NO165800B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive ergolenderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive ergolenderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165800B NO165800B NO871721A NO871721A NO165800B NO 165800 B NO165800 B NO 165800B NO 871721 A NO871721 A NO 871721A NO 871721 A NO871721 A NO 871721A NO 165800 B NO165800 B NO 165800B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- denotes
- group
- derivative
- ergolene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 nicotinoyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- IAOSEBXZNXDPEE-UKRRQHHQSA-N elymoclavine Chemical class C1=CC=C2[C@H]3C=C(CO)CN(C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 IAOSEBXZNXDPEE-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UDIJSKHBACNYIE-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-chloro-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 UDIJSKHBACNYIE-YMTOWFKASA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N elymoclavine Natural products C1=CC(C2C=C(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N lysergol Chemical class C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N Lysergol Natural products C1=CC(C2=CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOUBAHRISDTOBN-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Br)NC3=C1 ZOUBAHRISDTOBN-YMTOWFKASA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical group CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- KNZORDSJZFOXOV-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrobromide Chemical class Br.CS(C)=O KNZORDSJZFOXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nye 2-halogenerte 8- cg 1,8-substituerte. (56) Anforte publikasjoner Inger, ergolenderivater av formel (I) og syreaddisjonssalter derav.hvori X betegner et halogen; R betegner. en ^-alkylgruppe og R" betegner en. hydroxylgruppe; eller hvor R betegner en. acyl- eller substituert acylgruppe og". betegner et halogen eller en -OR-gruppe, hvori R' betegner en acyl- eller substituert acylgruppe; R betegner hydrogen og. R" betegner et halogen eller en OR'-gruppe hvori Rbetegner en acyl- eller. substituert acylgruppe, og den stiplede. linje betegner en dobbeltbinding mellom. 8-9- eller 9-10-stilling, utviser terapeutisk aktivitet.Fremstilling av forbindelsene er. beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-måte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-halogenerte 8- og 1,8-substituerte ergolenderivater av formel (1)
hvori
X betegner klor, brom eller jod,
R betegner en C1_4~alkylgruppe, og
R" betegner en hydroxylgruppe; eller X har de ovenfor angitte betydninger og
R" er OR' og R og R<1> er identiske eller forskjellige og er C^-C^-alkanoyl, benzoyl, nicotinoyl eller trimethoxybenzoy1;
og de stiplede linjer indikerer en dobbeltbinding mellom 8-9- eller 9-10-stilling,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Analogifremgangsmåtenifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et 2-halogenert ergolenderivat av formel
hvori X betegner et halogen, alkyleres under dannelse av forbindelser av formel (I) inneholdende en C^^-alkylgruppe som R og en hydroxylgruppe som R"; eller
b) i) et 2-halogenert ergolenderivat av formel (II) hvori X betegner et halogen, diacyleres med et carboxylsyrederivat som er egnet for acylering, eller
ii) et 2-halogenert ergolenderivat av formel (II) hvori X betegner halogen, monoacyleres med en carboxylsyre eller med et carboxylsyrederivat som er egnet for acylering, hvoretter det således erholdte monoacylderivat av formel (I) hvori X er et halogen., R betegner hydrogen og R" betegner, en -OR'-gruppe hvori R' betegner en acyl- eller substituert acylgruppe, omdannes til et diacylderivat ved ytter-ligere acylering av dette med et carboxylsyrederivat egnet for acylering, eller at angitte monoacylderivat av formel (I) omdannes til en forbindelse av (I) inneholdende en formylgruppe som R,
under dannelse av forbindelser av formel (I) inneholdende en acyl- eller substituert acylgruppe som R og en -OR'-gruppe som R", hvori R<1> betegner en acyl- eller substituert acylgruppe; eller
og om ønsket, at forbindelsen av formel (I) erholdt under anvendelse av hvilke som helst av de ovenfor angitte fremgangsmåter, omdannes til deres syreaddisjonssalter.
Forbindelsene av formel (I) er nye og utviser verdi-full terapeutisk virkning, i særdeleshet utviser de en anti-psykotisk og antihypoksisk effekt.
Den antipsykotiske og antihypoksiske effekt av forbindelsene av formel (I) ble vist ved anvendelse av de farma-kologiske tester som beskrevet i det etterfølgende.
Undersøkelsene ble utført på hann-Wistar (LAII = ungarsk firma med navn "Institute for Breeding Laboratory Animals") rotter og CFLP (LAII) mus. Forbindelsene som skulle testes ble administrert oralt i et volum på 5 ml/kg kroppsvekt (forkortet 5 ml/kg) til rotter, og et volum på 10 ml/kg til mus 60 minutter før starten av forsøket.
Forbindelsene ble suspendert i en løsning av Tween 80 med 0,5 % styrke, og ble deretter fortynnet til den ønske-de konsentrasjon med fysiologisk saltvannsløsning.
Resultatene er uttrykt som prosenter eller alternativt er ED,-Q-verdiene sammen med 95 % sikkerhetsgrenser angitt som beregnet ved probit-analyse [J.T. Litschfield and F. Wilcoxon: J. Pharmacol. 96, 99 (1949)].
Metoder
1. Inhibering av betinget avvergerespons
(CAR-inhibering)
Metoden ifølge D. Bovet et al. (i: Neuropsycho-pharmacology Vol. 2., s. 142 ed. Elsevier Publiching House, Amsterdam, 1961) ble anvendt for denne test.
Hannrotter som veide 140 til 160 g ble kondisjonert i 10 dager i en automatisert seks-kanals skyttelkasse (VKI). Hver periode besto av 30 sykluser, og tiden for delsyklusene var 15 sekunder for mellomsignaltiden, 15 sekunder for lysstimulus, 10 sekunder for lysstimulus og fotsjokk (0,8 mA).
De utvalgte dyr (n = 6; valgt på basis av en ytelse større enn 80 % ved den 10. dag) ble behandlet med 20 mg/kg dose av testforbindelsene før den 11. periode, og deres ytelse
(dvs. gjennomsnittet av antall betingede avvergeresponser)
ble sammenlignet med den verdi som ble erholdt for hver gruppe den foregående dag, tatt som kontrollverdi. ED,-^-verdien er oppført i Tabell 1.
2. Undersøkelse av den cataleptogene effekt
Metoden ifølge G. Stile and H. Launer [Arzneim.-Forsch. 21, 252 (1971)] ble anvendt for denne test.
Hannrotter som veide 90 til 110 g (n = 6) ble behandlet med forskjellige doser av testforbindelsene hvoretter antall dyr som utviste catalepsi ble observert hver time i 5 timer. Forbenene av dyrene ble anbragt på en søyle med en høyde på 7 cm, og dyrene ble betraktet som cataleptiske når de ikke korrigerte denne bestemte stilling i løpet av 30 sekunder.
3. Underskelse av amfetamingruppe- toksisiteten
Metoden ifølge CD. Proctor et al. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74 (1966)] ble anvendt for denne test.
Undersøkelsen ble utført på mus av begge kjønn som veide 22 til 27 g (n = 5). Ved det 60. minutt etter administrering av testforbindelsene i en dose på 30 mg/kg, ble d-amfetamin i en dose på 21 mg/kg gitt dyrene intraperitonealt tett ved hverandre (25 cm <2>/mus) og prosent omkomne dyr ble registrert etter 24 timer.
4. Undersøkelse av apomorfin- hypotermia- omdannelseseffekt
Metoden ifølge A. Barnett et al. [Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 198, 242 (1972)] ble anvendt for denne test.
Rectaltemperaturen på rotter (n = 5) ble bestemt under anvendelse av et Ellab termometer før administrering av testforbindelsene i en dose på 10 mg/kg. Deretter ble en dose på 5 mg/kg apomorfin gitt intraperitonealt, og temperaturen på dyrene ble registrert hver time i 3 timer. Tempera-turforskjellen i °C i forhold til verdien erholdt bare med apomorfin er angitt i Tabell 1.
5. Undersøkelse av asfyxial anoxia
Metoden ifølge C. Caillard et al. [Life Sei. 16, 1607 (1975)] ble anvendt for denne test.
Mus (n = 5) av begge kjønn som veide 22 til 24 g
ble fastet i 16 timer og ble deretter behandlet med en 50 mg/kg dose av testforbindelsene. Etter 60 minutter ble dyrene anbragt i tett lukkede glassflasker med et volum på 10 0 ml og overlevelsestiden ble registrert. De dyr ble betraktet som beskyttet hvor overlevelsestiden ble funnet å være 30 %
lenger enn den midlere overlevelsestid for kontrollgruppen. ED50-verdien er oppført i Tabell 1.
Som referanselegemiddel ble anvendt 2-bromlysurid, en kjent forbindelse som utviser sterk neuroleptisk effekt
(H. Watchel et al.: Life Sei., 33, 2583).
Blant de testede forbindelser viste følgende seg å være mest effektive: A: l-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-klor-6-methyl-9-ergolen;
B: 8-acetyloxymethyl-2-klor-l-formyl-6-methyl-9-ergolen-hydrogensulfat
C: 2-klor-8-klormethyl-l-fo.rmyl-6-methyl-9-ergolen;
D: l-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-9-ergolen;
E: 2-klor-l,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen-maleat.
Det fremgår klart fra resultatene angitt i
Tabell 1 at styrken og kvaliteten av den anti-psykotiske effekt kan utledes fra inhiberingen av betinget avvergerespons, mens den forventede uønskede effekt kan bedømmes fra den dose som fremkaller catalepsi. I tillegg til den sterke antipsykotiske virkning oppstår den uønskede ekstra pyramidale bivirkning av forbindelsene bare ved administrering av doser som er ca. 14 ganger så høy som den effektive anti-psykotiske dose. Dette fremgår fra forholdet mellom den cataleptogene EDj-q og ED^. Q-verdien for betinget avvergerespons.
Det fremgår fra dataene i Tabell 1 at den amfetamin-inhiberende effekt av forbindelsene er praktisk talt negli-sjerbar, i motsetning til de typiske neuroleptiske midler som er karakterisert ved en signifikant amfetamininhibrende virkning og ekstrapyrimidalbirkning som hyppig oppstår ved kli-nisk bruk.
Den signifikante apomorfin-antagoniserende virkning (reversering av hypothermia) av forbindelsene er et bevis for inhibering av det dopaminerge system.
Når det gjelder forbindelsen E inneholdende en methylgruppe i 1-stilling, er den anti-hypotoksiske effekt betydningsfull, hvilket fremgår fra dataene i Tabell 1.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignes med 2-bromlysurid på basis av metoden som måler den spontane catalepsi, fremgår det sluttelig at de cataleptogene doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget høyere, og det kan således forventes at deres uønskede bivirkning vil være lavere.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskrives i detalj i det følgende.
Ifølge fremgangsmåte a) alkyleres en 2-halogenert lysergol eller 2-halogenert elymoclavin av formel (II) , hvori X betegner klor, brom eller jod, ved 1-stillingen av ergolenskjelettet. Denne alkylering kan utføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis ifølge følgende litteraturhenvis-ning: Heiv. Chim. Acta 40, 1727 (1957).
Ifølge denne metode utføres alkyleringen i flytende ammoniakk under anvendelse av methyljodid og metallisk kalium ved romtemperatur.
Alternativt kan alkyleringen utføres på en måte som er vidt anvendt for ergolenderivater (se Europa-patent-skrift 0 004 664) hvori et stort overskudd av kaliumhydroxyd suspenderes i vannfritt dimethylsulfoxyd og hvoretter ergolen-derivatet som skal alkyleres og alkyleringsmidlet tilsettes. Et alkylhalogenid, fortrinnsvis et alkyljodid, kan anvendes som alkyleringsmiddel. Reaksjonen utføres ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen opparbeides ved å helle den over i vann og filtrere eller ekstrahere produktet.
Ifølge variant i) ved fremgangsmåte b) diacyleres en 2-halogenert lysergol eller 2-halogenert elymoclavin av formel (II) under anvendelse av et carboxylsyrederivat som er egnet for acylering. Diacyleringen kan oppnås ved anvendelse av et syreanhydrid, acylhalogenid eller et keten, fortrinnsvis under anvendelse av et acylhalogenid.
Ved anvendelse av et syreanhydrid for diacyleringen utføres reaksjonen ved en temperatur høyere enn romtemperatur, fortrinnsvis mellom 40° C og løsningsmidlets kokepunkt. Som løsningsmiddel anvendes et overskudd av syreanhydridet eller en blanding av syreanhydridet og den tilsvarende syre. Som katalysatorer kan anvendes uorganiske salter som vanligvis anvendes for acylering av indoIderivater, fortrinnsvis mag-nesiumperklorat.
Når et acylhalogenid anvendes for diacyleringen, utføres reaksjonen i et apolart aprotisk løsningsmiddel som vanligvis anvendes for acylering med acylhalogenider. Egnede apolare aprotiske løsningsmidler er f.eks. klorerte hydrocarboner slik som kloroform, carbontetraklorid eller diklormethan; aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. Fortrinnsvis anvendes diklormethan. Denne reaksjon utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og det anvendte løs-ningsmiddels kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Som syrebindende middel anvendes en base, f.eks. natriumhydfroxyd, kaliumhydroxyd, diethylamin eller triethylamin, fortrinnsvis kaliumhydroxyd. Egnede katalysatorer er tetraalkylammoniumsaltene, fortrinnsvis tetrabutylammonium-hydrogensulfat.
Diacylering under anvendelse av keten utføres på kjent måte for eksempel som beskrevet i Heiv. CHim. Acta 40, 1706 (1957).
Ifølge variant ii) av fremgangsmåte b) monoacyleres et 2-halogenert lysergol eller 2-halogenert elymoclavin av formel (II) i 8-stilling under anvendelse av en carboxylsyre eller et carboxysyrederivat som er egnet for acylering og etter isolering, omdannes det således erholdte monoacylderivat av formel (I) hvori R betegner hydrogen, et diacylderivat av formel (I) ved acylering med et carboxylsyrederivat, til en forbindelse av formel (I) inneholdende en formylgruppe som R, under anvendelse av et formyleringsmiddel.
Ved anvendelse av en carboxylsyre utføres monoacyleringen på kjent måte i et apolart aprotisk løsningsmiddel eller i et overskudd av den anvendte syre, ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte løsnings-middel, i nærvær av et kjemisk vannbindende middel, fortrinnsvis i nærvær av dicyclohexylcarbodiimid, eller ved fortreng-ning av den kjemiske likevekt på kjent måte, f.eks. ved azeo-trop destillasjon.
Som reaktivt carboxylsyrederivat kan et syreanhydrid eller acylhalogenid anvendes for monoacyleringen. Ved anvendelse av et syreanhydrid for monoacyleringen utføres reaksjonen ved romtemperatur uten noen katalysator, i én av de løs-ningsmidler som anvendes for de ovenfor angitte diacyleringer.
Ved anvendelse av et acylhalogenid for monoacyleringen utføres reaksjonen på lignende måte ved romtemperatur, uten noen bruk av katalysator i én av de løsningsmidler som anvendes i diacyleringsreaksjonen med et acylhalogenid.
En forbindelse av formel (I) inneholdende hydrogen som R omsettes med et formuleringsmiddel for å overføres til den tilsvarende forbindelse av formel (I) inneholdende formyl-gruppen som R. Denne omdannelse kan utføres på kjent måte, fortrinnsvis under anvendelse av Vilsmeier's formulerings-metode ifølge hvilken et formamidderivat slik som N-methyl-formanilid eller dimethylformamid og fosgen eller fosforoxyklorid, fortrinnsvis dimethylformamid og fosforoxyklorid anvendes. Et apolart aprotisk løsningsmiddel slik som benzen eller klorbenzen eller fortrinnsvis et overskudd av dimethylformamid kan anvendes som løsningsmiddel for denne reaksjon. Den egnede temperatur for reaksjonen er fra 60 opp til 80 C.
Forbindelsene av formel (I) erholdt under anvendelse av hvilke som helst av fremgangsmåtene a) eller b)
ifølge oppfinnelsen, kan isoleres på en slik måte at kata-lysatoren filtreres fra reaksjonsblandingen, den således erholdte løsning fordampes og residuet blandes med et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormethan, kloroform, diklorethan, benzen eller toluen, gjøres om ønsket alkalisk ved tilsetning av 5 % vandig natriumcarbonatløsning, separeres, vaskes med vann, tørkes og fordampes. Om ønsket kan det urene produkt erholdt som en fordampningsrest renses ved omkrystallisering.
Om ønsket kan forbindelsene av formel (I) erholdt ifølge hvilket som helst trinn ved fremgangsmåter a) eller b) omdannes til deres syreaddisjonssalter. Syre-addisjonssaltdannelsen kan utføres i et inert løsningsmiddel, for eksempel i en C1_g-alifatisk alkohol eller i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. i ether eller aceton på en slik måte at forbindelsen av formel (I) oppløses i løsnings-midlet og den egnede syre eller en løsning av denne syre i samme løsningsmiddel tilsettes til den ovenfor angitte løs-ning inntil pH-verdien på blandingen blir svakt sur. Deretter separeres det utfelte syreaddisjonssalt fra reaksjonsblandingen på egnet måte, for eksempel ved filtrering.
Oppfinnelsen illustreres ved de etterfølgende eksempler.
Eksempel I Mellomprodukter
Fremstilling av 2-klorelymoclavin-(2-klor-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolen
10 g elymoclavin ble suspendert i 1500 ml tetra-hydrofuran og ble oppløst ved 60° C under omrøring. Den uløselige del ble filtrert fra, løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tertiært butylhypoklorittløsningen ble tilsatt i en ekvimolar mengde. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på en kieselgel-kolonne. Som elueringsmiddel ble det anvendt en 8:2 blanding av kloroform og methanol, under dannelse av tittelproduktet i et utbytte på 7,9 g (70 %), sm.p. 199° C.
<1>H-NMR (CDC13 + DMSO-d6, a ppm): 2,45 (s, 3H; N-CH3>;
3,95 (s, 2H; -CH2OH);
6,24 (s, 1H; olefinisk);
6,89 (s, 3H; aromatisk).
Eksempel II
Fremstilling av 2-brom-elymoclavin-(2-brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolen) 3 g vannfri elymoclavin ble oppløst i 500 ml vannfri dioxan ved 60° C og 2,5 g N-bromsuccinimid oppløst i dioxan ble dråpevis tilsatt til denne løsning under konstant omrøring. Blandingen ble omrørt ved 60° C i 30 minutter,
ble deretter gjort alkalisk ved tilsetning av triethylamin opp til en pH-verdi på 8, og ble fordampet under redusert trykk. Produktet ble isolert ved kromatografi på en Kieselgel 60-kolonne under anvendelse av en 8:2 blanding av kloroform og methanol som elueringsmiddel. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 2,4 g (60 %), sm.p. 216° C.
Eksempel m
Fremstilling av 2-jodelymoclavin-(8-hydroxymethyl-2-jod-6-methyl-8-ergolen)
3 g vannfri elymoclavin ble oppløst i 500 ml vannfri dioxan ved 60° C og 3,0 g N-jodsuccinimid oppløst i 90 ml absolutt dioxan ble dråpevis tilsatt til denne løsning under konstant omrøring. Blandingen ble omrørt ved 60° C i 30 minutter, ble deretter gjort alkalisk ved tilsetning av triethylamin til en pH-verdi på 8, og ble fordampet under redusert trykk. Produktet ble isolert ved kromatografi på
en Kieselgel 60-kolonne under anvendelse av en 8:2 blanding av kloroform og methanol som elueringsmiddel. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 2,0 g (45 %).
Eksempel IV
Fremstilling av 2-klorlysergol-(2-klor-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen)
Løsningen av 1 g lysergol i 40 ml vannfri dimethylsulfoxyd ble mettet med tørr gassformig hydrogenklorid mens temperaturen på blandingen ble holdt under 30° C. Reaksjons-forløpet ble fulgt under anvendelse av tynnskiktskromatografi. Etter fullstendig forbruk av utgangsmaterialet ble dimethyl-sulfoxydløsningen inneholdende hydrogenklorid helt over i 200 ml isvann, og pH-verdien ble justert til 7 ved tilsetning av vandig ammoniakk. Bunnfallet ble filtrert fra, tørket under vakuum og om nødvendig renset ved kromatografi på en Kieselgel 60-kolonne under anvendelse av en 8:2 blanding av kloroform og methanol som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 1 g (60 %), sm.p. 207° C. <1>H-NMR (CDC13 + DMSO-dg, a ppm): 2.45 (s. 3H; N-CH3);
3,55 (d, 2H; -CH2OH);
6,25 (s, 1H; olefinisk);
6,97 (s, 3H; aromatisk). IR (KBr), cm<-1>: 3160 (indol-NH); 780 (aromatisk halogen).
Eksempel v
Fremstilling av 2-klorlysergol-(2-klor-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen) 1 g 2-klorelymoclavin og 10 g aluminiumoxyd (Brockman I aktivitet) ble suspendert i 70 ml toluen. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter, ble deretter avkjølt til romtemperatur og aluminiumoxydet ble filtrert fra. Den fraskilte katalysator ble blandet ved 40 til 50° C tre ganger med 50 ml methanol hver gang, og ble filtrert fra.
Den kombinerte organiske fase ble fordampet under vakuum. De fysikalske karakteristika for det således erholdte tittelprodukt var i fullstendig overensstemmelse med de karakteristika som er angitt for forbindelsen erholdt i Eksempel IV.
Eksempel VI
Fremstilling av 2-bromlysergol-(2-brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen)
Tørre gassformige hydrogenbromid ble innført i 100 ml vannfri dimethylsulfoxyd ved romtemperatur.» Mengden av innført hydrogenbromidgass ble målt ved titrering med 0,1 N natriumhydroxydløsning. Hydrogenbromidet ble innført inntil konsentrasjonen av gassen nådde 0,0003 - 0,0005 mol/ml. 1 g (0,003937 mol) lysergol ble oppløst i en alikot mengde av denne hydrogenbromid-dimethylsulfoxydblanding som inneholdt 12 ekvivalenter hydrogenbromid. Etter fullstendig oppløsning ble denne blanding omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, ble deretter helt over i et 5-dobbelt volum av isvann. Løs-ningen ble deretter gjort alkalisk ved tilsetning av vandig ammoniakk opp til en pH-verdi på 8,9, bunnfallet ble filtrert fra, ble vasket med vann, tørket og renset på en kieselgel-kolonne under anvendelse av en 8:2 blanding av kloroform og methanol, under dannelse av tittelforbindelsen med et utbytte på 0,76 g (0,00228 mol, 58 %), sm.p. 193° C.
UV (methanol) , Tma]cs = 310 nrru
1H-NMR (DMSO + CDC13, a ppm): 2,48 (s, 3H; N-CH3);
3,60 (d, 2H; CH2-OH);
6,30 (s, 1H; olefinisk);
6,95 (s, 3H; aromatisk).
IR (KBr), cm"<1>: 3160 (indol-NH); 780 (aromatisk def.).
Eksempel VII
Fremstilling av 2-brom-elymoclavin-(2-brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolen)
Ved å starte fra 1 g elymoclavin ble fremgangsmåten beskrevet i Eksempel VI fulgt, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 0,7 g (55 %), sm.p. 216° C.
Eksempel VIII
Fremstilling av 2-klorelymoclavin-(2-klor-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolen)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel VI ble fulgt, med unntak at det i stedet for hydrogenbromid ble innført tørr gassformig hydrogenklorid i det vannfri dimethylsulfoxyd. Ved anvendelse av 1 g elymoclavin som utgangsmateriale ble tittelforbindelsen erholdt i et utbytte på 0,61 g (53,8 %), sm.p. 199° C.
Eksempel IX
Fremstilling av 2-klor-l-methyl-lysergolmaleat-(2-klor-l,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-9-ergolenmaleat)
En suspensjon av 0,8 g finpulverisert kaliumhydroxyd i 6 ml dimethylfulfoxyd ble omrørt i 10 minutter hvorpå 1 g 2-klorlysergol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 15 - 20° C i 45 minutter, hvorpå 0,25 ml methyljodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25 - 30° C i ytter-ligere 45 minutter. Blandingen ble deretter helt over i 150 ml is-vann, bunnfallet ble filtrert fra, vasket tre ganger med 10 ml vann pr. gang og ble tørket. Det således erholdte produkt ble kromatografert på en kolonne inneholdende en 15-dobbel mengde kiselgel, under anvendelse av en 8:2 blanding av kloroform og methanol som elueringsmiddel. Maleatet av tittelbasen ble utfelt fra methanol ved tilsetning av maleinsyre, og ble erholdt med et utbytte på 0,64 g (0,0015 mol, 44 %), sm.p. 205 - 209° C.
<1>H-NMR (DMSO-d6, a ppm): 3,05 (s, 3H; N-CH3);
3,55 (s, 2H; CH^OH) ;
3,72 (s, 3H; indol N-CH3);
6,07 (s, 2H; olefinisk,
maleinsyre);
6,58 (s, 1H; olefinisk);
7,21 (m, 3H; indol).
IR (KBr), cm"<1>: 3550-3100 (OH); 2800-2600 (protonert nitrogen); 1700-1530 (CO); 1582/(aromatisk
skjelett); 783 (aromatisk def.).
Eksempel 1 Sluttprodukter
Fremstilling av 2-klor-l-methyl-lymoclavin-(2-klor-l,6-di-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen) 1 g 2-klorelymoclavin ble methylert, og den således erholdte base ble isolert i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 9, under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 0,53 g (0,00175 mol, 50,4 %), sm.p.
186 - 189° C.
■4-NMR (DMS0-d6, a ppm): 2,31 (s, 3H; N-CH3);
3,63 (s, 3H; indol N-CH3);
3,98 (s, 2H; CH2OH);
6,29 (s, 1H; olefinisk);
7,15 (m, 3H; aromatisk).
IR (KBr), cm"1: 2820 (indol N-CH3); 1607 (aromatisk skjelett);
780 (aromatisk def.).
Eksempel 2
Fremstilling av l-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-klor-6-methyl-8-ergolen
4,8 g pulverisert kaliumhydroxyd, 1,28 g tetra-butylammoniumsulfat og 6,6 ml acetylklorid ble tilsatt under omrøring til en løsning inneholdende 1,6 g 2-klorelymoclavin i 200 ml vannfri diklormethan. Blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 3 timer. De uløselige deler ble filtrert fra reaksjonsblandingen, diklormethanløsningen ble ekstrahert to ganger med 60 ml mettet natriumhydrogencarbonatløsning hver gang, ble tørket på vannfritt natriumsulfat og filtrert og fordampet. Tittelforbindelsen ble isolert på en kieselgel-kolonne under anvendelse av en 7:3 blanding av benzen og aceton som elueringsmiddel (R^-verdien av tittelforbindelsen er 0,34). Det oljeaktige produkt erholdt ved kolonnekromato-grafi ble omkrystallisert fra ethylether under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 1,4 g (0,00376 mol, 67 %), sm.p. 105 - 107° C.
■'"H-NMR (CDC13, a ppm): 2,05 (s, 3H; O-CCH^) ;
2,45 (s, 3H; N-CH3);
2,71 (s, 3H; CCH3);
4,55 (s, 2H; CH2>;
7,21 (m, 3H; aromatisk);
IR (KBr), cm<-1>; 2780 (alifatisk nærmest N); 1726 (ester-CO);
1690 (syreamid-CO); 1257 (ester-C-O-C);
1590-1573 (aromatisk kjerne); 780 (aromatisk
def.).
Eksempel
Fremstilling av l-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-klor-6-methyl-9-ergolen
I henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 2 ble 2,05 g 2-klorlysergol acylert, isolert og det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra ethylether under dannelse av titcelforbindelsen i et utbytte på 1,8 g (0,00493 mol, 71 %), sm.p. 104 - 107° C.
<1>H-NMR (CDC13, 0 ppm): 2,1 (s, 3H, 0-CCH3>;
2,55 (s, 3H; N-CH3>;
2,71 (s, 3H; CCH3);
4.05 (s, 2H, CH2);
6,41 (s, 1H; olefinisk);
7,11 (m, 3H; aromatisk).
IR (KBr), cm<-1>: 2780 (afliatisk nærmest N); 1730 (ester-CO);
1690 (syreamid-CO); 1263 (ester-C-O-C);
1600-1575 (aromatisk kjerne); 780 (aromatisk
def.).
Eksempel 4
Fremstilling av l-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-8-ergolen
2,0'g 2-bromelymoclavin ble acylert og deretter isolert som beskrevet i Eksempel 2. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra ethylether under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 1,4 g (0,003365 mol, 56 %), sm.p. 122 - 128° C.
<1>H-NMR (CDC13, o ppm): 2,1 (s, 3H, 0-CCH3);
2,55 (s, 3H, N-CH3);
2,30 (s, 3H; CCH3);
4,60 (s, 2H, CH2);
7,3 (m, 3H, aromatisk).
IR (KBr); cm<-1>: 2780 (alifatisk nærmest N); 1726 (ester-CO);
1690 (syreamid-CO); 1257 (ester-C-O-C);
1600-1570 (aromatiske kjerner).
Eksempel 5
Fremstilling av l-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-9-ergolen
2,0 g 2-bromlysergol ble acylert og deretter isolert som beskrevet i Eksempel 2. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra ethylether under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 1,6 g (0,003846 mol, 64 %). <1>H-NMR (CDC13, a ppm): 2,15 (s, 3H; 0-CCH3);
2.6 (s, 3H; N-CH3);
2,8 (s, 3H; CCH3);
4.1 (s, 2H; CH2);
6,51 (s, 1H; olefinisk);
7.2 (m, 3H; aromatisk).
IR (KBr),. cm 1: 2780 (alifatisk nærmest N) ; 1730 (ester-CO);
1690 (syreamid-CO); 1260 (ester-C-O-C);
1600-1570 (aromatiske kjerner).
Eksempel 6
Fremstilling av 8-acetyloxymethyl-2-klor-l-formyl-6-methyl-9-ergolensulfat
5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en løsning
av 2 g 2-klorlysergol i 15 ml iseddik. Den homogene løsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter endt omsetning ble blandingen helt over i 200 ml isvann, ble gjort alkalisk til en pH-verdi på 8 ved tilsetning av vandig ammoniakk, og ble deretter ekstrahert tre ganger med 40 ml kloroform hver gang. Den kombinerte organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, ble filtrert og fordampet under redusert trykk.
Residuet ble oppløst i 30 ml vannfri dimethylformamid og en ekvivalent mengde fosforoxyklorid (3,4 ml) som beregnet for utgangsmaterialet ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 60° C i 10 timer. Etter endt formylering ble reaksjonsblandingen kjølt ned, helt over i 250 ml isvann, gjort alkalisk opp til en pH-verdi på 7,5 ved tilsetning av vandig ammoniakk og ble deretter ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform hver gang.
Den kombinerte organiske fase ble vasket med 20 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 10 ml diklormethan og ble kromatografert på en kolonne fremstilt fra 10 g kieselgel under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Eluatet ble fordampet under redusert trykk og det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av den fri base tilsvarende tittelforbindelsen i et utbytte på 1,43 g, sm.p. 148 - 151° C.
Den således isolerte fri base ble oppløst i 15 ml methylethylketon og en løsning av svovelsyre i methylethylketon ble dråpevis tilsatt under omrøring opp til en pH-verdi på 6,5. Sulfatsaltet startet umiddelbart å utfelles. Det utskilte salt ble filtrert fra, vasket to ganger med 10 ml methylethylketon og ble tørket under dannelse av . sulfatsaltet i et utbytte på 1,56 g (0,004335 mol, 62 % som beregnet for 2-klorlysergol), sm.p. 144 - 145° C.
<1>H-NMR (D20, a ppm): 2,25 (s, 3H; 0-CH3);
3,35 (s, 3H; N-CH3);
4,6 (m, 2H; CH2);
6,5 (s, 1H; olefinisk);
7,3 (m, 3H; aromatisk);
8,9 (s, 1H; formyl).
IR (KBr), cm<-1>: 1730 (ester-CO); 1690 (syreamid-CO);
1260 (ester-C-O-C); 1600-1575 (aromatisk
kjerne)
Eksempel 7
Fremstilling av 2-klor-8-klormethyl-l-formyl-6-methyl-9-ergolen
7 ekvivalenter (3,4 ml) fosforoxyklorid ble tilsatt til en løsning inneholdende 2 g 2-klorlysergol i 30 ml vannfri dimethylformamid, hvorpå løsningen ble omrørt ved 60° C i 10 timer. Etter endt omsetning ble blandingen helt over i 250 ml isvann, ble gjort alkalisk til en pH-verdi på 7,5 ved tilsetning av vandig ammoniakk, og ble ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform hver gang. Den kombinerte organiske fase ble
vasket med 20 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 10 ml diklormethan og ble kromatografert på en kolonne fremstilt fra 10 g kieselgel under anvendelse av en 95:5 blanding av
kloroform og methanol som elueringsmiddel. Eluatet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra methylethylketon under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 1,6 g (0,00479 mol, 69,2 %), sm.p. 159 160° C. <1>H-NMR (CDC13, a ppm): 2,64 (s, 3H; N-CH3);
3,65 (m, 2H; CH2);
6,47 (s, 1H; olefinisk);
7,2-8,4 (m, 3H; aromatisk);
9,52 (s, 1H; formyl).
IR (KBr), cm<-1>: 1680 (syreamid-CO); 1600-1574 (aromatisk kjerne).
Eksempel 8_
Fremstilling av 2-klor-l,8-bis-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-lysergol
4,8 g pulverformet kaliumhydroxyd, 1,28 g tetrabutyl-ammoniumsulfat og 15,6 g 3,4,5-trimethoxybenzoylklorid ble tilsatt til en løsning av 2,0 g 2-klorlysergol i 200 ml vannfritt methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble blandet i 3 timer ved romtemperatur og ble deretter underkastet filtrering for å fjerne de uløselige bestanddeler. Filtratet ble ekstrahert to ganger med 60 ml av en mettet natriumbicarbonat-løsning hver gang, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne fremstilt fra kieselgel under anvendelse av en 4:1 blanding av kloroform og aceton som elueringsmiddel. Sluttelig ble produktet omkrystallisert fra methanol under dannelse av titt€ilforbindelsen i et utbytte på 2,9 g (79,6%),
sm.p. 144-146°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 2-klor-l,8-bis-(nicotinoyl)-lysergol
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 17, med den forskjell at 16 g nicotinoylklorid ble anvendt, og som elueringsmiddel ble det anvendt en 7:3 blanding av benzen og aceton, og krystalliseringen ble utført fra aceton. 2,6 g (76%) av et produkt ble erholdt med sm.p. 141-143°C-
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-halogenerte 8- og 1,8-substituerte ergolenderivater av formel (I)hvoriX betegner klor, brom eller jod,R betegner en C^_4-alkylgruppe, ogR" betegner en hydroxylgruppe; eller X har de ovenfor angitte betydninger ogR" er OR' og R og R' er identiske eller forskjellige og er C^-C^-alkanoyl, benzoyl, nicotinoyl eller trimethoxybenzoyl; og de stiplede linjer indikerer en dobbeltbinding mellom 8-9- eller 9-10-stilling,eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at a) et 2-halogenert ergolenderivat av formel hvori X betegner et halogen, alkyleres under dannelse av forbindelser av formel (I) inneholdende en C^_4~alkylgruppe som R og en hydroxylgruppe som R"; eller b) i) et 2-halogenert ergolenderivat av formel (II) hvori X betegner et halogen, diacyleres méd et carboxylsyrederivat som er egnet for acylering, eller ii) et 2-halogenert ergolenderivat av formel (II) hvori X betegner halogen, monoacyleres med en carboxylsyre eller med et carboxylsyrederivat som er egnet for acylering, hvoretter det således erholdte monoacylderivat av formel (I) hvori X er et halogen,, R betegner hydrogen og R" betegner, en -OR'-gruppe hvori R' betegner en acyl- eller substituert acylgruppe, omdannes til et diacylderivat ved ytter-ligere acylering av dette med et carboxylsyrederivat egnet for acylering, eller at angitte monoacylderivat av formel (I) omdannes til en forbindelse av (I) inneholdende en formylgruppe som R,under dannelse av forbindelser av formel (I) inneholdende en acyl- eller substituert acylgruppe som R og en -OR'-gruppe som R", hvori R' betegner en acyl- eller substituert acylgruppe; ellerog om ønsket, at forbindelsen av formel (I) erholdt under anvendelse av hvilke som helst av de ovenfor angitte fremgangsmåter, omdannes til deres syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU861719A HU196598B (en) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871721D0 NO871721D0 (no) | 1987-04-24 |
| NO871721L NO871721L (no) | 1987-10-26 |
| NO165800B true NO165800B (no) | 1991-01-02 |
| NO165800C NO165800C (no) | 1991-04-10 |
Family
ID=10955843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871721A NO165800C (no) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive ergolenderivater. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859682A (no) |
| JP (1) | JPS62258379A (no) |
| KR (1) | KR920008167B1 (no) |
| CN (1) | CN87102944A (no) |
| AT (1) | AT391472B (no) |
| AU (1) | AU592637B2 (no) |
| BE (1) | BE1001159A4 (no) |
| CH (1) | CH669791A5 (no) |
| CS (1) | CS268534B2 (no) |
| DD (1) | DD256133A5 (no) |
| DE (1) | DE3713768A1 (no) |
| DK (1) | DK208887A (no) |
| EG (1) | EG18272A (no) |
| ES (1) | ES2007339A6 (no) |
| FI (1) | FI871128A (no) |
| FR (1) | FR2597869B1 (no) |
| GB (1) | GB2189487B (no) |
| GR (1) | GR870645B (no) |
| HU (1) | HU196598B (no) |
| IL (1) | IL82324A0 (no) |
| IN (1) | IN165245B (no) |
| IT (1) | IT1203976B (no) |
| LU (1) | LU86853A1 (no) |
| NL (1) | NL8700966A (no) |
| NO (1) | NO165800C (no) |
| PL (1) | PL152619B1 (no) |
| PT (1) | PT84739B (no) |
| SE (1) | SE466401B (no) |
| SU (1) | SU1500161A3 (no) |
| ZA (1) | ZA872931B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| PL373192A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-08-22 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| WO2023018480A1 (en) * | 2021-08-09 | 2023-02-16 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Selective psychedelic compounds |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE237837C (no) * | ||||
| DE1936410A1 (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-11 | Hoechst Ag | O-Acyl-lysergole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
| US3992385A (en) * | 1975-01-20 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 2,3-Dihydroergolines |
| CH619709A5 (en) * | 1975-03-14 | 1980-10-15 | Siphar Sa | Process for the preparation of carbamates of 2-halogenoergolines and 2-halogenoergolenes |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| US4035094A (en) * | 1976-03-11 | 1977-07-12 | Trw Inc. | Ball and socket joint |
| DK75177A (da) * | 1976-04-27 | 1977-10-28 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af prostaglandiner |
| US4098790A (en) * | 1976-09-15 | 1978-07-04 | Eli Lilly And Company | Ergoline chlorination process |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DD237837A1 (de) * | 1983-11-29 | 1986-07-30 | 1086 Berlin,Otto-Nuscke-Str. 2/23,Dd | Verfahren zur herstellung von 2-bromergolinen |
| DE3403067A1 (de) * | 1984-01-30 | 1985-08-14 | Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich | Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| HU193781B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
-
1986
- 1986-04-25 HU HU861719A patent/HU196598B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-13 FI FI871128A patent/FI871128A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-21 US US07/040,938 patent/US4859682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-22 PT PT84739A patent/PT84739B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-23 CN CN198787102944A patent/CN87102944A/zh active Pending
- 1987-04-23 EG EG238/87A patent/EG18272A/xx active
- 1987-04-24 DK DK208887A patent/DK208887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-24 AT AT0102287A patent/AT391472B/de active
- 1987-04-24 AU AU71945/87A patent/AU592637B2/en not_active Ceased
- 1987-04-24 FR FR878705838A patent/FR2597869B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-24 IT IT20271/87A patent/IT1203976B/it active
- 1987-04-24 CH CH1577/87A patent/CH669791A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 DD DD87302104A patent/DD256133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 BE BE8700445A patent/BE1001159A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 NO NO871721A patent/NO165800C/no unknown
- 1987-04-24 CS CS872920A patent/CS268534B2/cs unknown
- 1987-04-24 SU SU874202410A patent/SU1500161A3/ru active
- 1987-04-24 ES ES8701211A patent/ES2007339A6/es not_active Expired
- 1987-04-24 NL NL8700966A patent/NL8700966A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-04-24 DE DE19873713768 patent/DE3713768A1/de not_active Withdrawn
- 1987-04-24 IN IN326/CAL/87A patent/IN165245B/en unknown
- 1987-04-24 PL PL1987265357A patent/PL152619B1/pl unknown
- 1987-04-24 ZA ZA872931A patent/ZA872931B/xx unknown
- 1987-04-24 KR KR1019870003970A patent/KR920008167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 SE SE8701700A patent/SE466401B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 IL IL82324A patent/IL82324A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 LU LU86853A patent/LU86853A1/de unknown
- 1987-04-24 JP JP62100224A patent/JPS62258379A/ja active Granted
- 1987-04-24 GR GR870645A patent/GR870645B/el unknown
- 1987-04-27 GB GB8709893A patent/GB2189487B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3894029A (en) | Production of camptothecin and camptothecin-like compounds | |
| NO834609L (no) | Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler | |
| Bell et al. | Synthesis of substituted 3‐amino [6, 5‐b] triazinoindoles | |
| NO165800B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive ergolenderivater. | |
| KR100415038B1 (ko) | 신규트리시클릭유도체,그제조방법,광학적활성또는라세미콜키신과티오콜키신및이들의유사체또는유도체및그중간체를제조하기위한이들의용도 | |
| JPH0331264A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US5278186A (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| Kirillova et al. | Synthesis of N-Tosylates of 4-Methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrocarbazole and 2-(6-Methoxy-1-cycloalken-1-yl) anilines | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| HU182436B (en) | Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives | |
| Castedo et al. | Synthesis of 1‐benzylideneisoquinoline‐3, 4‐diones | |
| Chapman | Synthesis of some quinoxaline ring systems | |
| Shafiee et al. | Synthesis of 3‐formylbenzo [b] furan and 1‐methyl‐3, 4‐dihydrobenzo [b]‐furo [2, 3‐c] pyridine | |
| Rowland et al. | Structures of Marvel's. delta.-lactone and polymer | |
| Kupchan et al. | Proaporphine-aporphine dimers and bisaporphine derived from the tumor-inhibitory alkaloid thalicarpine | |
| Petrov et al. | New synthesis of 2-aminobenzo [b] selenophenes from 4-(2-chloroaryl)-1, 2, 3-selenadiazoles | |
| US3905977A (en) | Octahydromorphanthridines | |
| SUGIHARA et al. | 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives. I. Synthesis and Reaction of 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives | |
| SU1176842A3 (ru) | Способ получени 1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси- @ -маннита | |
| GB2145082A (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydro-[4H)-1 -benzopyran-4-one and 2,3,5,6,7,8- hexahydro-(4H)-1-benzopyran-4,5-dione derivatives | |
| Guerrera et al. | A comparative study on the synthesis of the 1H [1] benzothieno [2, 3‐d]‐imidazole and 1H [1] benzothieno [2, 3‐d]‐v‐triazole | |
| JPH0148910B2 (no) | ||
| US3314962A (en) | Ethynylated quinolizinium | |
| HU191693B (en) | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |