CS240915B1 - 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby - Google Patents

Abstract

lOb-Substituované (53)-2,5,5,6,9,10, 10a, 10b-oktahydro-8H-2-(l-methylethyl 1) _5-/(lR)-methylpropyl/-5,6-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo/2,l-c/pyraziny obecného vzorce I ve kterém R značí atom vodíku nebo methylskupinu nebo ethylskupinu a způsoby jejich výroby acylací L-isoleucyl-L-prolinlaktamu -beuzyloxyisovalerylchlorldem v prostředí inertního rozpouštědla za přítomnosti base a následující reakoí s činidly selektivně odstraňujícími chránící benzylovou skupinu a reakcí vzniklých lOb-hydroxyderivatů s methanolem nebo ethanolem za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty pro přípravu farmaceuticky používaných látek.

Description

Vynález se týká lOb-substituovaných. (5S )-2 ,3 ,5 ,6,9,10, 10a, 10b- okt ahy dro-8H- 2- (1-methylethy 1) - 5- / (IR) -me thy lpr opy 1/-3 ,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinů obecného vzorce I

(I) ve kterém

R značí atom vodíku, nebo methylskupinu, nebo ethylskupinu a způsobů jejich výroby.

V obecném vzorci I značí vlnitá valenční čára, že jí vázaný subatituent může být bud nad rovinou, nebo pod rovinou nákresny.

Je známo, že sloučeniny uvedené¹ cVruUtury tvoří peptidickou část přirozeného námelového alkaloidu /3-ergokryptinu, popř. peptidickou část polosynthetického derivátu dihydro-/3-ergokryptinu (P.A. Stadler se sp. : Helv.Chim.Acta 52,1549(1959)), které jsou široce využívány v humánní medicíně.Sloučeniny obecného vzorce I tak představují meziprodukty pro přípravu farmaceuticky používaných látek.

Podle vynálezu se lOb-substituované (5S)-2,3,5,6,9,10, 10a,10b-oktahydro-8H-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyraziny obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku, dají vyrábět tím způsobem, že

240 91S ae do reakce uvede o sobě známý L-isoleucyl-L-prolinlaktam (P.A. Stadler se sp.: Helv.Ohim.Acta 52 ,1549(1969)) a eC-benzyloxyisovalerylchlorid (D. Groger se sp.: Pharmazie 30, 440(1975)) v prostředí inertního rozpouštědla za přítomnosti base, načež se vzniklý N-(ot-benzyloxyisovaleryl)-L-isoleucyl -L-prolinlaktam uvede do reakce s činidly selektivně odstraňujícími chránící benzylovou skupinu.

Jako inertní rozpouštědlo lze používat aprotické ethery, jako např. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, nebo chlorované uhlovodíky, jako například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, popřípadě dipolární aprotická rozpouštědla, jako např. dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid, nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base lze použít terciární alifatické aminy, jako např. ethyldiisopropylamin, triethylamin, popřípadě heterocyklické base, jako např. pyridin, lutidin, nebo chinolin, popřípadě anorganické base, jako např. uhličitany alkalických kovů, nebo uhličitany alkalických zemin.

Jako Činidla selektivně odstraňující chránící benzylovou skupinu lze použít vodík za přítomnosti kovových hydrogenačních katalysátorů za podmínek běžných v organické chemii, nebo kyselinu trifluoroctovou.

Uvedené reakce je možno provádět v rozmezí teplot od -10 °0, popřípadě od teploty tání reakční směsi,do 80 °0, popřípadě do teploty varu reakční směsi, pokud tato leží uvnitř uvedeného intervalu.

Podle vynálezu se 10b-substituované (5S)-2,3,5,6,9,10, 10a,10b-oktahydro-8H-2-(l-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyraziny obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, dají vyrábět tím způsobem, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku a methanol nebo ethanol za přítomnosti kyselého katalysátorů.

Jako kyselé katalysátory lze použít anorganické kyseliny jako např. halogenovodíky, kyseliny síry a fosforu, nebo orga

- 3 240 91S nické kyseliny, jako například kyselinu 4-toluensulfonovou, methansulfonovou, nižší alifatické kyseliny, popř. nižší halogenalífatické kyseliny, nebo směsi uvedených kyselin.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny ve °G. Hodnoty specifických rotací /Λ/ρθ se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.

Příklad 1 (5S)-2,3,5,6,9,10,10a,10b-0ktahydro-8H-10b-hydroxy-2-(l-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1 -c/pyrazin

K roztoku 21,03 g (0,1 mol) L-isoleucyl-L-prolinlaktamu v 200 ml methylenchloridu se za míchání a chlazení na 0 °C přikape 26 g (0,2 mol) ethyldíisopropylaminu a poté roztok 22,7 g (0,1 mol) pt-benzyloxyisovalerylchloridu v 100 ml dichlorméthanu. Reakční 3měs se míchá při 0 °G deset minut a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na 5 °G se reakční směs vytřepává 0,5 N vodným roztokem HG1, 2% vodným roztokem kyselého uhličitanu sbdného a organická fáze se vysuší síranem horečnatým. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu za vakua vodní vývěvy. Odparek se rozpustí ve 250 ml 70% vodné kyseliny octové a hydrogenuje se za přídavku 10 g 5% palladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku přibližně 0,1 MPa a teplotě 50 °C do spotřeby theoretického množství vodíku. Katalysátor se odstraní filtrací a odparek se po naředění 500 ml vody extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru se obdrží v nadpise uvedená sloučenina ve formě oddělených diastereoisomerů s následujícími fysikálně-chemickými konstantami: 2R,10aS,10b3 diastereoisomer, t.t. 138 až 142 °G, /<%/ρθ =47° (o 0,2, pyridin)

2S,10áS,10bS diastereoisomer, t.t. 172 až 175 °C, /06·/^° =25° (o 0,2, pyridin)

240 915

2S,10aR,10bR diastereoisomer, t.t. 137 až 140 °C, /©6/^° =86° (o 0,2, pyridin).

Příklad 2 (2S,5S,lOaS,lObS)-10b-Ethoxy-2,3,5,6,9,10,10a,lOb-okt ahy dro-8H-2-(1-methy lethy 1)-5-/(IR)-methylprppyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin

K roztoku (2S,5S,10aS,10bS)-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H-10b-hydřoxy-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3»2-a/pyrrolo/2,l-o/pýrazinu ve 100 ml etha nolu se přidá 0,5 ml 1 M ethanolíckého roztoku H01 a směs se míchá 2 hodiny při teplotě- místnosti. Kyselina se zneutralizuje pevným uhličitanem draselným, reakční směs se zfiltruje, a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy. Krystalizací odparku ze směsi ether/hexan se obdrží v nadpise uvedená sloučenina o t.t. 123 až 124 °0, /«4/q° »67° (c 0,2, pyridin). Příklad 3

Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití metha nolu jako rozpouštědla a methanoliokého roztoku H01 jako kata lysátoru se připraví (2S,5S,10aS,10bS)-2,3,5,6,9,10,10a,10b** -okt ahy dro-8H-10b-methoxy-2-( 1-methy lethy 1)-5-/( lR)-methyl-* propyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin.

Příklad 4

Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za užití (2R,5S, lOaS,lObS)-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H~10b-hydroxý-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,l-c/pyrazinu se připraví (2R,5S,10aS,10bS)-10bethoxy-2,3,5,6,9»10,10a,10b-oktahydro-8H-2-(l-rmethylethyl)-5-/(lR)-methylpropyí/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin.

Příklad 5

Stejným způsobem jako v příkladu 4, ale za použití methanolu jako rozpouštědla a methcnolického roztoku H01 jako katalasátoru se připraví (2R,5S,10aS,10bS)-2,3,5,6,9,10,10a,10boktahydro-8H-10b-methoxy-2-(1-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   240 91S

   1. lOb-Substituované (5S)-2 ,3,5,6,9»10,10a,10b-oktahydro -8H-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyraziny obecného vzorce I '3 ve kterém

   R značí atom vodíku, nebo methylskupinu, nebo ethylskupinu.
2. 2. Způsob výroby lOb-substituovaných (5S)-2,3,5,6,9,10,

   10a,10b-oktahydro-8H-2-(1-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3 ,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinů obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvede L-isoleucyl-L-prolinlaktam a ůt-ben zyloxyisovalerylchlorid v prostředí inertního rozpouštědla za přítomnosti base, načež se vzniklý N-(oc-benzyloxyisovaleryl)-L-isoleucyl-L-prolinlaktam uvede do reakce s činidly selektivně odstraňujícími chránící benzylovou skupinu.
3. 3. Způsob výroby lOb-substituovaných (5S)-2,3,5,6,9,10, 10a,10b-oktahydro-8H-2-(1-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce I,-kde R značí atom vodíku a methanol nebo ethanol za přítomnosti kyselého katalysátoru.