용매의 비등점 사이의 온도에서, 바람직하게는 수시간동안 가열하면서, 디메틸포름아미드 및 옥시염화인의 혼합물을 사용하여 수행한다.

방법 c)-ⅱ)에 따라서, 일반식(Ⅱ)의 출발 2-할로겐화 리세르골 또는 2-할로겐화 엘리모클라빈 각각을, 문헌(Coll. Czech. Chem. Comm. 39, 2819(1969))에 기재되어 있는 공지된 방법으로 할로겐화한다. 출발물질을 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매내에 용해시키고, 실온과 사용 용매의 비등점 사이의 온도에서, 할로겐-함유 인 화합물(예, 오염화인, 옥시염화인 또는 삼브롬화인)로 처리한다. 반응의 완결후에, 상기에서 수득된 R로서 수소를 함유하고 R＂로서 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리하여 정제과정없이 포르밀화한다. 포르밀화는, 방법 c)-ⅱ)에 기재된 바와 같이 수행한다.

본 발명의 방법 a), b), c) 또는 d)의 임의의 한 방법을 사용하여 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 반응혼합물로부터 촉매를 여거하는 방법으로 분리하여, 수득된 용액을 증발시키고 잔류물을 물-불혼합성 유기 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔과 혼합하여, 원한다면, 5% 탄산나트륨 수용액을 부가하여 알칼리성으로하여 분리하고, 물로 세척하여, 건조 증발시킨다. 원한다면, 증발 잔류물로서 수득된 조생성물을 재결정에 의해 정제한다.

원한다면, 본 발명의 방법 a), b), c) 또는 d)중 어느 한 방법에 의해서 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환시킬 수도 있다. 산부가염 형성은, 비활성용매(예. C_1∼6지방족 알코올)내에서 또는 이 극성의 비양성자성 용매(예. 에테르 또는 아세톤)내에서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 용매 및 적당한 산에 용해시키거나 또는 동일한 용매내의 상기의 산용액을 혼합물의 pH값이 약산성이 될 때까지 상기의 용액에 부가하는 방법으로 수행될 수 있다. 그다음 침전된 산부가염을 적당한 방법(예. 여과)으로 반응 혼합물로부터 분리한다.

일반식(Ⅰ)의 활성성분을 경구 또는 비경구투여용 조성물에 일반적으로 사용되는 통상의 비-독성, 불활성, 고체 또는 액체 및/또는 보조제와 혼합하여, 일반식(Ⅰ)의 활성성분을 약학조성물로 전환시킬 수 있다. 담체로는, 예를 들어, 물, 젤라틴, 유당, 전분, 팩틴, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 및 식물유(예. 땅콩기름 또는 올리브유) 등이 사용될 수 있다. 활성성분을 통상의 약학 조성물로 제형화할 수 있는데, 특히 둥근 또는 각이진 정제, 당의 정, 캅셀제(예. 젤라틴 캅셀제), 환제, 좌제 등의 고형의 제형으로 할 수가 있다. 고형 물질의 양은 넓은 범위내에서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 약 25㎎과 1g 사이의 양내에서 사용된다. 조성물은 임의로 통상 사용되는 약제학적인 첨가제(예, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제등)를 함유할 수도 있다.

특히 고형의 조성물인 경우, 성분을 사분, 혼합, 과립화 및 압착시키는 것을 포함한 통상의 방법으로 약학 조성물을 제조할 수 있다. 조성물에 대해서, 제약공업에서 일반적으로 사용되는 그 이상의 공정(예. 멸균)을 행할 수도 있다

약학 조성물을 사용할때에는, 원하는 효과를 나타내는에 요구되는 투여량으로 환자를 치료한다. 투여량은 질병의 심각성, 환자의 체중 및 투여경로와 같은 여러 가지 요소에 따라서 다르다. 사용 투여량은 모든 경우에 있어서 의사가 결정하게 된다.

일반적으로, 본 발명에 따른 약학조성물은, 유효량으로서 본 발명의 활성성분을 0.001∼100㎎/㎏ 체중 함유한다. 그러나, 활성성분의 양은, 물론 상기에서 정의된 한계보다 많을 수도 있고 적을 수도 있다.

본 발명은 또한 정신병 질환의 치료방법에 관한 것이다. 상기의 방법에는 일반식(Ⅰ)의 활성성분의 유효치료량을 환자에게 투여하는 것이 포함된다.

이하의 실시예를 들어 본 발명을 상술하게 되는데, 본 발명이 이하의 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-클로로엘리모클라빈(2-클로로-8-히드록시메틸-6-메틸-8-에르골렌)의 제조.

엘리모클라빈 10g을 테트라히드로푸란 1500㎖내에 현탁시키고 60℃에서 교반하면서 용해시킨다. 불용성 물질을 여거하고, 용액을 실온으로 냉각시켜서 3차-부틸 하이포클로라이트 용액을 등몰량 부가한다. 20분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 증발시켜서 건조상태로 하고 잔류물을 키에셀겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

용출제로는, 클로로포롬과 메탄올의 8 : 2혼합물을 사용하여 표제 생성물 7.9g을 얻는다. 수율 : 70%, 융점 : 199℃

¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-d_6.δppm) ; 2.45(s, 3H : N-CH₃, 3.95(s, 2H : -CH₂OH), 6.24(s, 1H, 올레핀), 6.89(s, 3H, 방향족).

[실시예 2]

2-브로모-엘모클라빈(2-브로모-8-히드록시메틸-6-메틸-8-에르골렌)의 제조.

무수엘리모클라빈 3g을 무수디옥산 500㎖내에 60℃에서 용해시키고 디옥산에 N-브로모숙신이미드 2.5g을 녹인 용액을 계속 교반하여주면서 상기 용액에 적가한다.

혼합물을 60℃에서 30분간 교반한 후, 트리에틸아민을 부가하여 pH 8의 알칼리성으로 하고 감압증발시킨다.

생성물을, 용출제로 클로로포름과 메탄올의 8 : 2 혼합물을 사용하여 키에셀겔 60컬럼 크로마토그래피로 분리한다.

상기에서 수득된 생성물을 아세톤으로 재결정화하여 표제화합물 2.4g을 얻는다. 수율 : 60%.

융점 : 216℃

[실시예 3]

2-요오도엘리모클라빈(8-히드록시메틸-2-요오드-6-메틸-8-에르골렌)의 제조.

무수 엘리모클라빈 3g을 무수디옥산 500㎖내에 60℃에서 용해시키고 무수디옥산 90㎖에 N-요오도숙신이미드 3.0g을 녹인 용액을 계속 교반하여 주면서 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 60℃에서 30분간 교반한후, 트리에틸아민을 부가하여 pH 8의 알칼리성으로 하고 감압 증발시킨다. 생성물을, 용출제로 클로로포름과 메탄올의 8 : 2혼합물을 사용하여 키에셀겔 60컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 상기에서 수득된 생성물을 재결정화하여 표제화합물 2.0g을 얻는다. 수율 : 45%.

[실시예 4]

2-클로로리세르골(2-클로로-8-히드록시메틸-6-메틸-9-에르골렌)의 제조.

무수디메틸술폭시드 40㎖에 리세르골 1g을 녹인 용액을, 무수의 염화수소 기체로 포화시키는데, 혼합물의 온도 30℃ 이하로 유지시킨다. 그다음, 박층 크로마토그래피를 한다. 출발물질을 모두 사용한 후에, 염화수소를 함유한 디메틸술폭시드 용액을 빙수 200㎖에 붓고 암모니아수를 부가하여 pH 값을 7로 맞춘다. 침전물을 여거하여 진공건조시키고, 필요하다면, 용출제로 클로로포름과 메탄올의 8 : 2혼합물을 사용하여 키에셀겔 60컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1g을 얻는다.

수율 : 60%, 융점 : 207℃

¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆δppm) : 2.45(s, 3H; N-CH₃), 3.55(d, 2H; -CH₂OH), 6.25(s, 1H; 올레핀), 6.97(s, 3H; 방향족). IR(KBr), cm^-1; 3160(인돌-NH); 780(방향족 할로겐).

[실시예 5]

2-클로로엘리모클라빈 1g과 산화알루미늄 10g(브록크만 I활성)을 톨루엔 70㎖내에 현탁시킨다. 혼합물을 15분동안 환류하에 끓인 후, 실온으로 냉각시키고 산화 알루미늄을 여거한다. 분리된 촉매를 40∼50℃에서 각각 50㎖의 메탄올로 세 번 혼합하여 여거한다.

유기상을 모아서 진공하에서 증발시킨다. 상기에서 수득된 표제 생성물의 물리적 특성은 실시예 4에서 수득된 물질의 특성과 완전히 일치한다.

[실시예 6]

2-브로모리세르골(2-브로모-8-히드록시메틸-6-메틸-9-에르골렌)의 제조.

무수의 브롬화수소기체를 실온에서 무수디메틸술폭시드 100㎖에 도입한다. 도입된 브롬화수소기체량은 0.1N 수산화나트륨용액으로 적정하여 측정한다. 기체의 농도가 0.0003∼0.0005몰/㎖에 달할때까지 브롬화수소를 도입한다. 리세르골 1g(0.003937몰)을, 12당량의 브롬화수소를 함유한 상기의 브롬화수소-디메틸술폭시드 혼합물의 분취량내에 용해시킨다. 완전히 용해시킨 후에, 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한 후, 5배 부피의 빙수에 붓는다. 그다음, 용액에 암모니아수를 부가하여 pH 8.9의 알칼리성으로 하고, 침전물을 여거하여, 물로 세척하고, 건조시켜 클로로포름과 메탄올의 8 : 2 혼합물을 사용하여 키에셀겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 0.76g(0.002228몰)을 얻는다. 수율 : 58%, 융점 : 193℃

UV(메탄올), τ_max=310㎚.

¹H-NMR(DMSO+CDCl₃δppm) : 2.48(s, 3H; N-CH₃), 3.60(d, 2H, CH₂-OH), 6.30(s, 1H, 올레핀), 6.95(s, 3H,방향족).

IR(KBr), cm^-1: 3160(인돌-NH), 780(방향족 화합물의 특성모도).

[실시예 7]

2-브로모-엘리모클라빈(2-브로모-8-히드록시메틸-6-메틸-8-에르골렌)의 제조.

엘리모클라빈 1g에서 출발하여, 실시예 6에서 기재된 방법을 실시하여 표제화합물 0.7g을 얻는다. 수율 : 55%

융점 : 216℃

[실시예 8]

실시예 6에 기재된 방법을 실시하는데, 브롬화수소 대신, 무수의 염화수소기체를 무수디메틸술폭시드에 도입한다. 출발물질로서 엘리모클라빈 1g을 사용하여 표제화합물 0.61g을 얻는다. 수율 : 53.8%

융점 : 199℃

[실시예 9]

2-클로로-1-메틸리세르골 말리에이트(2-클로로-1, 6-디메틸-8-히드록시메틸-9-에르골렌 말리에이트)의 제조.

디메틸술폭시드 6㎖에 수산화칼륨 미세분말 0.8g을 현탁시킨 현탁액을 10분동안 교반한 후, 2-클로로리세르골 1g을 부가한다. 반응 혼합물을 15∼20℃에서 45분동안 교반한 후, 요오드화메틸 0.25㎖를 부가하여 혼합물을 25∼30℃에서 45분동안 더 교반한다. 그다음 혼합물을 빙수 150㎖에 붓고, 침전물을 여거하여 각각 물 10㎖로 3번 세척하고 건조시킨다. 상기에서 수득된 생성물을 용출제로 클로로포름과 메탄올의 8 : 2혼합물을 사용하여 15배량의 키에셀겔을 함유한 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 표제 염기의 말리에이트를 말레산을 부가하여 메탄올로부터 침전시켜 0.64g(0.0015몰)을 얻는다. 수율 : 44%, 융점 : 205∼209℃

¹H-NMR(DMSO-d₆, δppm) : 3.05(s, 3H, N-CH₃), 3.55(s, 2H, CH₂OH), 3.72(s, 3H, 인돌 N-CH₃), 6.07(s, 2H, 올레핀, 말레산), 6.58(s, 1H, 올레핀), 7.21(m, 3H, 인돌).

IN(KBr), cm^-1: 3550∼3100(OH), 2800∼2600(양자화 질소), 1700∼ 1530(CO), 1582(방향족 골격), 783(방향족 화합물의 특성 모드).

[실시예 10]

2-클로로-1-메틸엘리모클라빈(2-클로로-1, 6-디메틸-8-히드록시메틸-8-에르골렌)의 제조.

2-클로로엘리모클라빈 1g을 메틸화하여 수득된 염기를 실시예 9의 공정에 따라 분리하여 표제 화합물을 0.53g(0.00175몰)을 얻는다. 수율 : 50.4%.

융점 : 186∼189℃

¹H-NMR(DMSO-d₆, δppm) : 2.31(s, 3H, N-CH₃), 3.63(s, 3H, 인돌 N-CH₃), 3.98(s, 2H, CH₂OH), 6.29(s, 1H, 올레핀), 7.15(m, 3H, 방향족).

IR(KBr), cm^-1: 2820(인돌 N-NH₃) : 1607(방향족 골격), 780(방향족 화합물의 특성모드).

[실시예 11]

1-아세틸-8-아세틸옥시메틸-2-클로로-6-메틸-8-에르골렌의 제조.

수산화칼륨분말 4.8g, 테트라부틸암모늄 술페이트 1.28g 및 아세틸클로라이드 6.6㎖를, 무수디클로로메탄 200㎖내에 2-클로로엘리모클라빈 1.6g을 함유한 용액에 교반해주면서 부가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 불용성물질을 여과하여 반응혼합물로부터 제거하고, 디클로로메탄용액을, 각각 탄산수소나트륨 포화용액 60㎖로 2번 추출하여, 무수황산나트륨상에서 건조하고, 여과하여 증발시킨다. 용출제로 벤젠과 아세톤의 7 : 3혼합물을 사용하여 키에셀겔 컬럼으로 표제화합물(표제 화합물의 R₁값은 0.34이다)을 분리한다. 컬럼크로마토그래피로 수득된 오일상의 생성물을 에틸에테르로 재결정화하여 표제 화합물 1.4g(0.00376몰)을 얻는다.

수율 : 67%, 융점 : 105∼107℃.

¹H-NMR(CDCl_3,δppm), 2.05(s, 3H, O-CCH₃), 2.45(s, 3H, N-CH₃), 2.71(s, 3H, CCH₃), 4.55(s, 2H, CH₂), 7.21(m, 3H, 방향족).

IR)KBr),cm^-1: 2780(N에 인접한 지방족), 1726(에스테르-CO), 1690(산 아미드-CO), 1257(에스테르-C-O-C), 1590∼1573(방향족 핵), 780(방향족 화합물의 특성모드).

[실시예 12]

1-아세틸-8-아세틸옥시메틸-2-클로로-6-메틸-9-에르골렌의 제조.

실시예 11에 기재된 방법에 따라, 2-클로로리세르골 2.05g을 아실화하고, 분리하여 수득된 생성물을 에틸에테르로 재결정화하여 표제 화합물 1.8g(0.00493몰)을 얻는다.

수율 : 71%, 융점 : 104∼107℃.

¹H-NMR(CDCl₃, δppm) : 2.1(s, 3H, O-CCH₃), 2.55(s, 3H, N-CH₃), 2.71(s, 3H, CCH₃), 4.05(s, 2H, CH₂), 6.41(s, 1H, 올레핀), 7.11(m, 3H, 방향족).

IR)KBr), cm^-1: 2780(N에 인접한 지방족), 1730(에스테르-CO), 1690(산 아미드-CO), 1263(에스테르-C-O-C), 1600∼1575(방향족핵), 780(방향족 화합물의 특성모드).

[실시예 13]

1-아세틸-8-아세틸옥시메틸-2-브로모-6-메틸-8-에르골렌의 제조.

2-브로모엘리모클라빈 2.0g을 아실화한 후 실시예 11에 기재되어 있는 대로하여 분리한다. 상기에서 수득된 생성물을 에틸에테르로 재결정화하여 표제 화합물 1.4g(0.003365몰)을 얻는다. 수율 : 56%.

융점 : 12∼128℃.

¹H-NMR(CDCl₃δppm) : 2.1(s, 3H, O-CCH₃), 2.55(s, 3H, N-CH₃), 2.30(s, 3H, CCH₃), 4.60(s, 2H, CH₂), 7.3(m, 3H, 방향족).

IR(KBr) : cm^-1: 2780(N에 인접한 지방족), 1726(에스테르-CO), 1690(산 아미드-CO), 1257(에스테르-C-O-C), 1600∼1570(방향족핵).

[실시예14]

1-아세틸-8-아세틸옥시메틸-2-브로모-6-메틸-9-에르골렌의 제조.

2-브로모리세르골 2.0g을 아실화한 후 실시예 11에 기재되어 있는 대로하여 분리한다. 상기에서 수득된 생성물을 에틸에테르로 재결정화하여 표제 화합물 1.6g(0.003846몰)을 얻는다. 수율 : 64%.

¹H-NMR(CDCl₃, δppm) ; 2.15(s, 3H, O-CCh₃), 2.6(s, 3H, N-CH₃), 2.8(s, 3H, CCH₃), 4.1(s, 2H, CH₂), 6.51(s, 1H, 올레핀), 7.2(m, 3H, 방향족).

IR(KBr), cm^-1: 2780(N에 인접한 지방족), 1730(에스테르-CO), 1690(산 아미드-CO), 260(에스테르-C-O-C), 1600∼1570(방향족 핵).

[실시예 15]

8-아세틸옥시메틸-2-클로로-1-포르밀-6-메틸-9-에르골렌 술페이트의 제조.

아세트산 무수물 5㎖를 빙초산 15㎖에[ 2-클로로리세트골 2g을 녹인 용액에 부가한다. 균일한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 혼합물을 빙수 200㎖에 붓고, 암모니아수를 부가해 pH 8의 알칼리성으로 한후, 각각 클로로포름 40㎖로 3번 추출한다. 유기상을 모아서 무수황산나트륨삼에서 건조하고, 여과하여 감압 증발시킨다.

잔류물을 무수디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고 출발물질로 계산하여 동량의 옥시염화인(3.4㎖)을 부가한다. 용액을 60℃에서 10시간 교반한다. 포르밀화가 끝난 후에, 반응 혼합물을 냉각시켜 빙수 250㎖에 붓고, 암모니아수를 부가해 pH 7.5의 알칼리성으로 한 후 각각 클로로포름 20㎖로 3번 추출한다.

유기상을 모아서 물 20㎖로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조하여, 여과하고 감압 증발시킨다. 오일상의 잔류물을 디클로로메탄 10㎖내에 용해시키고 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 키에셀겔 10g으로부터 제조된 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 감압증발시켜서 수득된 생성물을 아세톤으로 재결정화하여 표제화합물에 상응하는 자유염기 1.43g을 얻는다.

융점 : 148∼151℃

상기에서 분리된 자유염기를 메틸에틸케톤 15㎖에 용해시키고 메틸에틸케톤내의 황산용액을 pH 6.5에서 교반해주면서 상기 용액에 적가한다. 즉시 황산염이 침전하기 시작한다. 분리된 염을 여거하여 메틸에틸케톤 10㎖로 두 번 세척하여 황산염 1.56g(0.004335몰, 2-클로로리세르골로 계산하여 62%)을 얻는다.

융점 : 144∼145℃.

¹H-NMR(D₂O, δppm) : 2.25(s, 3H, O-CH₃), 3.35(s, 3H, N-CH₃), 4.6(m, 2H, CH₂), 6.5(m, 1H, 올레핀), 7.3(m, 3H, 방향족), 8.9(s, 1H, 포르밀).

IR(KBr), cm^-1: 1730(에스테르-CO), 1690(산 아미드-CO), 1260(에스테르 C-O-C), 1600∼1575(방향족 핵).

[실시예 16]

2-클로로-8-클로로메틸-1-포르밀-6-메틸-9-에르골렌의 제조.

옥시염화인 7당량(3.4㎖)을 무수디메틸포름아미드 30㎖내에 2-클로로리세르골 2g을 함유한 용액에 부가한후, 용액을 60℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 혼합물을 빙수 250㎖에 붓고 암모니아수를 부가하며 pH 7.5의 알칼리성으로하고 각각 클로로포름 20㎖로 3번 추출한다. 유기상을 모아서 물 20㎖로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조하여 감압증발시킨다.

잔류물을 디클로로메탄 10㎖내에 용해시키고, 용출제로 클로로포름과 메탄올의 95 : 5혼합물을 사용하여 키에셀겔 10g으로부터 제조된 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 감압 증발시키고 잔류물을 메틸에틸케톤으로 재결정화하여 표제 생성물 1.6g(0.00479몰)을 얻는다.

수율 : 69.2%, 융점 : 159∼160℃

¹H-NMR(CDCl₃, δppm), 2.64(s, 3H, N-CH₃), 3.65(m, 2H, CH₂), 6.47(s, 1H, 올레핀), 7.2∼8.4(m, 3H, 방향족), 9.52(s, 1H, 포르밀).

R(KBr),cm^-1: 1680(산 아미드-CO), 1600∼1575(방향족 핵).

Claims

하기일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 산무수물, 할로겐화아실 또는 케텐으로 실온 내지 사용용매의 비점 사이의 온도에서 디아실화하여, R로서 아실 또는 치환된 아실기를 함유하고 R＂로서 R'이 아실 또는 치환된 아실기인 -OR'기를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-할로겐화 8-또는 1, 8-치환된 에르골렌 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

[상기식중, X는 할로겐을 의미하고 점선은 8∼9 또는 9∼10위치에 이중결합이 있음을 의미한다.]
하기 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 카르복시산 또는 산무수물로 실온 내지 사용용매의 비점 사이의 온도에서 모노아실화하여, 분리한 후 수득된 일반식(Ⅰ)(식중, X는 할로겐이고, R은 수소이며, R＂는 R'가 아실 또는 치환된 아실기인 -OR'기를 의미한다)의 모노아실 유도체를 카르복시산 유도체로 더 아실화함으로써 디아실 유도체로 전환시켜, R로서 아실 또는 치환된 아실기를 함유하고, R＂로서 R'가 아실 또는 치환된 아실기를 의미하는 -OR'기를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-할로겐화 8-또는 1, 8-치환된 에르골렌 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

[상기 식중, X는 할로겐을 의미하고, 점선은 8∼9또는 9∼10위치에 이중결합이 있음을 의미한다.]
하기 일반식(Ⅱ)의 2-할로겐화 에르골렌 유도체를 카르복시산 또는 산무수물로 실온 내지 사용용매의 비점 사이의 온도에서 모노아실화하여, 분리한 후 수득된 일반식(Ⅰ)(식중, X는 할로겐이고, R은 수소이며, R＂는 R'가 아실 또는 치환된 아실기인 -OR'기를 의미한다)의 모노아실 유도체를 R로서 포르밀기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시켜, R이 포르밀기이고, R＂로서 R'가 아실 또는 치환된 아실기를 의미하는 -OR'기를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-할로겐화 8- 또는 1,8-치환된 에르골렌 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

[상기 식중, X는 할로겐을 위미하고, 점선는 8∼9 또는 9∼10위치에 이중결합이 있음을 의미한다.]
제2항에 있어서, 일반식(Ⅰ)(식중, R은 수소를 의미하고, X는 할로겐을 의미하며, R＂는 -OR'기를 나타낸다)의 모노아실유도체를 산무수물, 할로겐화 아실 또는 케텐으로 아실화하는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 일반식(Ⅰ)(식중, R은 수소를 의미하고, X는 할로겐을 의미하며 R＂는 -OR'기를 나타낸다)의 모노아실 유도체를 촉매 존재하에 비극성의 비양성자성 용매의 존재 또는 부재하에서, 포름아미드 유도체를 사용하여 R이 포르밀인 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.