Изобретение относитс к способу попучеша новых производных нафтиридина, которые обпааают высокой биологической актгшностью и могут найти применение, в фармацевтической промышпенностИо
Использование в известной в органической химии реакции взаимодействи спиртов или их апкоготт тов с хпорангидридом карбоновой кислоты с образованием сложных эфиров 1 произво зых З оксииидопиноннафтэйдина и 1 хпоркарбон11-/таиперазина позво- . липо по учить новые производные нафтириаина общей форь/ улы I
У - атом водорода или галогена или апкил, апкилоксигруппа, алкильна часть которой содержит атома углерода, аиано или нитрогруппа, причем У в трех группах КС- могут быть одинаковыми или различными У
А и AJ представл ют собой группу CZили К - при условии, что, когда А предствал ет собой CZ, Aj вл етс . CZ- или
Н- а когда А представл ет собой НА вл етс К -; а также их сопи, обладающие высокой биологической активностью. Предложенный способ получени производ ных нафтиридина общей формут 1 закаючаетс Б TOMs что соединение общей форму пи Ц где AS Aj8 X и Z имеют вышеуказанHbie эначени | RI - атрм щепочногр металла ипи &одорода| I ,. , подвергают вааимоцействию с про йзводным пнперазйна общей формулы ГЦ где R имеет вышеуказанные значени в среде органического растворител например аиметипформамйда илн хлористого метиленвв еспи й «атом щелочного металла, али в пиридине в присутствии .акцепто|ра кис noT-big например триэтиламйнаг если й;(- - во aopoUj предпочтитепьно йри TeMneparype jm--. е 6O°Cj с последующим выделением целеэого продукта в свободном виде или в виде СО1Ш„Йоединейи общей формулы I мог5т быт очищены такими физическими мегодам1а8 как ристнпп ци е криств лизацйЯ хроматографи , «пи химй ческими методами например путем образовани солейв кристаппиаацйи их с п(. спедуюшим разло)дашем в щепочкой среае| Б .ЭТОЙ операции природа аниона соли :не ЯВ п етс критическоЙ5 единственное условие соль догакша хорошо опреде л тьс и леэгко . кристалпиэоватьс „ Соединений общей формулы I могут быть ггр8вращё1&1 в сола„ Последние могут быть получены при действии на эти соединени кислрт в среде подход щего растворител в качестве органических растворителей нсполь ауют шпримар, спирты, простые эфиры, -кетоны или хлорированные растворители. Соль выпадает в осадокв в некоторых случе х пос ле концентрирований раствора, и ее отделЯ1бт фильтрованием илИ декантацией. Особенно н тереслыми вл ютс соединеша общей формулы где У одинаковые или различные, представл ют собой атомы водорода или галогена НИИ С. - алкил, алкоксигруппад алкильна часть которой содержит 1-4 атома углеродйэ или дианогруппа. I.А и А представл ют собой -СН --штй -Н - при условии, что, когда А представл ет собой CH-S Л| вл етс СН - или -К - а когда А представл ет собой «. А вл етс N -5 л . - алкиле предпочтительно к№тил, Cg-C алкенил Cg--C4 - алккнил шв: оксиалкил, алкильна часть которого содержит 2-4 атома углерода, а также их соли. . Из солей получ4иот соли минеральных киоnoTs такиеа как сол нокислые, iсульфаты, нитраты , фосфаты, или соли органичасЛих киспоТе например ацетаты пропионаты сукцианаты , бензоаты, фумараты, малеаты, теофиллинацетаты , салиципаты, фенолфталеинаты метилен ис- -оксинафтоаты, или соли замещен.ных производных этих кислот Пример 1, К суспензии 12,4 г 2-(7-хлор-1,8 нафтиридин-2-.ил)-3-оксииаоиндолинона-1 в 125 мл безводного диметигеформамида прибавл ют за один раз суспензию 2,1 г гидрида натри (5О%-ного в минеральном масле) при внешнем охпвжденик на лед ной бане. Когда выделение газов закончитс , приливают раствор lljS г 1-хпор-« карбонип-4-метилпиперазина в НО мл безводного диметилформамиае„ поддержива внешнее охлаждение. По окончании прибавлени реакционную смесь перемешивают 14 час при O°Cs, а затем 6 час при 22°Cs после чего выпивают на 80О г льда« Крисгаппический продукт отдел ют фильтрованием, затем промывают 240 мл воды, сущат на воздухе и получают 13 г сырого продукта, т. . пп, 21О С. После перекристаллизации из 9ОО мл ацетонитрипа получают 8,5 г 2-(7--xnop--l98--нафтиридин-2--ип )-3-(4-метип-1-пиперазинил )-карбонипоксиизоинцолинона-1. т. пп, 2О4°С, 2-(7 Хлор-1,8-нафтиридин- 2-ип)-оксиизоиндопинон-1 может быть приготовлен путем добавпени 1,72 г боргидрида кали к суспензии 17s7 г 2-(7-хпор-188-нафтиридин 2-ил )-фталимида в 87 мл диоксана и 26,,4ил насыщенного водного раствора динатрийфосфата при внешнем охлаждении на лед ной бане. Иоспе перемешивани в течение 14 час довод т температуру примерно до 2О°С и перемешивают еще 2 час, а затем цобавл ют 4ОО МП насыщенного водного раствора динатрийфосфата. рбразовашийс осадок отдал оот фильтрованием, и промывают 225 мп хоподной воды. После сушки на воздухе получают 17,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридив-2-вп )-3-оксии инполинона-1, т, пл. 248° 2-(7-Хлор-1;8-нафтириди -2-ил)-фтапимид может быть приготовлен при кип чении с обратным холодильником смеси 26,3 г 2-(7-окси-1,8-нафтирицин-2-ил)-фталимида с 7.9 мл хлорокиси фосфора, 3,5 мл диметил фенилформамиаа до прекращени выделени газов. После охлаждени реакпионную смесь выливают в 650 мл лед ной воды, избега повышени температуры выше 25°С. Полученный продукт отфильтровывают, промывают 15О мл лед ной воды и сушат до посто нного веса. Получают 24,1 г 2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ип)-фтапимида, т. пп. 268°С. 2-( 7-Окси-1,8-нафтири аин-2-ип) -фталими;1 может быть приготовлен при кип чении с обратным холодильником в течение 3 час смеси 25 г 2-амино-7-бкси-1,8-нафтирицина с 70 г фталевого ангидрида в 14ОО мл уксусной кислоты. После охлаждени нерастворимую часть отфильтровывают. Полученные кристаллы фильтруют, промывают последовательно 6О мл эфира, 9О мл воды, 12О мл насыщенного раствора бикарбоната натри и, наконец, 60 мп воды и сушат до посто нного веса. Получают 17 г 2-(7-окси-1 ,8-чиафтиридин-2-ил)-фталимица, т. пп. 370°С. Пример 2. К суспензии 3,12 г 2-( 7-хлсч -1,8-нафтири дин-2-ил)-3-оксиизо индолинона-1 и 5,97 г сол нокислого 1-хпоркар )бонил-4-метилпиперазина в 50 мл хлористого метилена прибавл ют 5,6 мл триэтиламина , затем 25 мп безводного пиридина , поддержива температуру v25 С. Затем реакционную смесь нагревают 1 час при мерно при , перемешивают 18 час при температуре 2О°С, после чего прибавл ют 5О мл хлористого метилена и 100 мп воды Далее декантируют водный слой и трижды пр мывают 5О мл хлористого метилена. Органичес;кие слои объедин ют и промывают 5О мп воды, сушат безводным сульфатом и концент рируют досуха при пониженном давлении. По ле перекристаллизации полученного таким об разом остатка из 100 мл ацетонитрила получают 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2 {1п )-3-( 4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона-1 , т. пл. 203°С. Пример 3. К суспензии 7 г 3-окси-2- (1,5-нафтириди -2-ил)-изоиндолинона-1 в 410 мл безводного диметилформамида прибавл ют суспензию 1,46 г гидрида натри (5О%-ного в минеральном масле) в 8О мл безводного диметипформамида. Пр окончании выделени газов прикапывают раствор 4,6 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 25 мп безводного диметилформамида. После перемешивани в течение 4 час реакционную смесь выливают в ЗООО мл воды, охлажденной до 13°С. Осадок отфильтровывают, промывают 75 мл воды, а затем сушат. Получают 5,7 г 3-(4-метип-1-пиперазинил)-карбонилокси-2- (1,5-нафтиридин-2-ил) изоиндолинона-1, т. пл. 170-171°С. После перекристаллизации из 5О МП ацетонитрила этот продукт плавитс при 173°С. 3-Окси-2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-1 может быть приготовлен дутем добавлени 0,91 г боргидрида кали к суспензии 6,2 г 2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-фталимида в 57 мп диоксана и 11,1 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата, охлажденного до 1О С. Затем температуру повышают ,до примерно 2О°С. Через 2 час прибавл ют 1О5 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата. Осадок отфильтровывают , промывают ЗОО мп дистиллированной воды и сушат. Получают 4,8 г З-окси-2- (1,5-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т. пл. 208°С. 2-{ 1,5-на})тиридин-2-ил)-фталимид может быть получен нагреванием в течение 4О мин при 2О г 2-амино-1,5-нафтиридина с 2О,4 г фталевого ангидрида з 138 мл диметилформамица. После охлажце- « ни добавл ют 550 мл дистиллированной воды , осадок отдел ют фильтрованием, а затем промывают 15О мп воды. Получают 17,5 г 2-( 1,5-нафтиридин-2-ил)-фтапимида, т. пл. 206°С. Пример 4. К суспензии 4,63 г 2 (7-метокси-1,8-нафтири дин-2-ил)-3-оксизоиндолинона-1 в 45 мл безводного дим&илформамида прибавл ют, поддержива темературу равной 18-2O°G, 0,8 г гидрида атри (ВО% в, минеральном масле). Реакцинную смесь перемешивают еще 4,5 час, заем , в течение 15 мин при температуре /V 2О°С приливают раствор 2,7 г 1-хлорарбонил-4-метиппиперазина в 25 мл безодного диметилформамида. Суспензию переешивают 16 час при температуре, близкой 2О°С, после чего добавл ют 7 мп безводого гексаметилфосфор три амида. Через 15 мин выливают реакционную смесь в 500 мл ед ной воды, осадок отдел ют фильтрованим , а затем промывают 45 мл воды. Полуают 6,1 г продукта, который перекристалпиэовывают из 150О мл изопропипоксида, Попучают 3 г 2-(7-метоксИ 1,8-нафтирииин -2-«п) - 3- ( 4-мвтип- 1-пипераэинип) -карбошп оксииаоинаопинона-1, т. пп. 191°С. 2-{ 7-Мегокси-1,8 нафтиридин-2-ип)-.3 -оксиизоиндолййон-1 может быть приготов пен следующим образом. i Сначала получают 1,0 г 2-амино-7 ме1 окс и-1,& -нафтириаина {т. пп. 156°С) при ;аействви 1,8 г метилата натри на 2,2 г 12-ацетипамино-7-хлор-1,8-нафтириаина в 4О мл безводного метанола при кип чении (С обратным холодильником в течение 45 ми Затем, действу Ю г фтапевого ашшдрида на 12 г 2-амино-7-метокси-1,8 нафтириди- на Б 24О МП фенвлоксида в течение 1О ivran |0ри , 2О г 2-(7-метокси :-1,8-нафтиридин 2-ил)-фталими а (т. пп. :295°С). Лалее получают 18,6 г 2-(7-метокси-1 ,8 нафтириди - 2-ип )- 3-оксиизоиндолинона-1 (т, пл. 218°С), действу 3,55 г боргидрица кали на 2О г 2-(7-метокси -1,8-нафтириди -2-йл)-фталимида в 20О мл диоксана и 4О мл насыщенного водного раст вора динатрийфосфата в теч&ше 4 час при температуре, близкой к 20 С. Пример 5. По методике пример 4, использу 8 г 2-(7-бром 1,8-нафтири и; 2«-ил )3-оксиизоиндолинона 1 в 240 мл безводного диметилформамида, 1,2 г гидрида натри (50% в минеральном масле) и 4,1 г 1-хпоркарбонил 4 метилпиперазина в 4О мл безводного диметилформамида, при 26°С в течение 18 час, получают реакшлЬонную смесЬ| которую выливают в 1500 мп .лед ной водь1# 7,3 г нерастворимого про|дукта отдел ют фильтрованием, затем раств1эр ют в 73 мл смеси хлористый метилен-этилацетат {80 V 2О по объему). Полученный раствор пропускают через колонку с 73 г сипикагеп . Сначала элюируют 5750 мл сме си хлористый метилен-этилацета (80 ; 20 по объему). Соответствующие эпюаты отбрасывают . После, этого элюируют 1250 мл чис того этилацетата, а затем, 1250 мл смеси этил ацетат-метанол (5О ;. 5О по объему), соответст вующие элювты- объедин ют и концентрируют досуха. К полученному растворит приливают раствор 0,53 г щавелевой кислоты в мл этанола. Смесь перемешивают 1 час, затем отфильтровывают образоваЕ,ший с осадок и промывают его 6 мл этанола. Получают 1,8 г продукта (плав щегос при 26О°С), который обрабатывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натри и 4О мл хлористого метилена. Далее декантируют органический слой, сушат безводным сульфатом кали и концентрируют досуха. По лучают 1,2 г остатка, который перекристаллизоБывают ИЗ 80 мл этанола. Получают 0,9 f 2-(7-бром-1,-8-нафгиридин-2-ил)-3- (4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона , т. пл. 225-23О°С. 2- (7-Бром-1,8-нафтирипин-2-ил)-3-оксиизоиндолинон-1 приготавливают следующим образом. Сначала нагреваем в течение 1 час при температуре 10р°С смеси 2О,5 г 2-(7-ок си-1,8-нафтридин-2-ил)-фталимида и ЗО,Зг п тибромистого фосфора в 205 мл бромофор ма и 7 мл диметилформамида получают 23,6 г 2-( 7- ром-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталймида (т. пл. 265°С). Затем получжит 8,2 г 2-(7-6pojyf-l,8«афтиридин-2-ил ) -3-оксиизоиндолинона (т .пл. 2а4°С) из 10,6 г 2-(7-бром-1,8-нафтридин-2-ил )-фталимида и 1,2 г боргидрида кали в 2ОО мл смеси метанол - диоксан(5О 5О по объему) при 2О°С. Пример 6, По методике примера 4, исход из 4,7 г 2( 7-«иано-1,8-нафтиридин -2-ил )-3-оксиизоиндолинона-1, 1,5 г гидрида натри (50% в минеральном масле), 5,04г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, 97 мл безводного тетрагидрофурана и 25 мл безводного гексетлетилфосфоротриамида, пощ чают 5,7 г сырого продукта, который затем раствор ют в 1ОО мл хлористого етилена. Полученный раствор пропускают через колонку с 57 г силикагел . Элюируют последовательно 24ОО мл хлористого метилена, 1400 мл этилацетата, далее 20О мл смеси %тилацетат - метанол (50 { 50 по объему), собира фракции по 200 мл. Восемь последних фракций объедин ют и концентрируют досуха. Получают 3,4 г остатка, который перекристаллизовывают из 250 мл ацетонитрила. Получают 2,6 г 2-(7-циано-1,8-нафтиридин-2-кл )-3-(4-мeтил-l-пипepaзинил)-кapбoнилoкcиизoиндoлинoнa-l , т. пл. 266-268°С. 2-(7-Циано-1,8-нафтиридин-2-ил)3-oкcиизoиндoлинoн-l может быть приготовлен следующим образом. Сначала получают 7,3 г 2-(7-циано-1,3-нафтиридин-2-ил )-фталимида (т.пл. 32О°С) при нагревании в течение 1 час при 16О- 1650С 17,7 г 2-(7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил )-фталимица с 9 г Цианида меди в 177 мл нитробензола- Нерастворимую часть отдел ют в гор чем состо ни, затем охлаждают фипьтрат. Закристаллизовавшийс продукт отдел ют фильтрованием, после чего ерекриоталлизовывают из 7О мл диметилормамида . Л алее получают 4,7 г 2-(7-циано-1 ,8-нафтири ДИН-2-И л) - 3-оксиизоин долиона-1 (т. пп. 26О°С), исход из 5,8 г -( 7-циано-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида и 1,04 г боргиариаа натри в 290 мл етанола при температуре между -23 и 27°С. Пример 7. По методике примера 4, использу 1,7 г 2-( l,6-нaфтиpицин-2-ип)-3-oкcиизoиндoпинoнa-l в 17 МП безводного теграгидрофурана, О,58 г гидрида натриь (5О% в минеральном маспе), О,5 г 1-хпор- карбонип-4-метиппиперазина в 5 мп безводного тетраги дрофу рана и 4,5 мл гексаметипфосфоротриамида , получают 1,3 г продукта, плав щегос при 215°С, После промывани 30 МП изопроп1влоксида этот продукт раствор ют в 4О МП хлористого метилена. Раствор фильтруют, а затем концентрируют досуха. Получают 1 г 3(4-метип-1-пиперазинип)-карбонилокси-2- ( 1,6 нафтиридин-2-ил)-изоиндопинона- , г. пп. 215°С, 2-(1,6-Нафтиридин-2-ип)-3-оксиизоинцолино№-1 может быть приготовлен следующим образом. Сначала получают 2,7 г 2-( 1,6-нафтиридин-2-ип )-фтапнмиаа (т. пп. 265°С), испопь зу 1,45 г 2-амино-1,6 нафтиридина и 1,48 фтапевого ангидрида в ЗО мл фенилоксида, при 18О°С в течение 3 час. Затем, исход из 2,45 г 2-(1,6-нафтир,идин-2-ип)-фталамида в 24 мл смеси метанол-диоксан (50; 5О по объему) и О,4 г боргидрида кали , при 24°С в течение 4 час получают 1,5 г 2-(1,6-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1 , т. пл. 239 С. Пример 8.. К суспензии 7,2 г 5-окси-6- {5-метип-1,8-нафтири дин-2-ил )-7-рксо-6 ,7-дигидро-5Н-пирропо 3,4-вЗПИпе азина в 123 мл безводного пиридина прибавл ют 12 г 1-хлоркарбонил-4-метил11иперазина . Затем реакционную смесь нагревают 3 час при температуре, близкой .к 50°С. После охлаждени полученную суспензию выпивают в смесь 75О.МЛ воды, 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната и 250 мл хлористого метилена. Далее декантируют водный слой и 4 раза промывают 1ОО МП хлористого метилена. После этого объедин ют органические слои, промывают . 4 раза 1ОО мл воды, сушат безводным суль фатом натри , фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 5О мл, хлористого метилена , раствор фильтруют через 20О г силикагеп , содержащегос в коронке диаметром 3,8 см. Элюируют 1ООО й:л .чистого хлористого метилена, затем 80О мл смеси хлористый метилен-метанол (95 i 5 по объему). Эти элюагы отбрасывают. Далее элюируют 12ОО мл смеси хлористый метилен-метанол (-95 I 5 по объему); соответствующий концентрируют досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из 4О мл ацетонитрила получают 5,1 г 6- (5-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-(4-метип-1-пштеразинил )-карбонипокси 7-оксо-6,7 -Дигидро-5Н-пирропо 3,4-.а1 пиразина, т. пп, 184°С. 5-Окси 6-( 5-метип-1,В-нафтири дин-2-ил )-7 оксо-6,7-аигиаро-5Н-пирропо 3, пиразин (г. пл. 260°С, с разл.) может быть получен при действии боргидрида кали на 6-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6 ,7-дигипро-5Н-пирроло {3,4-вЗпиразин в смеси диоксан-вода (97 , 3 по D6beMj) при температуре, близкой к 20°С. 6-(5-Метил-1,8-нафтири дин-2-ип)-5,7-диоксо-6 ,7-дигицро-5Н-пирроло 3,4- пиразин может быть получен при добавлении 258 г дициклогексилкарбодиимида к суспензии 77 г 3-(5- метил-1,8-нафтири дин-2-ил)-карбамоилпйразин-2-карбоновой кислоты в 25ОО мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 72 час при Температуре, близкой к 2О°С. Выпавшую в виде кристаллического осадка дициклогексилмочевину отдел ют фильтрованием, затем промывают ЗОО мл диметилформамида и 2ОО мл изопропилоксида. Далее к фильтрату прибавл ют 25 мл изопропилоксида. Закристаллизовавшийс продукт отфильтровывают, а затем промывают 2ООО мл изопропилоксида. После сушки получают 6О,9 г 6-{ 5-мeтил-l,8-нaфтиpидин-2-ил )-5,7-диoкco-6,7-дигидpo-5H-пиppoлo 3, пиразина, т. пл. 265 С (с разл.). 3-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ил )-карбамоилпиразин-2-карбоновую кислоту (т. пп. 265°С с разл.) можно получить Конденсацией ангидрида пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты с 2-амино-5-метил-1,8-нафтиридином при кип чении с обратным холодильником в ацетонитрипе.. Пример 9. К суспензии 5,4 г 7- -окси-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)5-оксоПирроло 13,4-в пиридина в 55 мл безводного диметилформамида прибавл ют за один раз 1,83 г гидрида натри (50% в минеральном мйсле). По окончании выделени газов в течение 5 мин припивают раствор 6,2 г 1-хлоркарбонил-4-метилпнперазина в 62: мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 2 час при примерно 20 С, затем прибавл ют 7 О мп безводного гексаметипфосфоротриш«1ида. Через 18 час реакционную смесь выливают в 55Омл пед ной воды. Образовавшийс осадок отдел ют фильтрованием, промьшают 4 мл воды и сушат. Получают 2,6 г сырого продукта. Водный фильтрат экстрагируют трижды ЮОмл хлористого метилена, объединенные экстракты промывают 15О мл воды, сушат сульфатом натри и концентрируют до объема 50 мл. Затем прибавл ют НО мп изопропилоксида , выпавшие кристаллы отфтшьтровыват и получают 1,1 г сырого продукта. Совокупность сырых про 5уктов (3,7 г) раствор кзт в 90 МП хлористого метилена и образова шийс ршгтвор пропускают через колонку с 37 г силикагел . После этого элюируют сна ч.апй 6 раз 9О мл хлористого метилена а затем 3 раза 4О мл смеси хлористый метилекн-метанол (5О 4 50 по объему). Три поспеди е фракции концентрируют досуха н полу чают г меспообразного продукта, который перекристаплизовьшают из 6 ОС мл № метйпгпикол Таким образом иолучавэт 6-(7-хлор-1 8 Нафтиридин-2-.ил)( тип 1-пиперазннил)-5-оксопирроло 3, пиридина, т, пп, 27О С. 7-Окси 6 - (7 J«nop 1,8-нафтири л) 5-оксопирропр 3„4-в пиридин8 испош зуемы в качестве исходного соединени , может быт приготовлен следующим образом. Сначала получают 31,6 г 2-(7-окси -1,8 -нафтиридин 2 и;)-хинопеимида (т, пл, 364°С) из 24,2 г 2-.амино 7 окси-1,8-наф тиридина, 45 г хинолевого ангидрида в 120 уксусной f кислоты и 45 мл уксусного ангидрида при 13О 135°С в течение 1 час„ Затем из 14 г 2-(7-окси-188-нафтиридин-:-2-ил )-хинолеимида в 8О мл оксихлорида :фосфора и 2 мл диметилформамида в течение .1 час при 95-97®С получают 11,4 г 2(7 « х ор-оксИ 1,8 -нафтридин-2-ил)-хинолеймида {т„ пп, 278°С). Далее получают . г ( 7-хлор-188-нафтипириди№-2 Ил) 5 оксопирропо 3j4 Bjпиридина (т. пл 290°С) из 10,4 г 2(7-xлop l,8-нaф иpи . дин -2-ил)-хи олеимнда и 1,36 г боргидрида кали в 41О мл смеси (5О 50 по объему) метанол-дилксан при в течение 30 мин Пример 10, По методике примера 9s но использу суспензию 2,,7 г 6(7-ме , 8-нафгиридин-2-ил )7)кси 5 юксопир ,4-Bj,пиридина в 27 мл безводного тетрагидро1}урана, 0,885 г гидрида натри {5О% в минеральном масле) г 1-хлоркарбонил-4 метилпиперазина в 30 мл безаоДного тетрагидрофурана, получают реакционную cMecbs которую выливают в 210 мл лед ной воды. Затем экстрагируют 3 раза 4ОО МП хлористого метилена. Объединенные экстракты сушат карбонатом кали и концентрируют досуха. Получают 4,9 г остатка; который тщательно растирают с 60 мл изопропилоксида . Образовавшийс осадок отде ют фильтрованием. При этом образуе тс 3,6.г продукта, который раствор ют в 72 мл хлористого метилена. Полученный раствор проггускают через колонку с 36 г силижаге п , Элюируют последовательно 3 раза 350м хлористого метилена, 3 раза 500 мл смеси хлористый метилен-этилацетат (50 5О по рбьек(у), 3 раза 5ОО мл чистого этилацетата и 4 раза 500 мл смеси этилацетат-метаноп (90 , 10 по объему)« Четыре последних элюата концентрируют досуха, а получе ный остаток перекристаллизовывают из 58мп ацетонитрипво Таким образом получают Ij 12 г 6(7-метил- 1|8-нафтиридин-2-ил)7(4 метил-1 Гтипер азшгал)-карбонилокси-5-DKc опирроло пиридина, т, пл. . 8-( 7-Meтил-l,8-нaфтиpипин-2-ил)-7-oкcи 5-oкcO Пиppoпo 13,4-в пиридин может ыть следующим образом. Сначала пол чают 3-N-(7-мeтип-l,8-нaфтиpидин-2-ип )кapбaмoилпиpидин-2-кapбoнoвyю кислоту при нагревании в течение 15 мин с обратным холодильником в 2ОО мл ацвто- нитрила 10,6 г 2-.амино-7-метил-1,8-наф тиридина и 10,9 г хинолевого ангидрида. При этом получают 16 г продукта, который плавитс при 22О°С. При обработке указанной выше кислоты 2,8 мл ацетилхлорида в 4О мл уксусной кислоты получают (7-метил-1,8-.нафтиридин-2 -ип)-хинолеимид. Смесь выдерживают 30мин при 85°С, затем охлаждают и фильтруют. Собирают 5,2 г продукта, т, пп. 270°С. Из 3j7 г 2-( 7--метйл-1,8-нафтиридин-2- ил)--хинолеимица к 0,69 г боргидрида натри в 38 МП метанола получают 2,7 г 6-(7-метип-1 ,8-нафтиридин-2--ил)-7-бкси-5-оксопирроло| 3 , пиридина (т„пл. 260-С)„ Аналогично, но использу соответствую щие исходные соединени , приготавливают следующие продукты:, (4-/четиЛ-1-пиперазинил)-3-оксикарбони;, 2-( 158-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон- 18 То пп, 183°С| 2-(7-меэил-1,8- нафтиридин-2-ил)-(4-метил- 1-пиперазинил )3 оксикарбонилизоиндолинон- , т пп. 19О С| ( 4-мётил-1-пиперазинил)-3-оксикарбонил5-хлор 2-{ 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоинаолинон- , т. пл. 255°С| ( 4-метип 1-пиперазинип)-3-карбонилокси, .2(5- хлор-188 нафтиридин-2-ил)-изоинд0линон-1 , т„ пл„ 24О°С| 2-( 7 хпор™1г8 нафтиридин-2 Ил)-{1-пипеазинип )(ксикарбонилизоинаопинон -18 т.пл, 45ОС (с разпЛ; 2-( 7--хлор 158-нафтиридин-2-ил)- 4-(2-оксиэтип}-1-пип€разинил-3-оксикарбонилизондолинон-1 , т. пл. 179-180°С| ( 4-аппип-1-пиперазинип)-3-оксикарбонмп2- (7-хлор 158-нафтиридин-2-ил)изоиндопи он-1, ,т. пл, 186 -187°С; 2-(7-хпор-188-нафтиридин-2 ил)(4-зтил-1 пиперазинил )-3-оксикарбон11лизоиндолинон1 , т, пл. 195°С| 2 (7 хпор-1,8-нафтири ДИН-2-ИЛ)- (4-проаргип-1-пипераэи нил )3 оксикарбонилизоиндопинон-1 , т„ пп, 210 С