PL120388B1 - Method of manufacture of ergot alkaloids bromine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania bromopochodnych alkaloidów sporyszu metoda bromowania, zwlaszcza selektywnego bromowania wrazliwych zwiazków, takich jak alkaloidy sporyszu, szczególnie a-crgokryptyny.Znane jest bromowanie a-ergokryptyny za pomoca tegoctaych srodków bromujacych np. N- bromosukcynimklu, N-bromokaprolaktarou, N-bromoftalimidu i bromu w dioksanie (szwajcarski opis patentowy nr S07 249). Znane jest równiez bromojnuiie a-ergokryptyny przV uzyciu wodorotrójbromku pirolidonu-2 albo N-bromosacharyny w obecnosd inicjatora rodnikowego (opis RFN DOS nr 2 732 332).Znane metody wytwarzania 2-chlorowcopodstawionych pochodnych kwjasu hzergowego opisane sa szczególowo w takich pozycjach literaturowych, jak Tforier i inni, Helv. Chiml. Acta, 40,2160-2170(1937) oraz Schneider i inni, Experientia, 33,1412-1413 (1977). Z publikacji tych wynika, ze równiez przy zastoso¬ waniu korzystnej techniki bromowania (N-bromosukcynimid w obecnosci dioksanu) mozna uzyskac tylko niewielkie wydajnosci zadanych produktówrzedu 30-40% np. przy wytwarzaniu 2-bromo-o-eigokryptynyw optymalnych warunkach uzyskuje sie wydajnosc 38,4%. Ponadto odbydwie publikacje wskazuja na powsta¬ wanie duzych ilosci niepozadanych produktów tlocznych, takich jak wyzej bromowane analogi oraz produkty przegrupowania i fogkladu, co wymaga stosowania skomplikowanych procesów oczyszczania.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze stosujac jako srodek bromujacy kompleks bromowy 2-bromo-6- chloro-2-metyloimidazo[l,2-l^plrydazyhy uzyskuje sie znaczne podwyzszenie wydajnosci (30-81%).Ponadto prowadzac reakcje sposobem wedlug wynalazku w sposób istotny ogranicza sie powstawanie produktów ubocznych.Przedmiotem wynalazku jest nowy i korzystny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri, oznaczagrupekarboksylowa, grupealkoksykarbonylowa o 1-3 atomach wegla wgrupie alkoksylowej, grupe amidowa, grupe alkiloamidowa o 1-3 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe dwualkiloamidowa o 1-3 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym albo grupe o wzorze 2, w której R)i oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a I* oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik benzylowy, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla i albo Rj oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo Ra i R4 razem oznaczaja pojedyncze wiazanie.Wedlug wynalazku sposób ten polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1-R4 maja znaczenie wyzej podane, bromuje sie za pomoca bromowego kompleksu 3-bromo-6-chloro-2-metyloimidazo[l,2-b pirydazyny.2 1203M Ten czynnik bromujacy mozna wytwarzac na przyklad przez reakcje 3-bromo-6-chloro-2- metyloinndazo-[l,2-b]pirydazyny albo 6-chloro-2-metyloimidazo[l,2-b]pirydazyny z nadmiarem bromu.Produkt zawiera prawdopodobnie dwubromek 3 bromo~ó-chloro~2 rr?etyloimidazo-[l,2-b)pirdazyny o wzorze 4 Wymieniony czynnik bromujacy posiada szczególnie korzystne wlasciwosci. Dziala on na przyklad selektywnie i prowadzi do powstawania duzych ilosci produktówubocznych. Zwiazek tenjest rozpuszczalny w wielu rozpuszczalnikach organicznych, na przyklad w rozpuszczalnikach chlorowcowanych ijest trwaly w roztworach. Nadmiar czynnika bromujacego mozna latwo rozlozyc, a produkt bromowania mozna latwo wydzielic z mieszaniny reakcyjnej. Czynnik bromujacy mozna latwo zregenerowac z 3-bromo-6-chloro-2- metyloimidazo[l»2-b]pirydazyny wytworzonej w reakcji.We wzorze 1 i 3 lancuch boczny w pozycji 8 moze miec konfiguracje o albo korzystnie konfiguracje /}.Reakcja bromowania przebiega stereospecyficznie, tak, ze epimeryzacja w pozylcji 8 jest nieoczekiwanie nieznaczna.W przypadku wyzej wspomnianych alkaloidów sporyszu korzystnie stosuje sie 1 mol alkaloidów sporyszu np 1,2-1,5 moli czynnika bromujacego opartego na wzorze 4. Reakcje bromowania prowadzi sie korzystnie stostyac chlorek metylenu lub inny podobny chloroalkan o 1-3 atomach wegla jako rozpuszczal¬ nik. Proces prowadzi sie w temperaturze na przyklad okolo-10°C do okolo 100°C. Zadowalajace wydajnosci uzyskuje sie niespodziewanie w temperaturze pokojowej i to na przyklad w ciagu kilku minut.Ewentualny nadmiar czynnika bromujacego w mieszaninie reakcyjnej mozna zdezaktywowac przez dodanie na przyklad acetonu lub wodorotlenku amonu. Ulatwia to wyodrebnianiebromowanegoproduktu.Wyodrebnianie mozna prowadzic znanymi metodami, na przyklad droga ekstrakcji ciecz/decz afeo za pomoca chromatografii kolumnowej, w celu uzyskania produktu bromowania w czystej postaci.Z mieszaniny reakcyjnej mozna wyodrebniac 3-bromo-6 która mozna znów przeprowadzic w czynnik bromujacy przez traktowanie nadmiarem bromu w stezonym kwasieoctowym. ~ f I Czynnik bromujacy mozna wytwarzacpierwotnie przez reakcje 3-bromo-6~chloro-2-metylolmidazo[ 1,2 -b]pirydazyny lub 6-chloro-2rmetyloimidazo{l,2*]pirydazyny z nadmiarem bromu w stezonym kwasie octowym i oddzielenie uzyskanego osadu.Bromowanie 6-chloro-2-metyloimidazo-[l,2-b]pirydazyny opisanejest przez Kobei innych w Tetrahed- ron, 24,239 (1968), lecz nie ma tam zadnej wzmianki o tym, aby utworzony kompleks bromowy mógl byc stosowany jako czynnik bromujacy. 3-bromo-6-chloro-2-metyloimidazo[l,2-b]pirydazyny mozna wytwa¬ rzac w sposób opisany w wyzej wspomnianym artykule w Tetrahedron i mozna ja bromowac w sposób analogiczny do bromowania 6-chloro-2-metyloimklazo(l,2-b]pirydazyny a kompleks bromowy mozna oczyszczac w znany sposób. Wydajnosc czynnika bromujacego korzystnie wzrasta przy bromowaniu nie- przereagowanego materialu wyjsciowego do kompleksu bromowego. Kompleks mozna dalej oczyszczac przez przekrystalizowanie z kwasu octowego, po czym krysztaly przemywa sie eterem i suszy np. w temperaturze 30°C w prózni. Kompleks moze posiadlo zawieralW* oprócz tego, który zawarty jest w zwiazku o wzorze 4, np* w postaci HBr.W nastepujacych przykladach wszystkie dane temperaturowe podane sa jw stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Pr z ykla d I. 2-bromo-9,10-dwuwodoroergotamina, 0,584 g (1 mmol) 9, lO-dwuwodoroergotaminy rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu. Roztwór miesza sie i dodaje 0,612g( 1,5mmoli)dwubromku 3-bromo-6-chloro-2-metyloimidazo[l,2-b|pirydazyny w 180ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 2minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje lOml acetonu i 100ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Faze chlorku metylenu oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 200ml chlorku metylenu. Potoczone ekstrakty w chlorku metylenu zateza sie do uzyskania suchej pozostalosci. Pozostalosc te wprowadza sie na kolumne zawierajaca 50 g zelu krzemionkowego. Stosujac chlorek metylenu zawierajacy 5% etanolu eluuje sie 0,23 g 3-bromo-6- chloro-2-metyloimidazo[1,2-b]pirydazyny. W wyniku dalszego eluowania uzyskuje sie czysta 2-bromo-9,10* dwuwodoroergotamine w ilosci 0,33 g (50% wydajnosci) o temperaturze topnienia 198-200°, [a]D*=-84°/c =*1, pirydyna).Zastepujac 9,10-dwuwodoroergotamine równowazna iloscia: a/ a-ergozyny; b/ 9,10-dwuwodoro-a-ergozyny; c/ a-eigokryptyny; d/ a-ergozyniny;12*3M 3 e/ dwaetyloamidu kwasu (5R, 8R)-Hzergowego, albo i/ estut metylowego kwasu l-metylo-9,10-dwuwodorolizergowego, otrzymuje sie odpowiednio: a/ 2-bromo- a-ergozyne z wydajnoscia 81%, temperatura topnienia 183-185° (rozklad), [a]D2G=- 91,6°/c=l, chloroform); b/ 2-bromo-9,10-dwuwodoroergozyne z wydajnoscia 69%, temperatura topnienia 186-188° (rozklad), [o]d20=-40° (c-1, metanol); c/ 2-bromo-a-ergokryptyne z wydajnoscia 75%, temperatura topnienia 215-218°, [oto203*-98°, (e* 1, pirydyna); [oJd^-1950 (c=1, chlorek metylenu); d/ 2-bromo-o-ergozynine z wydajnoscia 70%, temperatura topnienia 188-190°, [aJD^+403* (c=1, chloroform); e/ dwuetyloamid kwasu (5R, 8R)-2-bromolizergowego z wydajnoscia 73,4% po przekrystalizowaniu suchej pozostalosci przed chromatografia z eteru, temperatura topnienia (22-125°, [a]D30=+17° (c»l, pirydyna); f/ ester metylowy kwasu 2-bromo- l-metylo-9,10-dwuwodorolizergowego z wydajnoscia 65% poprzek¬ rystalizowaniu suchej pozostalosci przed chromatografia z metanolu/wody (85:15 w stosunku objetoscio¬ wym), temperatura topnienia 166-168°, [oJd^^-940 (cs0,5, chloroform).Przyklad II. Regenerowanie dwubromku 3-bromo-6-chloro-2-metylpimidazo[l,2-b]pirydazyny. 0,23g (0,93 mmola) 3-bromo-6-chloro-2-metyloimidazo [l,2-b]pirydazy4iy otrzymanej w przykladzie I rozpuszcza sie w 2ml stezonego kwasu octowego i traktuje 1,39 mmola elementarnego bromu. Po chwili z mieszaniny reakcyjnej wykrystalizowujedwubromek 3-bromo-6 który odsacza sie i mszy. Otrzymuje sie 0,38g (89,4%) produktu o temperaturze topnienia 217-220°C.Zastrzelenia patentowe 1. Sposób wytwarzania bromopochodnycn alkaloidów sporyszu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe karboksylowa, grupe alkoksykarbonylowa o 1*3 atolach wegla V grapie alkoksylowej, grupe amidowa, grupe alkiloamidowa o 1-5 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe dwualkiloamidowa o 1*5 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym albo grupe amidowa o wzorze 2, w której Ra oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a Rb oznacza rodnik alkilowy o 1-4atomach weglalub rodnik benzylowy, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla i albo R jozn^cza atom wodoru, a R4oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo Rj i IJU razem oznaczaja pojedyncze wiazanie, na drodze bromowania zwiazku o wzorze 3, w którym Ri-R* maja znaczenie wyzej podane, mmlimy tym, ze bromuje sie za pomoca kompleksu bromowego 3-bromo-6-chkro-2Hnetyloimidazo(l,2- b]pirydazyny. 2. Sposób wedlug zastrz. t, nuwlewy tym, ze w przypadku wytwarzania 2-bromo-o-ergokryptyny, bromuje sie a-eigokryptyne.120 388 N—CH, WZÓR 1 OH —* N' -CO-NH-- O-1 N^—0 WZÓR 2 N-CH3 Cl- O* LBr eN WZÓR 4 Br, Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzelenia patentowe 1. Sposób wytwarzania bromopochodnycn alkaloidów sporyszu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe karboksylowa, grupe alkoksykarbonylowa o 1*3 atolach wegla V grapie alkoksylowej, grupe amidowa, grupe alkiloamidowa o 1-5 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe dwualkiloamidowa o 1*5 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym albo grupe amidowa o wzorze 2, w której Ra oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a Rb oznacza rodnik alkilowy o 1-4atomach weglalub rodnik benzylowy, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla i albo R jozn^cza atom wodoru, a R4oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo Rj i IJU razem oznaczaja pojedyncze wiazanie, na drodze bromowania zwiazku o wzorze 3, w którym Ri-R* maja znaczenie wyzej podane, mmlimy tym, ze bromuje sie za pomoca kompleksu bromowego 3-bromo-6-chkro-2Hnetyloimidazo(l,2- b]pirydazyny.

2. Sposób wedlug zastrz. t, nuwlewy tym, ze w przypadku wytwarzania 2-bromo-o-ergokryptyny, bromuje sie a-eigokryptyne.120 388 N—CH, WZÓR 1 OH —* N' -CO-NH-- O-1 N^—0 WZÓR 2 N-CH3 Cl- O* LBr eN WZÓR 4 Br, Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL