FI66185B - Nytt foerfarande foer bromering av foereningar - Google Patents
Nytt foerfarande foer bromering av foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI66185B FI66185B FI792957A FI792957A FI66185B FI 66185 B FI66185 B FI 66185B FI 792957 A FI792957 A FI 792957A FI 792957 A FI792957 A FI 792957A FI 66185 B FI66185 B FI 66185B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bromo
- chloro
- formula
- pyridazine
- bromine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
--—1 r i KUULUTUSJULKAISU , „ „ Λ _ JKi ™ ^ utlAcgningsskript 66185 W Patent ceddelat (51) K*ji/hta3 C 07 o 457/04, 519/02 SUOMI—FINLAND («) .........» 792957 (B) Η·Ιμ«Ι*Μ-ΑμΒΜ**| 24.09.79 'Fl' (23) GHUfkatari·! 24.09.79 (41) TMhcHUmM—Mmcq«iw«i 27.03 80
Patanttl. It rtHittrihilUtm
Matane· ech rfhUrttyfi—n ^ AwataT'^d^«&aSStoiifct· >JK 31.05.84 (32)(33)(31) ryyd*qretwHwt-SUN ^lertw 26.09.78 Jugoslavia-Jugoslavien(YU) P 2268/78 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Milan Jurgec, Ljubljana, Rudolf Rucman, Ljubljana,
Branko Stanovnik, Vrhnika, Miha Tisler, Ljubljana,
Jugos1 av i a-Jugos1 av ien(YU) (74) Oy Kolster Ab (54) Uusi menetelmä yhdisteiden bromaamiseksi -Nytt förfarande för bromering av föreningar
Keksintö liittyy uuteen bromausprosessiin, jolla erityisesti herkkiä yhdisteitä, kuten ergot-alkaloideja, esim. ^-ergo-kryptiiniä voidaan selektiivisesti bromata.
On tunnettua bromatao(-ergokryptiiniä heikolla bromaus-aineella, esim. N-bromisukkiini-imidillä, N-bromi-kaprolaktaamilla, N-bromiftaaliamidilla ja bromi/dioksaanilla /ks. sveitsiläinen patentti CH 507 249\J. Äskettäin on myös esitetty ^i-ergokryptiinin bromaamista käyttäen pyrrolidoni-(2)-hydrotribromidia tai N-bromi-sakkariinia radikaali-initiaattorin läsnäollessa (saksalainen ha-kemusjulkaisu DE 2 752 532).
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 2 661 85
Ri
*3yS
n -C H 3 I
H-L. Br *2 jossa on karboksyyli, _5~alkoksi-karbonyyli, amido, C^_^-alkyyli-amido, di-C.j _,--alkyyli-amido tai amido-radikaali, jonka kaava on
H °H
,·<> :JtV
-CO-NH----Y XI
0 =J-N 1=0 R.
D
jossa Ra on _^-alkyyli, on C^_^-alkyyli tai bentsyyli, R2 on vety tai C.j_4-alkyyli, R3 on vety ja R4 on vety tai C1_4~al-koksi tai R3 ja muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on R1 #111 -ch3 IV- R2 3 66185 jossa R^ , R^/ R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, bromataan 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidatso/"l,2-b/pyridatsiinin bromi-kompleksilla.
Menetelmässä käytettävää bromausainetta voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidatsoZl,2-bJ-pyridatsiini tai 6-kloori-2-metyyli-imidatso/l,2-b7pyridatsiini reagoimaan bromi-ylimäärän kanssa. Tuotteen uskotaan käsittävän 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidatso/.1,2-b/pyridatsiinidibromidia, jonka kaava on Γ j !
! CH
I H J Br» IV
Cl L N_J _ Br 2 i Tällä bromausaineella on erityisen edulliset ominaisuudet. Esimerkiksi, se on selektiivinen eikä johda suuriin määriin sivutuotteita; se on liukoinen suureen joukkoon orgaanisia liuottimia, esim. halogenoituihin liuottimiin ja on pysyvä liuoksessa; ylimääräinen bromausaine voidaan helposti hävittää ja bromattu tuote voidaan helposti erottaa reaktioseoksesta. Bromausaine voidaan helposti regeneroida 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidi-atso /Ί ,2-b_7pyridatsiinista, jota reaktiossa muodostuu.
Kaavoissa I ja III sivuketjuilla 8-asemassa voi ollaoC-tai edullisesti ft-konfiguraatio. Bromausreaktio etenee stereo-spesifisesti, niin että epimerointi 8-asemassa on odottamattoman vähäistä.
Edellä mainittuja ergot-alkaloideja varten on edullista käyttää suhdetta 1 mooli ergot-alkaloidia 1,2-1,5 moolia kohti bromausainetta (kaavan IV mukaista). Bromausreaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan käyttäen metyleenikloridia tai muuta sopivaa kloorattua C1_3~alkaania liuottimena. Sopiva reaktiolämpö-tila on esimerkiksi noin -10°C:n ja noin 100°C:n välillä. Yllättäen saadaan huoneen lämpötilassa tyydyttäviä saaliita, esimerkiksi muutamassa minuutissa.
Bromausaineen mahdollinen ylimäärä reaktioseoksessa voidaan deaktivoida lisäämällä esimerkiksi asetonia ja ammoniumhyd-roksidia. Bromatun tuotteen eristäminen helpottuu tällöin. Voidaan 4 66185 käyttää tavanomaisia eristysmenetelmiä, esimerkiksi neste/neste-uuttoa ja pylväskromatografiaa bromatun tuotteen saamiseksi puhtaassa muodossa.
Reaktioseoksesta eristetään 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidiatso^l,2-b7pyridatsiini. Tämä voidaan muuttaa takaisin bro-mausaineeksi käsittelemällä ylimäärällä bromia väkevässä etik-kahapossa.
Bromausainetta voidaan aluksi valmistaa saattamalla 3-bromi- 6-kloori-2-metyyli-imidiatso£L, 2-b^pyridatsiini tai 6-kloori-2-metyyli-imidiatso^l,2-b,7pyridatsiini reagoimaan bromi-ylimäärän kanssa väkevässä etikkahapossa ja ottamalla talteen muodostuhut sakka.
6-kloori- 2-metyyli-imidiatso^I, 2-ti7pyridatsiinin bromaus-ta on kuvannut Kobe et. ai., Tetrahedron, 24, 239 (1968), mutta tässä ei ole mitään mainintaa siitä, että muodostunutta bromi-kompleksia voitaisiin käyttää bromausaineena. 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidiatso^i,2-b^pyridatsiinia voidaan valmistaa kuten edellä mainitussa Tetrahedron'in kirjoituksessa kuvataan ja bromataan analogisella tavalla kuin 6-kloori-2-metyyli-imidi-atso^l, 2-ti7pyridatsiinin bromaus ja bromi-kompleksi-puhdistetaan tavalliseen tapaan. Bromausaineen saalista voidaan sopivasti lisätä bromaamalla kaikki reagoimaton lähtöaine bromi-kompleksissa· Kompleksia voidaan edelleen puhdistaa kiteyttämällä etikkaha-posta, pesemällä kiteet eetterillä ja kuivaamalla ne tyhjössä noin 30°C:ssa. Kompleksi voi sisältää bromia esim. HBr:nä enemmän kuin kaavan IV osoittama määrä.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1: 2-bromi-9,10-dihydroergotamiini 0,584 g (1 mmoolia) 9,10-dihydroergotamiinia liuotetaan 20 ml:aan metyleenikloridia. Liuosta sekoitetaan ja lisätään 0,612 g (1,5 mmoolia) 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidiatso-£l,2-ti2pyridatsiini-dibromidia 180 ml:ssa metyleenikloridia.
Senjälkeen kun seosta on sekoitettu 2 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään 10 ml asetonia ja 100 ml 2-%:ista vesipitoista ammoniumhydroksidia. Metyleenikloridi-faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti 200 ml:n annoksilla metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet haihdutetaan jolloin saadaan kuiva jäännös.
5 66185 Tämä jäännös pannaan kolonniin, joka sisältää 50 g pii-happogeeliä. Käyttäen eluenttina metyleenikloridia, joka sisältää 5 % etanolia, eluoidaan 0,23 g 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidiatso£L, 2-tj?pyridatsiinia.
Lisäeluointi antaa puhdasta 2-bromi-9,10-dihydro-ergotamii-nia; 0,33 g; 50 %:n saalis. Sulamispiste 198-200° ja --84° (c = 1, pyridiini).
Korvaamalla 9,10-dihydroergotamiini ekvivalentilla määrällä: a) o^rergosiinia; b) 9,10-dihydro-*^-ergosiinia; c) o6*ergokryptiiniä; d) oi.- ergo sini in ia; e) (5R,8R)-lysergihappodietyyliamidia; tai f) 1-metyyli-9,10-dihydrolysergihappometyyliesteriä, saadaan, vastaavasti: a) 2-bromi-o£ergosiinia; 81 %:n saalis, sp. 183-185° (hajoaa), = -91,6°, (c = 1, kloroformi); b) 2-bromi-9,10-dihyroergosiini; 69 %:n saalis, sp. 186-188° (hajoaa) = -40° (c = 1, metanoli); c) 2-bromi-»6-ergokryptiini; 75 %:n saalis, sp. 215-218°, ~ ~98°» (c = 1, pyridiini); -195°; (c = 1, mety- leenikloridi); d) 2-bromi-o^-ergosiniini; 70 %:n saalis, sp. 188-190 ; C°^D^= +t+°3°; = 1> kloroformi); e) (5R,8R) 2-bromi-lysergihappodietyyliamidi; 73,4 %:n saalis kuivan jäännöksen uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä ennen kromatografiaa, sp. 12 2-125°; +17° (c=l, py ridiini) ; f) 2-bromi-l-metyyli-9,10-dihydrolysergihappometyylieste- ri; 65 %:n saalis kuivan jäännöksen uudelleenkiteyttämisen jälkeen ennen kromatografiaa metanoli/vesi-seoksesta (85/15, tilav./tilav.), sp. 166-168°; ~ "94° (c = 0,5, kloroformi).
Esimerkki 2: 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidatso/l,2-b/pyridatsii-nidibromidin regenerointi Q,23 g (0,93 mmoolia) 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-imidatso-,2-b^pyridatsiinia, joka on saatu esimerkistä 1, liuote- 66185 6 taan 2 ml:aan väkevää etikkahappoa ja käsitellään 1,39 mmoolilla alkuainebromia. Reaktioseoksesta kiteytyy jonkun ajan kuluttua 3-bromi-6-klQori-2-metyyli-iinidatso£i, 2-b,?pyridatsiinidibroinidi · Tämä suodatetaan pois ja kuivataan. Saalis 0,38 g, (89,4 %), sp. 217-220°.
Claims (3)
1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on Rl *3 .A QU T il N 1—Br R2 jossa on karboksyyli, C^_,--alkoksi-karbonyyli, amido, ,_-al-kyyli-amido, di-C^_^-alkyyli-amido tai amido-radikaali, jonka kaava on OH ' JÄI II -CO-NH . - f 0--J---n J=0 jossa Ra on C^^^-alkyyli, on C^_^-alkyyli tai bentsyyli, on vety tai C^_^-alkyyli, R3 on vety ja R^ on vety tai C^^-alkoksi tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R, R3 ^ A Α·.ιαα3 c xj v._j jossa R^, R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, bromataan 3-bromi-6-kloori-2-metyyli-iraidiatsoZl,2-b7pyridatsiinin bromi-kompleksilla .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on 9,10-dihydroergotamiini, °^·-ergosiini, 9,10-dihydro-c*·-ergosiini, ^-ergokryptiini, °^-ergosi-niini, (5R,8R)-lysergihappodietyyliamidi tai l-metyyli-9,10-dihydro-lysergihappometyyliesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on· A-ergokryptiini. δ 661 85
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU226878 | 1978-09-26 | ||
| YU2268/78A YU39849B (en) | 1978-09-26 | 1978-09-26 | Process for preparing 2-bromo-ergolene and 2-bromo-ergoline compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792957A FI792957A (fi) | 1980-03-27 |
| FI66185B true FI66185B (fi) | 1984-05-31 |
| FI66185C FI66185C (fi) | 1984-09-10 |
Family
ID=25557457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792957A FI66185C (fi) | 1978-09-26 | 1979-09-24 | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar |
Country Status (45)
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| CN104016982A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-09-03 | 华东理工大学 | 一种利用大孔树脂制备烟曲霉文丙的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| YU39786B (en) * | 1976-12-23 | 1985-04-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-alfa-ergocriptine |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
-
1978
- 1978-09-26 YU YU2268/78A patent/YU39849B/xx unknown
-
1979
- 1979-09-19 IT IT7950300A patent/IT1206988B/it active
- 1979-09-20 CH CH8492/79A patent/CH649769A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-21 DE DE19792938313 patent/DE2938313A1/de active Granted
- 1979-09-24 GB GB7932989A patent/GB2031890B/en not_active Expired
- 1979-09-24 AR AR278180A patent/AR223496A1/es active
- 1979-09-24 NZ NZ191643A patent/NZ191643A/xx unknown
- 1979-09-24 GR GR60103A patent/GR73015B/el unknown
- 1979-09-24 AT AT0624379A patent/AT376439B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 IS IS2512A patent/IS2512A7/is unknown
- 1979-09-24 FI FI792957A patent/FI66185C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 MX MX798393U patent/MX5864E/es unknown
- 1979-09-24 CY CY1240A patent/CY1240A/xx unknown
- 1979-09-24 DD DD79215747A patent/DD146048A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 PT PT70216A patent/PT70216A/pt unknown
- 1979-09-24 BE BE1/9540A patent/BE878953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 LU LU81714A patent/LU81714A1/fr unknown
- 1979-09-24 HU HU79SA3200A patent/HU182576B/hu unknown
- 1979-09-24 NO NO793058A patent/NO153852C/no unknown
- 1979-09-25 NL NL7907122A patent/NL7907122A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-25 PL PL1979218497A patent/PL120388B1/pl unknown
- 1979-09-25 RO RO7998760A patent/RO78936A/ro unknown
- 1979-09-25 SE SE7907942A patent/SE433497B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 MA MA18795A patent/MA18595A1/fr unknown
- 1979-09-25 CS CS796471A patent/CS215027B2/cs unknown
- 1979-09-25 IL IL58318A patent/IL58318A/xx unknown
- 1979-09-25 ES ES484445A patent/ES484445A1/es not_active Expired
- 1979-09-25 PH PH23062A patent/PH14986A/en unknown
- 1979-09-25 DK DK401979A patent/DK149956C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 AU AU51172/79A patent/AU529462B2/en not_active Ceased
- 1979-09-25 EG EG566/79A patent/EG14277A/xx active
- 1979-09-25 JP JP12373279A patent/JPS5545699A/ja active Granted
- 1979-09-25 BG BG7944956A patent/BG32716A3/xx unknown
- 1979-09-25 UA UA2818045A patent/UA7078A1/uk unknown
- 1979-09-25 FR FR7923816A patent/FR2437411A1/fr active Granted
- 1979-09-25 SU SU792818045A patent/SU1178324A3/ru active
- 1979-09-26 IE IE1832/79A patent/IE49076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 CA CA336,448A patent/CA1128038A/en not_active Expired
- 1979-09-26 ZA ZA00795110A patent/ZA795110B/xx unknown
- 1979-09-26 BR BR7906175A patent/BR7906175A/pt unknown
-
1980
- 1980-09-23 IN IN1077/CAL/80A patent/IN154914B/en unknown
-
1984
- 1984-03-05 SG SG204/84A patent/SG20484G/en unknown
- 1984-04-12 KE KE3392A patent/KE3392A/xx unknown
- 1984-06-14 HK HK491/84A patent/HK49184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY131/85A patent/MY8500131A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4816587A (en) | Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives | |
| JPS582946B2 (ja) | ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
| FI66185B (fi) | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar | |
| US4970314A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-8-ergolinyl compounds | |
| US4609731A (en) | Process for brominating ergot alkaloids | |
| Danieli et al. | Aspidosperma alkaloids. Conversion of tabersonine into vindoline | |
| CA1062253A (en) | Process for preparing 6-methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| US4191688A (en) | Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine | |
| Wanner et al. | Synthesis of polynuclear heterocycles via the reaction of α-ester carbanions with quaternized nicotinamide salts. A facile stereoselective synthesis of sesbanine | |
| US4697017A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-α-ergocryptine | |
| SU493965A3 (ru) | Способ получени д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов | |
| KR830001840B1 (ko) | 진보된 브롬화 방법 | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| JPS5910358B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| GB2061940A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-E-homoeburnane derivatives | |
| CS211346B1 (cs) | Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů | |
| CS240915B1 (cs) | 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby | |
| JPS5849388A (ja) | ２−ブロム−α−エルゴクリプチン又はそのメシレ−トの製法 | |
| SI8711199A8 (sl) | Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov | |
| CS272370B1 (en) | Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |