DE2938313C2

DE2938313C2 -

Info

Publication number: DE2938313C2
Application number: DE2938313A
Authority: DE
Inventors: Milan Dipl.-Ing. Chem. Jurgec; Rudolf Dipl.-Ing. Chem. Ljubljana Yu Rucman; Branko Prof. Dr. Sci. Vrhnika Yu Stanovnik; Miha Prof. Dr. Sci. Brezovica Pri Ljubljani Yu Tisler
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1978-09-26
Filing date: 1979-09-21
Publication date: 1988-07-07
Also published as: FR2437411A1; JPS6239158B2; IS1161B6; AU5117279A; BE878953A; IE791832L; ATA624379A; YU226878A; IN154914B; DK149956B; RO78936A; NO153852C; KE3392A; IT1206988B; SU1178324A3; CY1240A; EG14277A; NZ191643A; HK49184A; UA7078A1

Description

Es ist bekannt, α -Ergokriptin mit einem mildwirkenden Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Brom-caprolactam, N-Bromphthalimid oder Brom in Dioxan zu bromieren. (Schweizerisches Patent 5 07 249). Neulich wurde vorgeschlagen, α -Ergokriptin mit Pyrrolidon -(2)-hydrotribromid oder N-Bromsaccharin in Anwesenheit eines Radikalinitiators zu bromieren (Deutsche Offenlegungsschrift 27 52 532).

Gegenstand der Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 2-Bromderivaten von Ergotalkaloiden der Formel

in der

R₁ Carboxyl, (C_1-5)Alkoxycarbonyl, Amido, (C_1-5)Alkylamido, Di(C_1-5)alkyl)amido ist oder einen Amidorest der Formel II

bedeutet
in der

R_a (C_1-4) Alkyl,
R_b (C_1-4) Alkyl oder Benzyl, und
R₂ Wasserstoff oder (C_1-4) Alkyl bedeutet, und entweder
R₃ Wasserstoff und R₄ Wasserstoff oder (C_1-4)Alkoxy bedeuten oder
R₃ und R₄ zusammen eine Bindung darstellen,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III

in der R₁ bis R₄ die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einem Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [1,2-b]pyridazins bromiert wird.

Das Bromierungsmittel kann z. B. hergestellt werden indem 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazin oder 6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazin mit einem Überschuß an Brom behandelt wird. Das Produkt enthält eine Verbindung, die als das Dibromid des 6-Chlor-2- methyl-imidazo[1,2-b]pyridazins der Formel IV

angesehen wird.

Das Bromierungsmittel besitzt besonders günstige Eigenschaften. Es ist zum Beispiel selektiv und führt nicht zu großen Mengen von Nebenprodukten. Es ist in einer großen Reihe von organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel halogenierten Lösungsmitteln, löslich und ist in Lösung stabil. Ein Überschuß des Bromierungsmittels kann leicht inaktiviert und das bromierte Produkt leicht vom Reaktionsgemisch getrennt werden. Aus dem 3-Brom-6- chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazin, das in der Reaktion gebildet wurde, kann durch Bromieren das Bromierungsmittel leicht erneut hergestellt werden.

In den Formeln I und III besitzt die Seitenkette in Stellung 8 die a-, oder vorzugsweise die β -Konfiguration.

Die Bromierungsreaktion verläuft stereospezifisch, da überraschend eine Epimerisation in Stellung 8, kaum stattfindet.

Zur Herstellung der oben erwähnten Ergotalkaloide wird vorzugsweise ein Verhältnis von 1 Mol Ergotalkaloid auf 1,2 bis 1,5 Mole Bromierungsmittel der mutmaßlichen Struktur IV verwendet. Die Bromierungsreaktion wird vorzugsweise in Methylendichlorid oder einem anderen geeigneten chlorierten (C_1-3)Alkan als Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen z. B. zwischen etwa -10° und etwa +100°C. Überraschend können bei Zimmertemperatur befriedigende Ausbeuten, z. B. in einigen Minuten, erhalten werden.

Ein Überschuß an Bromierungsmittel im Reaktionsgemisch kann, z. B., durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxid inaktiviert werden. Die Isolierung des bromierten Produktes wird dadurch erleichtert. Damit das bromierte Produkt in reiner Form anfällt, können konventionelle Isolierungsmethoden angewendet werden, z. B. indem die produktenthaltende Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit extrahiert wird oder Säulenchromatographie angewendet wird.

Das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazin kann aus dem Reaktionsgemisch entfernt und erneut in das Bromierungsmittel übergeführt werden, indem es mit einem Überschuß an Brom in konzentrierter Essigsäure behandelt wird.

Das Bromierungsmittel kann hergestellt werden, indem 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazin oder 6-Chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazin mit einem Überschuß an Brom in konzentrierter Essigsäure behandelt wird. Das Bromierungsmittel wird durch Präzipitieren gewonnen.

Die Bromierung von 6-Chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b] pyridazin wurde bereits von Kobe c. s., Tetrahedron, 24, 239, (1968) beschrieben, jedoch wurde nicht erwähnt, daß der gebildete Bromkomplex als Bromierungsmittel verwendet werden kann. Der Komplex kann gereinigt werden durch Rekristallisieren aus Essigsäure. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen und getrocknet, z. B. im Vakuum bei 30°. Der Komplex kann über die Struktur IV hinaus noch zusätzliches Brom enthalten, z. B. in Form von HBr.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden. Sie sind nicht korrigiert.

Beispiel 1 2-Brom-9,10-dihydroergotamin

0,584 g (1 mMol) 9,10-Dihydroergotamin werden in 20 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und 0,612 g (1,5 mMol) 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [1,2-b]pyridazin-dibromid in 180 ml Methylendichlorid werden zugegeben. Nach Rühren des Gemisches während 2 Minuten bei Zimmertemperatur werden 10 ml Aceton und 100 ml 2%iges wäßriges Ammonium-hydroxid zugefügt. Die Methylendichlorid- Schicht wird abgeschieden. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 200 ml Portionen Methylendichlorid extrahiert. Aus den kombinierten Methylendichlorid-Extrakten wird durch Verdampfen ein trockener Rückstand gebildet.

Dieser Rückstand wird auf eine Säule gebracht, die 50 g Silicagel enthält. Mit Methylendichlorid, das 5% Äthanol enthält, werden 0,23 g 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [1,2-b]pyridazin eluiert.

Fortgesetztes Eluieren liefert 0,33 g (= 50%) reines 2-Brom-9,10-dihydroergotamin. Schmelzpunkt 198-200° und [α]-84° (c = 1, Pyridin).

Wenn das 9,10-Dihydroergotamin durch eine equivalente Menge

a) α-Ergosin;
b) 9,10-Dihydro-α -ergosin;
c) α -Ergokriptin;
d) α -Ergosinin;
e) (5 R, 8 R) Lysergsäurediäthylamid, oder
f) 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethylester

ersetzt wird, werden erhalten:

a) 2-Brom-a-ergosin; 81% Ausbeute, Schmelzpunkt 183-185°, (Zers) [α] = -91,6°; (c = 1, Chloroform);
b) 2-Brom-9,10-dihydroergosin; 69% Ausbeute, Schmelzpunkt 186-188°, (Zers) [α] = -40°; (c = 1, Methanol);
c) 2-Brom-α-ergokryptin; 75% Ausbeute, Schmelzpunkt 215-218°, [α] = -98° (c = 1, Pyridin); [α] = -195°; (c = 1, Methylendichlorid);
d) 2-Brom-α-ergosinin; 70% Ausbeute, Schmelzpunkt 188-190°, [α] = +403°, (c = 1, Chloroform);
e) (5 R, 8 R) 2-Brom-lysergsäurediäthylamid; 73,4% Ausbeute nach Rekristallisieren des trockenen Rückstandes aus Äther vor Chromatographieren, Schmelzpunkt 122-125°, [α] = +17°; (c = 1, Pyridin);
f) 2-Brom-1-methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethylester; 65% Ausbeute nach Rekristallisieren des trockenen Rückstandes aus Methanol/Wasser vor Chromatographieren (85 : 15 v/v), Schmelzpunkt 166-168°, [α] = -94°, (c = 0,5, Chloroform).

Regenerieren des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [1,2-b]pyridazindibromids

0,23 g (0,93 mMol) 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [1,2-b]pyridazin erhalten gemäß Beispiel, werden in 2 ml konzentrierter Essigsäure gelöst und mit 1,39 mMol Brom behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert nach einigen Augenblicken das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b] pyridazindibromid. Es wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,38 g, (89,4%), Schmelzpunkt 217- 220°.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Bromderivaten von Ergotalkaloiden der Formel I in derR₁ Carboxyl, (C_1-5)Alkoxycarbonyl, Amido, (C_1-5)Alkylamido, Di(C_1-5)alkyl)amido oder ein Amidorest der Formel II ist
in der R_a (C_1-4) Alkyl,
R_b (C_1-4) Alkyl oder Benzyl, und
R₂ Wasserstoff oder (C_1-4) Alkyl bedeutet, und entweder
R₃ Wasserstoff und R₄ Wasserstoff oder (C_1-4)Alkoxy bedeutet oder
R₃ und R₄ zusammen eine Bindung darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III in der R₁ bis R₄ die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einem Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-b] pyridazins bromiert wird.