NL8700966A

NL8700966A - Nieuwe ergoleenderivaten, farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8700966A
Application number: NL8700966A
Authority: NL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1987-11-16
Also published as: ZA872931B; KR870010051A; IL82324A0; IT1203976B; EG18272A; KR920008167B1; GB2189487A; CS292087A2; SU1500161A3; FI871128A0; SE8701700D0; JPH0462316B2; CN87102944A; HU196598B; PT84739B; PL265357A1; DD256133A5; DK208887D0; BE1001159A4; CH669791A5

Description

» NL 34.188-Kp/vdM * i - 1 -

Nieuwe ergoleenderivaten, farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 2-geha-logeneerde 8- en 1,8-gesubstitueerde ergoleenderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X halogeen is 5 R een C^_4~alkylgroep voorstelt en R" een hydroxylgroep is, of stelt R een acyl- of gesubstitueerde acylgroep voor, terwijl 10 R” een halogeen of een -OR'-groep is, waarin R* een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is terwijl de stippellijn een dubbele binding op de 8-9- of 9-10-positie voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten en farmaceutische preparaten 15 met dergelijke verbindingen daarin.

Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, alsmede hun zuuradditiezouten, met het kenmerk, dat 20 a) een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen voorstelt, wordt ge-alkyleerd, onder oplevering van een 'verbinding met formule 1 van het formuleblad met een C1_4-alkylgroep als R en een hydroxylgroep als R"? of wordt 25 b) een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het i) formuleblad, waarin X een halogeen is, gediacyleerd met een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acylering, of ii) wordt een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, gemono- 30 acyleerd met een carbonzuur of met een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acylering, terwijl na isoleren het aldus verkregen monoacylderivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, R waterstof blijft 8700966 - 2.- i ·ϊ \ en R" een -OR'-groep voorstelt, waarin R' een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is, omgezet in een diacylderivaat door verdere acylering met een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acylering, 5 of wordt het monoacylderivaat met formule 1 van het formuleblad omgezet in een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R een formylgroep voorstelt, onder oplevering van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, met een acyl- of gesubstitueerde acylgroep als 10 R en een -OR'-groep als R", waarin R' een acyl of gesubstitueerde acylgroep is; of c) i) een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X halogeen is wordt geformyleerd en gelijktijdig gehalogeneerd, of 15 ii) wordt een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, gehalogeneerd, waarna na isoleren de aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin zowel X als R" halogeen voorstellen en R waterstof is, geformyleerd, 20 onder oplevering van verbindingen met formule 1 van het formuleblad met als R een formylgroep en als R" een halogeen ; of d) wordt het onder ii) in werkwijze b) verkregen monoacylderivaat of het onder ii) in werkwijze c) verkregen deri- 25 vaat geïsoleerd, onder oplevering van verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad, met als R waterstof en als R" een halogeen- of een -OR'-groep, waarin R" een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is, terwijl de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, 30 verkregen onder toepassing van één van de boven genoemde methoden, desgewenst worden omgezet in hun zuuradditiezouten.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad volgens de uitvinding zijn nieuw en bezitten waardevolle therapeutische werking, in het bijzonder bezitten zij een 35 antipsychotische en antihypoxische werking. Dientengevolge 8 7 0 0 0 § β * *.

\ - 3 - vormen de farmaceutische preparaten met de verbindingen met formule 1 van het formuleblad of hun zuuradditiezouten als werkzame bestanddelen daarin, alsmede de werkwijze voor de bereiding van dergelijke farmaceutische preparaten, eveneens 5 een aspect van de uitvinding.

In de boven gedefiniëerde formules stellen X als halogeen chloor, broom of jood voor, terwijl R als*^C^_^-alkylgroep een al dan niet vertakte alkylgroep, zoals een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, 10 n-butyl-, sec - butyl- of tert-butylgroep, voorstelt, R als acylgroep een alifatisch acyl, zoals een formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- of hexanoylgroep voorstelt, of een aromatisch acyl, zoals de benzoyl- of naftoylgroep, of een aralkylacyl, zoals de fenylacetyl- of 15 3-fenylpropionylgroep, of een heterocyclisch acyl, zoals de picolyl-, furoyl-, nicotinoyl- of isonicotinoylgroep, R als gesubstitueerde acylgroep stelt een ring-gesubstitueerde aromatische of heterocyclische acylgroep voor, zoals een trimethoxybenzoyl-, 4-chloorbenzoyl-, 2-chloorben-20 zoyl- of pyroglutamyIgroep, R1’ als halogeen kan chloor, broom of jood zijn, R" als een-OR’-groep kan een acyl- of gesubstitueerde acylgroep zijn, waarbij R’ één van de boven gedefinieerde acylgroepen voor R kan zijn.

25 De 2-gehalogeneerde ergoleenderivaten, d.w.z. de 2-halolysergolen (2-halo-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolenen) en de 2-haloelymoclavinen (2-halo-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolenen), die als uitgangsmaterialen volgens de onderhavige werkwijze worden gebruikt, worden bereid door halogeneren 30 van respectievelijk lysergol of elymoclavine, bij voorkeur op de in voorbeelden I tot IV en VI tot VIII beschreven wijze; of door isomeriseren van 2-haloelymoclavine, zoals beschreven in voorbeeld V. Lysergol (8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergoleen) en elymoclavine (8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergoleen) zijn 35 bekende alkaloïden van natuurlijke oorsprong.

De antipsychotische en antihypoxische werking van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad werd aangetoond onder toepassing van de hierna beschreven farmacologi- 8700966 - 4 - i i \ sche proeven.

De onderzoekingen werden uitgevoerd onder gebruikmaking van Hann-Wistar (LATI = een Hongaarse firma met de naam "Institute for Breeding Laboratory Animals") ratten en CFLP 5 (LATI) muizen. De te onderzoeken verbindingen werden oraal toegediend in een volume van 5 ml/kg lichaamsgewicht (afgekort: ml/kg) aan ratten en in een volume van 10 ml/kg aan muizen 60 minuten voorafgaande aan het beginnen van de proef.

De stoffen werden gesuspendeerd in een oplossing 10 van Tween 80 van 0,5 % sterkte, waarna de stoffen werden verdund tot de gewenste concentratie met behulp van een fysiologische zoutoplossing.

De resultaten zijn uitgedrukt als percentage of alternatief zijn de ED^-waarden te samen met de 95 % fidu-15 cië-le grenzen gegeven als berekende eenheden door middel van de probit-analyse /J.T. Litschfield en F. Wilcoxon: J. Pharmacol. 96, 99 (1949)7-

Mothoden 1. Remming van de geconditioneerde uitblijfrespons 20 (CAR-inhibitie)

De methode van D. Bovet en medew.. (in: Neuropsy-chopharmacology, deel 2, blz. 142, uitg. Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961) werd voor deze proef gebruikt.

Mannelijke ratten elk met een gewicht van 140 tot 25 160 g werden gedurende 10 dagen geconditioneerd in een automatische zes-kanaal-shuttle box (VKI). Elke serie bestond uit 30 cycli. De tijd. van een bepaalde cyclus bedroeg 15 seconden voor intersignaaltijd, 15 seconden voor lichte stimulus, 10 seconden voor lichte stimulus en voetschok (0,8 mA). De ge-30 selecteerde dieren (n = 6; geselecteerd op basis van een prestatie hoger dan 80 % op de tiende dag) werden behandeld met een 20 mg/kg dosis van de verbindingen, die onderzocht werden voorafgaande aan de 11de sessie en hun prestatie (d.w.z. het gemiddelde van het aantal van de geconditioneerde uitgebleven 35 responses) werd vergeleken met de waarde, die werd verkregen voor elke groep op de voorgaande dag, die dan als controle-waarde werd gebruikt. De ED^q-waarden zijn opgenomen in tabel A.

8700965 . * « - 5 - 2. Onderzoek van de cataleptogene werking

De werkwijze van G. Stile en H. Launer /Arzneim.-Forsch. 2Λ_, 252 (1971)/ werd voor deze proef gebruikt.

Mannelijke ratten met een gewicht van 90 tot 110 g 5 (n = 6) werden behandeld met verschillende doses van de te onderzoeken verbindingen, waarna het aantal dieren met cata-lepsie gedurende 5 uur werd geobserveerd. De bovenste ledematen van de dieren werden overgebracht op een kolom van 7 cm hoog, waarna de dieren als cataleptisch werden beschouwd wan-10 neer zij deze speciale houding gedurende 30 seconden niet corrigeerden.

3. Onderzoek van de amfetaminegroeptoxiciteit

De methode van C.D. Proctor en medew. /Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74 (1966)y werd voor deze proef toege-15 past.

Het onderzoek werd uitgevoerd op muizen van beide sexe, elk met een gewicht van 22 tot 27 g (n = 5). Op de 60ste minuut na toediening van de te onderzoeken verbindingen in een dosering van 30 mg/kg werd d-amfetamine in een dosis 20 van 21 mg/kg intraperitoneaal aan de dieren toegediend, die in een ruimte dicht bij elkaar waren (25 cm2/muis) , waarna het percentage overleden dieren na 24 uur werd geregistreerd.

4. Onderzoek van de apomorfinehypothermia- reverterende werking 25 De methode van A. Barnett en medew. /Arch. Int.

Pharmacodyn. Ther. 198, 242 (1972)^7 werd voor deze proef gevolgd.

De rectale temperatuur van de ratten (n = 5) werd bepaald, onder gebruikmaking van een Ellab-thermometer voor-30 afgaande aan de toediening van de te onderzoeken verbindingen in een dosis van 10 mg/kg. Daarna werd intraperitoneaal een dosis van 5 mg/kg apomorfine toegediend, waarbij de temperatuur van dieren gedurende 3 uur per uur werd geregistreerd.

Het verschil van de temperatuursverandering in °C, gerelateerd 35 aan de waarde, die werd verkregen met slechts apomorfine, is in tabel A vermeld.

5. Onderzoek van de asfyxiale anoxia

Hierbij werd de methode van C. Caillard en medew.

8700966 4 t - 6 - /Life Sci. J_6, 1607 (1975)_7 gevolgd.

Muizen (n = 5) van beide sexen, elk met een gewicht van 22 tot 24 g werden gedurende 16 uur nuchter gehouden en vervolgens behandeld met een 50 mg/kg dosis van de te 5 onderzoeken verbindingen. Na 60 minuten werden de dieren geplaatst in stevig gesloten flessen van 100 ml, waarbij de overlevingstijd werd geregistreerd. Die dieren werden als beschermd beschouwd, waarvan de overlevingstijd 30 % langer was dan die van de gemiddelde overlevingstijd van de controle-10 groep. De ED^-waarden zijn in tabel A vermeld.

Als referentiegeneesmiddel werd 2-broomlysuride, een bekende stof met sterke neuroleptische werking (H. Watchel en medew.: Life Sci., 3_3, 2583) gebruikt.

Onder de onderzochte verbindingen volgens de uit-15 vinding bleken de volgende verbindingen het meest effectief te zijn: A: 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-chloor-6-methyl-9-ergoleen; B: 8-acetyloxymethyl-2-chloor-1-formyl-6-methyl-9-ergoleen-waterstofsulfaat; 20 C: 2-chloor-8-chloormethyl-1-formyl-6-methyl-9-ergoleen; D: 1 -acetyl-8-acetyloxymethyl-2-broom-6-methyl-9-ergoleen; E: 2-chloor-1,6-dimethyl-8-hydroxymethy-9-ergoleenmaleaat.

25 8700960 « & - 7 - σ> φ 44 * * * ,Η \ * * *

(ö θ' «30 dP dP dP VO

•H (ö S ** “ X -H TO O Ο O 00 >< X o oo cn m m

«worn W C Q

«O (d H

•

C

•H

g 00 TO CM Γ"· 00 U - k v “ o o r- OJ T— r— t— OS + + + + +

Id *“ φ *H C £

•H M

(Η φ ·

xx G

0+J-w ooovocnoo SOS ^

0 ft t— CN Ο Ο O

a >1 O + + + + I

id Λ vo φ . σι c >4 x •h 0 \ * * * *

C +J σ> VO dP dP dP dP

cdoiS - jj q, a\ ο ο ο o φ φ O r— t” a o m s u a ni nj O' ω h « <

Eh 0) O'

•H 44 >4 X

03 \ >4 X

q. m m o' op n* op φ g » *· -

,_j vO f O CN O

Φ o to m το

+> in cd Ω 0 H

O'

\ X

1 φ σι Ν' I <7i VO dP

fi -H S ****· "*

Η +> 0O Γ0 m TO TO

I -Η Ο T- CN

04 Λ m rij Ή Q ΟΛΗ . φ η. η Ό 0 0 0 0 ^ ji U 04 Oi a 04 O rn 03 O' O' O' 0» N G 44 44 ^4 ^4 5 1 § I I ? ? e -3 0 § 2 H o o o o n cn id m m Φ Φ I £4 X * ^ Z > ™ >4 * in o *£ t— “ 8700966 w *« - 8 -

Uit de in tabel A opgenomen resultaten blijkt duidelijk, dat de sterkte en kwaliteit van de antipsychotische werking afgeleid kan worden uit de inhibitie van de geconditioneerde uitblijfrespons, terwijl de verwachte ongewenste 5 werking afgeleid kan worden uit de dosering, die tot catalep-sie leidt. Naast de vermoedelijke sterke antipsychotische werking blijkt de ongewenste extrapyramidale bijwerking van de verbindingen volgens de uitvinding slechts op te treden bij toediening van doses, die ca. 14 keer hoger zijn dan de 10 effectieve antipsychotische doses. Dit kan worden afgeleid uit de verhouding tussen de cataleptogene ED5Q en de conditie-uitblijfrespons remmende ED,-q.

Uit de gegevens van tabel A kan worden afgeleid, dat. de amfetamine-remmende werking van de verbindingen volgens 15 de uitvinding praktisch verwaarloosbaar is, in tegenstelling tot de typische neuroleptica, gekenmerkt door een significante amfetamine-remmende werking en extrapyramidale bijwerkingen, die vaak in de klinische praktijk voorkomen.

De significante apomorfine-antagonizerende wer-20 king (omkering van de hypothermia) van de verbindingen is een bewijs voor inhibitie van het dopaminergische systeem.

In het geval van verbinding E, die een metylgroep op de 1-plaats bevat, blijkt de antihypoxische werking meer naar voren te komen, hetgeen volgt uit de gegevens van tabel A. 25 Tenslotte blijkt, wanneer de verbindingen volgens de uitvinding worden vergeleken met 2-broomlysuride op basis van de methode voor het meten van de spontane catalepsie, dat de cataleptogenische doses van de verbindingen volgens de uitvinding veel hoger zijn; hetgeen betekent, dat verwacht kan 30 worden dat hun ongewenste bijwerking lager zal zijn.

De werkwijzen volgens de uitvinding worden hierna in meer detail beschreven.

Volgens methode a) volgens de uitvinding worden respectievelijk 2-gehalogeneerd lysergol of 2-gehalogeneerd 35 elymoclavine, met formule 2 van het formuleblad, waarin X chloor, broom of jood is, op de 1-plaats van het ergoleen-skeleton gealkyleerd. Deze alkylering kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze, bijv. volgens de volgende 8700966 - 9 - literatuurreferentie: Helv. Chim. Acta 40_, 1727 (1957).

Volgens deze methode wordt de alkylering uitgevoerd in vloeibaar ammonia onder gebruikmaking van methyl-jodide en metallisch kalium bij kamertemperatuur.

5 Alternatief kan de alkylering worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze voor ergoleenderivaten (vergelijk het Europese octrooischrift nr. 0.004.664), volgens welk een grote overmaat kaliumhydroxide wordt gesuspendeerd in watervrij dimethylsulfoxide, gevolgd door toevoeging van het 10 te alkyleren ergoleenderivaat en het alkyleringsmiddel. Een alkylhalogenide, bij voorkeur een alkyljodide, kan worden gebruikt als alkyleringsmiddel. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur.

Het reactiemengsel wordt opgewerkt door het uit 15 te gieten in water, gevolgd door filtreren of extractie van het produkt.

Volgens variant i) van werkwijze b) volgens de uitvinding wordt resp. een 2-gehalogeneerd lysergol of 2-gehalogeneerd elymoclavine met formule 2 van het formuleblad, 20 gediacyleerd, onder toepassing van een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acylering. De diacylering kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een zuuranhydride, acylhalide of een keteen, bij voorkeur door gebruikmaking van een acylhalide.

25 Wanneer voor de diacylering gebruik wordt gemaakt van een zuuranhydride, wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur boven kamertemperatuur, bij voorkeur tussen 40°C en het kookpunt van het oplosmiddel. Als oplosmiddel kan een overmaat van het zuuranhydride of een mengsel van zuuranhydri-30 de met het overeenkomstige zuur worden gebruikt. Als katalysatoren komen anorganische zouten, die gewoonlijk worden gebruikt voor de acylering van indoolderivaten, bij voorkeur magnesium-perchloraat, in aanmerking.

Wanneer een acylhalide wordt gebruikt voor de di-35 acylering, wordt de reactie uitgevoerd in een apolair apro-tisch oplosmiddel, dat gewoonlijk wordt gebruikt voor de acylering met acylhaliden. Geschikte apolaire aprotische oplosmiddelen zijn bijv. gechloreerde koolwaterstoffen, zoals 8700966 - 10 - chloroform/ tetrachloorkoolstof of dichloormethaan; aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen. Dichloormethaan wordt bij voorkeur gebruikt. Deze reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het 5 kookpunt van het oplosmiddel dat wordt gebruikt, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

Als zuurbindend middel wordt een base gebruikt, bijv. natriumhydroxide, kaliumhydroxide, diethylamine of tri-ethylamine, bij voorkeur kaliumhydroxide. Geschikte katalysa-10 toren zijn de tetraalkylammoniumzouten, bij voorkeur tetra-butylammoniumwaterstof sulfaat.

De diacylering, waarbij gebruik wordt gemaakt van keteen, wordt uitgevoerd op op zichzelf bekende wijze, bijv. zoals beschreven in Helv. Chim. Acta ££, 1706 (1957).

15 Volgens variant ii) van werkwijze b) wordt resp.

een 2-gehalogeneerd lysergol of 2-gehalogeneerd elymoclavine met formule 2 van het formuleblad gemonoacyleerd op de 8-plaats, onder gebruikmaking van een carbonzuur of een carbon-zuurderivaat, geschikt voor acylering, waarna na isolering, 20 het aldus verkregen monoacylderivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof is, wordt omgezet in een di-acylderivaat met formule 1 van het formuleblad, door acylering met een carbonzuurderivaat of in een verbinding met formule 1 van het formuleblad met als R een formylgroep, onder gebruik-25 making van een formyleringsmiddel.

Onder gebruikmaking van een carbonzuur vindt de monoacylering op een op zichzelf bekende wijze plaats in een apolair aprotisch oplosmiddel of in een overmaat van het gebruikte zuur, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 30 het kookpunt van het betrokken oplosmiddel, in aanwezigheid van een chemisch waterbindend middel, bij voorkeur in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide; of door verschuiving van het chemische evenwicht op een op zichzelf bekende wijze, bijv. door azeotrope destillatie.

35 Als reactief carbonzuurderivaat kan een zuur- anhydride of acylhalide worden gebruikt voor de monoacylering. Onder gebruikmaking van een zuuranhydride voor de monoacylering wordt de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur zonder 8700966 - 11 - enige katalysator in een van de oplosmiddelen, die hierboven voor diacylering werden gebruikt.

Onder gebruikmaking van een acylhalide voor de monoacylering wordt de reactie op soortgelijke wijze uitge-5 voerd bij kamertemperatuur, zonder katalysator, in een van de bij de diacyleringsreacties met een acylhalide gebruikte oplosmiddelen.

Een verbinding met formule 1 van het formuleblad met als R waterstof, wordt omgezet met een formyleringsmiddel, 10 teneinde de verbinding om te zetten in de overeenkomstige verbinding met formule 1 van het formuleblad met als R formyl. Deze omzetting kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze, bij voorkeur door toepassing van Vilsmeier's formyleringsmethode, volgens welke een formamidederivaat, 15 zoals N-methylformanilide of dimethylformamide en fosgeen of fosforoxychloride, bij voorkeur dimethylformamide en fosfor-oxychloride, worden gebruikt. Een apolair aprotisch oplosmiddel, zoals benzeen of chloorbenzeen, bij voorkeur een overmaat dimethylformamide, kan worden gebruikt als oplosmiddel voor 20 deze reactie. De geschikte temperatuur voor de reactie ligt bij 60°C tot aan 80°c.

Volgens variant i) van werkwijze c) volgens de uitvinding wordt het uitgangs-2-gehalogeneerde lysergol, resp. het 2-gehalogeneerde elymoclavine met formule 2 van het for-25 muleblad, geformyleerd en gehalogeneerd en wel gelijktijdig in dezelfde trap. In dit geval wordt de hydroxymethylgroep op de 8-plaats omgezet in een chloormethylgroep, terwijl een formylgroep op de 1-plaats wordt gebonden.

Deze reactie wordt uitgevoerd met behulp van een 30 mengsel van dimethylformamide en fosforoxychloride in een di-polair aprotisch oplosmiddel, dat gewoonlijk wordt gebruikt voor formylering, bij voorkeur in dimethylformamide zelf, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het te gebruiken oplosmiddel, bij voorkeur door verhitting 35 gedurende verscheidene uren.

Volgens variant ii) van methode c) wordt het uit-gangs-2-gehalogeneerde lysergol, resp. het 2-gehalogeneerde elymoclavine met formule 2 van het formuleblad gehalogeneerd 8700966 V — ' - 12 - op een op zichzelf bekende wijze, bijv. zoals beschreven in Coll. Czech. Chem. Comm. 39_, 2819 (1969) . Het uitgangsmateriaal wordt opgelost in een aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitril of tetrahydrofuran en vervolgens behandeld met een 5 halogeen houdende fosforverbinding, bijv. fosforpentachloride, fosforoxychloride of fosfortribromide, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel. Na voltooiing van de reactie wordt de aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad met als R 10 waterstof en halogeen, bijv. chloor, broom of jood, als R", geïsoleerd en vervolgens geformyleerd zonder zuivering. De formylering wordt uitgevoerd op de bij variant ii) van methode c) beschreven wijze.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad 15 verkregen onder toepassing van één van de methoden a), b), c) of d) volgens de uitvinding kunnen bijv. zodanig worden geïsoleerd, dat de katalysator uit het reactiemengsel wordt af-gefiltreerd, waarna de aldus verkregen oplossing wordt ingedampt en het residu wordt gemengd met een water-onmengbaar 20 organisch oplosmiddel, bijv. dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan, benzeen of tolueen, desgewenst alkalisch gemaakt door toevoeging van een 5 % waterige natriumcarbonaatoplos-sing, afgezonderd, met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Desgewenst kan het als evaporatieresidu verkregen ruwe produkt 25 worden gezuiverd door omkristallisatie.

Desgewenst kunnen de verbinding met formule 1 van het formuleblad, verkregen bij één van de methoden a), b), c) of d) volgens de uitvinding worden omgezet in hun zuuraddi-tiezouten. De zuuradditiezoutvorming kan worden uitgevoerd in 30 een inert oplosmiddel, bijv. in een C^g-alifatische alcohol, of in een dipolair aprotisch oplosmiddel, bijv. in ether of aceton, zodanig dat de verbinding met formule 1 van het formuleblad wordt opgelost in het oplosmiddel, waarna het geschikte zuur of een oplossing van dit zuur in hetzelfde oplos-35 middel wordt toegevoegd aan de boven genoemde oplossing totdat de pH-waarde van het mengsel zwak zuur wordt. Daarna wordt het neergeslagen zuuradditiezout afgezonderd uit het reactiemengsel op geschikte wijze, bijv. door filtratie.

8700966 - 13 -

X

V

De werkzame bestanddelen met formule 1 van het formuleblad kunnen worden omgezet in farmaceutische preparaten door ze te vermengen met de gebruikelijke niet-toxische, inerte, vaste of vloeibare dragers en/of hulpstoffen, die ge-5 woonlijk worden gebruikt in preparaten voor enterale of paren-terale toediening. Als dragers kunnen bijv. water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur en plantaardige oliën worden gebruikt, zoals pindaolie of olijfolie, of dergelijke. Het werkzame bestanddeel kan worden ge-10 formuleerd tot gebruikelijke farmaceutische preparaten, in het bijzonder vaste preparaten, zoals ronde of rechthoekige tabletten, dragees, kapsules, bijv. gelatinekapsules, pillen, suppositoria of dergelijke. De hoeveelheid vast materiaal kan binnen ruime grenzen variëren, bij voorkeur worden ze echter 15 gebruikt in een hoeveelheid tussen 25 mg tot 1 g. De preparaten kunnen eventueel algemeen gebruikelijke farmaceutische toevoegsels bevatten, zoals conserveermiddelen, stabiliseer-middelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dergelijke.

20 In het bijzonder in het geval van vaste prepara ten kunnen de farmaceutische preparaten worden bereid door toepassing van de gebruikelijke methoden, zoals zeven, mengen, granuleren en samenpersen van de componenten (.ingrediënten) .

De preparaten kunnen worden blootgesteld aan verdere bewer-25 kingen (bijv. sterilisatie), die in de farmaceutische industrie gewoonlijk worden toegepast.

Onder gebruikmaking van de farmaceutische preparaten wordt de patient behandeld met een dosering, die nodig is voor het waarborgen van het gewenste effect. Deze dosering 30 is afhankelijk van diverse factoren, zoals de ernst van de ziekte, lichaamsgewicht van de patient en de wijze van toediening. De te gebruiken dosis is telkens te bepalen door de arts.

In het algemeen bevatten de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding het werkzame bestanddeel volgens 35 de uitvinding in een effectieve dosis van 0,001 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht. De hoeveelheid van het werkzame bestanddeel kan echter vanzelfsprekend meer of minder zijn dan de boven aangegeven grenzen.

8700966 w w - 14 -

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de behandeling van psychiatrische ziekten. Deze werkwijze omvat het toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een werkzaam bestanddeel met formule 1 van het 5 formuleblad aan de patient.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet limitatieve voorbeelden nader toegelicht.

VOORBEELD I

Bereiding van 2-chloorelymoclavine (2-chloor-8-10 hydroxymethyl-6-methyl-8-ergoleen).

10 g Elymoclavine werd gesuspendeerd in 1500 ml tetrahydrofuran en vervolgens onder roeren opgelost bij 60°C. Het onoplosbare gedeelte werd afgefiltreerd, waarna de oplossing tot kamertemperatuur werd afgekoeld en tert-butylhypo-15 chlorietoplossing werd toegevoegd in een equimolaire hoeveelheid. Na 20 min. roeren werd het reactiemengsel tot droog ingedampt onder verminderde druk, waarna het residu via cho-matografie op een Kieselgel-kolom werd gezuiverd. Als eluens werd een 8 i 2-mengsel van chloroform en methanol gebruikt, 20 onder oplevering van het titelprodukt in een opbrengst van 7,9 g (70 %), smp.: 199°C.

1H-NMR (CDC13 + DMSO-dg, δ dpm): 2,45 (s, 3H; N-CH3); 3,95 (s, 2H; -CH20H); 6,24 (s, 1H; olefinisch); 25 6,89 (s, 3H; aromatisch).

VOORBEELD II

Bereiding van 2-broom-elymoclavine (2-broom-8- hy droxyme thyl-6-methyl-8-ergoleen) 3 g Watervrij elymoclavine werd opgelost in 500 30 ml watervrij dioxan bij 60°C, waarna 2,5 g N-broomsuccinimide, opgelost in dioxan, druppelsgewijs aan deze oplossing werd toegevoegd onder constant roeren. Het mengsel werd gedurende 30 min. bij 60°C geroerd, waarna het mengsel alkalisch werd gemaakt door toevoeging van triethylamine tot een pH-waarde 35 van 8 en daarna werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd geïsoleerd via chromatografie op een Kieselgel-60-kolom door toepassing van een 8 : 2-mengsel van chloroform en methanol als eluens. Het aldus verkregen 8700966 i - 15 - produkt werd omgekristalliseerd uit aceton, onder oplevering van de titelverb inding in een opbrengst van 2,4 g (60 %) , smp.: 216°C.

VOORBEELD III

5 Bereiding van 2-joodelymoclavine (8-hydroxy- methyl-2-jood-6-methyl-8-ergoleen) 3 g Watervrij elymoclavine werd opgelost in 500 ml watervrij dioxan bij 60eC, waarna 3,0 g N-joodsuccinimide, opgelost in 90 ml absolute dioxan, werd druppelsgewijs aan 10 deze oplossing toegevoegd onder constant roeren. Het mengsel werd gedurende 30 min. bij 60°C geroerd, waarna het alkalisch werd gemaakt door toevoeging van triethylamine en wel tot een pH-waarde van 8, waarna het mengsel onder verminderde druk werd ingedampt. Het produkt werd geïsoleerd via chromatografie 15 op een Kieselgel-60-kolom, onder gebruikmaking van een 8 : 2-mengsel van chloroform en methanol als eluens. Het aldus verkregen produkt werd omgekristalliseerd, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst van 2,0 g (45 %).

VOORBEELD IV

20 Bereiding van 2-chloorlysergol (2-chloor-8- hydroxymethyl-6-methyl-9-ergoleen)

De oplossing van 1 g lysergol in 40 ml watervrij dimethylsulfoxide werd verzadigd met droog gasvormig waterstof chloride, terwijl de temperatuur van het mengsel beneden 25 30°C werd gehouden. Het verloop van de reactie werd gevolgd onder gebruikmaking van dunne-laagchromatografie. Na het volledige opraken van het uitgangsmateriaal werd de dimethyl-sulfoxide-oplossing met daarin waterstofchloride, uitgegoten in 200 ml ijswater, waarna de pH-waarde werd ingesteld op 7 30 door toevoeging van waterig ammonia. Het neerslag werd afge-filtreerd, onder vacuum gedroogd en indien nodig gezuiverd via chromatografie op een Kieselgel-60-kolom, onder gebruikmaking van een 8 : 2-mengsel van chloroform en methanol als eluens, onder oplevering van de titelverbinding in een op-35 brengst van 1 g (60 %), smp.: 207°C.

1H-NMR (CDC13 + DMSO-dg, 5, ppm): 2,45 (s, 3H; N-CH3); 3,55 (cl, 2H; -CH20H); 6,25 (s, 1H; olefinisch); 8700966 - 16 - 6,97 (s, 3H; aromatisch).

IR (KBr), cm 1: 3160 (indool-NH); 780 (aromatisch halogeen).

VOORBEELD V

Bereiding van 2-chloorlysergol (2-chloor-8-5 hydroxymethyl-6-methy1-9-ergoleen) 1 g 2-Chloorelymoclavine en 10 g aluminiumoxide (Broekman I activiteit) werden gesuspendeerd in 70 ml tolueen. Het mengsel werd gedurende 15 min. onder terugvloeiïng gekookt waarna het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en het 10 aluminiumoxide werd afgefiltreerd. De afgezonderde katalysator werd drie keer met 50 ml methanol bij 40-50°C gemengd en vervolgens afgefiltreerd.

De verenigde organische fasen werden onder vacuum ingedampt. De fysische eigenschappen van het aldus verkregen 15 titelprodukt zijn in volledige overeenstemming met de eigenschappen van de onder voorbeeld IV verkregen stof.

VOORBEELD VI

Bereiding van 2-broomlysergol (2-broom-8- hydroxymethy1-6-methy1-9-ergoleen) 20 Droog gasvormig waterstofbromide werd geïntrodu ceerd in 100 ml watervrij dimethylsulfoxide bij kamertemperatuur. De hoeveelheid van het geïntroduceerde waterstofbromide-gas werd gemeten door titratie met 0,1 N natriumhydroxide-oplossing. Het waterstofbromide werd geïntroduceerd totdat de 25 concentratie van het gas 0,0003-0,0005 mol/ml bereikte. 1 g (0,003937 mol) lysergol werd opgelost in een hoeveelheid van dit waterstofbromide-dimethylsulfoxidemengsel, dat 12 equivalenten waterstofbromide bevatte. Na volledig oplossen werd het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 min. geroerd, waarna 30 het mengsel werd uitgegoten in een 5-voudig volume ijswater. Daarna werd de oplossing alkalisch gemaakt door toevoeging van waterig ammonia bij een pH-waarde van 8,9, waarna het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd, met water gewassen, gedroogd en gezuiverd op een Kieselgel-kolom, onder gebruikmaking 35 van een 8 : 2-mengsel van chloroform en methanol, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst van 0,76 g (0,00228 mol, 58 %), smp.: 193°C.

UV (methanol), t = 3T0 nm.

ÏÏ13.X

8700966 - 17 - 1H-NMR (DMSO + CDCl3, δ, ppm): 2,48 (s, 3H; N-CH3); 3,60 (d, 2H; CH2-OH); 6,30 (s, 1H; olefinisch); 6,95 (s, 3H; aromatisch).

5 IR (KBr), cm 3160 (indool-NH)? 780 (aromatisch def.). VOORBEELD VII

Bereiding van 2-broom-elymoclavine (2-broom-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergoleen)

Uitgaande van 1 g elymoclavine werd de in voorbeeld 10 VI beschreven werkwijze gevolgd, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst van 0,7 g (55 %) , smp.: 216°C.

VOORBEELD VIII

Bereiding van 2-chloorelymoclavine (2-chloor-8-15 hydroxymethyl-6-methyl-8-ergoleen)

De in voorbeeld VI beschreven werkwijze werd gevolgd, behalve dat in plaats van waterstofbromide droog gasvrij waterstofchloride werd geïntroduceerd in het watervrije dimethylsulfoxide. Door gebruik te maken van 1 g elymoclavine 20 als uitgangsmateriaal werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 0,61 g (53 %), smp.: 199°C.

VOORBEELD IX

Bereiding van 2-chloor-1-methyllysergolmaleaat (2-chloor-1,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-9-25 ergoleenmaleaat)

Een suspensie van 0,8 g fijn verdeeld kaliumhy-droxide in 6 ml dimethylsulfoxide werd gedurende 10 min. geroerd, waarna 1 g 2-chloorlysergol werd toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 45 min. geroerd bij 15-20°C, waarna 30 0,25 ml methyljodide werd toegevoegd en het mengsel gedurende nog eens 45 min. werd geroerd bij 25-30°C. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 150 ml ijswater, waarna het precipitaat werd afgefiltreerd, 3 keer met 10 ml water werd gewassen en gedroogd. Het aldus verkregen produkt werd gechromatografeerd 35 op een kolom met een 15-voudige hoeveelheid Kieselgel, onder gebruikmaking van een 8 : 2-mengsel van chloroform en methanol als eluens. Het maleaat van de titelbase werd uit methanol neergeslagen door toevoeging van maleinezuur, waarbij het 8700966 - 18 - maleaat werd verkregen in een opbrengst van 0,64 g (0,0015 mol, 44 %), smp.: 205-209°C.

1H-NMR (DMSO-dg, 6, ppm): 3,05 (s, 3H; N-CH3); 3,55 (s, 2H; CH2OH); 5 3,72 (s, 3H; indool N-CH3); 6,07 (s, 2H; olefinisch maleinezuur); 6,58 (s, 1H; olefinisch); 7,21 (m, 3H; indool).

IR (KBr), cm 1: 3550-3100 (OH); 2800-2600 (geprotoneerde 10 stikstof); 1700-1530 (CO); 1582 (aromatisch skeleton); 783 (aromatisch def.).

VOORBEELD X

Bereiding van 2-chloor-1-methylelymoclavine (2-chloor-1,6-di-methyl-8-hydroxymethyl-8-15 ergoleen) 1 g 2-Chloorelymoclavine werd gemethyle’erd, waarna de aldus verkregen base werd geïsoleerd volgens de in voorbeeld IX beschreven methode, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst van 0,53 g (0,00175 mol, 20 50 %), smp.: 186-189°C.

1H-NMR (DMSO-dc, 5, ppm): 2,31 (s, 3H; N-CH ); ° 3 3,63 (s, 3H; indool N-CH3); 3,98 (s, 2H; CH2OH); 6,29 (s, 1H; olefinisch); 25 7,15 (m, 3H; aromatisch).

IR (KBr), cm 1: 2820 (indool N-CH3); 1607 (aromatisch skeleton); 780 (aromatisch def.).

VOORBEELD XI

Bereiding van 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-30 chloor-6-methyl-8-ergoleen 4,8 g Poedervormig kaliumhydroxide, 1,28 g tetrabutylammoniumsulfaat en 6,6 ml acetylchloride werden onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 1,6 g 2-chloor-elymoclavine in 200 ml watervrij dichloormethaan. Het mengsel 35 werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De onoplosbare delen werden van het reactiemengsel afgefiltreerd, waarna de dichloormethaanoplossing twee keer met 60 ml verzadigde 'natriumwaterstofcarbonaatoplossing werd geëxtraheerd, 8700866 - 19 - vervolgens boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. De titelverbinding werd geïsoleerd op een Kieselgel-kolom, onder gebruikmaking van een 7 : 3-mengsel van benzeen en aceton als eluens (de R^-waarde van de titelverbin-5 ding was 0,34). Het olieachtige produkt, dat door de kolom-chromatografie werd verkregen, werd omgekristalliseerd uit ethylether, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst van 1,4 g (0,00376 mol, 67 %), smp.: 105-107°C. 1H-NMR (CDC13, 6, ppm): 2,05 (s, 3H; 0-CCH3); 10 2,45 (s, 3H; N-CH3); 2,71 (s, 3H? CCH3); 4.55 (s, 2H? CH2); 7,21 (m, 3H; aromatisch).

IR (KBr), cm”^: 2780 (alifatisch naast N)? 1726 (ester-CO); 15 1690 (zuuramide-CO)? 1257 (ester-C-O-C); 1590-1573 (aromatische kern); 780 (aromatisch def.).

VOORBEELD XII

Bereiding van 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-20 chloor-6-methyl-9-ergoleen

Volgens de in voorbeeld XI beschreven methode werd 2,05 g 2-chloorlysergol geacyleerd, geïsoleerd, waarna het aldus verkregen produkt werd omgekristalliseerd uit ethylether, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst 25 van 1,8 g (0,00493 mol, 71 %), smp.: 104-107°C.

1H-NMR (CDC13, 6, ppm): 2,1 (s, 3H? 0-CCH3); 2.55 (s, 3H; N-CH3); 2,71 (s, 3H; CCH3); 4,05 (s, 2H; CH2); 30 6,41 (s, 1H; olefinisch)? 7,11 (m, 3H; aromatisch).

IR (KBr), cm”% 2780 (alifatisch naast N); 1730 (ester-CO); 1690 (zuuramide-CO); 1263 (ester-C-O-C); 1600-1575 (aromatische kern); 780 (aromatisch 35 def.).

VOORBEELD XIII

Bereiding van 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-broom-6-methyl-8-ergoleen 8700966 ^ *· - 20 - 2.0 g 2-Broomelymoclavine werd geacyleerd en vervolgens geïsoleerd, zoals in voorbeeld XI beschreven. Het aldus verkregen produkt werd omgekristalliseerd uit ethyl-ether, onder oplevering van de titelverbinding in een op- 5 brengst van 1,4 g (0,003365 mol, 56 %), smp. 122-128°C.

1H-NMR (CDClj, δ, ppm): 2,1 (s, 3H; 0-CCH3); 2,55 (s, 3H; N-CH3); 2,30 (s, 3H; CCH3); 4,60 (s, 2H; CH2); 10 7,3 (m, 3H; aromatisch).

IR (KBr); cm”^: 2780 (alifatisch naast N); 1726 (ester-CQ); 1690 (zuuramide-CO); 1257 (ester-C-O-C); 1600-1570 (aromatische kern).

VOORBEELD XIV

15 Bereiding van 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2- broom-6-methy1-9-ergoleen 2.0 g 2-Broomlysergol werd geacyleerd en vervolgens geïsoleerd op de in voorbeeld XI beschreven wijze. Het aldus verkregen produkt werd omgekristalliseerd uit ethyl- 20 ether, onder oplevering van de titelverbinding in een opbrengst van 1,6 g (0,003846 mol, 64 %).

1H-NMR (CDC13, ó, ppm): 2,15 (s, 3H; 0-CCH3); 2,6 (s, 3H; N-CH3); 2,8 (s, 3H; CCH3)? 25 4,1 (s, 2H; CH2); 6,51 (s, 1H; olefinisch); 7,2 (m, 3H; aromatisch).

IR (KBr), cm 2780 (alifatisch naast N); 1730 (ester-CO); 1690 (zuuramide-CO); 1260 (ester-C-O-C); 30 1600-1570 (aromatische kern).

VOORBEELD XV

Bereiding van 8-acetyloxymethyl-2-chloor-1-formyl-6-methyl-9-ergoleensulfaat 5 ml Azijnzuuranhydride werd toegevoegd aan een 35 oplossing van 2 g 2-chloorlysergol in 15 ml ijsazijn. De homogene oplossing werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het mengsel uitgegoten in 200 ml ijswater, waarna het mengsel alkalisch werd 8700966 - ^ - 21 - gemaakt bij een pH-waarde van 8 door toevoeging van waterig ammonia. Daarna werd het mengsel drie keer geëxtraheerd met 40 ml chloroform. De verenigde organische fasen werden boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, 5 onder verminderde druk.

Het residu werd opgelost in 30 ml watervrij di-methylformamide, waarna een equivalente hoeveelheid fosforoxy-chloride (3,4 ml) berekend voor het uitgangsmateriaal werd toegevoegd. De oplossing werd gedurende 10 uur bij 60°C 10 geroerd. Na beëindiging van de formyleringsreactie werd het mengsel afgekoeld, uitgegoten in 250 ml ijswater, alkalisch gemaakt tot een pH-waarde van 7,5 door toevoeging van waterig ammonia en vervolgens drie keer met telkens 20 ml chloroform geëxtraheerd.

15 De verenigde organische fasen werden met 20 ml water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het olieachtige residu werd opgelost in 10 ml dichloormethaan en vervolgens gechromatografeerd op een kolom, bereid uit 10 g Kieselgel 20 door gebruikmaking van dichloormethaan als eluens. Het eluaat werd ingedampt onder verminderde druk, waarna het aldus verkregen produkt werd omgekristalliseerd uit aceton, onder oplevering van de vrije base, die overeenkwam met de titel-verbinding in een opbrengst van 1,43 g, smp.: 148-151°C.

25 De aldus geïsoleerde vrije base werd opgelost in 15 ml methylethylketon, waarna een oplossing van zwavelzuur in methylethylketon druppelsgewijs onder roeren hieraan werd toegevoegd tot een pH-waarde van 6,5. Het sulfaatzout begon onmiddellijk neer te slaan. Het neergeslagen zout werd afge-30 filtreerd, twee keer met 10 ml methylethylketon gewassen en gedroogd, onder oplevering van het sulfaatzout in een opbrengst van 1,56 g (0,004335 mol, 62 %, zoals berekend voor 2-chloorlysergol), smp.: 144-145°C.

1H-NMR (D20, δ, ppm): 2,25 (s, 3H; O-CHj)? 35 3,35 (s, 3H; N-CH3); 4,6 (m, 2H; CH2); 6,5 (s, 1H; olefinisch); 7,3 (m, 3H; aromatisch); 8700965 -1 - 22 - 8,9 (s, 1H; formyl).

IR (KBr), cm : 1730 (ester-CO); 1690 (zuuramide-CO); 1260 (ester-C-O-C); 1600-1575 (aromatische kern).

VOORBEELD XVI

5 Bereiding van 2-chloor-8-chloormethyl-1-formyl- 6-methyl-9-ergoleen.

7 Equivalenten (3,4 ml) fosforoxychloride werden toegevoegd aan een oplossing van 2 g 2-chloorlysergol in 30 ml watervrij dimethylformamide, waarna de oplossing gedurende 10 10 uur bij 60°C werd geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het mengsel uitgegoten in 250 ml ijswater, waarna het alkalisch werd gemaakt bij een pH-waarde van 7,5 door toevoeging van waterige ammonia en werd vervolgens drie keer geëxtraheerd met telkens 20 ml chloroform. De verenigde organische fasen 15 werden met 20 ml water gewassen, boven watervrij natriumsul-faat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in 10 ml dichloormethaan en vervolgens gechroma-tografeerd op een kolom, bereid uit 10 g Kieselgel onder gebruikmaking van een 95 : 5-mengsel van chloroform en metha-20 nol als eluens. Het eluaat werd onder verminderde druk ingedampt, waarna het residu werd omgekristalliseerd uit methyl-ethylketon, onder oplevering van het titelprodukt in een opbrengst van 1,6 g (0,00479 mol, 69,2 %), smp.: 159-160°C. 1H-NMR (CDC13, ó, ppm): 2,64 (s, 3H; N-CH3); 25 __ 3,65 (m, 2H; CH2) ; 6,47 (s, 1H; olefinisch); 7,2-8,4 (m, 3H; aromatisch); 9,52 (s, 1H; formyl).

IR (KBr), cm-"': 1680 (zuuramide-CO); 1600-1575 (aromatische 30 kern).

35 8700965

Claims

4. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat het werkzame bestanddeel een nieuw 20 2-gehalogeneerd 8- of 1,8-gesubstitueerd ergoleenderivaat met formule 1 van het formuleblad is, waarin X, R en R" de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, vermengd met dragers en/of toevoegsels, die gewoonlijk in de farmaceutische 25 industrie worden gebruikt.
5. Werkwijze voor de bereiding van de nieuwe 2-gehalogeneerde 8- en 1,8-gesubstitueerde ergoleenderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X halogeen is, 30. een C^_4-alkyIgroep voorstelt en R" een hydroxylgroep is, of stelt R een acyl- of gesubstitueerde acylgroep voor en R" een halogeen of een -OR'-groep voor, waarin 35 R' een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is, terwijl de stippellijn een dubbele binding tussen de 8-9-plaats of 9-10-plaats voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen, met 8700966 * - 24 - het kenmerk, dat a) een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen voorstelt, wordt gealkyleerd, onder oplevering van een verbinding met 5 formule 1 van het formuleblad met een _^-alkylgroep als R en een hydroxylgroep als R"; of wordt b) i) een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, gediacyleerd met een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acy-10 lering, of ii) wordt een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, gemo-noacyleerd met een carbonzuur of met een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acylering, terwijl na 15 isoleren het aldus verkregen monoacylderivaat met for mule 1 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, R waterstof blijft en R" een -OR'-groep voorstelt, waarin R' een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is, omgezet in een diacylderivaat door verdere acylering 20 met een carbonzuurderivaat, dat geschikt is voor acyle ring, of wordt het monoacylderivaat met formule 1 van het formuleblad omgezet in een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R een formylgroep voorstelt, onder oplevering van verbindingen met formule 1 van het 25 formuleblad, met een acyl- of gesubstitueerde acylgroep als R en een -OR'-groep als R", waarin R’ een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is; of c) i) een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X halogeen is, wordt geformy-30 leerd en gelijktijdig gehalogeneerd, of ii) wordt een 2-gehalogeneerd ergoleenderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin X een halogeen is, gehalogeneerd, waarna na isoleren de aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin 35 zowel X als R" halogeen voorstellen en R waterstof is, geformyleerd onder oplevering van verbindingen met formule 1 van het formuleblad met als R een formylgroep en als R" een 8700960 . * - 25 - halogeen; of d) wordt het onder ii) in werkwijze b) verkregen monoacyl-derivaat of het onder ii) in werkwijze c) verkregen derivaat geïsoleerd/ onder oplevering van verbindingen 5 met algemene formule 1 van het formuleblad, met als R waterstof en als RM halogeen of een -0R'-groep, waarin R" een acyl- of gesubstitueerde acylgroep is, terwijl de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, verkregen onder toepassing van één van de boven genoemde 10 methoden, desgewenst worden omgezet in hun zuuradditiezouten.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, methode a), met het kenmerk, dat het alkyleren wordt uitgevoerd met een alkylhalogenide, bij voorkeur met een alkyl-jodide in dimethylsulfoxide als oplosmiddel, in aanwezigheid 15 van een base, bij voorkeur in aanwezigheid van kaliumhydroxide.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, methode b) i), met het kenmerk, dat een zuuranhydride, acyl-halogenide of een keteen wordt gebruikt, bij voorkeur een acylhalogenide als carbonzuurderivaat, geschikt voor het 20 acyleren bij de diacyleringsreactie.
8. Werkwijze volgens conclusie 5, methode b) ii), met het kenmerk, dat de monoacylering wordt uitgevoerd met een carbonzuur of met een zuuranhydride, bij voorkeur met een zuuranhydride, als een carbonzuurderivaat, 25 geschikt om te acyleren.
9. Werkwijze volgens conclusie 5, methode b) ii), met het kenmerk, dat een monoacylderivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof is, X halogeen voorstelt en R" een -0R’-groep is, wordt geacyleerd met 30 een zuuranhydride, acylhalogenide of keteen, bij voorkeur met een zuurhalogenide, of wordt het monoacylderivaat met formule 1 van het formuleblad omgezet in een verbinding, waarin R formyl is, met een formamidederivaat, bij voorkeur met dimethylformamide, eventueel in een apolair aprotisch oplos- 35 middel, in aanwezigheid van een katalysator, bij voorkeur in aanwezigheid van fosforoxychloride.
10. Werkwijze volgens conclusie 5, methode c) i), met het kenmerk, dat de formylering wordt 8700966 - 26 - uitgevoerd in een dipolair aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur in dimethylformamide in aanwezigheid van fosforoxychloride.
11. Werkwijze volgens conclusie 5, methode c) ii), met het kenmerk, dat de halogenering 5 wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur tetrahydrofuran, met een halogeen bevattende fosforverbinding, terwijl de formylering met een formamidederivaat, bij voorkeur met dimethylformamide, in een apolair aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur in dimethylformamide zelf, wordt uitgevoerd in 10 aanwezigheid van fosgeen of fosforoxychloride.
12. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat als werkzaam bestanddeel een nieuw 2-gehalogeneerd 8-gesubstitu-eerd of 1,8-gesubstitueerd ergoleenderivaat met formule 1 van 15 het formuleblad, waarin X, R en R" de in conclusie 1 gedefi-niëerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, bereid onder toepassing van ëën van de voorgaande methoden a), b), c) of d) van conclusie 5, wordt gemengd met dragers en/of toevoegsels, die gewoonlijk in de 20 farmaceutische industrie worden gebruikt, waarna het mengsel wordt omgezet in een farmaceutisch preparaat.
13. Werkwijze voor de behandeling van patiënten, die lijden aan een psychiatrische ziekte, met het kenmerk , dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid 25 van een 2-gehalogeneerd 8-gesubstitueerd of 1,8-gesubstitueerd ergoleenderivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin X, R en R" de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, aan de patient wordt toegediend. 30 8700966 *NL 34188-Kp/cs Behoort bij O.A. t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti GySr Rt. te Boedapest, Hongarije. ch2-b" ^vJn^n”CH3 Β-Ν-ίΙχ 2 CH20H "Η-Ιχ 8700966