HU182576B - Process for selective brominating ergotalkaloides and lysergic acid derivatives at the 2 position - Google Patents

Description

A találmány tárgya új brómozási eljárás brómozásra különösen érzékeny vegyületek — ergotalkaloidok és lízergsav-származékok —, elsősorban a-ergokriptin szelektív brómozására.

Az 507249 számú svájci szabadalmi leírásból ismert az α-ergokriptin brómozása enyhe brómozószerrel, például N-bróm-szukeinimíddel, N-bróm-kaprolaktámmal, N-bróm-ftálamiddal, valamint bróm és dioxán elegyével. A 275 25 32 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismert továbbá az α-ergokriptin brómozása pirrolidon-(2)-hidrotribromiddal vagy N-bróm-szaeharinnal gyökiniciátor jelenlétében.

A találmány tárgya új — és előnyös — eljárás az J általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben

Rj karboxil-, 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, di(l—5 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot vagy II általános képletű helyettesített karbamoilcsoportot jelent, és a II általános képletben

R_a 1—4 szénatomos alkilcsoportot és

Rb 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent,

R₂ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkílcsoportot,

R₃ hidrogénatomot, és

R₄ hidrogénatomot jelent vagy

R₃ és R₄ együtt egy egyes kötést alkotnak — amelynek lényege, hogy egy III általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₄, R_2> R₃ és R₄ jelentése a fentiekkel megegyező — 3-bróm-6-klór2- metil-imidazo[l,2-b] piridazinnak vagy 6-klór-2metil-imidazo[I,2-b] piridazinnak brómfelesleggel való reagáltatásával kapott brómkomplexével brómozunk.

A brómozószer például úgy állítható elő, hogy 3bróm-6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazint vagy

6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazint feleslegben levő brómmal reagáltatunk. A kapott termék feltételezhetően a IV képletnek megfelelő 3-bróm-6-klór-2metil-imidazo[l,2-b] piridazin dibromid-sója, amelyet a továbbiakban így nevezünk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott brómozószernek különösen előnyös tulajdonságai vannak; például szelektív és a brómozásnál nem keletkeznek nagy mennyiségekben melléktermékek; a brómozószer számos szerves oldószerben, például halogénezett oldószerekben oldódik, és az oldatban stabilis, a feleslegben levő brómozószer könnyen elbontható, és a reakcíóelegyből a brómozott termék egyszerű módon elkülöníthető. A brómozószer a reakció során keletkezett

3- bróm-6-klór-2-metil-imídazo[I,2-b jpiridazinból könnyen visszanyerhető.

Az I és III általános képletben a 8-helyzetű oldallánc a- vagy — előnyösen — β-konfigurációjú. A brómozási reakció sztereospecifikusan úgy játszódik le, hogy 8-helyzetben az epimerizáció váratlanul minimális lesz.

A találmány szerinti brómozási eljárásban 1 mól anyarozs-alkaloidhoz előnyösen 1,2—1,5 mól IV kép4 letű brómozószert alkalmazunk. Előnyös oldószer a metilén-klorid vagy más, I—3 szénatomos klórozott alkán. A reakcióhőmérséklet például —10° és 100° között változhat. Ha szobahőmérsékleten dolgozunk, akkor például már néhány perc alatt meglepően jó kitermeléssel kapjuk a terméket.

A reakcióelegyben a brómozószer feleslegét úgy semlegesíthetjük, hogy például acetont és ammóniumhidroxidot adunk hozzá. Ez megkönnyíti a brómozott termék elkülönítését. A tiszta brómozott termék elkülönítéséhez a szokásos módszerek alkalmazhatók, például folyadék—folyadék extrahálás és oszlopkromatografálás.

A reakcióelegyből elkülönítjük a 3-bróm-6-klór-2metil-imidazo[l,2-b] piridazint; ezt a vegyületet, tömény ecetsav jelenlétében, feleslegben levő brómmal reagáltatjuk, és így visszanyerjük a brómozószert.

A brómozószert úgy állítjuk elő, hogy 3-bróin-6 klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazint vagy 6-klór-2 metil-imidazo[l,2-b] piridazint tömény ecetsav jelenlétében, feleslegben levő brómmal reagáltatunk, és a kivált csapadékot elkülönítjük.

A 6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazin brómozását ismertetik Köbe és munkatársai is — Tetrahedron 24, 239, (1968) —, de nem utalnak arra, hogy az előállított komplex brómvegyület brómozószerként alkalmazható. A 3-bróm-6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazin előállítható a fent hivatkozott cikkben ismertetett módszerrel és a 6-klór-2-metil-imidazo [1,2-b] piridazinnal analóg módon brómozható, majd a kapott komplex brómvegyület ismert módon tisztítható. A brómozószer kitermelése egyszerű módon úgy növelhető, hogy a brómkomplexben az esetleges átalakulatlan kiindulási vegyületet ismét brómozzuk.

A vegyület tovább tisztítható ecetsavból való átkristályosítással; a kristályos anyagot éterrel mossuk, és megszárítjuk, például 30 °C-on vákuumban. A komplex vegyület a IV képletben feltüntetett brómon kívül tartalmazhat még más brómvegyületet is, például hidrogén-bromid formájában.

A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás részleteit. A hőmérsékleti adatok nem korrigáltak.

1. példa

2-Bróm-9,10-dihidro-ergotamin

0,584 g (1 mmól) 9,10-dihidro-ergotamint feloldunk 20 ml metilén-kloridban. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 0,612 g (1,5 mmól) 3-bróm-6-klór-2-metilimidazo[l,2-b]-piridazin-dibromid 180 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd 10 ml acetont és 100 ml 2%-os vizes ammónium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer, 200—200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat szárazra pároljuk.

/ 3

-2182 576

A száraz maradékot 50 g kovasavgélt tartalmazó kromatografáló oszlopra visszük fel. Az eluálószer 5% etanolt tartalmazó metilén-klorid. 0,23 g 3-bróm-6klór-2-metil-iniidazo [l,2-b]piridazint kapunk.

További eluálás után 0,33 g (50%) tiszta 2-bróm9,10-dihidro-ergotamint kapunk. Olvadáspont: 198— 200 °C.

[a]²[f = —84° (e = 1, piridinben).

Ha 9,10-dihidro-ergotamint egyenértéknyi mennyiségű

a) a-ergozinnal,

b) 9,10-dihidro-a-ergozinnal, o) a-ergokriptinnel,

d) a-ergozininnel,

e) (5R, 8R)-lizergsav-dietiI-amiddal vagy '

f) l-metil-9,10-dihidro-lizergsav-metilészterrel helyettesítjük, akkor a következő vegyületeket kapjuk:

a) 2-bróm-a-ergozin; kitermelés: 81%; olvadáspontja: 183—185 °C (bomlik), [a]²D° = —91,6° (c = 1, kloroformban);

b) 2-bróm-9,10-dihidro-ergozin; kitermelés: 69%; olvadáspontja; 186—188 °C (bomlik); [a]™ = —40° (c = 1, metanolban);

c) 2-bróm-a-ergokriptin; kitermelés: 75%; olvadáspontja: 215—218 °C; [a]²D° = —98° (c = 1, piridinben) ; [a]™ = —195° (c = 1, metilén-kloridban);

d) 2-bróm-a-ergozinin; kitermelés: 70%; olvadáspontja: 188—190 °C; [a]²? = +403° (c = 1, kloroformban) ;

e) (5R, 8R)-2-bróm-lizergsav-dietil-amid; kitermelés : 73,4% (a száraz maradék éterből való átkristályosítása után, kromatografálás előtt); olvadáspontja: 122—125 °C; [a]^¹ = +17° (c = 1, piridinben);

f) 2-bróm-l-metil-9,10-dihidro-lizergsav-metilészter; kitermelés: 65%, a száraz maradék átkristályosítása után, metanol és víz elegyéből való kromatografálás előtt (85:15 térfogatarány); olvadáspontja: 166—168 °C; [a]^¹ = —94 °(c = 0,5, kloroformban).

2. példa

3-Bróm-6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazin-dibromid visszanyerése

0,23 g (0,93 mmól) 3-bróm-6-klór-2-metil-imidazo [l,2-b]-piridazint — amelyet az 1. példában kaptunk — feloldunk 2 ml tömény ecetsavban és 1,39 mmól elemi brómmal kezeljük. Kis idő múlva a reakció10 elegyből kristályos 3-bróm-6-klór-2-metil-imidazo [1,2-b] piridazin-dibromid válik ki; leszűrjük, és szárítjuk. Kitermelés: 0,38 g (89,4%); olvadáspontja 217—220 °C.

Szabadalmi igénypontok:

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben

   Rj karboxil-, 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, di( 1—5 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot vagy II általános képletű karbamoilcsoportot jelent, ahol

   25 R_a 1—4 szénatomos alkilcsoportot és

   Rb 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent,

   R₂ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot és

   30 R₃ hidrogénatomot és

   R₄ hidrogénatomot jelent vagy

   R_a és R₄ együtt egy egyes kötést alkot — egy III általános képletű vegyület — ebben a képletben R_p R₂, R₃ és R₄ a fenti jelentésűek — brómozásá35 val, azzal jellemezve, hogy 6-klór-2-metil-imidazo [ 1,2-b ]-piridazinnak vagy 3-bróm-6-klór-2-metil-imidazo[ 1,2-b] piridazinnak brómfelesleggel való reagáltatásával kapott brómkomplexével brómozunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja azzal jellemezve, hogy a brómozást közömbös szerves oldószerben, előnyösen 1—3 szénatomos klórozott alkánban —10 °C és 100 °C között végezzük.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-bróm-a-ergokriptin előállítására azzal

   45 jellemezve, hogy α-ergokriptint brómozunk.

   1 rajz

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

   85.4062/40 — Zrínyi Nyomda, Budapest *Ί