SI8711199A8 - Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov - Google Patents

Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov Download PDF

Info

Publication number
SI8711199A8
SI8711199A8 SI8711199A SI8711199A SI8711199A8 SI 8711199 A8 SI8711199 A8 SI 8711199A8 SI 8711199 A SI8711199 A SI 8711199A SI 8711199 A SI8711199 A SI 8711199A SI 8711199 A8 SI8711199 A8 SI 8711199A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
preparation
hydrogen
mixture
halogenated
Prior art date
Application number
SI8711199A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Megyeri
Tibor Keve
Lajos Kovacs
Bela Stefko
Erik Bogsch
Anna Kassai
Ferenc Trischler
Gabor Szepesi
Maria Gazdag
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU862690A external-priority patent/HU196394B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SI8711199A8 publication Critical patent/SI8711199A8/sl

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

RICHTER GEDEON VEGTESZETI GYAR R...T.:
Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov
Področje tehnike, v katero spada izum (MPK C 07D 519/02; A 61K 31/48).
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nov postopek za halogeniranje ergot alkaloidov in njihovih derivatov v legi 2.
Tehnični problem
Obstaja potreba, da bi razvili postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov, ki bi bil hiter, selektiven, tehnično lahko izvedljiv in ne bi zahteval posebne opreme.
Stanje tehnike
Halogeniranje ergot alkaloidov v legi 2 sta prvič opisala F. Toxler in A. Hofmann /Helv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957)/. Ta avtorja sta halogenirala takoimenovane peptidne alkaloide z N- halosukcinimidom .
V skladu z belgijskim patentnim spisom št. 858 633 so klorirali alkaloide klavinskega tipa z uporabo tionil klorida in kompleksa borovega trifluorid eterata.
Halogeniranje klavinovih alkaloidov in priprava novih
2-halogeniranih klavinovih derivatov sta bila opisana v našem lastnem madžarskem patentnem spisu št. 190 920 in v objavljeni evropski patentni prijavi št. 0 208 447, v skladu s katero izvedemo kloriranje z uporabo diraetilsulfoksida, nasičenega s plinastim vodikovim kloridom,ali s terciarnim butil hipokloritom v brezvodnem tetrahidrofuranu. Bromiranje oz. jodiranje izvedemo z elementarnim bromom oz. jodom ali N-bromosukci nimidom oz. N-jodosukcinimidom.
Od spojin s formulo (I), halogeniranih v legi 2 ergolinovega ogrodja, je splošno znano, terapevtsko učinkovito zdravilo 2-bromo-<L-ergokriptin, ki vsebuje skupino -CO-NH-(a) kot Rg, kjer R’ stoji za izopropilno skupino in R’’ pomeni izobutilno skupino, sta R1 in R^ oba vodik, R2 in R^ skupaj tvorita kemijsko vez in X je brom. Za pripravo 2-bromo-cL-ergokriptina je znanih več postopkov.
Priprava 2-bromo- ob -ergokriptina je bila prvič opisana v švicarskem patentnem spisu št. 507 249, v skladu s katerim so bromirali cL-ergokriptin. To reakcijo izvedejo z uporabo blagega bromirnega sredstva, npr. N-bromoftalimida, N-bromosukcinimida, N-bromokaprolaktama ali kompleksa dioksana z bromom v inertnem topilu pri temperaturi med 10 °C in 80 °C. Primerna inertna, apolarna topila so npr. dioksan, acetonitril in diklorometan. Trajanje reakcije bromiranja variira med 70 minutami in 6 urami. Čeprav uporabljajo bromirno sredstvo v velikem prebitku, smo pri svojih ponovitvenih poskusih opazili, da reakcija ni selektivna in da ostane del izhodnega materiala nespremenjen. Razen tega spremlja to reakcijo bromiranja veliko število razgradnih produktov, pri čemer
- 3 ae tvorijo temni in deloma katranasti produkti, ki jih ni mogoče identificirati. Nespremenjeno izhodno snov in stranske produkte je treba ločiti od 2-bromo-cL-ergokriptina s kolonsko kromatografijo. Odstranitev velikega volumna topila je utrudljiv postopek, pri katerem postane produkt še bolj obarvan. V tem patentnem spisu dobitek ni naveden, v skladu z našimi lastnimi meritvami pa variira količina nespremenjenega cb-ergokriptina med 20 in 30 %. V skladu z nemškim patentnim spisom št 2 752 532 e
bromirajo JL-ergokriptin v inertnem plinu, npr. dušiku, z uporabo pirolidon dibromid hidrobromida ali N-bromosaharina v cikličnem etru v prisotnosti radikalskega iniciatorja pri sobni temperaturi ali pri nekoliko višji temperaturi. Iz surovega reakcijskega produkta lahko bromirano spojino izolirajo samo s kolonsko kromatografijo ob uporabi specifičnega adsorbenta. Bromiranje izvedejo med 55 °C in sobno temperaturo.. Reakcija traja 30 minut pri 50 °C, vendar je treba reakcijsko zmes hraniti pri sobni temperaturi 2 dni, da je reakcija končana. V skladu s primeri tega patentnega spisa znaša dobitek 78 do 87 %. Teh dobitkov nismo mogli ponoviti v naših lastnih ponovitvenih poskusih; namreč, čeprav se pri reakciji pojavlja izhodni J>-ergokriptin, se tvori poleg želenega 2-bromo-<J>-ergokriptina 20 do 30 % neznanega stranskega produkta in 5 do 10 % 2-bromo- <h-ergokriptinina. Te spojine se da ločiti od 2bromocL-ergokriptina samo z uporabo zgoraj omenjene posebne kromatografije.
če povzamemo, je skupna pomanjkljivost zgoraj navedenih postopkov v tem, da so opisani reakcijski časi dolgi, da dobitek želenega bromiranega produkta ni kvantitativen in da Je treba dobljeni produkt očistiti ob uporabi kolonske
- 4 kromatografije, ki jo je v industrijskem merilu možno izvesti samo z velikimi težavami.
Ugodnejši postopek za pripravo 2-bromo-cL-ergokriptina smo opisali v našem belgijskem patentnem spisu 904 897, v skladu s katerim bromirajo cC-e^gokriptin v brezvodnem dimetilsulfoksidu ob uporabi plinastega vodikovega bromida pri sobni temperaturi. V primerjavi z doslej znanimi postopki poteka to bromiranje v mnogo krajšem času igselektivno v legi 2 ergolinovega ogrodja.
Pomanjkljivost tega postopka, ki daje zelo dobre dobitke v laboratoriju, je v tem, da je v industrijskem merilu potrebna oprema s posebnim tesnjenjem in materialom; reakcija je namreč precej agresivna kot posledica močno kislega medija.
Druga težava pri tem postopku je v tem, da se da bromiranje doseči z velikimi dobitki samo pod določeno vsebnostjo vode. V prisotnosti vsebnosti vode, ki je večja od te meje, zasenči selektivno reakcijo bromiranja nezaželena reakcija oksidiranja. Če torej izvajajo bromiranje v velikih volumnih, zahteva izvedba reakcije pri prednostnih pogojih, pri katerih je treba odstraniti vodo, ki nastaja v reakciji, pa tudi vodo, ki je prisotna v sistemu, dodatno opremo in tehnološke operacije, kar zelo otežuje izvedbo te reakcije, ki se jo da izvesti preprosto v majhnem merilu.
Znano je, da se da halosilane uporabiti v kemiji sladkorjev za tvorbo vezi ogljik-halogen z razcepljenjem predhodno nastale acetoksi skupine /Chem.Ber. 113,
3075 (1980)/. V tem viru so uporabljali tudi trimetiljodosilan in trimetilbromosilan. Pri tej reakciji, ki traja
- 5 več ur in zahteva visoko temperaturo, npr. okoli 80 °C, so uporabili inertna topila, npr. toluen.
V skladu s patentnim spisom ZDA št. 3 992 422 klorirajo ali bromirajo steroide z uporabo trialkilklorosilana ali triarilbromosilana. Vez ogljik-halogen se zgradi s cepitvijo predhodno nastalega acilnega derivata.
V skladu z J. W. Gillardom in M. Israelom (Tetrahedron Letters, 22, 513) bromirajo anomerne glikozil acetate s trimetil bromosilanom. Tudi v tej reakciji se tvori vez ogljik-halogen po cepitvi vezi ogljik-kisik.
Opis rešitve tehničnega probletna z -izvedbenimi primeri
Izum temelji na spoznanju, da lahko ergot alkaloide, ki vsebujejo strukturni del (Ha)
in njihove derivate (v nadaljevanju: ergolinovi derivati) halogeniramo v legi 2 z zelo velikim dobitkom in selektivnostjo ob uporabi sistema, ki sestoji iz dimetilsulfoksida, tri.alkil- ali triarilhalosilana in v danem primeru vodikovega halogenida.
- 6 Tako se Izum nanaša na nov postopek za pripravo deloma znanih (deloma novih) 2-halogeniranih ergolinovih derivatov s formulo (I)
kjer
X stoji za halogen,
R1 stoji za vodik, alkilno skupino, acilno skupino ali substituirano acilno skupino,
R2, Rg in Rjj predstavljajo vodik, ali R2 skupaj z Rg oz.
Rg skupaj z R^i tvori dodatno kemijsko vez, in
Rg pomeni hidroksimetilno, metoksikarbonilno ali karbonilno skupino ali skupino -CH2«0R, kjer je R acilna ali substituirana acilna skupina, ali skupino -CH2X, kjer je
X halogen, ali skupino -CO-NH-(a)
(a) kjer je
R* metilna ali izopropilna skupina in
R’’ benzilna, izopropilna ali izobutilna skupina, ali
R1 stoji za metilno skupino,
R^ in R^ predstavljata vodik in
Rg pomeni hidroksimetilno skupino ali skupino -CHg-OR, kjer je R 5-bromonikotinoilna skupina, ali
R1 in Rg stojita za vodik,
Rg in R|| skupaj tvorita dodatno kemijsko vez in
Rg pomeni metilno skupino , kot tudi njihovih kislinskih adicijskih soli.
V skladu z novim postopkom v smislu izuma spojino s formulo (II)
kjer so
Rp Rg, Rg, Rji in Rg definirani kot zgoraj, pri čemer velja, da je Rg različen od skupine -CH2X, ali njeno kislinsko adicijsko sol ali surovo zmes ergot alkaloidnih baz, ki vse- 8 buje več spojin s formulo (likali sol te zmesi
a) halogeniramo ob uporabi sistema, ki sestoji iz dimetilsulfoksida, trialkilhalosilana ali triarilhalosilana in v danem primeru vodikovega halogenida, pri sobni temperaturi in po želji tako dobljene 2-haloergolinove derivate s formulo (I), kjer stojijo
Rp R2, R3 in Rjj za vodik , ali tvori R2 skupaj z
R^ oz. Rj skupaj z :Rjj kemijsko vez in R^ pomeni skupino -CH2-OR (kjer je R acilna ali substituirana acilna skupina),
i) N-aciliramo ali N-formiliramo, ali ii) po želji tako dobljeno spojino s formulo (I), kjer R1 pomeni metiino skupino, R2 stoji za metoksi skupino, sta Rj in R^ oba vodik in je R^ hidroksimetilna skupina, zaestrimo ali iii) po želji tako dobljeno spojino s formulo (I), kjer sta R1 in R^ oba vodik, R2 tvori skupaj z Rj kemijsko vez in je Rj metoksikarbonilna skupina, hidroliziramo, ali
b) da dobimo ožjo skupino spojin s formulo (I), kjer
X stoji za halogen,
R.j pomeni acilno ali substituirano acilno skupino,
R2, Rj in Rj| predstavljajo vodik, ali R2 skupaj z
Rj oz. Rj skupaj z R^. tvorijo kemijsko vez in
- 9 Rg stoji za skupino CH2X, kjer Je X halogen, spojino s formulo (II), kjer R1 stoji za vodik in so R2, Rg, Rji in Rg definirani kot zgoraj, ali njeno kislinsko adicijsko sol ali surovo zmes ergot alkaloidnih baz, ki vsebuje več spojin s formulo (II), ali sol te zmesi N-aciliramo ali N-formilir^mo in tako dobljeni N-acilni derivat halogeniramo, kot je opisano zgoraj pod a), in po želji spojine s formulo (I), dobljene v katerikoli stopnji gornjih postopkov a) ali b), ločimo drugo od druge in po želji pretvorimo v njihove kislinske adicijske soli.
Spojine s formulo (I), pripravljene z uporabo postopkov v smislu izuma, so deloma znani in deloma novi produkti, ki imajo po eni plati dragocene farmakološke učinke in so po drugi plati intermediati za pripravo drugih farmakološko aktivnih snovi.
Tako kažejo spojine s formulo (I), kjer pomeni R.j vodik, alkilno ali acilno skupino in je Rg hidroksimetilna skupina ali skupina -CH2-0R ali CH2X, ki so deloma novi halogenirani lizergolovi ali elimoklavlnovi derivati, zelo ugoden nevroleptičen in antihipoksičen učinek. (Glede nomenklature: kemično je lizergol 8-hidroksimetil-6-metil9-ergolen in elimoklavin je 8-hidroksimetil-6-metil-8-ergolen). Farmakološki učinek znanih spojin, ki spadajo v to skupino, je bil prvič opisan v naši lastni starejši prijavi (glej objav- 10 ljeno evropsko patentno prijavo št. 0208447). Spojine s formulo (I), kjer R1 stoji za vodik, C.,_4 alkilno skupino ali acilno ali substituirano acilno skupino, R2 tvori skupaj z R3 oz. R^ skupaj z R4 kemijsko vez, in R5 pomeni hidroksimetilno skupino ali skupino -CH2-0R ali -CH2X,(kjer sta R in X definirana kot zgoraj), kot tudi njihovi farmakološki učinki so bili prvič opisani v naši lastni madžarski patentni prijavi št. 1719/86.
Spojine s formulo (I), ki vsebujejo metilno skupino t
kot Rp vodik kot R^ in R^, metoksi skupino kot R2 in skupino -CH2-0R kot Rg, kjer R pomeni 5-bromonikotioilno skupino, so 2-halogenirani nicergolinovi derivati, ki izboljšajo kognitivr funkcijo možganov in kažejo antihipoksičen učinek. Farmakološke las tnosti halogeniranih nicergolinovih derivatov in novega 2-kloro2-jodonicergolina so bili prvič opisani v našem lastnem belgijskem patentnem spisu št. 904 957.
Od spojin s formulo (I), ki vsebujejo vodik kot R^ in Rj| in skupino -CO-NH-(a) kot R^, kjer R2 skupaj z R^ tvori kemijsko vez, je najdragocenejša snov 2-bromo«G-ergokriptin, ki je uporaben za zdravljenje hiperprolaktinemije.
Drugi 2-halogenirani ergolinovi derivati s formulo (I), ki jih lahko pripravimo z uporabo novega postopka v smislu izuma, so dragoceni intermediati za pripravo farmakološko aktivnih snovi, kot 2-halogeniranih nicergolinov (2-halonicergoli nov), 2-bromo-oB -ergokriptina in drugih spojin.
V zgoraj definiranih formulah je
X kot halogen lahko klor, brom ali jod,
R1 kot C.^ alkilna skupina lahko predstavlja skupine z nerazvejeno ali razvejeno verigo, kot metilno, etilno, n-propilno, izopropilno, n-butilno, sekundarno butilno ali terciarno butilno skupino,
R1 kot acilna skupina lahko stoji za alifatsko acilno skupino, kot formilno, acetilno, propionilno, butirilno ali heksanoilno skupino, ali za aromatsko acilno skupino, kot benzoilno ali naftoilno skupino, ali za aralkilacilno skupino, kot fenilacetilno ali 3-fenilpropionilno skupino, ali za heterociklično acilno skupino, kot pikolilno, furoilno, nikotinoilno ali izonikotinoilno skupino,
R^ kot substituirana acilna-skupina lahko predstavlja v obroču substituirano aromatsko ali heterociklično acilno skupino, kot trimetoksibenzoilno, 4-klorobenzoilno,
2-klorobenzoilno, 5-bromonikotinoilno ali piroglutaminovo skupino,
Rg kot skupina -CHg-OR lahko vsebuje acilno ali substituirano acilno skupino kot R, definirano zgoraj kot acilne skupine za Rj.
Spojine s formulo (II), ki jih uporabljamo kot izhodne snovi v postopkih v smislu izuma, so deloma znani alkaloidi naravnega izvora ali pa jih lahko pripravimo po metodah, znanih iz literature. Tako lahko lizergol s formulo (II), kjer R1 stoji za vodik, Rg skupaj z Rg tvori kemijsko vez, Rj| pomeni vodik in Rg predstavlja hidroksimetilno skupino, pripravimo z ekstrakcijo rastlin v skladu z britanskim patentnim spisom st. 1 398 997. Lizergol lahko pripravimo tudi z izomerizacijo elimoklavina /Buli. Arg. Cem. Soc. Japan 20, 95 (1956) Helv. Chim. Acta 41, 1984 (1958)/. Elimoklavin s formulo (II), kjer R .j stoji za vodik, Rg skupaj z R^ tvori kemijsko vez,
Ί2
Rg pomeni vodik in Rg predstavlja hidroksimetilno skupino, kot tudi njegovo pripravo s fermentacijo so prvič opisali v
J. Agric. Chem. Soc. Japan, 25, 458 (1952). Derivate, ki vsebujejo vodik kot Rg» in R^lahko pripravimo s hidrogeniranjem lizergola oz. elimoklavina /(Y. Yamatodani S.: Buli. Agric.Chem.
Soc. Japan, J9, 940 (1955)/. Agroklavin, kjer pomenita R1 in Rg oba vodik, Rg skupaj z R4 tvori kemijsko vez in r stoji za metilno skupino, je znan prirodni alkaloid , ki je podoben lizergolu in elimoklavinu, in katerega pripravo s fermentacijo so prvič opisali M. Abe et al. /J. Agric.
Chem. Soc. Japan,25, 458 (1952)/.
Takoimenovani peptidni alkaloidi, kjer sta R.j in Rjj oba vodik, Rg skupaj z Rg tvori kemijsko vez in Rg predstavlja skupino -CO-NH-(a), so tudi znani ergot alkaloidi (Albert Hofmann: Die Mutterkornalkaloide, 1964).
Dihidro derivate peptidnih alkaloidov, ki vsebujejo vodik kot Rp Rg, Rg in R^ in skupino -CO-NH-(a) kot Rg, lahko pripravimo s hidrogeniranjem naravnih peptidnih alkaloidov, npr. v skladu s postopkom, opisanim v patentnem spisu ZDA št. 2 086 559.
Metil ester lizergne kisline s formulo (II), kjer sta Rj in R^ oba vodik, Rg skupaj z Rg tvori kemijsko vez in Rg predstavlja metoksikarbonilno skupino, so prvič pripravili z zaestrenjem lizergne1. kisline z diazometanom (Smith and Timmis: J. Chem. Soc. 1936, 1440). Pripravo derivata dihidrolizergne kisline, ki vsebuje vodik kot Rg in Rg, sta prvič opisala A. Stoli and A. Hofmann /Helv. Chim. Acta
31, 635 (1946)/.
- Τ3 1 - metillumilizergol 3 formulo (II), kjer R stoji za metilno skupino, R2 predstavlja metoksi skupino, R^ in R4 sta vodik in Rg pomeni hidroksimetilno skupino, in njegova priprava sta bila opisana v evropskem patentnem spisu št.
004 664.
Nicergolin s formulo (II), ki vsebuje skupino -CHg-OR kot Rg, kjer R stoji za 5-bromonikotinoilno skupino, je znan periferni vazodilata tO;r, prvič opisan v patentnem spisu ZDA št. 3 228 943.
Priprava 1-metillizergola oz. 1-metilelimoklavina s formulo (II), ki vsebuje metilno skupino kot R^ in hidroksimetilno skupino kot R^,je bilaopisana v naslednjih literaturnih virih E. Eich: Archiv. Pharm. 316, 718 (1983); in J. Smidrkal in M. Semansky: Collect. Czech. Chem. Comm. 47, 6220 (1982).
8-acillizergolovi oz. 8-acilelimoklavinovi derivati, ki vsebujejo vodik kot R^ in skupino -CHg-OR kot Rg,so bili opisani v belgijskem patentnem spisu št. 753 635.
Izhodne materiale s formulo (II), ki vsebujejo vodik kot R1 in skupino -CH2X kot Rg, lahko pripravimo tako, kot je opisano v Collect. Czech. Chem. Comm. 39, 2819 (1969).
Končno lahko nove diacilne derivate s formulo (II), ki vsebujejo acilno ali substituirano acilno skupino kot R1 in skupino CH2-0R kot Rg, pripravimo z diaciliranjem lizergola oz. elimoklavina. V ta namen aciliramo lizergol oz. elimoklavin z uporabo derivata karboksilne kisline, primernega za aciliranje, kot kislinskega anhidrida, kislinskega halida ali ketena, prednostno z uporabo acil halida na znan
- 14 način. Pri izvedbi acillranja z acil halidom uporabimo apolarno aprotično topilo, kot kloriran ogljikovodik, npr. kloroform, ogljikov tetraklorid ali diklorometan, ali aromataki ogljikovodik, npr. benzen ali toluen, med sobno temperaturo in vreliščem uporabljenega topila v prisotnosti sredstva za vezanje kisline in katalizatorja.
Po postopkih v smislu izuma lahko uporabimo kot izhodne snovi čiste ergolinove .derivate, vendar lahko postopke v smislu izuma uporabimo tudi, če uporabljamo kot izhodne materiale takoimenovano surovo zmes alkaloidov, ki vsebuje več ergolinovih alkaloidov ali njihovih soli.
V primeru spojin s formulo (II), ki vsebujejo skupino -CO-NH-(a) ali metoksikarbonilno skupino kot R^, je možna tudi ininska diastereomerna oblika. Če uporabljamo kot izhodne materiale te spojine, potem dobimo ustrezne halogenirane ininske spojine s formulo (I), ki jih nato pretvorimo (spremenimo) v ustrezne '‘inske oblike.
Kar zadeva nove farmakološko aktivne spojine s formulo (I), ki jih dobimo z uporabo postopkov v smislu izuma,spadajo v obseg izuma tudi pripravki, ki vsebujejo kot aktivne sestavine te spojine ali njihove kislinske adicijske soli, pa tudi postopek za pripravo teh farmacevtskih pripravkov.
Smoter pričujočega izuma je torej izdelati selektiven postopek halogeniranja, ki se ga da bolj prednostno uporabiti za halogeniranje v legi 2 ergolinovega ogrodja v primerjavi s postopki halogeniranja iz stanja tehnike.
V skladu z novim postopkom v smislu pričujočega izuma halogeniramo ergolinove derivate selektivno z uporabo novega halogenirnega sistema, ki sestoji iz dimetilsulfoksida, trialkilhalosilana ali triarilhalosilana in v danem primeru vodikovega halogenida. V literaturi nismo našli nobene navedbe, v skladu s katero bi nastala vez ogljik-halogen direktno iz vezi ogljik-vodik z uporabo trialkilhalosilanove ali triarilhalosilanove spojine.
• *
V skladu z novim postopkom v smislu pričujočega izuma halogeniramo ergolinove derivate selektivno z uporabo novega halogenirnega sistema, ki sestoji iz dimetilsulfoksida, trialkilhalosilana ali triarilhalosilana in v danem primeru vodikovega halogenida. V literaturi nismo našli nobene navedbe, v skladu s katero bi nastala vez ogljik-halogen direktno iz vezi ogljik-vodik z uporabo trialkilhalosilanove ali triarilhalosilanove spojine.
V skladu s postopkom v smislu pričujočega izuma selektivno halogeniramo ergolinove derivate v legi 2, pri čemer se tvori vez ogljik-halogen direktno iz vezi ogljik-vodik. Halogeniranje izvedemo ob uporabi prebitka dimetilsulfoksida, izračunanega za uporabljeni trialkilhalosilan ali triarilhalosilan, in v danem primeru ob uporabi vodikovega halogenida. V tej reakciji dimetilsulfoksida ne moremo smatrati kot inertno topilo. Primerni trialkilhalosilani so npr. trimetilklorosilan, trietilklorosilan, tri(n-propil)klorosilan, tri(n-butil) klorosilan ali -bromosilan ali-jodosilan, prednostno trimetilklorosilan, trimetilbromosilan ali trimetiljodosilan. Kot triarilhalosilan lahko uporabimo npr. trifenilklorosilan, tri- 16 fenilbromosilan ali trifeniljodosilan. Primerni vodikovi halogenidi so vodikov klorid, vodikov bromid ali vodikov jodid v količinah okoli 0,1 do 1 ekvivalenta,izračunano na mole izhodnega alkaloida. Ob uporabi teh reagentov je selektivnost reakcije halogeniranja večja in hitrost reakcije povečana.
V primerjavi z zgoraj navedenimi postopki iz stanja tehnike je postopek v smislu izuma izredno prednosten: halogeniranje se vrši pri sobni temperaturi v zelo kratkem času, npr. v teku 5 do 20 minut, uporabljeni halogenimi sistem zagotavlja zelo blage reakcijske pogoje in tako za izvedbo reakcije ni potrebna nikakršna specifična oprema. Nadaljnja velika prednost postopka v smislu izuma je, da je mnogo manj občutljiv za vsebnost vode v dimetilsulfoksidu, kar je posebno prednostno s stališča industrijske uporabe.
Reakcija halogeniranja v smislu izuma, ki je zelo selektivna in brez stranskih reakcij, poteče z dobitkom 90 do 95 %. Tako sta predelava in čiščenje reakcijske zmesi/ preprosta in ni potrebno nikakršno kromatografsko ločenje, ki se mu ni mogoče izogniti pri uporabi postopkov iz stanja tehnike.
Postopek v smislu izuma opisujemo podrobno v nadaljevanju.
V postopku a) v smislu izuma ustrezne ergolinove derivate s formulo (II) ali njihove kislinske adicijske soli ali surovo zmes alkaloidov, ki vsebuje več ergolinovih derivatov s formulo (II) ali njihovih kislinskih adieijskih soli, ki jih uporabljamo kot izhodne materiale, halogeniramo in po izoliranju tako dobljene ustrezne halogenirane ergolinove derivate po želji
i) N-aciliramo ali N-formiliramo ali ii) zaestrimo ali iii) hidroliziramo.
V postopku b) v smislu izuma ustrezne ergolinove derivate s formulo (II) ali njihove kislinske adicijske soli ali surovo zmes alkaloidov , ki vsebuje več ergolinovih derivatov s formulo (II) ali njihovih kislinskih adieijskih soli, ki Ίjih uporabljamo kot izhodne materiale, N-aciliramo i
ali N-formiliramo, nakar tako dobljene N-acilne ali N-formilne derivate halogeniramo, kot je opisano zgoraj pod a)f in po želji spojine s formulo (I), dobljene v katerikoli stopnji gornjih postopkov a) ali b), pretvorimo v njihove kislinske adicijske soli.
Pri postopkih v skladu z izumom izvedemo halogeniranje pri sobni temperaturi tako-le.
Dimetilsulfoksidu dodamo 6 do 12 ekvivalentov ene od gornjih trialkilhalosilanskih ali triarilhalosilanskih spojin, kot izračunamo za število molov izhodnega alkaloida ali zmesi alkaloidov. Reakcijsko zmes mešamo pod inertnim plinom, npr. pod dušikom ali argonom, 5 do 15 minut. Nato dodamo gornji zmesi raztopino izhodnega materiala v dimetilsulfoksidu in mešamo 5 do 20 minut. V primeru, da uporabljamo v postopku halogeniranja tudi vodikov halogenid, absorbiramo v dimetilsulfoksidu količino okoli 0,1 do 1 ekvivalenta ustreznega plinastega vodikovega halogenida, kot jo izračunamo za število molov izhod-«, nega alkaloida ali zmesi alkaloidov, in tako dobljeno raztopino dodamo k topilu, predno dodamo trialkilhalosilan ali triarilhalosilan. Po koncu reakcije, ki ga kontroliramo s tankoslojno kromatografijo, zlijemo zmes v vodo, pH vrednost zmesi uravnamo z dodatkom baze, npr. natrijevega hidroksida, natrijevega hidrogen karbonata ali amonijevega hidroksida, prednostno amonijevega hidroksida, na 8 do 9 , in nato produkt ekstrahiramo v organsko topilo, ki je z vodo nemešljivo, kot kloriran ogljikovodik ali aromatski ogljikovodik, prednostno diklorometan. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim natrijevim ali magnezijevim sulfatom in uparimo. Po potrebi očistimo ostanek s prekristalizacijo ali kromatografijo .
N-aciliranje lahko izvedemo z uporabo kislinskega anhidrida, acil halida ali ketena, prednostno acil halida.
Pri uporabi kislinskega anhidrida za N-aciliranje izvedemo reakcijo pri temperaturi, ki je višja od sobne temperature, prednostno pri temperaturi med 40 °C in vreliščem uporabljenega topila. Kot topilo lahko uporabimo prebitek kislinskega anhidrida ali zmes kislinskega anhidrida in ustrezne kisline. Kot katalizatorje lahko uporabimo anorganske soli, ki se običajno uporabljajo za aciliranje indolovih derivatov, prednostno magnezijev perklorat.
Pri uporabi acil halida za N-aciliranje izvedemo reakcijo v apolarnem aprotičnem topilu, ki se običajno uporablja za aciliranje z acil halidi. Primerna apolarna aprotična topila so npr. klorirani ogljikovodiki, kot kloroform, ogljikov tetraklorid ali diklorometan, ali aromatski ogljikovodiki, kot benzen ali toluen. Prednostno uporabljamo diklorometan. Reakcijo izvedemo pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem uporabljenega topila, prednostno pri sobni temperaturi. Kot sredstvo za vezanje kisline uporabimo bazo, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, dietilamin ali trietilamin, prednostno kalijev hidroksid. Primerni katalizatorji so tetraalkilamonijeve soli, prednostno tetrabutilamonijev hidrogen sulfat.
N-aciliranje ob uporabi ketena izvedemo na znan način, npr,, kot je opisano v Helv. Chim. Acta 40, 1706 (1957).
Spojino s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R^, lahko pretvorimo v ustrezni derivat, ki vsebuje formilno skupino kot Rp s presnovo s formilirnim sredstvom. To formiliranje lahko izvedemo na znan način, prednostno npr. z uporabo Vilsme.ierjevega postopka formiliranja, v skladu s katerim uporabimo formamidni derivat, kot N-metilformanilid ali dimetilformamid skupaj s fosgenom ali fosforjevim oksikloridom; prednostno uporabljamo dimetilformamid in fosforjev oksiklorid. Kot topilo uporabimo apolarno aprotično tekočino, npr. benzen ali klorobenzen, ali prednostno prebitek diraetilformamida. Reakcijo izvedemo pri temperaturi med 60 °C in
80 °C.
Derivate, ki vsebujejo hidroksimetilno skupino kot Rg, dobljene v skladu s postopkom a) ii), zaestrimo v dveh stopnjah. V prvi stopnji pripravimo aktiven ester, nakar izvedemo zaestrenje ob uporabi tega aktivnega estra v drugi stopnji.
Aktivni ester pripravimo tako, da N-hidroksisukcinimid raztopimo v aprotičnem topilu, npr. tetrahidrofuranu ali etil acetatu, in dodamo najprej ustrezno kislino v prebitku in nato N,N-dicikloheksilkarbodiimid v molski ekvivalenski količini, izračunani za N-hidroksisukcinimid. Dobljeno oborino po mešanju pri sobni temperaturi odfiltriramo, nato pa matično lužnico uparimo pod znižanim tlakom. Tako dobljeni aktivni ester je bel, amorfen produkt, ki ga po potrebi prekristaliziramo iz etanola.
V drugi stopnji izvedemo zaestrenje z aktivnim estrom pri 20 do 60 °C, prednostno pri sobni temperaturi, v aprotičnem topilu, kot tetrahidrofuranu, benzenu ali acetonitrilu, prednostno v tetrahidrofuranu, v prisotnosti organske baze, npr. trietilamina ali piridina, prednostno v prisotnosti piridina. Kot topilo lahko rabi tudi prebitek organske baze, uporabljene pri zaestrenju. Ergolinov derivat, ki ga je treba zaestriti, raztopimo v primernem topilu ali v čisti organski bazi in nato dodamo aktivni ester, pripravljen, kot je opisano zgoraj. Reakcijo spremljamo s tankoslojno kromatografijo. Po končanem zaestrenju odstranimo topilo pod znižanim tlakom, produkt ločimo od organske baze z ekstrakcijo in ga po sušenju in uparjenju pod zni21 žanim tlakom prekristaliziramo Iz dietil etra.
Pri uporabi 1-metillumilizergola kot izhodne snovi in
5-bromonikotinske kisline pri pripravi aktivnega estra dobimo nicergolin.
Hidrolizo derivata,dobijenega v skladu s postopkom a) ii), ki vsebuje npr. metoksikarbonilno skupino kot Rg, izvedemo na znan način, v vodno alkoholni alkalni raztopini, prednostno v vodni etanolni raztopini kalijevega hidroksida, pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem uporabljenega topila.
Spojine s formulo (I), dobljene z uporabo postopkov a) ali b) v smislu izuma, lahko ločimo tako, da katalizator odfiltriramo od reakcijske zmesi, tako dobljeno raztopino uparimo, ostanek pomešamo s topilom, ki je z vodo nemeŠljivo, kot diklorometanom, kloroformom, dikloroetanom, benzenom ali toluenom, in potem po želji naalkalimo, prednostno z uporabo 5 %-ne vodne raztopine natrijevega karbonata, organsko fazo ločimo, speremo z vodo, posušimo in uparimo. Po želji očistimo surovi produkt, dobljen kot ostanek po uparjenju, s prekristalizacijo.
V primeru izhodnih snovi s formulo (II), kjer Rg stoji za skupino -CO-NH-(a) ali za karboksilno skupino, lahko dobimo ininsko diastereomerno obliko. Če uporabimo v postopku a) kot izhodni material ininsko” diastereomerno obliko ali surovo zmes alkaloidov, ki morebiti vsebuje poleg inske oblike ininsko obliko, lahko halogenirane ininske derivate pretvorimo v terapevtsko učinkovito insko’’ obliko z epimerizacijo v kislem mediju tako-le.
Zmes 2-halogeniranih inskih in ininskih baz ali zmes različnih 2-halogeniranih ininskih baz raztopimo v zmesi, ki vsebuje aceton in metanol, nato dodamo tej homogeni raztopini ledno ocetno kislino in fosforjevo kislino. Nato reakcijsko zmes segrejemo in po stanju preko noči oborjene 2-halo-inske kristale odfiltriramo in speremo z acetonom. Matično lužnico uparimo skupaj z acetonsko izpiralno raztopino pod znižanim tlakom, ostanek raztopimo v 5 %-ni raztopini vinske kisline, zbistrimo z aktiviranim ogljem, filtriramo in z dodajanjem amonijevega hidroksida naravnamo pH vrednost raztopine na 8 do 9. Oborjeno 2-halo-ininsko bazo ali zmes baz odfiltriramo, speremo z vodo, posušimo in ponovno epimeriziramo , kot je opisano zgoraj. To epimerizacijo lahko ponovimo večkrat in jo seveda lahko izvedemo tudi pred halogeniranjem.
Bazo sprostimo iz fosfatne soli 2-halo-inske oblike tako-le.Sol raztopimo v zmesi, ki vsebuje ocetno kislino, aceton in vodo, in z dodajanjem raztopine kalijevega hidroksida uravnamo pH vrednost raztopine na 8 do 9. 2-halo-insko bazo izoliramo z ekstrakcijo z diklorometanom.
Če uporabimo kot izhodni material surovo zmes alkaloidov ali njeno sol, izoliramo dobljeno zmes 2-halogeniranih alkaloidov v obliki baze. Želeni 2-halogenirani alkaloid ločimo od drugih spremljajočih 2-halogeniranih alkaloidnih derivatov z uporabo kromatografije.
Spojine s formulo (I), dobljene v katerikoli reak- 23 cijski stopnji gornjih postopkov a) ali b) v smislu izuma, lahko po želji pretvorimo v njihove kislinske adicijske, soli. To tvorbo soli lahko izvedemo v inertnem topilu, npr. v C-,_g alifatskem alkoholu ali dipolarnera aprotičnem topilu, npr. etru ali acetonu, tako, da bazo s formulo (I) raztopimo v topilu in gornji raztopini dodajamo ustrezno kislino ali raztopino te kisline v istem topilu, dokler pH vrednost zmesi ne postane rahlo kisla. Oborjeno kislinsko adicijsko sol ločimo od reakcijske zmesi na primeren način, npr. s filtracijo.
Nove aktivne sestavine s formulo (I), kjer R1 stoji za metilno ali acilno skupino, R2 skupaj z Rg tvori kemijsko vez in R^ je vodik, ali Rg skupaj z R^tvori kemijsko vez, R2 stoji za vodik in Rg predstavlja skupino -CH2-0R ali*-CH2X, lahko pretvorimo v farmacevtske pripravke tako, da jih pomešamo z običajnimi netoksičnimi, inertnimi, trdnimi ali tekočimi nosilci in/ali pomožnimi sredstvi, ki se na splošno uporabljajo v pripravkih za enteralno ali parenteralno dajanje. Kot nosilce lahko uporabimo npr. vodo, želatino, laktozo, škrob, pektin, magnezijev stearat, stearinsko kislino, smukec in rastlinska olja, kot arahinsko olje ali olivno olje ali podobno. Aktivno sestavino lahko formuliramo v običajne farmacevtske pripravke, zlasti v trdne oblike, kot zaobljene ali oglate tablete, dražeje, kapsule, npr. želatinske kapsule, pilule, supozitorije ipd. Količina trdnega materiala lahko variira v širokih mejah, prednostno jih uporabljamo v količi- 24 ni med okoli 25 mg in 1 g. Pripravki lahko v danem primeru vsebujejo farmacevtske dodatke, ki se uporabljajo običajno, npr. konzervirna sredstva, stabilizatorje, omočilna sredstva, emulgatorje ipd.
Farmacevtske pripravke v smislu izuma lahko pripravimo z uporabo običajnih metod, npr. v primeru trdnih pripravkov s sejanjem, mešanjem, granuliranjem in stiskanjem sesta vin. Pripravke lahko podvržemo nadaljnjim operacijam, npr. sterilizaciji, kakršne se običajno uporabljajo v farmacevtski industriji.
Izum podrobno pojasnjujemo s pomočjo sledečih primerov, ki pa izuma ne omejujejo.
- 25 PRIMER 1
Priprava 2-bromolizergola (2-bromo-8-hidroksimetil-6-metil-9ergolen) g trimetilbromosilana dodamo po obrokih k 20 ml dimetilsulfoksida in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 15 minut, nato pa dodamo raztopimo, ki vsebuje 1 g lizergola v 15 ml dimetilsulfoksida. Po 20 minutnem mešanju zlijemo zmes na 150 ml ledene vode in pH uravnamo z dodajanjem vodnega amoniaka na 8 do 9. Zmes ekstrahiramo 3-krat s po 30 ml diklorometana. Združeno organsko fazo speremo 3-krat s po 20 ml 10 %-ne raztopine natrijevega klorida, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,8 g (0,00277 mola, 70,5 %), tal.: 193 °C.
UV (MeOH) Amgx = 310 nn ’-Η-ΝΜΗ (DMSO + CDCl^, 5ppm): 2,48 (ε, 3H; 3,60 (d, 2H; CH2-CH),
6,30 (ε, IH; oJLef-inski), 6,95
IH (K3r), cn
3160 (indol« (s,3H; sren.H)
HH); 730 (arom. deforn.).
PRIMER 2
Priprava 2-bromoelimoklavina (2-bromo-8-hidroksimetil-6metil-8-ergolen)
Delamo po postopku, opisanem v primeru 1, le da uporabimo kot izhodni material 1 g elimoklavina, da dobimo
- 26 naslovno spojino z dobitkom 0,76 g (0,0026388 mola, 68,2 %), tal.: 216 °C.
UV (MeOH) I 287 nm 1H-NMR (DMSO, β*ppm): 2,55 (s, 3H; N-CH^),
3,95 (s, 2H; CH20H),
6,18 (s,IH; olefinski),,
6,89 (m,3H; arom.H).
IR (KBr), cm-^ : 3130 (indol·—NH); 780 (arom.deform.).
PRIMER 3
Priprava 2-klorolizergola (2-kloro-8-hidroksimetil-6-metil9-ergolen) g lizergola halogeniramo v skladu s postopkom iz primera 1, le da uporabimo namesto trimetilbromosilana
1,7 g trimetilklorosilana. Produkt izoliramo, kot je opisano v primeru 1. Dobitek naslovne spojine je 0,73 g (0,00253^7 mola, 64,4 %), tal.: 207 °C. ____ ^H-NMR (CDClg + DKSO-dg, ppm): 2,45 (s, 3H; N-CK3),
3,55 (c, 2H; CE9-0R),
6,25 (a, IH; olefinski), i 6,97 (s, 3H; arom. H)
IR (KBr), cm- 1·: 3160 (indol*-NE); 1610 (arom. jedro) j):
(arcm. deform.).
- 27 PRIMER 4
Priprava 2-klorolizergol fosfata (2-kloro-8-hidroksimetil6-metil-9-ergolen fosfat)
K 20 ml dimetilsulfoksida dodamo 6 ml raztopine, ki vsebuje vodikov klorid v dimetilsulfoksidu, pripravljene z absorpcijo 0,6 ekvivalenta vodikovega klorida, izračunano za število molov spojine, ki jo je treba halogenirati, nato dodamo med mešanjem 1,7 g trimetilklorosilana in reakcijsko zmes mešamo še 15 minut. Potem, ko smo dodali po obrokih
1,4 g lizergol fosfata, mešamo zmes pri sobni temperaturi 10 minut, jo nato zlijemo v 5 volumnov nasičene vodne raztopine natrijevega klorida in naalkalimo z dodajanjem vodnega amoniaka do pH vrednosti 8 do 9- Oborino odfiltriramo^ speremo dvakrat s po 10 ml vode, nato tako dobljeni produkt raztopimo v 50 ml 4 %-ne vodne raztopine fosforjeve kisline pri 50 °C. Po ohlajenju raztopine na sobno temperaturo se začne izločati naslovna spojina. Oborino odfiltriramo, speremo z vodo in posušimo , da dobimo naslovno fosfatno sol z dobitkom 1,2 g (0,0031 mola, 78,9 %), tal. 248 °C.
PRIMER 5
Priprava 2-bromolizergola (2-bromo-8-hidroksimetil-6-metil9-ergolen)
Delamo po postopku, opisanem v primeru 4, ob uporabi 1 g lizergol fosfata kot izhodnega materiala. Bromiranje izvedemo ob uporabi zmesi 0,4 ekvivalenta vodikovega bromida, izračunano za izhodni material, absorbiranega v
- 28 dimetilsulfoksidu in 2,2 ml trimetilbromosilana, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,0 g (0,00233 mola, 82 %). Fizikalne karakteristike tega produkta so identične karakteristikam produkta iz primera 1.
PRIMER 6
Priprava 2-kloroelimoklavina (2-kloro-8-hidroksimetil-6metil-8-ergolen)
Delamo po postopku,opisanem v primeru 3» le da uporabimo kot izhodni material 1 g elimoklavina, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,61 g (0,002119 mola, 53,79 %), tal. 199 °C.
(CDClg + DMSO-dg, S ppm): 2,45 (ε» 3H; N-CHg),
3,95 (ε, 2H; CHg-On),
6,24 (ε, IH; olefinski), , 6,89 (π, 3H; arom. H)
IR (K3r): cm““: 3180 (indol— NK), 780 (arom. deform.).
PRIMER 7
Priprava 2-jodolizergola (8-hidroksimetil-2-jodo-6metil-9-ergolen)
2,3 g trimetiljodosilana dodamo po obrokih k 20 ml dimetilsulfoksida in zmes mešamo pri sobni temperaturi 5 minut Nato dodamo raztopino 1 g lizergola v 15 ml dimetilsulfoksida, reakcijsko zmes mešamo 15 minut, jo nato zlijemo v vodo in naalkalimo z dodajanjem vodnega amoniaka do pH vrednosti 8 do 9. Oborino odfiltriramo, speremo trikrat s po 20 ml vode
- 29 in posušimo, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,1 g (0,002913 mola, 74 %).
^H-NMR (CDClg + DMSO-dg, ppm): 2,46 (s, 3H; N-CH^j,
3,97 (s, 2H; CH2-0Hj,
6,29 (s, IH; ole/inski), ;
6,96 (m, 3H; arom. H)
IH (KBr), cm 3160 (indol·—NH); 1610 (arom. ogrodje).
PRIMER 8
Priprava 1-metilelimoklavina (1,6-diraetil-8-hidroksimetil8-ergolen)
Suspenzijo 0,8 g drobno uprašenega kalijevega hidroksida v 6 ml dimetilsulfoksida mešamo 10 minut, nato dodamo po obrokih 1 g elimoklavina in zmes mešamo pri 15 do 20 °C 45 minut. Potem, ko smo po obrokih dodali 0,25 ml metil jodida, mešamo zmes pri 25 do 30 °C še 45 minut in jo nato zlijemo na 150 ml ledene vode. Oborino odfiltriramo , speremo trikrat s po 10 ml vode, posušimo in kromatografiramo na koloni, pripravljeni iz 15-kratne količine Kieselgela, ob uporabi zmesi kloroforma in metanola 8:2. Po prekristalizaciji iz acetona dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,6 g (0,0022 mola, 56 %), tal. 210 do 211 °C.
PRIMER 9
Priprava 1-metillizergola (1,6-dimetil-8-hidroksimetil-9ergolen) g lizergola metiliramo in dobljeni produkt izo-30 liramo ob uporabi postopka iz primera 8, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,65 g (0,00236 mola, 60 %), tal. 216 do 217 °C.
PRIMER 10
Priprava 2-kloro-1-metillizergol maleata (2-kloro-1,6-dimetil8-hidroksi-metil-9-ergolen maleat)
1,7 g triraetilklorosilana dodamo po obrokih k ml dimetilsulfoksida, zmes mešamo pri sobni temperaturi 15 minut, nato pa dodamo po kapljicah raztopino 1 g 1-metillizergola v 15 ml dimetilsulfoksida. Po 15 minutnem mešanju zlijemo reakcijsko zmes v 150 ml ledene vode in naalkalimo z dodajanjem vodnega amoniaka do pH vrednosti 8 do 9. Oborino odfiltriramo, speremo trikrat s po 20 ml vode, posušimo in očistimo s kromatografijo na koloni, pripravljeni iz 15-kratne količine Kieselgela, ob uporabi zmesi kloroforma in metanola 8:2 kot eluenta. Naslovno maleatno sol oborimo iz metanola in dobimo z dobitkom 1,17 g (0,00280 mola, 75,7 %), tal.:
205 do 209 °C.
(s, 2H; CH20H), 3,72(s, 3H; indol 6,07 (s, 2Hj •Ciefinski, malenska kialinai), 6,58 (ε , IH; olefinski), χ,.21 .(m,
3H; indol ).
IR (K3r), cm1: 3550-3100( OH); 2800-2800 (protoniran ;
dušik^. , 1700-1530 (co ), 1582 (aron. ogrodje),
783 (aren.deforn.).
PRIMER 11
Priprava 2-kloro-1-metilelimoklavina (2-kloro-1,6-dimetil-8hidroksimetil-8-ergolen) g 1-metilelimoklavina kloriramo v skladu s postopkom iz primera 10 in tako dobljeni produkt prekristaliziramo iz metanola, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,79 g (0,00258 mo la, 69,2 %), tal.186 do 189 °C.
(DMSO-dg, <f ppm): 2,31 (s, 3H; H-CH^), 3,63 (s, 3H; indol N-CH^), 3,98 (s, 2H; CH2-0H); 6,29 (s, IH; ole finski), 7^5 (m, 3H; arom. H).
IR (KBr), ca* 1: 2820 (indol IT-CH^); 1607 (arom.
9grodje):, 780 (arom. deform.).
PRIMER 12
Priprava 8-acetiloksimetil-6-metil-9-ergolena g lizergola raztopimo v 5 ml ocetne kisline in po dodatku 15 ml ledne ocetne kisline zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Po končani reakciji razredčimo zmes s petkratnim volumnom vode in jo naalkalimo ob hlajenju z ledom z dodajanjem vodnega amoniaka do pH vrednosti 7 do 7,5.
Zmes ekstrahiramo trikrat s po 20 ml kloroforma. Združeno organsko fazo ekstrahiramo z 20 ml vode, posušimo in uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo naslovno spojino z dobitkom
1,1 g (0,00374 mola, 95 %), 1K-NMR (CDC13, <Tppm): 2,1 (a, 3H; 8-C-CH3), 2,55 (a, 3Hj N-CH3), 4,05 (s, 2H;
CH2-0-), 6,41 (s, IH; olefInski), j 7,12 (m, 4H; arom.).
IR (KBr), cm1: 2780 (alifatski obdušiku); - s I i
1730 (estrskij-ks^bpnil); 1?6Q 2(eabrski C-O-C); 1600-1575 (arom. . .
PRIMER 13
Priprava 8-acetiloksimetil-6-metil-8-ergolena g elimoklavina acetiliramo in produkt izoliramo ob uporabi postopka iz primera 12, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,08 g (0,00366 mola, 93 %)· : 2,05 (s, 3H; 0-C-CK3j, 2,45 (ε, 3H; R-CH3), 4,55 (s, 2H;
-Ciig-O), 7,35 (s, 4K; arom).
(alifatski ob. dušiku) ^.· r (estrski karbonil); J250 Sestrski
C-O-C); 1600-1570 (arom. jedro) . ;.
PRIMER 14
Priprava 8-acetiloksimetil-2-kloro-6-metil-9-ergolena 2,0 ml trimetilklorosilana dodamo po obrokih med mešanjem k 20 ml dimetilsulfoksida. Po 15 minutnem mešanju dodamo raztopino 1 g 8-acetiloksimetil-6-metil-9-ergolena v 5 ml dimetilsulfoksida, zmes nato mešamo pri sobni temperaturi
H-NLiR (CDC1-, 0 ppm)
IR (K3r), cm1: 2780 1725
20 minut in jo nato zlijemo v 140 ml vode. pH vrednost naravnamo z dodajanjem vodnega amoniaka na 8 do 9 in zmes ekstrahiramo trikrat s po 30 ml diklorometana. Združeno organsko fazo posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, odfiltriramo in uparimo do suhega pod znižanim tlakom. Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni s Kieselgelom ob uporabi zmesi benzena in acetona 7:3 kot eluenta. Po prekristalizaciji izoliranega produkta iz dietil etra dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,8 g (0,0025 mola,
%).
^H-NIIR (CDClg, ppm) : 2,05 (s, 3H; -O-C-CHg) ; 2,60
I (s, 3H; 4,05 (s, 2H;
/ CHo-0-)i 6,51 (s, IH;olefinskil;
ι <i 7,2 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cm-1: 2780 ,(g.lifataki /abrN);. 1720 (estrski karbonil); 12.83 festrski G-O-C).
PRIMER 15
Priprava 8-acetiloksimetil-2-kloro-6-metil-8-ergolena g 8-acetiloksiraetil-6-metil-8-ergolena halogeniramo in produkt izoliramo z uporabo postopka iz primera 14 da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,75 g (0,00234 mola,
%).
- 34 ’ή-ΝΜΕ (CDC13, <Γ ppm}: 2,15 (s, 3Hj -O-C-CH^, 2,6 (s,
3H; N-CH3), 4,65 (a, 2H; CHg-O-), . 7,31 (ra, 3H; arom.). .
IR (KBr), cm-!; 1726 Kestrski karbonil); 1256 (estrski C-O-C)
PRIMER 16
Priprava 8-acetiloksimetil-2-bromo-6-metil-9-ergolena g 8-acetiloksimetil-6-metil-9-ergolena presnovimo s 3,2 ml trimetilbromosilana ob uporabi postopka iz primera 14. Reakcijsko zmes predelamo in produkt izoliramo ob uporabi postopka iz primera 13. _____ 1H-NMR (CDCl^, <T ppm): 2,2 (s, 3H; C-CH^); 2,65 (s, 3H;
N-CH3); 4,15 (a, 2H; CHg-); 6,60 (s, lH}Olefin»ki;);;·. 7,2 (m, 3H;
. arom.).
IR (KBr), cm1: 1730 ((istrski karbonil); 1260 .(ejstrski C-^O-C)
PRIMER 17
Priprava 1-acetil-8-acetiloksimetil-6-metil-9-ergolena
K raztopini 1,5 g lizergola v 3θθ ml brezvodnega diklorometana dodamo med mešanjem najprej 4,8 g uprašenega kalijevega hidroksida, nato 1,28 g tetrabutilamonijevega sulfata in končno 6,6 ml acetil klorida. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi še 3 ure, netopni del odfiltriramo in raztopino speremo) dvakrat s po 60 ml nasičene vodne raztopine natrijevega hidrogen karbonata. Naslovno spojino izo liramo s kromatografijo na koloni s Kieselgelom ob uporabi zmesi benzena in acetona 7:3 kot eluenta z dobitkom 1,1 g (0,00325 mola, 55 %).
''H-NMR (CDCl^, <T ppm) : 2,1 (s, 3H; O-C-CH^); 2,55 (ε, 3H; N-CHj, 2,8 (s, 3H;
C-CKg); 4,05 (s, 2H; CHg-O-J,
6,41 (s, IH;-Ql e finski'),, 7.,15 (π, 4H; arom.).
IR (KBr), cm”·*·: 2790 iCalifatski ob ;N); 1730 1'5~ (eatreki.karbpnil) i;469O .(kislinski amidni ka.rbonil); 1260 (es trski -C-tt-jC.).
PRIMER 18
Priprava 1-acetil-8-acetiloksimetil-6-metil-8-ergolena
Delamo po postoku iz primera 17, le da uporabimo kot izhodni material 2 g elimoklavina, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,6 g (0,0047 mola, 60 %), tal. 149 do 150 °C.
•‘•H-NMR (CDClg, <T ppm) : 2,1 (s, 3E; .O-LcH^) , 2,45 (s,
3H; N-CH3), 2,78 (s, 3H; -C-CHg), 4,48 (s, 2H; -CHg-O), 6,43 (a,
IH; olefinski), 7,13 (m, 4h; arom.).
IR (KBr), cnT^: 2780 ((alifafcski .ob N); 1726 j'?/ (es trski; kar bonii);; I 695 (kislinski, anjidni
K^rbonj.!);; 1£6;0. (estrski !C-O-C); 1605-1780 (arom.jedro); 780 (arom.deform.).
- 36 PRIMER 19
Priprava 1-acetil-8-acetiloksimetil-2-kloro-6-metil-9-ergolena
1,9 g trimetilklorosilana dodamo po kapljicah med mešanjem k 20 ml dimetilsulfoksida. Po 15-minutnem mešanju dodamo raztopino 1 g 1-acetil-8-acetiloksimetil-6-metil9-ergolena v 5 ml dimetilsulfoksida, zmes mešamo pri sobni temperaturi 25 minut in jo nato zlijemo v 140 ml vode. pH vrednost zmesi naravnamo z dodajanjem vodnega amoniaka 8 do 9 in zmes ekstrahiramo trikrat s po 30 ml diklorometana. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo do suhega pod znižanim tlakom. Ostanek očistimo s kromatografijo na koloni s Kieselgelom ob uporabi zmesi benzena in acetona 7:3. Po prekristalizaciji produkta iz dietil etra dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,85 g (0,00228 mola, 77 %), tal. 104 do 107 °C.
2,71 (s, 3H;
6,41 ίε, IH; olefinski), 7,11 (m, 3H; arom).
IR (KBr), cm-1: 2780 (alifatski ob N); 1730 (estrski karbonil); 1690 (kislinski amidni karbonu) ; 1263 (estrski : C-O-C); 16OO-1575 (arom. jedro); 780 arom. deform.).
- 37 PRIMER 20
Priprava 1-acetil-8-acetiloksimetil-2-kloro-6-metil-8-ergolena
1,0 g 1-acetil-8-acetiloksimetil-6-metil-8-ergolena kloriramo in produkt izoliramo ob uporabi postopka iz primera 19. Naslovno spojino dobimo z dobitkom 0,78 g (0,0021 mola, 71 %), tal. 105 do 107 °C.
1H-NHR (CDC13, cfppm): 2,05 (s, 3H; 0-C-CHj, 2,45 (s, J 0
3H; N-CH3), 2,71 (s, 3H; -C-CH ),
4,55 (s, 2H; -CHg-O), 7,21 (m,
3H; arom.).
IR (KBr), cm1: 2780 (alifatski ob N); 1726. .
(estrski karbonil); 1690 (kislinski amidni karbonil); 1257 (estrski C-O-C); 1598-1573 (arom. jedro); 780 (arom. deform.).
PRIMER 21
Priprava 1-acetil-8-acetiloksimetil-2-bromo-6-metil-9ergolena
1,0 g 1-acetil-8-acetiloksimetil-6-metil-9ergolena halogeniramo ob uporabi postopka iz primera 19, le da uporabimo namesto trimetilklorosilana 3,2 ml trimetilbromosilana. Naslovno spojino dobimo z dobitkom 0,9 g (0,0021 mola, 73 %).
- 38 Ο
-bi-EMr (CDC1-, S ppm): 2.15(s, 3H; O-C-CH,), 2,6 (s, J J 0
3H; N-CHj), 2,8 (s, 3H; -C-CH ),
4>1 (s, 2H; -CH2-)., 6,51 Cs,
IH; olefinski), 7,2(m, 3H; aron.).
IR (K3r), cn1: 2780 (alifatski ob N); 1730 (estrski karbonil); 1690 (kislinski amidni karbonil); 1260 (estrski C-O-C);
1600-1570 (arom.jedro).
PRIMER 22
Priprava 8-klorometil-6-metil-9-ergolena
1,7 ml fosforjevega oksiklorida dodamo k raztopini 1 g lizergola v 20 ml dimetilformamida. Zmes segrevamo pri 80 °C 10 minut, nato ohladimo in zlijemo v petkratni volumen ledene vode. pH vrednost raztopine naravnamo z dodajanjem vodnega amoniaka na 8, oborino odfiltriramo in posušimo, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,9 g (0,0033 mola, 84 %), tal.
206 do 207 °C.
/ob/^0= +86,9° (c = 0,46, piridin)
PRIMER 23
Priprava 8-klorometil-1-formil-6-metil-9-ergolena
3,4 ml (7 ekvivalentov) fosforjevega oksiklorida dodamo k raztopini 2,0 g 8-klorometil-6-metil-9-ergolena v 30 ml brezvodnega dimetilformamida, nato pa raztopino mešamo pri 60 °C 5 ur. Po končani reakciji zmes ohladimo, zlijemo na 250 ml ledene vode in naalkalimo z dodajanjem vodnega amoniaka do pH vrednosti 7,5. Zmes ekstrahiramo trikrat s po 20 ml kloroforma, združeno organsko fazo speremo z 20 ml vode, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, odfiltriramo in uparimo pod znižanim tlakom. Oljnati ostanek raztopimo v 10 ml diklorometana inspustimo skozi kolono, pripravljeno iz 100 g Kieselgela. Eluat uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,4 g(0,00466 mo la, 63 %).
(CDC13, £ ppm}: 2,64 (s, 3H; H-CH^), 3,65 (m, 2H; CH2-j, 6,54 (s, IH; olefinski), 7,2-8,4 (m, 4H; arom.}, 9,52 (s, IH; formil).
IR (KBr), cm-1: 1680 .(kislinski apidni karbonil); 1600-1575 (arom. jedro).
PRIMER 24
Priprava 2-kloro-8-klorometil-1-formil-6-metil-9-ergolena
Po postopku iz primera 19 presnovimo 19,1 g 8-klorometil-1-formil-6-metil-9-ergolena z 2,5 ml trimetilklorosilana in produkt izoliramo, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,8 g (0,0024 mola, 72 %), tal. 159 do 160 °C.
2Η; CH2), 6,47 (ε, IH; olefinski),
7,2-8,4 (m, 3H; arom.), 9,52 (s, IH; formil).
IR (KBr), cm”·1' : 1680 (kislinski amidni karbonil); 1600-1575 (arom. jedro).
PRIMER 25
Priprava 2-kloro-1-metillumilizergola (2-kloro-1,6-dimetil 8-hidroksimetil-1O-metoksiergolin)
2,5 ml trimetilklorosilana dodamo med mešanjem po obrokih k 20 ml dimetilsulfoksida in po 13 minutnem mešanju dodamo raztopino 1 g 1-metillumilizergola (1,6-dimetil-8-hidro ksimetil-10-metoksiergolina) v 5 ml dimetilsulfoksida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 25 minut in nato zlijemo v 140 ml vode. pH vrednost naravnamo z dodajanjem vodnega amoniaka na 8 do 9 in zmes ekstrahiramo trikrat s po 30 ml diklorometana. Organsko fazo posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji ostanka iz acetona dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,87 g (0,0026 mola, 78 %), tal. 252 °C.
2,85 (ε, 3H; -OCHg),
3,55 (π, 2H; -CEgOH),
3,73 (ε, 3H; indcl II-CHg), 7,13-7,44 (m, 3H; arom.).
IR (KBr), cr.1: 2910 (OCHg); 2820 (indol CHg);
780 (aron. halogen).
PRIMER 26
Priprava 2-kloronicergolina (8-/(5-bromonikotinoil)oksimetil/-2-kloro-1,6-dimetil-10-metoksiergolin)
Po postopku iz primera 25 presnovimo 1 g nicergolina (8-/(5-bromokotinoil)oksimetil/-1,6-dimetil-10-metoksiergolina) z 1,6 ml trimetilklorosilana in dobljeni produkt izoliramo s kromatografijo na koloni s Kieselgelom ob uporabi zmesi benzena in acetona 7:3 kot eluenta, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,65 g (0,00125 mola, 60 %).
^H-NMR (CDC13, <T ppm): 2,48 (s, 3H; N-CH^), 2,53 (s, 3H; 0-CH3), 3,74 (s, 3H; indol N-CH3), 7,0-7,28 (m, 3-H; arom. vodiki, indol), 8,45 (t,
IH; arom.H), 8,9 (d. IH; arom.
H), 9,2 (d, IH;arom. H).
PRIMER 27
Priprava 2-brorao-agroklavina (2-brorao-6,8-dimetil-8-ergolen)
Po postopku iz primera 25 presnovimo 1 g agroklavina (6,8-dimetil-8-ergolena) s 3,2 ml trimetilbromosilana in produkt izoliramo, kot je opisano v primeru 25, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,1 g (0,00347 mola, 82,6 %), tal. 195 °C.
PRIMER 28
Priprava metil estra 2- bromolizergne kisline
Po postopku iz primera 25 presnovimo 1 g metil estra lizergne kisline z 2,7 ml trimetilbromosilana in produkt očistimo s kromatografijo na koloni s Kieselgelom ob uporabi zmesi benzena in acetona 7:3 kot eluenta. Po prekristalizaciji iz benzena dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,7 g (0,0019 mola, 55 %), tal. 177 do 178 °C , , /20 D = +41° (c = 1, kloroform).
PRIMER 29
Priprava 2-bromolizergne kisline ml 20 %-ne vodne raztopine kalijevega hidroksida dodamo k raztopini 1 g metil estra 2-bromolizergne kisline v 6 ml etanola, nato pa raztopino mešamo v kopeli z 80 °C 1 uro. pH vrednost ohlajene raztopine naravnamo z dodajanjem vodne klorovodikove kisline na 7. Kristalinično oborino, dobljeno pri hlajenju, odfiltriramo, speremo z vodo in posušimo, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,5 g (0,0014 mola, 50 %).
PRIMER 30
Priprava 2-bromo-oL-®^g°kriptina
1,3 ml trimetilbromosilana (6 ekvivalentov), izračunano za Jj-ergokriptin, ki ga je treba bromirati), dodamo k 40 ml brezvodnega dimetilsulfoksida in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 15 minut. Po dodatku 1 g (0,001739 mola) JL-ergokriptina mešamo zmes pri sobni temperaturi 10 minut, jo nato zlijemo na 200 ml ledene vode in
- 43 pH vrednost uravnamo z dodajanjem vodnega amoniaka na 8 do 9. Vodno raztopino ekstrahiramo trikrat s po 50 ml diklorometana, nato združeno organsko fazo speremo trikrat s po 30 rol 10 %-ne raztopine natrijevega klorida. Diklorometansko raztopino posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom , filtriramo in uparimo pod znižanim tlakom na 10 ml. Ostanek spustimo skozi kolono z aluminijevim oksidom, ovlaženo z 10 g zmesi diklorometana in etil acetata 1:1. Prvo frakcijo z volumnom 50 ml (ki vsebuje 2-bromo-cL“®r'gokr,iptin), uparimo do suhega, ostanek raztopimo v 10 ml diklorometana, nato dodamo ostanku 30 ml diizopropil etra in koncentriramo na polovični volumen pri atmosferskem tlaku.Belo kristalinično oborino odfiltriramo, speremo in posušimo, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 1,06 g (0,001617 mola, 93 %), tal. 218 °C, /at/20 _ _195° (c = 1, diklorometan).
PRIMER 31
Priprava 2-bromo-cC-ergokriptin metansulfonata ml metil etil ketona dodamo k raztopini 1,06 g (0,001617 mola) 2-bromo-<L-ergokriptin baze v 20 ml diklorometana Po dodatku izračunane količine (molskega ekvivalenta) metansulfonske kisline (0,152 g) se izloči kristalinična oborina, ki jo speremo s 5 ml metil etil ketona in posušimo, da dobimo naslovno metansulfonatno sol z dobitkom 1,1 g (0,001466 mola, 90 %), tal. 192 do 196 °C, /dL/2°= +95° (c = 1, diklorometan-metanol 1:1)
PRIMER 32
Priprava 2-bromo-Jb-ergokriptina
Po postopku iz primera 30 bromiramo 1 g «L-ergokriptin fosfata z 2,0 ml trimetilbromosilana. Po izoliranju dobimo naslovno bazo z dobitkom 0,9 g (0,001359 mola, 91,5 %), tal.
218 °C, /Jl/p0= -195° (o = 1, diklorometan).
PRIMER 33
Priprava 2-bromo-cb-ergokript ina
9,1 ml trimetilbromosilanal dodamo k 1000 ml brezvodnega dimetilsulfoksida in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 15 minut, nato dodamo 10 g bazne zmesi J^-ergokript ina in ergozina, ki vsebuje 64,2 % ol-ergokriptin baze, 28,46 % ergozin baze, 2,78 % oL-ergokriptinin baze in 1,96 % ergozinin baze. Po 20 minutnem mešanju zlijemo zmes v 5 1 ledene vode in pH naalkalimo z dodajanjem vodnega amoniaka do vrednosti 8 do 9. Zmes ekstrahiramo trikrat s po 500 ml diklorometana, organske faze združimo in speremo trikrat s po 200 ml 10 %-ne raztopine natrijevega klorida. Diklorometansko fazo posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo pod znižanim tlakom. Ostanek očistimo na koloni s Kieselgelom ob uporabi etil acetata kot eluenta, da dobimo naslovno spo* jino z dobitkom 6,3 g (0,00967 mola, 87 %) (izračunano za izhodno bazno zmes), tal. 218 °C; kot tudi 2,9 g (0,0046 mola, 89 %) 2-bromoergozina, tal. 183 do 185 °C.
- 45 PRIMER 34
Priprava 2-bromo-oL-ergokriptina
Po postopku iz primera 33 smo bromirali 10 g zmesi
J,-ergokriptin fosfata in ergozin fosfata (ki vsebuje 48,9 % ol-ergokriptin baze, 1,9 % Jz-ergokriptinin baze, 28,2 % ergozin baze in 1,3 % ergozinin baze) z 20 ral trimetilbromosilana in izolirali naslovno spojino z dobitkom 4,7 g (0,007243 mola, 85 %), tal. 218 °C /<b/p°= -195° (c = 1, diklorometan).
PRIMER 35
Priprava 2-bromo-eb -ergokriptinina
Po postopku iz primera 30 smo bromirali 1 g cL-ergokriptinin baze z 1,4 ml trimetil bromosilana.
Naslovno spojino izoliramo z dobitkom 1,0 g (0,00151 mola,
%), tal. 173 do 184 °C, /ob/^θ= +143° (c = 1, kloroform).
PRIMER 36
Priprava 2-bromo-čb-ergokriptinin oksalata
Raztopino 0,14 g (1,01 ekvivalenta) oksalne kisline v 4 ml etanola dodamo med mešanjem k raztopini 1 g 2-broraocb-ergokriptinina v 10 ml etanola. Kristalinično oborino odfiltriramo, speremo in posušimo, da dobimo naslovni oksalat z dobitkom 0,9 g (89 %), tal. 183 do 185 °C, (c = 1, piridin).
PRIMER 37
Priprava 2-bromoergozina
Po postopku iz primera 30 smo bromirali 1 g ergozina
- 46 z 1,4 ml trimetilbromosilana. Naslovno spojino izoliramo z dobitkom 1,1 g (0,001716 mola, 94 %), tal. 183 do 185 °C, /ol/*>s -91,60 (c s 1, metanol).
PRIMER 38
Priprava 2-bromoergotamina
Po postopku iz primera 30 bromiramo 1 g ergotamina z 1,4 ml trimetilbromosilana. Naslovno spojino izoliramo z dobitkom 1,03 g (0,001564 mola, 91 %), tal. 195 do 197 °C, /ού/2θ= -163° (c = 1, kloroform).
PRIMER 39
Priprava 2-bromoergokristina
Po postopku iz primera 30 bromiramo 1 g ergokristina z
1,4 ml trimetilbromosilana. Naslovno spojino izoliramo z dobitkom 1,0 g (0,00146 mola, 89 %), /06/^°= -189° (c = 1, kloroform).
PRIMER 40
Priprava 2-bromoergokornina
Po postopku iz primera 30 bromiramo 1 g ergokornina z 1,4 ml trimetilbromosilana. Naslovno spojino izoliramo z dobitkom 1,0 g (0,001548 mola, 87 %), tal. 187 do 193 °C, /ob/2°= -215° (c = 1, kloroform).
PRIMER 41
Epimerizaci ja 2-bromo-cL» -ergokriptinina
K raztopini 2 g 2-bromo-oC -ergokriptinina v 9,0 ml
- 47 acetona in 1,0 ml metanola dodamo pri sobni temperaturi med mešanjem 0,4 ml ledne ocetne kisline in 0,2 ml koncentrirane fosforjeve kisline. Po 3-urnem mešanju pri 55 °C in po stanju preko noči pri sobni temperaturi kristalinično oborino filtriramo, speremo trikrat s po 10 ml acetona in posušimo, da dobimo 2-bromo-ob-ergokriptin fosfat z dobitkom 1,94 g (0,00258 mola, 74 %), tal.: 191 do 194 °C.
Izolacijo drugega pridelka (druge generacije) 2-brorao-cL-ergokriptin fosfata izvedemo tako-le:
Matično lužnico in acetonske izpiralne tekočine združimo in uparimo pod znižanim tlakom. Ostanek raztopimo v 15 ml 5 %-ne raztopine vinske kisline, zbistrimo z 0,5 g aktiviranega oglja, odfiltriramo in oglje speremo dvakrat s po 4 ml 5 %-ne raztopine vinske kisline. Z dodajanjem vodnega amoniaka naravnamo pH filtrata na vrednost 8 do 9, oborjeno bazo filtriramo, speremo trikrat s po 10 ml vode in posušimo. Epimerizacijo izvedemo, kot je opisano v primeru 41, da dobimo 0,3 g (0,0004 mola, 11,5 %) 2-bromo-cC ergokriptin fosfata.
PRIMER 42
Priprava 2-bromo-dihidroergotamina
Po postopku iz primera 30 presnovimo 1 g dihidroergotamin baze s trimetilbromosilanom. Dobljeni produkt prekristaliziramo iz acetona, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 0,95 g (0,00143 mola, 83,6 %), tal. 189 do 199°C.

Claims (1)

  1. Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov s formulo (I) (I) kjer
    X stoji za brom, stoji za vodik, skupaj z R^ tvori dodatno vez, R^ stoji za vodik, in
    R^ pomeni skupino -CO-NH-(a) (a)
    - 49 kjer je
    R1 izopropilna skupina in 11
    R izobutilna skupina, in njihovih kislinskih adicijskih soli s halogeniranjem oC- ergokriptina ali njegove kislinske adicijske soli ali s halogeniranjem surove zmesi baz, ki vsebuje poleg oC-ergokriptina ali njegovih kislinskih adicijskih soli druge ergot alkaloide, označen s tem, da izvedemo halogeniranje ob uporabi sistema, ki sestoji iz dimetilsulfoksida, tri(nižji alkil)bromosilana, prednostno trimetilbromosilana, ali triarilbromosilana, prednostno trifenilbromosilana, in v danem primeru vodikovega bromida, pri sobni temperaturi, in po želji ločimo tako dobljene 2-ahlogenirane derivate na znan način, prednostno ob uporabi kromatografije, in/ali jih pretvo rimo v njihove kislinske adicijske soli.
SI8711199A 1986-06-27 1987-06-25 Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov SI8711199A8 (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862690A HU196394B (en) 1986-06-27 1986-06-27 Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives
YU119987A YU46557B (sh) 1986-06-27 1987-06-25 Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8711199A8 true SI8711199A8 (sl) 1996-10-31

Family

ID=26317543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8711199A SI8711199A8 (sl) 1986-06-27 1987-06-25 Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov

Country Status (1)

Country Link
SI (1) SI8711199A8 (sl)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0251732B1 (en) Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives
EP0492485A1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH01104095A (ja) アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンのメチレン誘導体の製造方法
Snyder et al. The Insecticidal Principles of Haplophyton cimicidum. I. Haplophytine1
DE68919282T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin und Zwischenverbindungen.
Rodrıguez et al. Solid-phase synthesis of 4-aryl substituted 5-carboxy-6-methyl-3, 4-dihydropyridones
SU645581A3 (ru) Способ получени -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2-галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов
Rao et al. Microwave assisted Westphal condensation and its application to synthesis of sempervirine and related compounds
SE410857B (sv) Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridin
SI8711199A8 (sl) Postopek za pripravo 2-halogeniranih ergolinovih derivatov
HU193780B (en) Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof
AU592637B2 (en) Novel ergolene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4314939A (en) Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor
Gažák et al. Studies on oxidation of ergot alkaloids: oxidation and desaturation of dihydrolysergol—stereochemical requirements
FI84723C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner.
Bodtke et al. Synthesis of 5-thioxo-6H-imidazo [1, 2-c] quinazolines and related compounds based on cyclocondensations of 2-isothiocyanatobenzonitrile (ITCB) with α-aminoketones
Maklakova et al. Synthesis of ethynyl-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acids
FI66185C (fi) Nytt foerfarande foer bromering av foereningar
ITRM20070209A1 (it) Derivati coronenici idrosolubili attivi come inibitori della telomerasi umana mediante induzione di strutture g-quadruplex e loro uso come agenti antitumorali.
US3644356A (en) Adamantanopyrimidine compounds and intermediates therefor
HU193781B (en) Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof
Urbanský et al. Fused Thiazoloandrostanes and Their Quaternary Salts, Synthesis and Cooperative Ligand Binding to Muscarinic Acetylcholine Receptor
HU179080B (en) Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives
HU193782B (en) Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof
Csikós et al. Regioselectivity in preparation of unsymmetrically substituted 3-aminoquinoxalin-2 (1 H)-ones