HU196598B

HU196598B - Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds

Info

Publication number: HU196598B
Application number: HU861719A
Authority: HU
Inventors: Tibor Keve; Gabor Megyeri; Bela Stefko; Ferencne Kassai; Lajos Kovacs; Erzsebet Lapis; Bela Kiss; Istvan Laszlovszky; Eva Palosi; Dora Groo; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1986-04-25
Publication date: 1988-12-28
Also published as: NO165800B; NL8700966A; JPS62258379A; ZA872931B; AU592637B2; JPH0462316B2; IL82324A0; CN87102944A; GB2189487B; ATA102287A; KR870010051A; PT84739B; SE466401B; FI871128A; AU7194587A; LU86853A1; IN165245B; DK208887A; ES2007339A6; CS292087A2

Description

A találmány szerinti eljárásokkal előállított új vegyületek farmakológiailag hatásosak, főleg antipszichotikus és antihypoxiás hatással rendelkeznek.

196 598

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 1- és 1,8-szubsztituált 2-halogénezett ergolén-származékok - ahol

X jelentése klór- vagy brómatom

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és

R jelentése hidroxil-csoport vagy

R jelentése formil-csoport és

R” jelentése klóratom, vagy

R jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-csoport és R” jelentése -OR' csoport, ahol R' 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot jelent vagy R jelentése hidrogénatom és

R jelentése klóralom vagy -OR' csoport, ahol R 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot jelent; a szaggatott vonal jelentése a 8—9 vagy 9-10 helyen elhelyezkedő kettős kötés, azzal a feltétellel, hogy R hidrogénatom, R'' —OR' csoport — ahol R'jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-csoport - és X brómatom jelentése esetén a szaggatott vonal jelentése a 9—10 helyen elhelyezkedő kettős kötéstől eltérő —, valamint savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamilyen (II) általános képletű 2-halogénezett ergolén-származékot — ahol X jelentése klór- vagy bróinatoin a) az R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot és az R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy

b) az R helyén hidrogénatomol vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot, R'' helyén -OR' csoportot — ahol R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-csoport - tartalmazó vegyületek előállítása esetén

i) savanhidriddel vagy savhalogeniddel,. előnyösen savhalogeniddel reagáltatunk, vagy ii) valamilyen karbonsavval, savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savanhidriddel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű monoacil-származékot — ahol X jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom, R jelentése -OR' csoport, ahol R' 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, izolálás után valamilyen savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savhalogeniddel reagáltatva diacil-származékká alakítjuk, vagy R helyén acil-csoportként formil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy

c) az R helyén hidrogénatomot vagy formil-csoportot, R” helyén klóratomol tartalmazó vegyületek előállítása esetén

i) dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, foszforoxikloriddal formilezünk, vagy ii) aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, klórtartalmú foszforvegyülettel klórozunk és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, R” jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom, izolálás után kívánt esetben valamilyen hangyasav-amid-származékkal, előnyösen dimetil-formamiddal, apoláros-apro2 tikus oldószerben, előnyösen a DMF-ban foszgén vagy foszforoxiklorid jelenlétében formilezzük és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyik lépésében kapott (í) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen főként antipszichotikus és antihypoxiás hatással rendelkeznek, ezért a találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

Az általános képletben X halogénatomként klórvagy brómatom lehet:

R 1- 4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-bútil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet; 1—4 szénatomos alkanoil-csoportként alifás acil-csoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, hexanoil-csoport; lehet,

R lialogénatoinként klóratoinot jelent, — O-R' csoportként

R' jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-csoport lehet, a fentiekben az R csoportnál megadottaknak megfelelően.

A találmány szerinti eljárásokban kiindulási anyagként szolgáló 2-halogénezett-crgo!én-származékokat, a 2-halogénezett-lizergolt (2-halogén-6-metil-8-hidroximetil-ergoí-9-én) vagy a 2-halogénezett-elimoklavint (2-halogén-6-meti)-8-hidroximetil-ergol-8-én) a lizergol vagy elitnoklavin halogénezésével, előnyösen az 1—4, és 6—8. példákban leírtak szerint, vagy 2-halogénezett-elimoklavin izoincrizálásával az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő. A lizergol (6-metfl-8-hidroxirnetjl-ergol-9-én) és az elimoklavin (6-metil-8-hidroximetil-ergol-8-én) ismert természetes alkaloidok.

A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű új származékok értékes gyógyhatással, főként antipszichotikus és antihypoxiás hatással rendelkeznek. A vegyületek ilyen hatását az alább következő módszerek szerinti farmakológiai vizsgálatokkal igazoltuk.

Vizsgálatainkat Hann. Wistar (LATI) patkányokon és CFLP (LATI) egereken végeztük. A vizsgálandó anyagokat orálisan adagoltuk 5 ml/kg testtömeg (patkány) vagy 10 ml/kg testtömeg (egér) volumenben, 60 perccel a vizsgálatok kezdete előtt.

Az anyagokat 0,5 %-nyi TWEEN 80-ban szuszpendáltuk, majd fiziológiás sóoldattal hígítottuk a kívánt koncentrációra.

Az eredményeket az. Apohorph. hipothermia esetében az apomorphinnal kezelt kontrollcsoport átlaghőmérsékletéhez viszonyított eltérésben Δ °C fejezzük ki, a többi esetben probit analízissel kiszámított ED_so értéket adunk meg a 95 %-os fiduciális limitekkel együtt (Litchfield, J. T., Wilcoxon, F.: J. Pharmacol. 96, 99, 1949).

196 598

Módszerek

1. Feltételes reflex-gátló hatás (CÁR gátlás) (Bővet, D. et al.: in Neuropsychopharmacology,

Vol. 2. p. 142 Elsevier Publishing House, Amsterdam,

1961.)

140—160 g-os hím patkányokat 10 napon át kondicionálunk automatikus hatcsatornás shuttle boxban 1θ (VK1). Egy-egy ülés 30 ciklusból áll, a részciklusok ideje: 15 sec interszignális idő, 15 sec fényinger, sec fényinger és elektromos inger (0.8 mA). A kiválogatott állatokat (n = 6, kritérium: 80%-nál jobb teljesítmény a 10. napon) a 11. ülés előtt kezeljük ¹⁵az anyagok 20 mg/kg-os dózisával, és teljesítményüket, vagyis a feltételes elkerülést reakciók számának átlagát csoportonként az előző nap értékével mint kontrollal hasonlítjuk össze. A táblázatban ED_SO érté- 20 két adunk meg.

beadása után 60 perccel 21 mg/kg d-amphetamint adunk i.p. a szorosan összezárt állatoknak (25 cm²/ egér), majd 24 óra múlva regisztráljuk az elhullt állatok %-át.

4. Apomorphin hypothermia megfordító hatás (Apomorphin hypotherm.) (Barnett, A. et al : Arcli. int. Pliarinacodyn. Tlter. 198, 242-247, 1972.)

Patkányok (n = 5) rectális hőmérsékletét Ellab thermométerrel (n = 5) mérjük a vizsgálandó anyagok 10 mg/kg-os dózisának adása előtt. Ezután 5 mg/kg apomorphint adagolunk i.p., és az állatok hőmérsékletét 3 órán át óránként regisztráljuk. A táblázatban a hőmőrsékletváltozás különbségét tüntetjük fel az apomorphinos értékhez viszonyítva, °C-ban.

2. Katalepszia (Stíllé, G., Launer, H.: Arzneim. Forsch. 21, 252— 255, 1971.)

90-110 g súlyú hím patkányokat (n = 6) a vizsgálandó anyagok különböző dózisával kezelünk, majd 5 órán át óránként ellenőrizzük a katalcpsziás állatok számát. Az állatok mellső lábait egy 7 cm magas oszlopra helyezzük, és azokat tekintjük katalepsziásnak, amelyek 30 sec-ig nem korrigálják bizarr testtartásu3. Amphetamin csoportos toxieitás (Ampha csop. tox.) (Proctor, C. D. et al.: Arch, int. Pharmacodyn. Ther./óJ, 74-95, 1966.)

A vizsgálatot 22-27 g-os vegyes ivarú egereken végezzük (n = 5). Az anyagok 30 mg/kg-os dózisának

5. Asphyxiás anoxía (Caillard, C. et al.: Life Sci. 16, 1607, 1975.)

22-24 g-os vegyes ivarú egereket (n = 5) 16 órás éheztetés után kezelünk a vizsgálandó anyagok 50 mg/kg-os dózisával. 60 perc múlva az állatokat 100 ínl cs szorosan záródó üvegekbe tesszük, és a túlélési időt regisztráljuk. Azt az állatot tekintjük védettnek, mely 30%-kal tovább él, mint a kontroll csoport átlag túlélési ideje. A táblázatban ED₅₀ értéket adunk meg.

Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

Referenciaanyagként az Ismert és jelentős nenroleptikus hatással rendelkező 2-bróm-lizuridot (Watchel. H. et a!.: Life Sci. 33, 2583) adjuk meg. A vizsgált vegyületek közül a leghatásosabbak:

A: 1,8-diacetil-2-klór-lizergol

B: 1 -foimil-8-acetil-2-klór-lizergol

C: 1 -fonnil-2,8-diklór-lizcrgol

D: 1,8-diacetil-2-bróm-lizergol

1. táblázat

Anyagok (p.o.)	CÁR gátlás ED so mg/kg	Katalepszia ED50 mg/kg	Ampha csop. tox ED so mg/kg	Apomorphin hypoth. Λ°Γ	Asphyxiás anoxia ED so mg/kg
60 perc	120 perc
A	3,4	46,5	19,6	+ 1,3	+ 1,3	34,8
B	3,7	51,9	10 %*	+ 2,0	+ 2,4	20 %**
C	12,9	0%^Xx	0%*	+ 0,6	+ 1,2	50%**
D	4,6	42,4	0%*	+ 0,9	+ 1,7	50%**
E	24 %^x	0%^xx	0%*	+ 0,8	+ 1,8	8,6

2-bróm-Hsurid * 20 mg/kg p.o.

^x * 60 mg/kg p.o.

* 30 mg/kg p.o.

** 50 mg/kg p.o.

196 598

Az 1. táblázatban közölt adatok közül az anfipszichotikus hatás minőségére és erősségére a CÁR gátlás alapján lehet következtetni, a várható nemkívánatos mellékhatást pedig a katalcpsziát okozódózisból lehet megítélni. Anyagainknál a feltehetően erős antipszichotikus hatás mellett a nemkívánatos extrapiramidális mellékhatás mintegy 14-szer magasabb dózisban jelentkezik, ahogy ez a katalcpsziás ED_SO és a CÁR gátlás ED_sn arányából látható.

A táblázat adataiból láthatóan a találmány szerinti vegyületek amphetamin-gátló hatása gyakorlatilag elhanyagolható, ellentétben a tipikus neuroleptikumokkai, amelyekre jellemző a jelentős amphetamin-gátló hatás és klinikai alkalmazás során gyakoriak az extrapyramidális mellé kilátások.

Vegyületeink jelentős apomorphin antagonizáló hatása (a hypothermia megfordítása) a dopaminerg rendszer gátlására bizonyíték.

Az 1-es helyen metil-csoportot tartalmazó E vegyület esetében a táblázat adataiból jól láthatóan az antihypoxiás hatás kerül előtérbe.

Végül saját anyagainknak a 2-hróin-tiziiiiddal a spontán katalepsziát mérő módszerben való összehasonlításából jól látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen nagyobb dózisban okoznak katalepsziát, tehát várhatóan kisebb lesz a nemkívánatos mellékhatásuk.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

Az a) eljárásban valamilyen (II) általános képletű 2-halogén-lizergolból vagy 2-halogén-eIimoklavinból - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - kiindulva, azt az ergolén váz 1-es helyén alkilezzük. Az alkilezést az irodalomból ismert módokon, például az alábbi irodalomban leírt módon végezhetjük: Helv. Chim, Acta (1957) 1727-32.

Az itt leírtak szerint az alkilezést folyékony ammóniában, fém kálium és metil-jodid jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük.

Alkilezhetünk az ergolén-származékok körében szélesen alkalmazott módszer szerint (4.664 számú európai szabadalmi leírás): ekkor vízmentes dimetilszulfoxidban kálium-hidroxidot szuszpendálunk nagy feleslegben, majd beadagoljuk az alkilezendő ergolénszármazékot és az alkilezőszert. Alkilezőszerként alkil-halogenidet, előnyösen alkil-jodidot használhatnak. A reakciót szobahőfokon hajtjuk végre.

A reakcióelegyet vízrcöntésscl, majd a lennék egyszerű kiszűrésével vagy extrahálásával dolgozzuk fel.

A b) eljárás í) pontja szerint ugyancsak valamilyen (II) általános képletű 2-halogén-lizergolból vagy 2halogén-elimoklavinból kiindulva, azt valamilyen acilezésre képes karbonsavszármazékkal diacilezzük. A diacílezést végezhetjük savanhidriddel, savhalogeniddel vagy keténnel, előnyösen savhalogeniddel.

Ha savanhidriddel végezzük a diacílezést, a reakciót szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, előnyösen 40 °C-tól az oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként a savanhidridet, vagy a savanhidrid és az abból levezethető sav keverékét használhatjuk. Katalizátorként az indol-származékok acilezésénél szokásosan használt szervetlen sókat, előnyösen magnézium-perklorátot alkalmazhatunk.

Ha valamilyen savlialogenidet használunk diacilezésre, a reakciót a savhalogcnidckkcl végzett acilezésnél szokásosan használt valamilyen apoláros-aprotikus oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, széntetrakloridban, diklór-metánban, vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban, tokióiban, előnyösen diklór-metánban, szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig tartó hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Savmegkötőszerként valamilyen bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, díetilamint, trietil-amint, előnyösen kálium-hidroxidot alkalmazhatunk. Katalizátorként valamilyen tetraalakil-ammőniunr sót,''előnyösen tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot használhatunk.

A keténnel végzett diacílezést ismert módon, például a Helv. Chim. Acta (1957) 1706. oldal szerint eljárva hajthatjuk végre.

A b) eljárás ii) pontja és a b) eljárás 0 pontja szeíint a kiindulási (II) általános képletű 2-halogén-lizergolt vagy 2-halogén-elimoklavint valamilyen karbonsavval vagy acilezésre képes karbonsavszármazékkal, előnyösen savanhidriddel a 8-as helyen monoacilezzük, majd a kapott olyan (I) általános képletű monoaeil-származékot, ahol R jelentése hidrogénatom, izolálás után valamilyen karbonsavszármazékkal acilezve diacil-származékká alakítjuk, vagy valamilyen formikzőszerrel reagáltatva az R helyén formil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.

A monoacilezést karbonsavval végzett acilezés esetén ismert módon, valamilyen apoláros-aprotikus oldószerben, vagy az alkalmazott sav feleslegében, szobahőfoktól az alkalmazott oldószer, forráshőmérséklete'ig terjedő hőmérsékleten, valamilyen kémiai vízmegkötőszer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy az egyensúlyeltoíás ismert módszereivel, például azeotropos desztíllációval hajtjuk végre.

A monoacilezésnél reakcióképes karbonsavszármazékként savanhidridet vagy savhalogenidet használhatunk. Savanhidriddel végzett monoacilezés esetén a reakciót szobahőmérsékleten, katalizátor nélkül, az előzőekben a diacílezésnél alkalmazott oldószerek valamelyikében vezettük.

Savhalogeniddel végzet I monoacilezés esetén a reakciót ugyancsak szobahőmérsékleten, katalizátor nélkül, a savhalogeniddel végzett diacílezésnél ismertetett oldószerek valamelyikében hajtjuk végre.

Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen formilezőszerrel reagáltatva, azt az R helyén formil-csoportot tartalmazó származékká alakíthatjuk. A formilezést ismert módon, előnyösen például a Vilsmeier-féle forinilezési eljárással végezhetjük. Eszerint formilezőszerként valamilyen hangyasav-amid-származékot, így például N-metil-formaniiidet, dimetil-formamidot, és foszgént vagy foszforoxikloridot, előnyösen dimctil-formamidot és foszforoxikloridot alkalmazunk. Oldószerként valamilyen apoláros-aprotikus oldószert, például benzolt, klórbenzolt, vagy előnyösen a dimetil-form-47

196 598 amid feleslegét alkalmazva, a reakciót 60-80°C hőmérsékleten hajtjuk végre.

A c) eljárás 1) pontja szerint a kiindulási (II) általános képletű 2-halogén-lizergolt vagy 2-halogénelimoklavint formilczvc, a rormilczési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy reakciólépésben egyidejűleg halogénezzük és formilczzük, ilyenkor a 8-as helyen a hidroxil-csoport helyére klóratom, az l-cs helyre forniil-csoport kapcsolódik.

Ezt a reakciót valamilyen, a formilezésnél szokásos dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, foszforoxikloríd jelenlétében, szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, több órán át tartó melegítéssel hajtjuk végre.

A c) eljárás ii) pontja szerint a kiindulási (II) általános képletű 2-halogén-lizergolt vagy 2-halogén elimoklavint ismert módon, például az alábbi irodalomban: Collect. Czech. Chem. Common (1969) 39, 9. 2819—23 leírtak szerint halogénezzük. Eszerint úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot oldjuk valamilyen aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, és szobahőfoktól az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten valamilyen halogéntartalmú foszforvcgyülettel, például foszforpentaklorid, foszforoxiklorid kezeljük. Λ reakció lejátszódása után a kapott olyan (I) általános képletű terméket, amely R helyén hidrogénatomot, R' helyén halogénatomot, így klóratomot tartalmaz, izolálás után, tisztítás nélkül formilezzük. A formilezést valamilyen hangyasav-amid-származékkal, előnyösen dimetil-formamiddal, apoláros-aprotikus oldószerben, előnyösen a dimetil-formamidban, foszgén vagy foszforoxiklorid jelenlétében hajtjuk végre,

A találmány szerinti a), b), c) és d) eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületek kinyerését ügy végezhetjük, hogy a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklórmetán, kloroform, diklór-etán, benzol, toluol elkeverjük, kívánt esetben lúgosítjuk, előnyösen 5 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal, elválasztjuk, majd vízzel mossuk, végül szárítás után bepároljuk. A bcpárlási maradékként nyert nyers terméket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.

A találmány szerinti a), b), c) és d) eljárások bármelyik reakciólépésében nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamilyen közömbös oldószerben, például valamilyen 1 -6 szénatomos alifás alkoholban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyen az éter, aceton végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.

Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földiinogyorőolaj, olíva olaj slb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kspszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.

A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a hatóanyagnak a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózist tartalmazza. Ez a dózis a betegség fokától, a beteg testsúlyától, a beadás módjától stb. függ, és mindenkor a kezelést végző orvos határozza meg.

A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények hatásos dózisa általában 0.001 és 100 mg közötti hatóanyagmennyiség testsúlykilogrammonként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott hatást akár lefelé, akár felfelé átlépje.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárásokat illusztrálják, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

7. példa

2-klór-elimoklavin g elimoklavint 1500 ml tetrabidrofuránban szuszpendálunk és 60 °C hőmérsékleten keverés közben oldjuk. A feloldhatatlan részt szűrjük, és a szobahőmérsékletre visszahűtött tetrabidrofurános oldathoz mólekvivalens meimyiségíí (ercicr-butil-hipokloridot adunk. 20 perc keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd Kieselgehl töltetű oszlopon kloroform : metanol 8 : 2 eleggyel kromatografáljuk.

Termelés: 7.9 g, 70 %.

Olvadáspont: 199 °C.

‘HNMR^CDCb +DMS0-d₆) ppm 2.45 (sz; 3H; N-CH₃).

3.95 (sz; 2H;-CH₂ -OH)

6.24 (sz; 1H; olefin)

6.89 (sz; 3H; aromás hidrogének).

196 598

2. példa

2-bróm-elimoklavin

3g vízmentes elimoklavint 60 ⁰C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és állandó keverés mellett ehhez csepegtetjük 2,5 g N-bróm-szukcinimid dioxános oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 60°C-on, majd trietilaminnal pH = 8-ra lúgosítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2-bróm-elimoklavint Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform: : metanol 8 : 2 eluenssel kromatografálva izoláljuk, és acetonból kristályosítjuk.

Termelés:2.4 g, 60 %.

Olvadáspont: 216 °C.

5. példa 2-klór-lizergol g 2-klór-elímoklavint 10 g Brockman I. aktivitású alumíniumoxiddal 70 ml toluolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk, majd viszszahűtjük szobahőfokra és az alumíniumoxidot kiszűrjük. A kiszűrt katalizátort háromszor 50 ml mctilaikohollal 40-50 °C-on keverjük és szűrjük.

Az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A fizikai adatok minden tekintetben megegyeznek a 4. példában megadott fizikai adatokkal.

3. példa

2-jód-elimoklavin g vízmentes elimoklavint 60 °C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és állandó keverés mellett ehhez csepegtetünk 3.0 g N-jód-szukcinicid 90 ml absz. dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 60 C-on, majd trietilaminnal pH = 8-ra lúgosítjuk, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. Λ 2-jód-clímoklavint Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform : metanol 8 : 2 arányú eluenssel kromatografáljuk, majd a terméket kristályosítjuk.

Termelés: 2.0 g, 45 %.

4. példa 2-klór-lizergol g lizergolt 40 ml vízmentes dimetílszulfoxidban oldunk, majd ezt az oldatot száraz sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne menjen 30 °C fölé. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük. A kiindulási anyag elfogyása után a sósavas dimetilszulfoxidos oldatot 200 ml jeges vízre öntjük és pH-ját ammónium-hidroxiddal pH = 7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és szükség esetén Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform : metanol 80: 20 eluenssel oszlopkromatografáljuk.

Termelés: 1 g, 60 %.

Olvadáspont: 207 °C.

¹ H NMR (CDCl, + DMSO-D₆) ppm. 2.45 (sz;3H;N—CH,)

3.55 (d;2H; -CH₂-OH)

6.25 (sz; 1H; olefin)

6.97 (sz; 3H aromás hidrogének)

IN; (KBr) ca ¹ 3160 (indol—NH); 780 (aromás halogén).

6. példa

2-bróm-lizergol

100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidba szobahőmérsékleten száraz hidrogén-bromid gázt vezetünk. A bevezetett hidrogén-bromid gáz mennyiségét 0.1N náttiurn-hidroxiddal történő titrálással mérjük. A hidrogén-bromid gázt addig vezetjük a dimetil-szulfoxidba, amíg annak hidrogén-bromid tartalma 0.0003— 0.0005 móljml lesz. Az így elkészített hidrogén-bromid— dimetilsztilfoxid elegyből kiveszünk 12 ekvivalens hidrogén-broinid tartalomnak megfelelő mennyiséget és abban feloldunk 1 g (0.003937 mól) lizergolt. Az elegyet a teljes oldódástól számítva 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd ötszörös menynyiségű jeges vízre öntjük. Ezt követően az oldatot ammónium-hidroxiddal pH = 8.9 értékre lúgosítjuk és a kívánt csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Kieselgél töltetű oszlopon kloroform-metilalkohol 8 : 2 arányú eluenssel kromatografáljuk.

Termelés: 0,76 g(0.00228 mól) 58%.

Olvadáspont: 193 °C.

UV (MeOH) T_max = 310 mm.

Ή NMR (DMSO+ CDCl·,) ppm 2.48 (sz, 3H, N-CI1,)

3.60 (d, 2H;CH₂ -OH)

6.30 (sz, 1H; olefin)

6.95 (sz; 3H; aromás hidrogének)

IR (KBr) cm ' 3160 (indol-NH); 780 (aromás dcf.)

7. példa

2-bróm-elimoklavin

Mindenben a 6. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1 g elimoklavint veszünk.

Termelés: 0.7 g 55 %.

Olvadáspont: 216 °C.

-611

196 598

8. példa

2-klór-elimoklavin

Mindenben a 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a kivétellel, hogy a vízmentes dimetil-szulfoxidba hidrogén-bromid gáz helyett száraz sósavgázt vezetünk. 1 g elimoklavinból kiindulva 0.61 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Termelés: 53.8%.

Olvadáspont: 199 °C.

9. példa l-metil-2-klór-lizergol-maleinát ml dimetil-szulfoxidban 0.8 g finoman porított kálium-hidroxidot szuszpendálunk, majd 10 perces keverés uíán 1 g 2-klór-lizcrgolt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percig keverjük ,15-20 °C hőmérsékleten, majd 0.25 ml metil-jodid beadagolása után 25—30 °C hőmérsékleten az elegyet további 45 percig keverjük. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízre öntjük és a kivált csapadékot szűrjük, háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül 15-szörös menynyiségű Kiesclgél töltetű oszlopon kloroform-mctilalkohol 8: 2 arányú elegyévcl kromatografáljuk. Az l-metil-2-klór-lizergol maiéinál sóját metilalkoholból maleinsav hozzáadásával választjuk le.

Termelés: 0.64 g (0.0015 mól) 44 %.

Olvadáspont: 205-209 °C.

¹HNMR (DMSO-d₆) ppm: 3.05 (sz; 3H;NCH₃)

3.55 (sz; 2H; —CH₂0H)

3.72 (sz;3H; indol NCH₃)

6.07 (sz; 2H; olefin hidrogének maleinsav)

6.58 (sz; 1H; olefin)

7.21 (m;3H; indol).

IR (KBr) cm'¹ : 3550-3100 (OH); 2800-2800 (protonált nitrogén) 1700—1530 ((XT) 1582 (aromás váz) 783 (aromás def.).

10. példa l-metil-2-klór-elimoklavin g 2-klór-elimoklavint a 9. példában megadottak szerint metilezünk és a kapott bázist a 9. példa szerint eljárva izoláljuk.

Termelés:0.53 g(0.00175 mól) 50.4%.

Olvadáspont: 186—189 °C.

^!H NMR (DMSO-d₆).

ppm: 2.31 (sz;3H;NCH₃)

3.63 (sz;3H; indol NCH₃)

3.98 (sz; 2H; —CH₂-OH)

6.29 (sz; 1H; olefin)

7.15 (m; 3H; aromás).

IR(KBr) cm'¹ 2820 (indol NCH₃), 1607 (aromás váz), 780 (aromás def.).

11. példa

1,8-diacctil-2-klór-climoklaviii

1.6 g 2-klór-elimoklavint oldunk 200 ml vízmentes metilénkloridban és keverés mellett, 4.8 g porított kálium-hidroxidot, valamint 1.28 g tetrabutil-ammónium-szulfátot és 6.6 ml acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyből az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a mctilénkloridos fázist kétszer 60 ml telitett nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 1,8-diacetil-2-klór-elimoklavint Kieselgél töltetű oszlopon 7 : 3 arányú benzol: acélon elucns alkalmazásával oszlopkromalográfiásan izoláljuk (Rf = 0.34).

Az oszlopkromatográfiásan izolált olajos terméket dietil-éteiből kristályosítjuk.

Termelés: 1.4 g (0.00376 mól) 67 %.

Olvadáspont: 105-107 °C.

’HNMR (CDCh).

ppm 2.05 (sz;311;O C CH₃-)

2.45 (sz; 3H;NCH₃)

2.71 (sz;3H;-CCH₃-)

4.55 (sz; 2H; —CH₂-)

7.21 (in; 3H; aromás).

ÍR: (KBr) cm’¹ 2780 (N melletti alifás). 1726(észter karbonil) 1690 (savamid karbonil), 1257 (észter C—O—C) 159—1573 (aromás mag), 780 (aromás def.)

12. példa l ,8-diacetil-2-klór-lizergol

Mindenben all. példa szerint eljárva, 2.0 g 2-klóriizergolt acilcziink és izolálunk, majd dictil-étcrből kristályosítva megkapjuk az 1.8-diacctil-2-klór-llzergolt.

Termelés: 1.8 g (0.00493 mól), 71 %.

Olvadáspont: 104—107 °C.

’HNMR (CDC1₃).

ppm: 2.1 (sz;3H;O-C CH₃)

2.55 (sz; 3H;N-CH₃)

2.71 (sz;3H;-C CH₃)

4.05 (sz; 2H;-CH₂)

6.41 (sz, 1H; olefin)

7.11 (m; 3H; aromás).

IR:(KBr) cm'¹ 2780 (N melletti alifás), !73O(észtcr karbonil) 1690 (savamid karbonil), 1263 (észter C-O-C), 1600-1575 (aromás mag), 780 (aromás def.).

-713

196 598

13. példa l,8-diacetil-2-bróm-elimoklavin

Mindenben a 11. példa szerint eljárva, 2.0 g 2bróm-elimoklavint acilezünk és izolálunk, majd dietiléterből kristályosítva megkapjuk az 1,8-diacetil-2bróm-elimoklavint.

Termelés: 1.4 g (0.003365 mól) 56%.

Olvadáspont: 122—128 °C.

’HNMRíCDCh) ppm: 2.1 (sz;3H;O -C CH₃)

2.55 (sz; 3H;N-CH₃)

2.30 (sz; 3H; —C—CH₃)

4.6 (sz; 2H; CH₂)

7.3 (m; 3H; aromás)

IR (KBr) cm’¹ 27.80 (N melletti alifás), 1726 (észter karbonil), 1690 (savamid karbonil), 1257 (észter C-O-C) 1600-1570 (aromás mag).

14. példa

1,8-diacetil-2-bróm-lizergol

Mindenben a ll. példa szerint eljárva, 2.0g 2bróm-lizergolt acilezünk és izolálunk, majd dietiléterbol kristályosítva megkapjuk az l,8-diaeetil-2-brómlizergolt.

Termelés: 1,6 g(0.003846 mól) 64%.

’HNMR (CDC1₃) ppm: 2.15 (sz; 3H;O-CCH₃)

2.6 (sz;3H;NCH₃)

2.8(sz;3H;CCH₃)

4.1 (sz;2H;-CH₂)

6.51 (sz; 1H; olefin)

7.2 (m;3H; aromás).

IR (KBr) cm’¹ 2780 (N melletti alifás); 1730 (észter karbonil) 1690 (savamid karbonil); 1060 (észter C—O—C) 1600—1570 (aromás mag).

75. példa l-formil-2-klór-8-acetil4izergol-szulfát

2g 2-klór-lizcrgolt oldunk 15 ml jégccetbcn és ehhez adunk 5 ml ecetsavanhidridcl. A homogén oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük és ammónium-hidroxiddal pH = 8 értékre lúgosítjuk, majd háromszor 40 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,1 g (93%) 2-klór-8-acetillizergolt kapunk.

A kapott 2,1 g párlási maradékot oldjuk 30 ml vízmentes dimetilformamidban és ehhez adunk a kiindulási anyagra számított ekvivalens (3.4 ml) foszforoxi8 klorldot. A fenti oldatot 60 °C-on 10 órán át keverjük. A formilezés lejátszódása után a lehűtött reakcióelegyet 250 ml jeges vízre öntjük, és ammóniumhidroxiddal pH = 7.5 értékre lúgosítjuk, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk.

Az egyesített szerves fázist 20 nrl vízzel visszaráz;.uk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepárotjuk. A kapott olajat 10 ml metilén-kloridban oldjuk és lOgKieselgél töltetű oszlopon átengedjük diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és az 1 -formil-2-klór-8-acctil-fizergolt acctohból kristályosítjuk. 1.43 g kristályos terméket kapunk.

Olvadáspont: 148-151 °C.

Az Izolált l-formil-2-klór-8-acetil-llzergolt oldjuk ml metil-etil-ketonban, és keverés mellett metiletil-ketonban hígított kénsavat csepegtetünk a rendszerbe, míg a pH = 6.5 értéket el nem éri. A szulfát ;ó leválása rögtön megkezdődik. A levált sót. kiszűrjük, mossuk kétszer 10 ml metil-etil-ke tonnái, szárítjuk.

Termelés: 1.56 g (0.004335 mól) 62% (2-klóriizergolra vonatkoztatva).

Olvadáspont: 144 145 °C.

’HNMR (D₂O) ppm: 2.25 (sz;3H;OCH₃)

3.35 (sz; 3H;N-CH₃)

4.6(m;2H;CH₂)

6.5 (sz; 1H; olefin)

7.3 (m; 3H; aromás)

8.9 (sz; 1H; formil)

IR (KBr) cm’’ 1730 (észter karbonil), 1690 (savamid karbonil), 1260 (észter C-O—C), 1600—1575 (aromás mag).

16. példa l-formil-2-klór-8-klórtnetil4izergol g 2-klór-lizergolt oldunk 30 ml vízmentes dimetilformamidban és 7 ekvivalens, 3,4 ml foszforoxikloridot adunk hozzá. A fenti oldatot 10 órán át keverjük 60°C-on. A reakció lejátszódása után a lehűtött reakcióelegyet 250 ml jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal pH = 7.5 értékre lúgosítjuk, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyenesített szerves fázist 20 ml vízzel visszarázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott elgot 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 10 g Kieselgél töltetű oszlopon átengedjük, eluensként kloroform : metanol 95 : 5 arányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, metil-etií-ketonból kristályosítjuk.

Termelés: 1.6 g(0.00479 mól) 69.2%.

Olvadáspont: 159-160 °C.

’HNMR (CDC1₃)

-815

196 598 ppm: 2.64 (sz; 3H;NCH₃)

3.65 (m; 2H; CH₂)

6.47 (sz; 1H; olefin)

7.2- 8,4 (in; 3H; aromás)

9.52 (sz; III; foriull)

IR (KBr) cm'¹ 1680 (savamid karbonil), 1600-1575 (aromás mag).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű új 1- és 1,8szubsztituált 2-halogénezett ergolén-származékok, ahol

X jelentése klór- vagy brómatom

R jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport és R jelentése hidroxil-csoport vagy R jelentése formil-csoport és R jelentése klóratom, vagy R jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-csoport és R jelentése —OR' csoport, ahol R' 2—5 szénatomos alkanoil-csoportot jelent vagy R jelentése hidrogénalom és R jelentése klóratom vagy —OR' csoport, ahol

R' 2—5 szénatomos alkanoil-csoportot jelent; a szaggatott vonal jelentése a 8-9 vagy 9-10 helyen elhelyezkedő kettős kötés, azzal a feltétellel, hogy

R hidrogénatom,

R ~OR' csoport — ahol

R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-csoport — és X brómatom jelentése esetén a szaggatott vonal jelentése a 9—10 helyen elhelyezkedő kettős kötéstől eltérő, valamint savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű 2-halogénezett ergolén-származékot — ahol X jelentése klórvagy brómatom —

a) az R helyén 1 -4 szénatoinos alkil-esoportot és az R'' helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy

b) az R helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot, R helyén -OR' csoportot — ahol R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-csoport - tartalmazó vegyületek előállítása esetén

i) savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savhalogeniddel reagáltatunk, vagy ii) valamilyen karbonsavval, savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savanhidriddel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű monoacil-szánnazékot — ahol X jelentése klóraloin, R jelentése hidrogénatom, R” jelentése —OR' csoport, atiol R' 2—5 szénatoinos alkanoilcsoportot jelent, izolálás után valamilyen savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savhalogeniddel reagáltatva diacil-származékká alakítjuk, vagy R helyén acil-csoportként formil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy

c) az R helyén hidrogénatomot vagy formil-csoportot, R helyén klóratomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén

i) dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, foszforoxikloriddal formilezünk, vagy ii) aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, klórtartalmú foszforvegyülettel klórozunk és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, R” jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom, izolálás után kívánt esetben valamilyen hangyasav-ainid-származékkal, előnyösen dimetil-formamiddai, apoláros-aprotikns oldószerben, előnyösen a DMF-ban foszgén vagy foszforoxiklorid jelenlétében formilczzük és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyik lépésében kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Λζ. 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkil-halogeniddel végzett reakciót előnyösen alkil-jodiddal, dimetil-szulfoxidban, valamilyen bázis, előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében végezzük.
3. Az 1. igénypont b)/ii) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R helyén hidrogénatomot, X helyén klór- vagy brómatornot R” helyén —OR' csoportot tartalmazó (1) általános képletű monoacilszármazéknak az R helyén acil-csoportként formilcsoportot tartalmazó vegyületté való átalakítását valamilyen hangyasav-amid-származékkal, előnyösen dimetil-formamiddal. adott esetben apoláros-aprotikus oldószerben vagy előnyösen dimcUI-rormamidban, katalizátor, előnyösen foszforoxiklorid jelenlétében hajtjuk végre,
4. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket — ahol X, R, R és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.