CS240915B1 - 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby - Google Patents

10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CS240915B1
CS240915B1 CS845131A CS513184A CS240915B1 CS 240915 B1 CS240915 B1 CS 240915B1 CS 845131 A CS845131 A CS 845131A CS 513184 A CS513184 A CS 513184A CS 240915 B1 CS240915 B1 CS 240915B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dioxooxazolo
pyrrolo
methylethyl
octahydro
methylpropyl
Prior art date
Application number
CS845131A
Other languages
English (en)
Other versions
CS513184A1 (en
Inventor
Jan Benes
Milos Beran
Original Assignee
Jan Benes
Milos Beran
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jan Benes, Milos Beran filed Critical Jan Benes
Priority to CS845131A priority Critical patent/CS240915B1/cs
Publication of CS513184A1 publication Critical patent/CS513184A1/cs
Publication of CS240915B1 publication Critical patent/CS240915B1/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

lOb-Substituované (53)-2,5,5,6,9,10, 10a, 10b-oktahydro-8H-2-(l-methylethyl 1) _5-/(lR)-methylpropyl/-5,6-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo/2,l-c/pyraziny obecného vzorce I ve kterém R značí atom vodíku nebo methylskupinu nebo ethylskupinu a způsoby jejich výroby acylací L-isoleucyl-L-prolinlaktamu -beuzyloxyisovalerylchlorldem v prostředí inertního rozpouštědla za přítomnosti base a následující reakoí s činidly selektivně odstraňujícími chránící benzylovou skupinu a reakcí vzniklých lOb-hydroxyderivatů s methanolem nebo ethanolem za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty pro přípravu farmaceuticky používaných látek.

Description

Vynález se týká lOb-substituovaných. (5S )-2 ,3 ,5 ,6,9,10, 10a, 10b- okt ahy dro-8H- 2- (1-methylethy 1) - 5- / (IR) -me thy lpr opy 1/-3 ,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinů obecného vzorce I
(I) ve kterém
R značí atom vodíku, nebo methylskupinu, nebo ethylskupinu a způsobů jejich výroby.
V obecném vzorci I značí vlnitá valenční čára, že jí vázaný subatituent může být bud nad rovinou, nebo pod rovinou nákresny.
Je známo, že sloučeniny uvedené1 cVruUtury tvoří peptidickou část přirozeného námelového alkaloidu /3-ergokryptinu, popř. peptidickou část polosynthetického derivátu dihydro-/3-ergokryptinu (P.A. Stadler se sp. : Helv.Chim.Acta 52,1549(1959)), které jsou široce využívány v humánní medicíně.Sloučeniny obecného vzorce I tak představují meziprodukty pro přípravu farmaceuticky používaných látek.
Podle vynálezu se lOb-substituované (5S)-2,3,5,6,9,10, 10a,10b-oktahydro-8H-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyraziny obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku, dají vyrábět tím způsobem, že
240 91S ae do reakce uvede o sobě známý L-isoleucyl-L-prolinlaktam (P.A. Stadler se sp.: Helv.Ohim.Acta 52 ,1549(1969)) a eC-benzyloxyisovalerylchlorid (D. Groger se sp.: Pharmazie 30, 440(1975)) v prostředí inertního rozpouštědla za přítomnosti base, načež se vzniklý N-(ot-benzyloxyisovaleryl)-L-isoleucyl -L-prolinlaktam uvede do reakce s činidly selektivně odstraňujícími chránící benzylovou skupinu.
Jako inertní rozpouštědlo lze používat aprotické ethery, jako např. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, nebo chlorované uhlovodíky, jako například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, popřípadě dipolární aprotická rozpouštědla, jako např. dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid, nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base lze použít terciární alifatické aminy, jako např. ethyldiisopropylamin, triethylamin, popřípadě heterocyklické base, jako např. pyridin, lutidin, nebo chinolin, popřípadě anorganické base, jako např. uhličitany alkalických kovů, nebo uhličitany alkalických zemin.
Jako Činidla selektivně odstraňující chránící benzylovou skupinu lze použít vodík za přítomnosti kovových hydrogenačních katalysátorů za podmínek běžných v organické chemii, nebo kyselinu trifluoroctovou.
Uvedené reakce je možno provádět v rozmezí teplot od -10 °0, popřípadě od teploty tání reakční směsi,do 80 °0, popřípadě do teploty varu reakční směsi, pokud tato leží uvnitř uvedeného intervalu.
Podle vynálezu se 10b-substituované (5S)-2,3,5,6,9,10, 10a,10b-oktahydro-8H-2-(l-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyraziny obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, dají vyrábět tím způsobem, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku a methanol nebo ethanol za přítomnosti kyselého katalysátorů.
Jako kyselé katalysátory lze použít anorganické kyseliny jako např. halogenovodíky, kyseliny síry a fosforu, nebo orga
- 3 240 91S nické kyseliny, jako například kyselinu 4-toluensulfonovou, methansulfonovou, nižší alifatické kyseliny, popř. nižší halogenalífatické kyseliny, nebo směsi uvedených kyselin.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny ve °G. Hodnoty specifických rotací /Λ/ρθ se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.
Příklad 1 (5S)-2,3,5,6,9,10,10a,10b-0ktahydro-8H-10b-hydroxy-2-(l-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1 -c/pyrazin
K roztoku 21,03 g (0,1 mol) L-isoleucyl-L-prolinlaktamu v 200 ml methylenchloridu se za míchání a chlazení na 0 °C přikape 26 g (0,2 mol) ethyldíisopropylaminu a poté roztok 22,7 g (0,1 mol) pt-benzyloxyisovalerylchloridu v 100 ml dichlorméthanu. Reakční 3měs se míchá při 0 °G deset minut a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na 5 °G se reakční směs vytřepává 0,5 N vodným roztokem HG1, 2% vodným roztokem kyselého uhličitanu sbdného a organická fáze se vysuší síranem horečnatým. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu za vakua vodní vývěvy. Odparek se rozpustí ve 250 ml 70% vodné kyseliny octové a hydrogenuje se za přídavku 10 g 5% palladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku přibližně 0,1 MPa a teplotě 50 °C do spotřeby theoretického množství vodíku. Katalysátor se odstraní filtrací a odparek se po naředění 500 ml vody extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru se obdrží v nadpise uvedená sloučenina ve formě oddělených diastereoisomerů s následujícími fysikálně-chemickými konstantami: 2R,10aS,10b3 diastereoisomer, t.t. 138 až 142 °G, /<%/ρθ =47° (o 0,2, pyridin)
2S,10áS,10bS diastereoisomer, t.t. 172 až 175 °C, /06·/^° =25° (o 0,2, pyridin)
240 915
2S,10aR,10bR diastereoisomer, t.t. 137 až 140 °C, /©6/^° =86° (o 0,2, pyridin).
Příklad 2 (2S,5S,lOaS,lObS)-10b-Ethoxy-2,3,5,6,9,10,10a,lOb-okt ahy dro-8H-2-(1-methy lethy 1)-5-/(IR)-methylprppyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin
K roztoku (2S,5S,10aS,10bS)-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H-10b-hydřoxy-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3»2-a/pyrrolo/2,l-o/pýrazinu ve 100 ml etha nolu se přidá 0,5 ml 1 M ethanolíckého roztoku H01 a směs se míchá 2 hodiny při teplotě- místnosti. Kyselina se zneutralizuje pevným uhličitanem draselným, reakční směs se zfiltruje, a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy. Krystalizací odparku ze směsi ether/hexan se obdrží v nadpise uvedená sloučenina o t.t. 123 až 124 °0, /«4/q° »67° (c 0,2, pyridin). Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití metha nolu jako rozpouštědla a methanoliokého roztoku H01 jako kata lysátoru se připraví (2S,5S,10aS,10bS)-2,3,5,6,9,10,10a,10b** -okt ahy dro-8H-10b-methoxy-2-( 1-methy lethy 1)-5-/( lR)-methyl-* propyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin.
Příklad 4
Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za užití (2R,5S, lOaS,lObS)-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H~10b-hydroxý-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,l-c/pyrazinu se připraví (2R,5S,10aS,10bS)-10bethoxy-2,3,5,6,9»10,10a,10b-oktahydro-8H-2-(l-rmethylethyl)-5-/(lR)-methylpropyí/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin.
Příklad 5
Stejným způsobem jako v příkladu 4, ale za použití methanolu jako rozpouštědla a methcnolického roztoku H01 jako katalasátoru se připraví (2R,5S,10aS,10bS)-2,3,5,6,9,10,10a,10boktahydro-8H-10b-methoxy-2-(1-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    240 91S
    1. lOb-Substituované (5S)-2 ,3,5,6,9»10,10a,10b-oktahydro -8H-2-(l-methylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyraziny obecného vzorce I '3 ve kterém
    R značí atom vodíku, nebo methylskupinu, nebo ethylskupinu.
  2. 2. Způsob výroby lOb-substituovaných (5S)-2,3,5,6,9,10,
    10a,10b-oktahydro-8H-2-(1-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3 ,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinů obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvede L-isoleucyl-L-prolinlaktam a ůt-ben zyloxyisovalerylchlorid v prostředí inertního rozpouštědla za přítomnosti base, načež se vzniklý N-(oc-benzyloxyisovaleryl)-L-isoleucyl-L-prolinlaktam uvede do reakce s činidly selektivně odstraňujícími chránící benzylovou skupinu.
  3. 3. Způsob výroby lOb-substituovaných (5S)-2,3,5,6,9,10, 10a,10b-oktahydro-8H-2-(1-methylethy1)-5-/(lR)-methylpropyl/-3,6-dioxooxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce I,-kde R značí atom vodíku a methanol nebo ethanol za přítomnosti kyselého katalysátoru.
CS845131A 1984-07-02 1984-07-02 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby CS240915B1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS845131A CS240915B1 (cs) 1984-07-02 1984-07-02 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS845131A CS240915B1 (cs) 1984-07-02 1984-07-02 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS513184A1 CS513184A1 (en) 1985-07-16
CS240915B1 true CS240915B1 (cs) 1986-03-13

Family

ID=5395611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845131A CS240915B1 (cs) 1984-07-02 1984-07-02 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS240915B1 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS513184A1 (en) 1985-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU691089A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
Brine et al. An improved resolution of (±)‐cis‐N‐normetazocine
KR100770478B1 (ko) 치환된 이미다조피리딘 화합물의 제조 방법
KR20050009293A (ko) 캄프토테신 유도체의 제조에 유용한 화합물
CS240915B1 (cs) 10b-3ubstituované (53)-2,5,5,8,9,10,10a,10b-oktahydro- -8H-2-(l-metbylethyl)-5-/(lR)-methylpropyl/-5,S-dioxooxazolo /5,2-a/pyrrolo-/2,l-c/pyraziny a způsoby jejich výroby
CA2137611A1 (en) Epi-epibatidine derivatives
Cativiela et al. Study of the reaction of a chiral oxazolone with oxosulphonium methylides as cyclopropanating agents
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
Elečko et al. Contribution to the synthesis of polyhydroxylated indolizidines starting from sugar isothiocyanates
CN116751214A (zh) 一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法、应用及其制备玛巴洛沙韦的方法
FI88292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
Nakagawa et al. Total synthesis of (−)-eudistomins with an oxathiazepine ring. Part 1. Formation of the oxathiazepine ring system
FI70021C (fi) Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar
EP0260588A1 (en) Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine
CN115785101B (zh) 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法
KR102509625B1 (ko) TGF-β 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 TGF-β 저해제 제조방법
Bodtke et al. Synthesis of 5-thioxo-6H-imidazo [1, 2-c] quinazolines and related compounds based on cyclocondensations of 2-isothiocyanatobenzonitrile (ITCB) with α-aminoketones
NO802101L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 15-hydroxyimino-e-homo-eburnanderivater.
CN113754579B (zh) 一种吡啶衍生物的制备方法
US4535169A (en) 5H-6-oxo-2,3,4,4a,7,7a-hexahydropyrano[2,3-b]pyrrole and the preparation thereof
US5302722A (en) 3-carboxy-pyrrole derivatives
KR0140134B1 (ko) 피롤리진 유도체의 제조방법
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법