SE410857B - Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridin - Google Patents
Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridinInfo
- Publication number
- SE410857B SE410857B SE7406452A SE7406452A SE410857B SE 410857 B SE410857 B SE 410857B SE 7406452 A SE7406452 A SE 7406452A SE 7406452 A SE7406452 A SE 7406452A SE 410857 B SE410857 B SE 410857B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- naphthyridin
- chloro
- carbon atoms
- prepared
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
a74»06lr52*8 2 _ tecknar en alkylgrupp innehållande 1-Älkolatomer.
De nya föreningar med formeln I, där n är likamed noll, kan en- ligt uppfinningen framställas genom att en klorkarbonylpiperazin med den allmänna formeln /"_'\ï i cl-co-N N-R (II) . \. / där R betecknar en alky1gruPP, en alkenylgrupp, en alkynylgrupp eller en hydroxialkylgrupp, omsättes med ett derivat av naftyridin med den allmänna formeln (Z OH där Y och Z har ovan angivna betydelser.
Vanligen omsätter man en förening med formeln II med ett alkali- metallsalt, eventuellt framställt in situ, av en förening med for- ameln III. varvid man arbetar i ett vattenfritt organiskt lösningsme- del, såsom dimetylformamid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur under 60°C. ' Reaktionen kan också genomföras genom att ett salt av en förening med formeln II, företrädesvis hydrokloriden, omsättes med en förenings med formeln III, varvid man arbetar i pyridin och eventuellt i närvaro av en tertiär amin, såsom trietylamin, vilken frigör föreningen med formeln II från dess salt. , Naftyridinderivatet med den allmänna formeln III kan framställas genom partiell reduktion av en imid med den allmänna formeln där Y och Z har ovan angivna betydelser. 3 7406452-8 Reduktionen genomföres vanligen med hjälp av en alkalimetallbor- hydrid, varvid man arbetar 1 organisk lösning eller i vattenhaltig organisk lösning, såsom i en blandning av dioxan och metanol, en bland- ning av dioxan och vatten, en blandning av metanol och vatten eller en blandning av etanol och vatten.
Den partiella reduktionen av en förening med formeln IV kan leda till isomera produkter, vilka kan separeras med hjälp av fysikalisk- kemiska metoder, såsom fraktionerad kristallisation eller kromatografi.
Imiden med den allmänna formeln IV kan framställas genom att en 2-aminonaftyridin med den allmänna formeln / \ H Y 2” \\N N/ (V) där Y har ovan angivna betydelse, omsättes med en anhydrid med den allmänna formeln 0 (Z) 0 (VI) O där Z har ovan angivna betydelse, varvid reaktionen eventuellt förlö- per via en mellanprodukt med den allmänna formeln /” \\ | (VII) (Z) NH \N / Y N COOH där Y och Z har ovan angivna betydelser.
Reaktionen mellan 2-aminonaftyridinen med formeln V och anhydri- den med formeln VI utföres vanligen genom värmning 1 ett organiskt lösningsmedel, såsom ättiksyra, dimetylformamid, acetonitril eller fe- nyleter.
Ringslutningen av en förening med formeln VII till en förening med formeln IV kan utföras antingen genom värmning med acetylklorid 1 ättiksyra eller ättiksyraanhydrid, eller genom omsättning med ett kondensationsmedel, såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, i dimetylfor- lvuoeusz-s g4 mamid vid en temperatur nära 20°C.
De nya föreningar med formeln I, där n är likamed noll eller 1, och R har ovan angivna motsvarande betydelser, kan enligt uppfinningen framställas genom att en piperazin med den allmänna formeln nn' 'N - n (VIII) där n är likamed noll eller 1, och R har ovan angivna betydelse, om- sättes med ett blandat karbonat med den allmänna formeln (Z) (IX) o-co-o-Ar där Y och Z har ovan angivna betydelser, och Ar betecknar en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad med en alkylgrupp innehål- lande 1-Ä kolatomer eller med en nitrogrupp.
I Reaktionen g¿nomföres vanligen i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel, såsom acetonitril eller dimetylformamid, vid en tempera- tur nära 20°C. g Den förening med formeln VIII, där n är likamed 1, och R beteck- nar en metylgrupp, samt dess dihydroklorid kan framställas genom oxi- dation av tert.butyl-(4-metyl-l-piperazinyl)karboxylat med hjälp av' 4-nitroperbensoesyra i vattenfri kloroform vid en temperatur som icke överstiger 40°C. Man ersätter sedan tert.butyloxikarbonylgruppen med en väteatom genom att under återflöde värma hydrokloriden av l-metyl- -4-tert.butyloxikarbonylpiperazin-l-oxid i etanoliskt medium i närvaro av vattenfri väteklorid. De andra föreningarna med formeln VIII kan framställas på analogt sätt.
Det blandade karbonatet med formeln IX kan framställas genom att ett klorformiat med den allmänna formeln Cl - CO - O - Ar (X) där Ar har ovan angivna betydelse, omsättes med en förening med den allmänna formeln III. ' Denna reaktion genomföres vanligen i ett basiskt organiskt lös- ningsmedel, sàsom pyridin, vid en temperatur mellan O och 20°C. 7406452-8 De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan eventuellt renas genom tillämpning av fysikaliska metoder (såsom destillation, kristallisation, kromatografi) eller kemiska metoder (såsom bildning av salter, kristallisation av dessa och efterföljande sönderdelning i alkaliskt medium; vid dessa operationer är naturen av saltets an- Jon likgiltig, och det enda villkoret är, att saltet är väl definie- rat och lätt att kristallisera).
De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan omvandlas till additionssalter med syror.
Additionssalterna kan erhållas genom att de nya föreningarna omsättes med syror i lämpliga lösningsmedel. Såsom organiska lös- ningsmedel kan man exempelvis använda alkoholer, etrar, ketoner eller klorerade lösningsmedel. Det bildade saltet utfaller efter eventuellt koncentrering av lösningen, och det avskiljes genom fil- trering eller dekantering.
De nya föreningarna med formeln I samt deras syraadditionssal- ter uppvisar intressanta farmakologiska egenskaper. De har visat sig särskilt verksamma såsom lugnande medel och såsom medel mot konvul- sioner.
Vid oral administrering till möss har föreningarna visat sig verksamma i doser om mellan 0,1 och 100 mg/kg, särskilt vid följande försök: - D slagsmål framkallade genom elektriska stötar, enligt en teknik liknande den som beskrives av Tedeschi et al ÅF. Pharmacol. 125, 28 (1959l7} konvulsioner framkallade medelst pentetrazol, enligt en teknik liknande den som beskrives av Everett och Richards ÅF. Pharmacol. 81, 402 (1944_)_7; supramaximal elektrochock, enligt den teknik som beskrives av Swinyard et al 13. Pharmacol. 106, 319 (l952l7; lokomotorisk aktivitet, enligt den teknik som beskrives av Courvoisier Åöongrês des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours (8-13 Juni l95Qj7och Julou (Bulletin de la Société de Pharma- cie de Lille, nr 2, Januari 1967, p. 7). '7406452-8 . 5' De nya föreningarna med formeln I uppvisar dessutom endast en obetydlig giftighet. Vid oral administrering till möss är DL5O, dvs. den dos som framkallar döden hos 50 % av försöksdjuren, vanligen större än 300 mg/kg.
Av ett alldeles särskilt intresse är de föreningar med den all- männa formeln.I, där Y har ovan angivna betydelse, Z betecknar en väteatom, och R har ovan angivna betydelse, när n är likamed noll, eller R betecknar en metylgrupp, när n är likamed 1; samt additions- salter därav med syror.
För medicinska ändamål kan de nya föreningarna med formeln I an- vändas antingen i form av baser eller i form av farmaceutiskt godtag- bara additionssalter, dvs. ogiftiga i de använda doserna.
Såsom exempel på farmaceutiskt godtagbara additionssalter kan man nämna salter med oorganiska syror (såsom hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller salter med organiska syror (såsom acetater, propionater, succinater, bensoater, fumarater, maleater, teofyllin- acetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-g-oxinaftoater) eller salter med substitutionsderivat av dessa syror.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.
Exempel 1. Till en suspension av 12,4 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin- -2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on i 125 cm; vattenfri dimetylformamid sätter man på en enda gång 2,1 g natriumhydrid (50 % i mineralolja), under det att man kyler utvändigt med hjälp av ett isbad. När gasut- vecklingen har upphört, tillsätter man en lösning av 11,3 g l-klorkar- bonyl-4-metylpiperazin i 110 cm3 vattenfri dimetylformamid under fort- satt utvändig kylning. Efter avslutad tillsats omrör man reaktions- blandningen under 14 timmar vid O°C och sedan under 6 timmar vid 22°C.
Man häller reaktionsblandningen på 800 g is. Den utkristalliserade produkten avskiljes genom filtrering och tvättas med 240 cmš vatten.
Man torkar produkten 1 luft och erhåller härvid 13 g av en oren pro- dukt med en smältpunkt av 2l0°C. Genom omkristallisering i 900 cm5 acetonitril erhåller man 8,5 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4- -metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 2o4°c . ' Utgångsföreningen 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoin- dolin-1-on kan framställas genom att man sätter 1,72 g kaliumborhydrid till en suspension av 17,7 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)fta1im1d 1 ' 87 cm3 dioxan och 26,4 cm; av en mättad vattenlösning av dinatriumfos- fat, under det att man kyler utvändigt med hjälp av ett isbad. Efter 14 timmars omrörning låter man temperaturen stiga till nära 20°C, var- 7h06Å52-8 7 2 efter man omrör under ytterligare 2 timmar och sedan tillsätter 400 cm; mättad vattenlösning av dinatriumfosfat. Den bildade fällningen av- skiljes genom filtrering och tvättas med 225 cm; kallt vatten. Efter torkning i luft erhåller man l7,5.g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3- -hydroxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 24800. 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimiden kan framställas genom att man under återflöde värmer en blandning av 26,3 g 2-(7-hydroxi- -lxi-naftyriain-a-ylnfcalimid, 79 en? fosforoxikiorid och 3,5 en? ai- metylformamid ända till dess att gasutvecklingen upphör. Efter av- kylning hälles reaktionsblandningen i 650 cmš isvatten utan att tem- peraturen får överstiga 2500. Den erhållna produkten avskiljes genom filtrering, tvättas med 150 om; vatten och torkas till konstant vikt.
Man erhåller härvid 24,1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med en smältpunkt av 268°C. 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimiden kan framställas genom att man under àterflöde i 5 timmar värmer en blandning av 25 g 2-ami- no-7-hydroxi-1,8-naftyridin och 70 g ftalsyraanhydrid i 1400 cm; ät- tiksyra. Efter avkylning avskiljes ett olösligt ämne genom filtrering.
De erhållna kristallerna avfiltreras och tvättas därefter med i tur och ordning 60 cm3 eter, 90 omj vatten, 120 cmj av en mättad natrium- bikarbonatlösning och 60 cm; vatten. Man torkar därefter till konstant vikt och erhåller 17 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med en smämpunxt av 570%. 2-amino-7-hydroxi-1,8-naftyridin kan framställas enligt den me- tod som beskrives av S. Carboni et al, Gazz. Chim. Ital. 25, 1498 (1965)- Exemgel 2. Till en suspension av 5,12 g 2-(7-klor-1,8-naftyri- din-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on och 5,97 g hydroklorid av l~klor- karbonyl-4-metylpiperazin i 50 cm; metylenklorid sätter man 5,6 cm; trietylamin och därefter 25 cmö vattenfri pyridin under det att tem- peraturen hàlles nära 2500. Reaktionsblandningen värmes sedan vid en temperatur nära 50°C under 1 timme, varefter den omröres under 18 tim- 2 mar vid en temperatur nära 20°C. Man tillsätter därefter 50 cm; mety- lenklorid och 100 cm; vatten. Vattenskiktet dekanteras och tvättas därefter tre gånger med 50 cm; metylenklorid. De organiska skikten förenas och tvättas med 50 cmj vatten, torkas över vattenfritt natri- umsulfat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck. Genom omkristallisation av den sålunda erhållna återstoden i 100 cm; aceto- nitril erhåller man 2,5 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(H-metyl- -1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 203°C. 7406452-8 8 Exempel 5. Till en suspension av 4,65 g 2-(7-metoxi-1,8-nafty- ridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on i 45 emj vattenfri dimetylforma- mid sätter man vid en temperatur mellan 18 och 20°C 0,8 g natriumhyd- rid (50 % i mineralolja)., Reaktionsblandningen omröres under 4 tim- mar och 50 minuter. -Man tillsätter därefter under en tid av 15 minu- ter och vid en temperatur av 20°C en lösning av 2,7 g 1-klorkarbonyl- -4-metylpiperazin i 25 cm; vattenfri dimetylformamid. Man omrör sus- pensionen under 17 timmar vid en temperatur nära 2000, varefter man till sätter 7 cm; vattenfri hexametylfosfotriamid. Efter 15 minuter häller man reaktionsblandningen i 500 g isvatten. Den bildade fäll- ningen avskiljes genom filtrering och tvättas därefter med 45 cm; vat- ten. Man erhåller 6,1 g av en produkt, vilken omkristalliseras i 1500 cm; isopropyleter. Man erhåller härvid 5.g 2-(7-metoxi-1,8-nafüHï- din-2-yl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smaitpunkc av 191%.
Utgångsföreningen 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiiso- indoiin-l-on kan framställas på följande sätt. 2-acetylamino-7-klor-1,8-naftyridin (smältpunkt 251-25500) fram- ställes enligt S. Carboni et al ¿Gazz. Chim. It. 25, 1492 (196527. 1,0 g 2-amino-7-metoxi-1,8-naftyridin (smältpunkt 156°C) fram- ställes genom att 1,8 g natriummetylat omsättes med 2,2 g 2-acetyl- amino-7-klor-1,8-naftyridin i 40 cmš vattenfri metanol under återflö- deskokning i 45 minuter. _ 1 >g 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid (smältpunkt 295°C) framställes genom att 10 g ftalsyraanhydrid omsättes med 12 g 2-amino- -7-metoxi-1,8-naftyridin i 240 cmj fenyleter under 10 minuter vid 16o°c. _ 18,6 g 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-Qfiyl)5-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 218°C) framställes genom att 5,55 g kaliumborhydrid om- sättes med 20 g 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 200 cmš dioxan och 40 cmj av en mättad vattenlösning av dinatriumfosfat under 4 timmar vid en temperatur nära 2000.
Exemgel 4. Man arbetar på samma sätt som i exempel 5 men utgår från 8 g 2-(T-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on i 240 cmj vattenfri dimetylformamid, 1,2 g natriumhydrid (50 % i mineral- olja) och 4,1 g 1-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 40 cmñ vattenfri di- metylformamid och genomför reaktionen vid 26°C under 18 timmar. Man erhåller härvid en reaktionsblandning, vilken man häller i 1500 omj isvatten. Det olösliga materialet (7,5 g) avskiljes genom filtrering och löses sedan i 75 cm; av en bla.dning av metylenklorid och etylaoe- 7406452-8 tat i volymförhållandet 80:20. Den erhållna lösningen ledes genom en kolonn av 73 g silikagel. Man eluerar först med 5750 cm5 av en bland- ning av metylenklorid och etylacetat i volymförhållandet 80:20. Det härvid erhållna eluatet bortkastas. Man eluerar därefter med 1250 om rent etylacetat och sedan med 1250 cm3 av en blandning av lika volym- delar etylacetat och metanol. De härvid erhållna eluaten förenas och koncentreras till torrhet. Man erhåller en återstod vägande 3 g, vil- ken man löser i 90 cm; etanol. Till den erhållna lösningen sätter man en lösning av 0,53 g exalsyra i 10,5 cm; etanol. Man omrör bland- ningen under 1 timme, varefter den bildade fällningen avskiljes genom filtrering och tvättas med 6 cm3 etanol. Man erhåller härvid 1,8 g av en produkt, som smälter vid 26000. Denna produkt behandlas med 50 cm; av en mättad natriumbikarbonatlösning och 40 cmj metylenklorid.
Det organiska skiktet avskiljes genom dekantering, torkas över vat- tenfritt kaliumkarbonat och koncentreras till torrhet. Man erhåller en återstod vägande 1,2 g, vilken man omkristalliserar i 80 cmj eta- nol. Härvid erhåller man O,9 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4- -metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 225-23o°c.
Utgångsföreningen 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoin- dolin-1-on kan framställas på följande sätt. 23,6 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid (smältpunkt 26500) framställes genom att man under 1 timme och vid en temperatur nära 100°C värmer en blandning av 20,5 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)- ftalimid och 50,3 g fosforpentabromid i 205 cm; bromoform och 7 cm; dimetylformamid. 8,2 g 2-(7-brom~l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 26400) framställes genom att 10,6 g 2-(7-brom-l,8-nafty- ridin-2-y1)fta1imid omsättes med 1,2 g kaliumborhydrid i 200 cm; av en blandning av lika volymdelar metanol och doxan vid en temperatur nära 20°C.
Exempel 5. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 3 men utgå från 4,7 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1- -on, 1,5 g natriumhydrid (50 % i mineralolja), 5,04 g 1-klorkarbonyl- -4-metylpiperazin, 97 cmš vattenfri tetrahydrofuran och 25 cm; vatten- fri hexametylfosfotriamid erhåller man 5,7 g av en oren produkt, vil- ken man löser 1 100 cm3 metylenklorid. Den erhållna lösningen ledes genom en kolonn av 57 g silikagel. Man eluerar med i tur och ordning 2400 cmj metylenklorid, 1400 cm; etylacetat och 200 cmj av en bland- ning av lika volymdelar etylacetat och metanol, och man uppsamlar elu- 7406452-8 atfraktioner om 200 cmš. De åtta sista fraktionerna förenas och kon- centreras till torrhet. Man erhåller en återstod vägande 3,4 g, vil- ken man omkristalliserar i 250 cm; acetonitril. Härvid erhåller man 2,6 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl- oxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 266-2680 .
Utgångsföreningen 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoin- dolin-1-on kan framställas på följande satt. ' 7,3 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid (smältpunkt 320°C) framställes genom att man vid 160-l65°C under 1 timme värmer en bland- ning av 17,7 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid och 9 g koppar- (I)cyanid i 177 cm; nitrobensen. Ett olösligt ämne avskiljes genom filtrering i värme, varefter filtratet kyles. Den härvid utkristalli- serade produkten avskiljes genom filtrering och omkristalliseras i 70 cm3 dlmetylformamla. 4,7 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 26000) framställes genom att 5,8 g 2-(7-cyan-l,8-naftyri- din-2-yl)ftalimid omsättes med 1,04 g natriumborhydrid i 290 cm; meta- nol vid en temperatur mellan 25 och 2700.
Exempel 6. Till en suspension av 5,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)- -3-fenoxikarbonyloxiisoindolin-1-on i 100 cm; acetonitril sätter man på en enda gång 8 g 4-metylpiperazin. Man omrör den erhållna lös- ningen under 6 timmar vid en temperatur nära 20°C. Man häller däref- ter reaktionsblandningen i en suspension av 100 g is i 300 cm; metylen- oklorid. Till den erhållna suspensionen sätter man 200 cmj av en 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat. Man dekanterar den organiska fa- sen och extraherar vattenfasen med 400 cm3 metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över 10 g vattenfritt kaliumkarbonat och kon- centreras till torrhet. Den oljiga återstoden (8 g) upptages i 100 cm isopropyleter under återflödeskokning. Vid avkylning utfaller kris- taller¿ vilka avskiljes genom filtrering. Man erhåller härvid 2,9 g 3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindo- lin-l-on med en smältpunkt av 18300.
Utgångsföreningen 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxiixo- indolin-1-on kan framställas på följande sätt. 2-amino-1,8-naftyridin (smältpunkt l4l°C) framställes enligt w.w. Paualer och T.J. Kress, J. org. Chem. 23, 1384 (1968). 8,6 g 2-(1,8-nafuyrlain-2-yl)ftal1mla (smältpunkt 25o°c) fram- ställes genom att 9,9 g 2-amino-1,8-naftyridin omsättes med 10,2 g ftalsyraanhydrid i 75 cmj dimetylformamid vid 150°C under 1 timme och minuter. 3 7406452-8 11 6,7 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on (smält- punkt 22800) framställes genom att 1,27 g kaliumborhydrid omsättes med 8,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid 1 78 cm3 dioxan och ,6 cmñ av en mättad vattenlösning av dinatriumfosfat vid 20°C. ,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbonyloxiisoindolin-1- -on (smältpunkt 110-11200) framställes genom att 5,6 g fenylklorfor- miat omsättes med 3,9 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin- -1-on i 70 cm3 vattenfri pyridin vid en temperatur nära 2000.
Exempel Z. Man arbetar på samma sätt som i exempel 6 men utgår från 4,9 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbonyloxiisoin- dolin-1-on och 6 g 4-metylpiperazin i 40 cmj acetonitril. Reaktionen genomföres vid 2500 under 24 timmar, varvid man erhåller 4,2 g av en oren produkt. Denna produkt rives i 42 cmj eter och omkristalliseras sedan i 300 cm; isopropyleter. Man erhåller härvid 1,1 g 2-(7-metyl- -1,8~naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin- -1-on med en smältpunkt av l90°C.
Utgångsföreningen 2-(7-mety1-1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbo- nyloxiisoindolin-1-on kan framställas på följande sätt. 2-amino-7-metyl-1,8-naftyridin (smältpunkt 186-18700) framstäl- les enligt E.V. Brown, J. Org. Chem. 30, 1607 (1965). ,4 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid framställes genom att 3,18 g 7-metyl-2-amino-1,8-naftyridin omsättes med 2,96 g ftal- syr-aanhyar-ia 1 60 en? renyieter under 1 timme vid 17o°c. ,8 g 2-(7-metyl-1,8~naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 20800) framställes genom att 0,9 g kaliumborhydrid omsät- tes med 6,2 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 60 om; av en blandning av lika volymdelar metanol och dioxan. 4,9 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbonyloxiisoin- dolin-1-on (smältpunkt 220°C under sönderdelning) framställes genom att 9,2 g fenylklorformiat omsättes med 5,8 g 2-(7-metyl-1,8-naftyri- din-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on i 160 cmj vattenfri pyridin vid °C under 15 minuter och därefter vid 25°C under 1,5 timmar.
Exempel 8. Man arbetar på samma sätt som i exempel 6 men utgår från 1,25 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoxikarbonyl- oxiisoindolin-l-on och 1,07 g 4-metylpiperazin 1 33 cm3 acetonitril.
Reaktionen genomföras vid en temperatur nära 2000 under 24 timmar, varvid man erhåller en reaktionsblandning, från vilken en fällning avskiljes genom filtrering. Denna fällning tvättas med i tur och ord- ning 6 cm; acetonitril och 6 cm; eter. Man erhåller härvid 0,93 g av en produkt, vilken man löser i 35 cm5 metylenklorid. Den erhållna 7li06lfS2-8 12 lösningen ledes genom en kolonn av 10 g silikagel. Man eluerar med 16 gånger 20 cm; metylenklorid. lDe härvid erhållna eluaten bortkas- tas. Man eluerar därefter med 5 gånger 20 cm; etylacetat. De härvid erhållna eluaten förenas och koncentreras under förminskat tryck. Man erhåller en kristalliserad återstod med en vikt av 0,9 g. Denna åter- stod suspenderas i 20 cmñ etylacetat. De bildade kristallerna avskil- jes genom filtrering och torkas. Man erhåller härvid 0,75 g 3-(4- -metyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-5-klor-2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)- isoindolin-l-on med en smältpunkt av 25500.
Utgángsföreningen 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoxi- karbonyloxiisoindolin-1-on kan framställas på följande sätt. 4-klorftalsyraanhydrid (smältpunkt 96°C) framställes enligt E.E. Ayling, J. Chem. Soc. 12_2, 253. 2-amino-7-hydroxi-1,8-naftyridin (smältpunkt 300-30500) framstäl- les enligt S. Carboni et al, Ann. Chim. (Roma) âï, 883 (1964). 7 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid (smältpunkt 320°C) framställes genom att 9,5 g 2-amino-7-hydroxi-1,8-naftyridin omsättes med 21,5 E 4-klorftalsyraanhydrid i 450 cmj ättiksyra under 1 timme vid 116° . ' 6,4 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid (smältpunkt 28000) framställes genom att 70 cm; fosforoxiklorid omsättes med 7 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i närvaro av 0,7 cm3 dimetylformamid.
Genom omsättning av 0,75 g kaliumborhydrid med 6,4 g 2-(7-klor- -1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i 300 cmj av en blandning av li- ka volymdelar dioxan och metanol erhåller man 5,2 g av en blandning av 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroxiisoindolin-1-on och '2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-6-klor-3-hydroxiisoindolin-1-on. Man omkristalliserar denna blandning en första gång 1 700 cm; dikloretan och sedan en andra gång i 315 cmj av samma lösningsmedel. Man erhål- ler härvid 1,51 g av en produkt, vilken man omkristalliserar först i 38 cmj bromoform och sedan i 104,5 cm; av en blandning av dikloretan och etanol 1 volymförhállandet 91:9. Man erhåller härvid 0,65 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroxiisoindolin-1-on. 1,6-g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoxikarbonyloxi- isoindolin-1-on (smältpunkt 220-230°C) framställes genom att 1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroxiisoindolin-l-on omsätt- tes med 1,36 g furylklorformiat i 15 cmj cattenfri pyridin.
Exempel 2. En suspension av 3,45 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)- -3-fenoxikarbonyloxiisoindolin-1-on och 5,20 g 1-(2-hydroxietyl)pipe- 7406452-8 razin i 21 cmj acetonitril omröres under 5 timmar vid en temperatur nära 2000. Suspensionen filtreras, och den fasta produkten tvättas med 2 x 2 cm; acetonitril, varefter den torkas. Man erhåller härvid 1,70 g av en produkt, som smälter vid 17500. Man sätter 250 cmš des- tillerat vatten till moderlutarna. Efter en natts vila avskiljes de bildade kristallerna genom filtrering, varefter de tvättas med x 20 cmj destillerat vatten och torkas. Man erhåller härvid 1,25 g av en produkt, som smälter vid l60°C. De erhållna fasta produkterna förenas och omkristalliseras i 20 cmñ acetonitril. Man erhåller här- vid 2 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-14-(2-hydroxietyl)~1-pipera- zinylfkarbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 179-18000.
Utgångsföreningen 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyl- oxiisoindolin-1-on kan framställas på följande sätt. Till en suspen- sion av 86,5 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on i 980 cm) pyridin sätter man 126 g fenylkloroformiat under det att temperaturen hålles nära 2500. Man omrör därefter reaktionsbland- ningen under 5 timmar vid en temperatur nära 20°C, varefter man häller reaktionsblandningen i 9000 cmj isvatten. Den härvid utkristallise- rade produkten avskiljes genom filtrering, tvättas med 6 gånger 500 cm vatten och därefter med 5 x 200 cmš acetonitril. Efter torkning er- håller man 96,7 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi~ isoindolin-1-on, som smälter vid 255°C under sönderdelning. 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on kan fram- ställas på samma sätt som beskrives i exempel 1.
Exempel 10. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 5,45 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbony1oxi- isoindolin~1-on och 5,05 g 1-allylpiperazin i 21 cm; acetonitril er- håller man 1,65 g 5-(4-allyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-2-(7-klor-1,8- -naftyridin-2-yl)isoindolin-1-on med en smältpunkt av 186-187°C.
Exempel 11. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 2,58 g 2~(7-klor-1,8-naftyridin-2~yl)-5-fenox1karbonyloxi- isoindolin-1-on och 5,42 g 1-etylpiperazin i 16 cmñ acetonitril erhål- ler man 1,4-g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-etyl-1-piperazinyl)- karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 19500.
Exempel 12. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 4,52 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi- isoindolin-1-on och 6,2 g 1-propargylpiperazin i 27 cm; acetonitril erhåller man 2,05 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)~5-(4-propargyl-1- -piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 210°C.
Exempel 15. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men 3 vuosnssz-.aå 14 utgå från 2,47 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi- isoindolin-1-on och 5,66 g 1-isopropylpiperazin i 15 cm; acetonitril erhåller man 2,25 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-isopropyl-1- -piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 205-204°C. _Exempel 14. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 5,1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbcnyloxi- isoindolin-1-on och 5 g 1-tert.butylpiperazin i 51 cmš acetonitril erhåller man 5,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-tert.butyl-1- -piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 24000. 1-tert.butylpiperazin kan framställas på följande sätt. Till en suspension av 140,7 g N,N-bis(2-kloretyl)butylamin-hydroklorid i 750 cmñ etanol sätter man 447 cmñ av en etanollösning av natriumetylat ! innehållande 1,54 mol per liter och därefter 1505 cm5 av en etanol- lösning av ammoniak innehållande 4,6 mol per liter. Reaktionsbland- ningen värmes sedan vid en temperatur nära 60°C under 1 timme, varvid ammoniaken återflödas med hjälp av en kylare innehållande fast kol- dioxid. Ammoniaken får därefter avdunsta, och man kyler reaktions- blandningen till en temperatur nära 20°C under en ström av kvävgas.
Man tillsätter därefter 894 cmš av en etanollösning av natriumetylat innehållande 1,54 mol per liter. Den utfällda natriumkloriden avskil- Jes genom filtrering och tvättas med 150 cmj etanol. Filtratet kon- centreras till torrhet under förminskat tryck, och den erhållna åter- stoden upptages i 500 cmj eter. Den olösliga produkten avskiljes ge- nom filtrering och tvättas med 60 cm; eter. Filtratet koncentreras till torrhet och destilleras därefter under förminskat tryck. Man erhåller härvid 8,8 g 1-tert.butylpiperazin med en kokpunkt av 85- 8600 under ett tryck av 28 mm Hg. _ Hydrokloriden av N,N-bis(2-kloretyl)butylamin kan framställas enligt den metod som beskrives av A. Katritsky, J. Chem. Soc. B, 556 (1966). - Exempel 15. Till en suspension av 2,0 g dihydroklorid av 1-me- tylpiperazin-1-oxid i 10 cmñ vattenfri metanol sätter man 6,7 cmñ av en 5,16N metanollösning av natriummetylat. Efter 10 minuters omrörning vid 25°C sätter man 0,1 g avfärgningskol till suspensionen, varefter kolet avlägsnas genom filtrering. Det metanoliska filtratet indunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid högst 40°C. Den oljiga åter- stoden (2,0 g) löses i 50 cm; vattenfri acetonitril, varefter man tillsätter 2,15 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi isoindolin-l-on. Reaktionsblandningen värmes under 4 timmar vid 50°C, omröres därefter under 48 timmar vid en temperatur nära 25°C, filtre- 74061152-8 ras och koncentreras under förminskat tryck. Återstoden (5,8 g) lö- ses i 50 cm; metylenklorid. Lösningen ledes genom en kolonn av 60 g silikagel Merck (0,02-0,05). Man eluerar med i tur och ordning 50 cmj metylenklorid, 50 cmñ etylacetat, 50 cmñ av en blandning av etylacetat och metanol 1 volymförhållandet 80:20, 50 cmš av en blandning av lika volymdelar etylacetat och metanol och slutligen 100 cmj av samma lös- ningsmedelsblandning. Denna sista eluatfraktion indunstas under för- minskat tryck. Den erhållna återstoden (0,9 g; smältpunkten nära 200°C) löses 1 10 cm5 acetonitril och 1 cmñ destillerat vatten vid en temperatur nära koktemperaturen. Efter avkylning till 2°C avskiljes de bildade kristallerna genom filtrering, tvättas med 0,5 cmñ iskyld acetonitril och torkas under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhål- ler härvid 0,62 g 4-(12-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-oxo-1-isoindo- linylfoxikarbonyl)-1-metylpiperazin-1-oxid-dihydrat, som smälter vid en temperatur inemot 20000 under sönderdelning.
Dihydrokloriden av 1-metylpiperazin-1-oxid kan framställas på följande sätt. ,0 g oljig tert.butyl-(4-metyl-1-piperazinyl)karboxylat fram- ställes genom att 12,9 g tert.buty1azidoformiat omsättes med 9,5 g 1-metylpiperazin 1 50 cm; vatten och 15 cmñ tetrahydrofuran, varvid man progressivt tillsätter 19 cm; 5N natriumhydroxilösning vid en temperatur av nära 2000. 8,7-g hydroklorid av 1-metyl-4-tert.butyloxikarbonylpiperazin-1- -oxid (smältpunkt 255°C) framställes genom att 54,0 g 4-nitroper- bensoesyra omsättes med 24,2 g tert.butyl-(4-metyl-l-piperazinyl)karb- oxylat i 240 cmñ vattenfri kloroform vid en temperatur som icke över- stiger 40°C. ,5 g dihydroklorid av 1-metylpiperazin-1-oxid (smältpunkt 205°C) framställes genom att 2,55 g vattenfri gasformig väteklorid omsättes med 8,1 g hydroklorid av 1-metyl-4-tert.butyloxikarbonylpiperazin-1- -oxid i 60 cm; vattenfri etanol under återflödeskokning i 50 minuter.
Exemgel 16-19. Genom att arbeta på samma sätt som 1 exempel 2 och utgå från lämpliga utgångsmaterial framställes även följande före- ningar.
Exempel 16: 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fluor-5-(4-metyl- -1-piperezinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 247- 248%. 6 Exempel 11: 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-metyl-l-pipera- zinyl)karbonyloxi-5-nitroisoindolin-1-on med en smältpunkt av 25000. -7406l|52~8 16 Exempel 18: 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-metoxi-5-(4-metyl- -1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 206°C.
Exempel 12: 2-(7-fluor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-pipe- razinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 198-200°C.
Exempel 20: Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 och utgå från lämpliga utgángsmaterial framställes även 3-¿Ã-(3-buten-l- -yl)-1-piperazinylfkarbonyloxi-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindo- lin-1-on med en smältpunkt av 142°C.
Närbesläktade föreningar med samma terapeutiska egenskaper är kända genom de svenska patentansökningarna 13619/72, 7500159-6 och 7300262-8. De nya föreningarna med formeln I uppvisar emellertid bättre terapeutiska egenskaper än dessa kända föreningar, vilket fram- går av nedanstående jämförande försök. De använda försöksmetoderna är de som anges på sidorna 5 och 6 ovan. De använda jämförelseföre- ningarna är följande: Förening X är föreningen enligt exempel 1 i svenska patentansökan 13619/72, förening Y är föreningen enligt exempel 1 i svenska patentansökan 730015-6, och förening Z är före- ningen enligt exempel 2 i svenska patentansökan 7300262-8. De er- hållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell. 7406115210 17 ål Förening Slagsmål Konvulsio- Supramaxi- Lokomoto- em" Giftighet (möss) framkall. ner framk. mal elek- risk akti- genom med pen- trochock vitet exempel el-stötar 'cetrazol _ (möss) (möss) (möss) (möss) “so :äs :äs Deo :ëálfg Deo 214%* ”eo :ä/:fß 1,2 >900 0,85 0,1 6 170 mellan 100 och 500 5 1,7 nära 90 11 2900 0,75 0,12 nära 1100 ogiftig vid 900 2 0,27 nära 400 6 2300 10 3,15 46 7 ' mellan 300 och 900 5 1,8 160 8 ogiftig vid 900 1,8 0,3 9 mellan 300 Och 900 2,65 0,7 210 _>_900 1 0,8 28 11 mellan 500 och 900 3 0,5 87,5 12 Ogiftig vid 900 1,8 0,5 10 200 13 ogiftig vid 900 7,5 3,6 260 14 2300 8,5 0,85 60 >900 1 0,15 16 ogiftig vid 900 1,5 0,1 2400 17 Ogiftig vid 900 3,7 2 _2500 18 Ogifbig vid 900 },15 1,6 19 mellan 500 och 900 2,64 0,8 mellan 500 Och 900 0,80 0,1 Förening x 2900 42 29 50 nät-a 160 Förening Y >900 15 8 80 Förening Z >900 9 2,5 80 460
Claims (1)
1. 7lrl06l+52-8 ' 18 P a t e n t k r a v Förfarande för-framställning av nya derivat av naftyridin med den allmänna formeln: O N m z \N/ (n *\ I / Y N 0 - CO - N/ N - R \_/\. <<>>n där Y betecknar en väteatom, en halogenatom, en alkylgrupp innehållan- de.l-4 kolatomer, en alkoxigrupp vars alkyldel innehåller l-4 kolato- mer eller en cyangrupp, där Z betecknar en väteatom, en halogenatom, en alkoxigrupp vars alkyldel innehåller l-4 kolatomer eller en nitre- grupp, och där (l) n är lika med noll, varvid R betecknar en alkyl- grupp innehållande l-4 kolatomer, en alkenylgrupp innehållande 2-4 kol- atomer, en alkynylgrupp innehållande 2-4 kolatomer eller en hydroxi- alkylgrupp vars alkyldel innehåller 1-4 kolatomer, eller där (2) n är lika med l, varvid R betecknar en alkylgrupp innehållande l-4 kolato- mer, samt additionssalter därav med syror, k ä n n e t e c k n a t a v att (a) när n - noll, och R har ovan angivna motsvarande betydelse, en klorkarbonylpiperazin med den allmänna formeln: Cl - CO - N N - R \\___/ där R har ovan angivna betydelse, omsättes med ett derivat av nafty- ridin med den allmänna formeln: o / \ i / _L| Z I N \\N N,/ Y \ oH där Y och Z har ovan angivna betydelser; eller att (b) när n = noll eller 1, och R har ovan angivna motsvarande betydel- ser, en piperazin med den allmänna formeln: 7406452-8 19 N - R \._.._/ \, <<>>,, HN där n och R har ovan angivna betydelser, omsättes med ett blandat karbonat med den allmänna formeln: 0 - CO - O - Ar där Y och Z har ovan angivna betydelser, och Ar betecknar en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad; varefter den erhållna produkten eventuellt omvandlas till ett addi- tionssalt med en syra. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 384 026 (C070 47/04), 384 S10 (C070 401/14) TyskLand 2 300 491
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7317516A FR2229400A1 (en) | 1973-05-15 | 1973-05-15 | 2-(Naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-one derivs - contg. 3-(piperazin-1-yl-carbonyloxy) gp., used as tranquillisers and antidepressants |
| FR7408728A FR2286642A2 (fr) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7408730A FR2263752A1 (en) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | 1,8-Naphthyridine derivs - tranquillizers and anti-convulsants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE410857B true SE410857B (sv) | 1979-11-12 |
Family
ID=27250114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7406452A SE410857B (sv) | 1973-05-15 | 1974-05-14 | Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5758345B2 (sv) |
| AR (2) | AR209421A1 (sv) |
| AT (1) | AT336030B (sv) |
| CH (2) | CH592663A5 (sv) |
| CS (1) | CS191881B2 (sv) |
| DD (1) | DD111078A5 (sv) |
| DE (1) | DE2423650A1 (sv) |
| DK (1) | DK136819B (sv) |
| ES (2) | ES426336A1 (sv) |
| FI (1) | FI55659C (sv) |
| GB (1) | GB1417935A (sv) |
| HU (1) | HU169609B (sv) |
| IE (1) | IE39263B1 (sv) |
| IL (1) | IL44815A (sv) |
| LU (1) | LU70071A1 (sv) |
| NL (1) | NL7406194A (sv) |
| NO (1) | NO140012C (sv) |
| OA (1) | OA04700A (sv) |
| PH (1) | PH11400A (sv) |
| PL (1) | PL90061B1 (sv) |
| SE (1) | SE410857B (sv) |
| SU (2) | SU583757A3 (sv) |
| YU (2) | YU133674A (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS537455B1 (sv) * | 1971-02-01 | 1978-03-17 | ||
| FR2324305A2 (fr) * | 1975-09-22 | 1977-04-15 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| FR2322600A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| OA05287A (fr) * | 1975-04-07 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation. |
| JPS5546257A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Hitachi Cable | Flame retardant cable |
| JPS5546256A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Hitachi Cable | Flame retardant insulated wire |
| JPS63191981U (sv) * | 1987-05-30 | 1988-12-09 | ||
| SK282252B6 (sk) * | 1995-01-11 | 2001-12-03 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom |
| US6028195A (en) * | 1996-06-29 | 2000-02-22 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
-
1974
- 1974-04-29 OA OA55189A patent/OA04700A/xx unknown
- 1974-04-30 PH PH15794A patent/PH11400A/en unknown
- 1974-05-08 NL NL7406194A patent/NL7406194A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-05-13 JP JP49052378A patent/JPS5758345B2/ja not_active Expired
- 1974-05-13 IL IL44815A patent/IL44815A/en unknown
- 1974-05-13 HU HURO780A patent/HU169609B/hu unknown
- 1974-05-13 GB GB2108174A patent/GB1417935A/en not_active Expired
- 1974-05-13 IE IE1012/74A patent/IE39263B1/xx unknown
- 1974-05-14 LU LU70071A patent/LU70071A1/xx unknown
- 1974-05-14 DD DD178499A patent/DD111078A5/xx unknown
- 1974-05-14 NO NO741744A patent/NO140012C/no unknown
- 1974-05-14 ES ES426336A patent/ES426336A1/es not_active Expired
- 1974-05-14 CH CH53477A patent/CH592663A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-14 ES ES426335A patent/ES426335A1/es not_active Expired
- 1974-05-14 SU SU7402026597A patent/SU583757A3/ru active
- 1974-05-14 CH CH659574A patent/CH592662A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-14 DK DK263374AA patent/DK136819B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-14 SE SE7406452A patent/SE410857B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-05-15 AR AR253755A patent/AR209421A1/es active
- 1974-05-15 CS CS743472A patent/CS191881B2/cs unknown
- 1974-05-15 YU YU01336/74A patent/YU133674A/xx unknown
- 1974-05-15 DE DE2423650A patent/DE2423650A1/de not_active Withdrawn
- 1974-05-15 AT AT400874A patent/AT336030B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-15 PL PL1974171103A patent/PL90061B1/pl unknown
- 1974-05-15 FI FI1498/74A patent/FI55659C/fi active
-
1975
- 1975-01-29 AR AR257458A patent/AR210851A1/es active
- 1975-03-18 SU SU752112823A patent/SU589916A3/ru active
-
1981
- 1981-12-08 YU YU02877/81A patent/YU287781A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK136819B (da) | 1977-11-28 |
| GB1417935A (en) | 1975-12-17 |
| AT336030B (de) | 1977-04-12 |
| DD111078A5 (sv) | 1975-01-20 |
| FI55659C (fi) | 1979-09-10 |
| NO140012C (no) | 1979-06-20 |
| HU169609B (sv) | 1976-12-28 |
| IE39263L (en) | 1974-11-15 |
| OA04700A (fr) | 1980-07-31 |
| NL7406194A (sv) | 1974-11-19 |
| ES426336A1 (es) | 1976-07-01 |
| FI55659B (fi) | 1979-05-31 |
| IE39263B1 (en) | 1978-08-30 |
| IL44815A (en) | 1977-12-30 |
| AU6888074A (en) | 1975-11-13 |
| AR210851A1 (es) | 1977-09-30 |
| NO741744L (no) | 1974-11-18 |
| CH592662A5 (sv) | 1977-10-31 |
| SU589916A3 (ru) | 1978-01-25 |
| ES426335A1 (es) | 1976-09-01 |
| PL90061B1 (en) | 1976-12-31 |
| AR209421A1 (es) | 1977-04-29 |
| YU287781A (en) | 1983-01-21 |
| ATA400874A (de) | 1976-08-15 |
| CH592663A5 (sv) | 1977-10-31 |
| PH11400A (en) | 1977-12-14 |
| SU583757A3 (ru) | 1977-12-05 |
| YU133674A (en) | 1983-01-21 |
| IL44815A0 (en) | 1975-02-10 |
| DE2423650A1 (de) | 1974-12-05 |
| JPS5040593A (sv) | 1975-04-14 |
| NO140012B (no) | 1979-03-12 |
| LU70071A1 (sv) | 1975-02-24 |
| DK136819C (sv) | 1978-05-16 |
| CS191881B2 (en) | 1979-07-31 |
| JPS5758345B2 (sv) | 1982-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220646A (en) | Heterocyclic compounds | |
| LU86264A1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires | |
| NO841106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater | |
| JPS62114987A (ja) | 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| HU183125B (en) | Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives | |
| PT93526B (pt) | Processo para a preparacao de agentes antialergicos de diazepina | |
| US4284768A (en) | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| SE410857B (sv) | Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridin | |
| HU198047B (en) | Process for production of new condensated derivatives of pirrol and medical preparatives containing these compounds as active substances | |
| EP0282502B1 (de) | Imidazol-derivate | |
| WO1985004172A1 (en) | Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition | |
| PT2847183T (pt) | Processo para preparação de compostos de triazol | |
| HUT50477A (en) | Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1117525A (en) | 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| FI82456C (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 1-fenyl-1, 2,4-tiadiazin-1-oxidderivat | |
| JP2651912B2 (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| EP0129891A2 (en) | New quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US4086348A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JPH10226685A (ja) | ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| US3767670A (en) | 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds | |
| SU1685264A3 (ru) | Способ получени производных пиррола | |
| US4038391A (en) | 6-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-5-piperazino carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazines and related pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7406452-8 Effective date: 19880318 Format of ref document f/p: F |