DE3713768A1 - Neue 8- beziehungsweise 1,8-substituierte ergolenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 8- beziehungsweise 1,8-substituierte ergolenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3713768A1
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Tibor Dr Keve
Gabor Dr Megyeri
Bela Dr Stefko
Jun Lajos Kovacs
Geb Zieger Kassai
Bela Kiss
Istvan Dr Laszlovszky
Erzsebet Dr Lapis
Eva Dr Palosi
Dora Dr Groo
Laszlo Dr Szporny
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Die Erfindung betrifft neue 8- beziehungsweise 1,8-substituierte, in 2-Stellung halogenierte Ergolenderivate, ihre Säureadditionssalze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
worin
X Halogen bedeutet und
R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R″ für Hydroxylgruppe oder
R für Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff und
R″ für Halogen oder eine Gruppe -OR′, in der R′ Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und
--- die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8-9- oder 9-10-Stellung bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein Ergolenderivat der allgemeinen Formel (II)
worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist,
  • a) zur Herstellung von als R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als R″ eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen alkyliert oder
  • b) zur Herstellung von als R eine Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe und als R″ eine Gruppe -OR′ enthaltenden Verbindungen
    • i) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat diacyliert oder
    • ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat oder einer als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindung umsetzt oder
  • c) zur Herstellung von als Acylgruppe R eine Formylgruppe und als R″ Halogen enthaltenden Verbindungen
    • i) formyliert oder
    • ii) halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R″ für Halogen und R für Wasserstoff steht, isoliert und dann formyliert, oder
  • d) zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen das gemäß Punkt ii) des Verfahrens b) oder das gemäß Punkt ii) des Verfahrens c) erhaltene Produkt isoliert
    und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Säureadditionssalz umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf. Vor allem wirken sie antipsychotisch und antihypoxisch. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze enthaltenden Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.
Das Halogenatom X in den allgemeinen Formeln steht für Chlor-, Brom- oder Jodatom. Die Alkylgruppe R ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert-Butylgruppe. Als Acylgruppe kommen aliphatische Acylgruppen, zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoylgruppe, ferner aromatische Acylgruppen, zum Beispiel die Benzoyl- und die Naphthoylgruppe, sowie aliphatisch- aromatische Acylgruppen, wie Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionylgruppe, ferner heterocyclische Acylgruppen, zum Beispiel die Pikolinoyl-, Furoyl-, Nicotinoyl- und Isonicotinoylgruppe. Die substituierten Acylgruppen können zum Beispiel im aromatischen oder heterocyclischen Ring substituierte Acylgruppen, wie Trimethoxybenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, o-Chlorbenzoyl-, Pyroglutamylgruppe sein. Als Halogenatom steht R″ für Chlor, Brom oder Jod, als Gruppe -O-R′ für eine Gruppe, in der R′ Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe bedeutet; als Acylgruppen kommen die im Zusammenhang mit R bereits aufgezählten in Frage.
Als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen die in 2-Stellung halogenierten Ergolenderivate der allgemeinen Formel (II), d. h. in 2-Stellung halogenierte Lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl- ergol-9-ene) beziehungsweise in 2-Stellung halogenierte Elimoclavine (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl- ergol-8-ene). Sie können hergestellt werden, indem man Lysergol beziehungsweise Elimoclavin - vorzugsweise auf die in den Beispielen 1-4 sowie 6-8 beschriebene Weise - halogeniert oder - gemäß Beispiel 5 - 2-halogeniertes Elimoclavin isomerisiert. Lysergol (6-Methyl-8-hydroxymethyl- ergol-9-en) und Elimoclavin (6-Methyl-8-hydroxymethyl- ergol-8-en) sind bekannte natürliche Alkaloide.
Wie bereits erwähnt, verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere über antipsychotische und antihypoxische Wirkungen. Dies wurde durch pharmakologische Untersuchungen nachgewiesen.
Die Untersuchungen wurden teils an Hann. Wistar Ratten, teils an CFLP-Mäusen vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral, in einem Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht (Ratte) beziehungsweise 10 ml/kg Körpergewicht (Maus) 60 Minuten vor Beginn des Versuches verabreicht.
Die Verbindungen wurden in 0,5%igem Tween 80 suspendiert und die Suspensionen dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Ergebnisse werden entweder in Prozent angegeben oder als mittels Probitanalyse berechnete ED 50-Werte (zusammen mit den 95%igen fiducialen Limits) mitgeteilt (Litchfield, J. T., Wilcoxon, F.: J. Pharmacol. 96, 99 1949).
Methoden 1. Hemmung des bedingten Reflexes (CAR-Hemmung)
(Bovet, D. et al.: in Neuropsychopharmacology, Vol. 2, p. 142 Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961)
Männliche Ratten eines Gewichtes von 140-160 g wurden in einer automatischen Sechskanal-Shuttlebox (VKI) 10 Tage lang konditioniert. Jede Sitzung bestand aus 30 Zyklen, die wie folgt aufgebaut waren: 15 s Intersignalzeit, 15 s Lichtreiz, 10 s Lichtreiz und elektrischer Reiz (0,8 mA). Die ausgewählten Tiere (n = 6, Kriterium: eine Leistung, 80% besser am 10. Tag) wurden vor der 11. Sitzung mit 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Dann wurde die Leistung, d. h. die durchschnittliche Anzahl der bedingten Ausweichreaktionen, mit den Werten vom Vortag (Kontrolle) verglichen. In der Tabelle ist der ED 50-Wert angegeben.
2. Katalepsie
(Stille, G., Launer, H.: Arzneim. Forsch. 21, 252-255, 1971)
Männliche Ratten eines Gewichtes von 90-110 g (n = 6) werden mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Dann wird 5 Stunden lang stündlich die Anzahl der kataleptischen Tiere festgestellt. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule gestellt, und als kataleptisch wurden diejenigen betrachtet, die ihre bizarre Körperhaltung innerhalb von 30 Sekunden nicht korrigierten.
3. Amphetamin-Gruppentoxizität
(Proctor, C. D. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74-75, 1966)
Die Versuche werden an 22-27 g schweren Mäusen beiderlei Geschlechts vorgenommen (n = 5). Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Dosis von 30 mg/kg appliziert, und 60 Minuten später werden den eng zusammengesperrten Tieren (25 cm2/Maus) 21 mg/kg d-Amphetamin i. p. injiziert. Nach 24 Stunden wird die Anzahl der verendeten Tiere festgestellt und in Prozent ausgedrückt.
4. Kompensation der Apomorphin-Hypothermie
(Barnett, A. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 198, 242-247, 1972)
Die rektale Temperatur von Ratten (n = 5) wird mit einem Ellab-Thermometer gemessen (je 5 Messungen), dann werden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Das Apomorphin wird in einer Dosis von 5 mg/kg i. p. appliziert. Die Temperatur der Tiere wird über 3 Stunden registriert. In der Tabelle ist der Unterschied in der Temperaturänderung, bezogen auf den für Apomorphin gemessenen Wert, in °C angegeben.
5. Asphyxische Anoxie
(Caillard, C. et al.: Life Sci. 16, 1607, 1975)
22-24 g schwere Mäuse beiderlei Geschlechts (n = 5) läßt man 16 Stunden lang hungern. Dann werden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Nach 60 Minuten werden die Tiere in dicht schließende Gläser von 100 ml Volumen gesetzt, die Überlebensdauer wird registriert. Als geschützt werden diejenigen Tiere betrachtet, deren Überlebensdauer um 30% länger ist als die der Kontrollgruppe. In der Tabelle sind die ED 50-Werte angegeben.
Als Referenzsubstanz für die beschriebenen Versuche wurde die bekannte, über eine bedeutende neuroleptische Wirkung verfügende Verbindung 2-Bromlysurid (Watchel, H. et al.: Life Sci. 33, 2583) verwendet. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich die folgenden als am wirksamsten:
A,51-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 9-ergolen B,51-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 9-ergolen C,51-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-chlormethyl-9-ergolen D,51-Acetyl-2-brom-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 9-ergolen E,51,6-Dimethyl-2-chlor-8-hydroxymethyl-9-ergolen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Von den Daten der Tabelle 1 kann auf Grundlage der CAR-Hemmung auf die Art und Stärke der antipsychotischen Wirkung geschlossen werden, während die Katalepsie auslösende Dosis Schlüsse auf die unerwünschten Nebenwirkungen zuläßt. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen tritt die unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkung erst beim Vierzehnfachen der, wie anzunehmen ist, stark antipsychotisch wirkenden Dosis auf, wie aus dem ED 50-Verhältnis der beiden Parameter ersehen werden kann.
Wie aus der Tabelle weiter ersichtlich ist, kann die Antiamphetaminwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch vernachlässigt werden. Das steht im Gegensatz zu den typischen Neuroleptica, für die eine bedeutende amphetaminhemmende Wirkung charakteristisch ist und die bei der klinischen Anwendung häufig extrapyramidale Nebenwirkungen zeigen.
Die bedeutende apomorphin-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen (die Umkehrung der Hypothermie) ist ein Beweis für die Hemmung des Dopaminergsystems.
Bei den in 1-Stellung eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen steht, wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, die antihypoxische Wirkung im Vordergrund.
Schließlich zeigt der Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit 2-Bromlysurid im Spontankatalepsie- Versuch, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erst in höheren Dosen Katalepsie verursachen und daher mit geringeren Nebenwirkungen zu rechnen ist.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Im Verfahren a) werden 2-Halogenlysergole beziehungsweise 2-Halogenelimoclavine der allgemeinen Formel (II) - worin X für Chlor, Brom oder Jod steht - in 1-Stellung des Ergolen-Gerüstes alkyliert. Die Alkylierung erfolgt nach literaturbekannten Methoden (s. zum Beispiel Helv. Chim. Acta /1957/, 1727-1732). So kann zum Beispiel in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Kalium und Methyljodid alkyliert werden.
Eine weitere Möglichkeit der Alkylierung ist die für Ergolenderivate verbreitet angewendete Methode, die in der europäischen Patentschrift Nr. 4664 beschrieben ist: in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird Kaliumhydroxyd in großem Überschuß suspendiert, und das Ergolenderivat sowie das Alkylierungsmittel werden der Suspension zugesetzt. Als Alkylierungsmittel können Alkylhalogenide, insbesondere Alkyljodide verwendet werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur vorgenommen.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren oder Extrahieren abgetrennt.
Gemäß dem Punkt i) des Verfahrens b) geht man ebenfalls von 2-Halogenlysergolen oder 2-Halogenelimoclavinen der allgemeinen Formel (II) aus und diacyliert diese mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat, zum Beispiel mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Keten. Säurehalogenide sind bevorzugt.
Wird mit Säureanhydriden acyliert, so wird die Umsetzung bei einer die Raumtemperatur übersteigenden Temperatur, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Als Lösungsmittel kann das Säureanhydrid oder das Gemisch des Säureanhydrids und der von ihm ableitbaren Säure verwendet werden. Als Katalysator kommen die beim Acylieren von Indolderivaten üblicherweise verwendeten Katalysatoren, d. h. anorganische Salze, vorzugsweise Magnesiumperchlorat, in Frage.
Wird zum Diacylieren ein Säurehalogenid eingesetzt, so finden als Lösungsmittel die beim mit Säurehalogeniden vorgenommenen Acylieren üblichen Lösungsmittel, d. h. apolar-aprotische Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol Verwendung. Dichlormethan ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen. Als Säurebindemittel kann eine Base, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Diäthylamin, Triäthylamin verwendet werden. Besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxyd. Als Katalysator wird ein Tetraalkylammoniumsalz, vorzugsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat verwendet.
Das Diacylieren mit Keten wird in an sich bekannter Weise (z. B. Helv. Chim. Acta (1957), S. 1706) vorgenommen.
Gemäß dem Punkt ii) des Verfahrens b) werden 2-Halogenlysergole beziehungsweise 2-Halogenelimoclavine der allgemeinen Formel (II) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat in 8-Stellung monoacyliert. In dem erhaltenen Monoacylderivat der allgemeinen Formel (I) steht R für Wasserstoff. Die Verbindung wird isoliert und dann entweder durch Acylieren mit einem geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat umgesetzt oder durch Umsetzen mit einem Formylierungsmittel zu einer in 1-Stellung eine Formylgruppe tragenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
Wird mit einer Carbonsäure monoacyliert, so arbeitet man in einem aprotisch-apolaren Lösungsmittel oder verwendet als Reaktionsmedium den Überschuß der Säure. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Das entstehende Wasser wird mit einem chemischen Wasserbindemittel, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch azeotrope Destillation entfernt.
Die Monoacylierung kann auch mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden vorgenommen werden. Im Falle der Verwendung von Säureanhydriden kann die Umsetzung bei Raumtemperatur, ohne Katalysator, in einem der bei der Diacylierung genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Auch bei Verwendung eines Säurehalogenids kann bei Raumtemperatur, ohne Katalysator gearbeitet werden. Als Lösungsmittel kann eines der für die mit Säurehalogeniden vorgenommene Diacylierung genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R = H können durch Umsetzen mit einem Formylierungsmittel zu als R eine Formylgruppe enthaltenden Derivaten umgesetzt werden. Die Formylierung wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise als Vilsmeier-Formylierung durchgeführt. Gemäß dieser wird als Formylierungsmittel ein Ameisensäureamid- Derivat, zum Beispiel N-Methyl-formanilid oder Dimethylformamid, und Phosgen oder Phosphoroxychlorid angewendet. Die Kombination Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid ist bevorzugt. Als Lösungsmittel kommen apolare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Chlorbenzol, oder vorteilhaft der Überschuß des Dimethylformamids in Frage. Die Umsetzung wird bei 60-80°C vorgenommen.
Gemäß dem Punkt i) des Verfahrens c) werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) formyliert. Die Formylierung wird unter Bedingungen vorgenommen, unter denen gleichzeitig eine Halogenierung abläuft. Auf diese Weise gelangt in die Hydroxymethylgruppe in 8-Stellung an die Stelle der Hydroxylgruppe zum Beispiel ein Chloratom und in 1-Stellung eine Formylgruppe.
Diese Reaktion wird in einem für Formylierungsreaktionen üblichen dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid unter mehrstündigem Erwärmen vorgenommen.
Gemäß Punkt ii) des Verfahrens c) werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise (zum Beispiel Collect. Czech. Chem. Common (1969) 39, 9; 2819-23) halogeniert. Dazu wird die Ausgangssubstanz in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gelöst und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit einer halogenhaltigen Phosphorverbindung, zum Beispiel mit Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid behandelt. Das auf diese Weise hergestellte Produkt, das an Stelle von R ein Wasserstoffatom und an Stelle von R″ ein Halogenatom enthält, wird abgetrennt und ohne weitere Reinigung formyliert. Die Formylierung wird auf die unter Punkt i) des Verfahrens c) beschriebene Weise vorgenommen.
Die mit den erfindungsgemäßen Verfahren a), b), c) und d) hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden isoliert, indem der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Toluol aufgenommen, gewünschtenfalls - vorzugsweise mit 5%iger wäßriger Sodalösung - alkalisch gestellt, abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die Lösung nach dem Trocknen eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu den in der Heilkunde üblichen Präparaten formuliert werden. Dazu werden die üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe verwendet. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, zum Beispiel Erdnußöl, Olivenöl usw. in Frage. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Präparaten, zum Beispiel feste Präparate wie abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln (Gelatinekapseln), Pillen, Suppositorien usw. formuliert. Die Menge des festen Trägers kann innerhalb eines größeren Bereiches variieren. Im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit 25 mg bis 1 g Träger. Die Präparate können gegebenenfalls die in der Arzneimittelherstellung üblichen Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren usw. enthalten. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel - im Falle fester Präparate - durch Sieben, Mischen und Granulieren der Komponenten und anschließendes Pressen hergestellt. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.
Die dem Patienten zu verabreichende Menge des Präparates ist so bemessen, daß sie die zum Erzielen der gewünschten Wirkung erforderliche Wirkstoffdosis enthält. Diese hängt von der Schwere der Erkrankung, dem Körpergewicht des Kranken, der Art der Verabreichung usw. ab und wird vom behandelnden Arzt auf Grund seines Fachwissens bestimmt.
Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt im allgemeinen zwischen 0,001 und 100 mg pro kg Körpergewicht. Von diesen Richtwerten kann die Menge des in einem Präparat enthaltenen Wirkstoffes jedoch nach oben oder unten abweichen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
10 g Elimoclavin werden in 1500 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren wird auf 60°C erwärmt, wobei ein Teil in Lösung geht. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat mit der äquivalenten Menge tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8 : 2 chromatographiert. Man erhält 7,9 g (70%) der Titelverbindung, die bei 199°C schmilzt.
1H-NMR (CDCl3 + DMSO-d6): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,95 (s, 2H, -CH2-OH), 6,24 (s, 1H, olefinisch), 6,89 (s, 3H, arom. H).
Beispiel 2 2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60°C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter ständigem Rühren tropfenweise mit der mit Dioxan bereiteten Lösung von 2,5 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8 : 2 chromatographisch gereinigt und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (60%) der Titelverbindung, die bei 216°C schmilzt.
Beispiel 3 2-Jod-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60°C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung unter ständigem Rühren mit der Lösung von 3,0 g N-Jodsuccinimid in 90 ml wasserfreiem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8 : 2 chromatographiert und das Produkt umkristallisiert. Man erhält 2,0 g (45%) der Titelverbindung.
Beispiel 4 2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen
1 g Lysergol wird in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 30°C ansteigen darf. Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn keine Ausgangssubstanz mehr nachzuweisen ist, wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH- Wert wird mit Ammoniak auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und notwendigenfalls an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Man erhält 1 g der Titelverbindung (60%), die bei 207°C schmilzt.
1H-NMR (CDCl3 + DMSO-d6): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (d, 2H, -CH2-OH), 6,25 (s, 1H, Olefin), 6,97 (s, 3H, arom. H) ppm
IR (KBr): 3160 (Indol-NH), 780 (arom. Halogen) cm-1
Beispiel 5 2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen
1 g 2-Chlorelimoclavin wird zusammen mit 10 g Aluminiumoxyd der Aktivität Brockman I in 70 ml Toluol suspendiert. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gekocht und dann auf Raumtemperatur zurückgekühlt. Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert, dreimal mit 50 ml Methanol bei 40-50°C gerührt und erneut abfiltriert.
Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen gemäß Beispiel 4 überein.
Beispiel 6 2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen
In 100 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur trockenes Bromwasserstoffgas eingeleitet. Die eingeleitete Menge wird durch Titrieren gegen 0,1 n Natronlauge bestimmt. Das Gaseinleiten wird fortgesetzt, bis die Lösung etwa 0,0003-0,0005 Mol/ml HBr enthält. 1 g (0,003937 Mol) Lysergol wird in einer dem zwölffachen Überschuß an HBr entsprechenden Menge des HBr-haltigen Dimethylsulfoxyds gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, wird noch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf die fünffache Menge Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniak auf pH 8,9 alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8 : 2 chromatographiert. Man erhält 0,86 g (58%, 0,00228 Mol) der Titelverbindung, die bei 193°C schmilzt.
UV (MeOH): max = 310 nm
1H-NMR (DMSO + CDCl3) : 2,48 (s, 3H, N-CH3), 3,60 (d, 2H, CH2-OH), 6,30 (s, 1H, Olefin), 6,95 (s, 3H, arom. H) ppm
IR (KBr): 3160 (Indol-NH) 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 7 2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, geht jedoch von 1 g Elimoclavin aus. Man erhält 0,7 g (55%) der Titelverbindung, die bei 216°C schmilzt.
Beispiel 8 2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, leitet statt HBr jedoch trockenes Salzsäuregas in das wasserfreie Dimethylsulfoxyd. Ausgehend von 1 g Elimoclavin erhält man 0,61 g (53,8%) der Titelverbindung, die bei 199°C schmilzt.
Beispiel 9 2-Chlor-1,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen- maleinat
0,8 g staubfeines Kaliumhydroxyd werden in 6 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Die Suspension wird 10 Minuten lang gerührt und dann mit 1 g 2-Chlorlysergol versetzt. Das Gemisch wird noch 45 Minuten lang bei 15-20°C gerührt, dann werden 0,25 ml Methyljodid zugesetzt, und das Rühren wird bei 25-30°C weitere 45 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird an einer mit der 15fachen Menge Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8 : 2 chromatographiert. Das Maleinat wird durch Ausfällen mit Maleinsäure aus Methanol hergestellt. Man erhält 0,64 g (44%; 0,0015 Mol) der Titelverbindung, die bei 205-209°C schmilzt.
1H-NMR (DMSO-d6) : 3,05 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (s, 2H, -CH2OH), 3,72 (s, 3H, Indol-N-CH3), 6,07 (s, 2H, olefin. H, Maleinsäure), 6,58 (s, 1H, Olefin), 7,21 (m, 3H, Indol) ppm
IR (KBr): 3550-3100 (OH), 2800-2600 (protonierter Stickstoff), 1700-1530 (CO-), 1582 (arom. Gerüst), 783 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 10 2-Chlor-1,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
1 g 2-Chlorelimoclavin wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise methyliert. Das Produkt wird in Form der freien Base auf die im Beispiel 9 angegebene Weise isoliert. Man erhält 0,53 g (50,4%, 0,00175 Mol) der Titelverbindung, die bei 186-189°C schmilzt.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,31 (s, 3H, N-CH3), 3,63 (s, 3H, Indol-NCH3), 3,98 (s, 2H, -CH2OH), 6,29 (s, 1H, Olefin), 7,15 (m, 3H, arom.) ppm
IR (KBr) 2820 (Indol-NCH3), 1607 (arom. Gerüst), 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 11 1-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-8-ergolen
1,6 g 2-Chlor-elimoclavin werden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und die Lösung unter Rühren mit 4,8 g pulverförmigem Kaliumhydroxyd, 1,28 g Tetrabutylammoniumsulfat und 6,6 ml Acetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird das Ungelöste abfiltriert, und das Filtrat wird zweimal mit je 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3 gereinigt (R f = 0,34). Das säulenchromatographisch gereinigte ölige Produkt wird aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 1,4 g (67%, 0,00376 Mol) der Titelverbindung, die bei 105-107°C schmilzt.
1H-NMR (CDCl3): 2,05 (s, 3H, O-C-CH3-), 2,45 (s, 3H, NCH3), 2,71 (s, 3H, -C CH3-), 4,55 (s, 2H, -CH2-), 7,21 (m, 3H, arom.) ppm
IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1590-1573 arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 12 1-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9- ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0 g 2-Chlorlysergol. Man erhält 1,8 g (71%, 0,00493 Mol) der Titelverbindung, die bei 104-107°C schmilzt.
1H-NMR: 2,1 (s, 3H, O-C CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,71 (s, 3H, -C CH3), 4,05 (s, 2H, -CH2), 6,41 (s, 1H, Olefin), 7,11 (m, 3H, atom.) ppm
IR (KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1263 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 13 1-Acetyl-2-brom-6-methyl-8-acetyloxymethyl-8- ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0 g 2-Brom-elimoclavin. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,4 g (56%, 3,365 mMol). Das Produkt schmilzt bei 122-128°C.
1H-NMR (CDCl3): 2,1 (s, 3H, O-C-CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,30 (s, 3H, -C-CH3), 4,6 (s, 2H, CH2), 7,3 (m, 3H, arom.) ppm
IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern) cm-1
Beispiel 14 1-Acetyl-2-brom-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9- ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acyliert jedoch 2,0 g 2-Bromlysergol. Man erhält 1,6 g (64%, 3,846 mMol) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): 2,15 (s, 3H, O-CCH3), 2,6 (s, 3H, NCH3), 2,8 (s, 3H, -CCH3), 4,1 (s, 2H, -CH2), 6,51 (s, 1H, olef.), 7,2 (m, 3H, arom.)
IR (KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1060 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern).
Beispiel 15 1-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9- ergolen-hydrogensulfat
2 g 2-Chlorlysergol werden in 15 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die homogene Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt und mit je 40 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit der dem Ausgangsstoff äquivalenten Menge (3,4 ml) Phosphoroxychlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 60°C 10 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Formylierung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 7,5 gestellt und dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und an einer 10 g Kieselgel enthaltenden Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,43 g kristallines 1-Formyl-2-chlor-6- methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen, das bei 148-151°C schmilzt.
Die isolierte Verbindung wird in 15 ml Methyläthylketon gelöst und tropfenweise mit Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist. Die Ausscheidung des Sulfates beginnt sofort. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Methyläthylketon gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,56 g (62%, 4,335 mMol) der Titelverbindung, die bei 144-145°C schmilzt.
1H-NMR (D2O): 2,25 (s, 3H, OCH3), 3,35 (s, 3H, N-CH3), 4,6 (m, 2H, CH2), 6,5 (s, 1H, olefin.), 7,3 (m, 3H, arom.), 8,9 (s, 1H, Formyl) ppm
IR (KBr): 1730 (Estercarbonyl), 1960 Säureamidcarbonyl), 1260 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kern).
Beispiel 16 1-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-chlormethyl-9-ergolen
2 g 2-Chlorlysergol werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit dem siebenfachen stöchiometrischen Überschuß (3,4 ml) Phosphoroxychlorid versetzt. Die Lösung wird bei 60°C 10 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 7,5 alkalisch gemacht und dann dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und an einer mit 10 g Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 95 : 5 chromatographiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methyläthylketon kristallisiert. Man erhält 1,6 g (69,2%, 4,79 mMol) der Titelverbindung, die bei 159-160°C schmilzt.
1H-NMR (CDCl3): 2,64 (s, 3H, NCH3), 3,65 (m, 2H, CH2), 6,47 (s, 1H, olef.), 7,2-8,4 (m, 3H, arom.) 9,52 (s, 1H, Formyl) ppm
IR (KBr): 1680 (Säureamidcarbonyl), 1600-1575 (arom. Kern) cm-1

Claims (13)

1. 8- beziehungsweise 1,8-substituierte Ergolenderivate der allgemeinen Formel (I) worin
X Halogen bedeutet,
R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R″ für Hydroxylgruppe oder
R für Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff und
R″ für Halogen oder eine Gruppe -OR′, in der R′ Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und
--- die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9- oder 9,10-Stellung bedeutet,
und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 1-Acetyl-8-acetoxymethyl-2-chlor-6-methyl-9- ergolen und seine Säureadditionssalze.
3. 8-Acetoxymethyl-2-chlor-1-formyl-6-methyl-9- ergolen und seine Säureadditionssalze.
4. Arzneimittelpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 8- beziehungsweise 1,8-substituierten Ergolenderivaten der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von X, R und R″ die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder an deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
5. Verfahren zur Herstellung der neuen 8- beziehungsweise 1,8-substituierten Ergolenderivate der allgemeinen Formel (I) worin
X Halogen bedeutet,
R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R″ für Hydroxylgruppe oder
R für Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff und
R″ für Halogen oder eine Gruppe -OR′, in der R′ Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und
--- die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9- oder 9,10-Stellung bedeutet,
und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ergolenderivate der allgemeinen Formel (II) worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist,
  • a) zur Herstellung von als R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als R″ eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen alkyliert oder
  • b) zur Herstellung von als R eine Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe und als R″ eine Gruppe -OR′ enthaltenden Verbindungen
    • i) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat acyliert oder
    • ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat oder einer als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindung umsetzt oder
  • c) zur Herstellung von als Acylgruppe R eine Formylgruppe und als R″ Halogen enthaltenden Verbindungen
    • i) formyliert oder
    • ii) halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R″ für Halogen und R für Wasserstoff steht, isoliert und dann formyliert, oder
  • d) zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen das gemäß Punkt ii) des Verfahrens b) oder das gemäß Punkt ii) des Verfahrens c) erhaltene Produkt isoliert
    und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Säureadditionssalz umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5a), dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise Alkyljodiden, in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, vorgenommen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, Punkt b/i), dadurch gekennzeichnet, daß die Diacylierung mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Keten, vorzugsweise Säurehalogenid, vorgenommen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5, Punkt b/ii), dadurch gekennzeichnet, daß die Monoacylierung mit einer Carbonsäure oder als zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise Säureanhydrid, vorgenommen wird.
9. Verfahren nach Anspruch 5, Punkt b/ii), dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung von als R Wasserstoff und als R″ eine Gruppe -OR′ enthaltenden Monoacylderivate der allgemeinen Formel (I) mit Säureanhydriden, Säurehalogeniden oder Ketenen, vorzugsweise mit Säurehalogeniden, die Umsetzung zu den als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindungen mit einem Ameisensäureamid-Derivat, vorzugsweise mit Dimethylformamid, gegebenenfalls in einem apolar-aprotischen Lösungsmittel oder vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, vorgenommen wird.
10. Verfahren nach Anspruch 5, Punkt c/i), dadurch gekennzeichnet, daß man die Formylierung in einem dipolar- aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit Phosphoroxychlorid vornimmt.
11. Verfahren nach Anspruch 5, Punkt c/ii), dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit einer halogenhaltigen Phosphorverbindung, die Formylierung mit einem Ameisensäureamid-Derivat, vorzugsweise mit Dimethylformamid, in einem apolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von Phosgen oder Phosphoroxychlorid, vornimmt.
12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von X, R und R″ die gleiche wie in Anspruch 5 ist, mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von X, R und R″ die gleiche wie in Anspruch 5 ist, zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten.
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