DE2423650A1 - Neue naphtyridinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Neue naphtyridinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
Neue Naphthyridinderivate, deren Herstellung und diese
enthaltende Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel:
(D
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und Zusammensetzungen,
die diese enthalten.
In der allgemeinen Formel I hat eines der Symbole = X - die Bedeutung von = N - und die drei anderen bedeuten jeweils eine
Gruppe,= C -, worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest, des-
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sen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Cyano- oder
Nitrorest bedeutet, wobei die Symbole Y der drei Gruppen
= C - gleich oder verschieden sein können; t
bedeuten die Symbole = A - und = A1 - eine Gruppe = CH - oder
= N -, wobei» falls =A-'die Bedeutung von = CH - hat, = A^ - die Bedeutung von = CH - oder = N - hat
und falls A die Bedeutung von = N - hat, = A^ - die Bedeutung
von = N - hat; bedeuten die Symbole Z, die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Reste ausgewählt unter den
Wasserstoff- und Halogenatomen, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff
atome enthält, Nitro und
1. hat η die Bedeutung von O und R stellt ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder Phenyl dar, oder
2. hat η die Bedeutung von 1 und R stellt einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder Phenyl dar.
Erfindungsgemäss können die neuen Produkte der allgemeinen
Formel I, worin η die Bedeutung von O hat, durch Einwirken eines Piperazincarbonylchlorids der allgemeinen Formel
S-E (H)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Hydroxyalkyl- oder Phenylrest bedeutet, auf ein Naphthyridinderivat
der allgemeinen Formel
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(IH)
worin X, A, A^ und Z wie vorstehend definiert sind, hergestellt
werden.
Im allgemeinen lässt man ein Produkt der allgemeinen Formel II auf ein Alkalisalz, das gegebenenfalls in situ hergestellt
wird, eines Produkts der-allgemeinen Formel III, einwirken,
wobei man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unter
60°C arbeitet.
Die .Umsetzung kann auch durch Reagieren eines Salzes des
Produkts der allgemeinen Formel II, vorzugsweise dem Hydrochlorid, mit einem Produkt der allgemeinen Formel III durchgeführt
werden, wobei man in Pyridin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triäthylamin arbeitet, das
das Produkt der allgemeinen Formel II aus seinem Salz freisetzt.
Das Naphthyridinderivat der allgemeinen Formel III kann durch
partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
(IV)
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worin X, A, Α., und Z wie vorstehend definiert sind, hergestellt
werden.
Im allgemeinen verläuft die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids,
wobei man in einer organischen oder wässrigen organischen bzw. hydroorganischen Lösung wie einer Mischung von
Dioxan-Methanol oder Dioxan-Wasser oder Methanol-Wasser oder Äthanol-Wasser arbeitet.
Die partielle Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann zu isomeren Produkten führen, die durch physikalischchemische Methoden wie die fraktionierte Kristallisation oder
die Chromatographie getrennt werden können.
Das Imid der allgemeinen Formel IV kann durch Einwirken eines
2-Aminonaphthyridins der allgemeinen Formel
(V)
worin X wie vorstehend definiert ist, auf ein Anhydrid der allgemeinen Formel
(VI)
erhalten, worin A, A^ und Z wie vorstehend definiert sind, wobei
gegebenenfalls ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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(νΙΙ)
worin X, A, A^ und Z wie vorstehend definiert sind, durchlaufen
wird.
Im allgemeinen verläuft die Umsetzung des 2-Aminonaphthyridins der allgemeinen Formel V über das Anhydrid der allgemeinen Formel
VI durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäure, Dimethylformamid, Acetonitril oder Diphenyläther.
Im allgemeinen kann die Cyclisierung des Produkts der allgemeinen Formel VII zu einem Produkt der allgemeinen Formel IV entweder
durch Erwärmen mit Acetylchlorid in Essigsäure oder mit Essigsäureanhydrid oder durch Einwirken eines Kondensationsmittels
wie NjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid in Dimethylformamid bei
einer Temperatur von etwa 20°C hergestellt werden.
Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin η die Bedeutung von O oder 1 hat und R die
entsprechenden vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzt, durch Einwirken eines Piperazins der allgemeinen Formel
(VIII)
worin η = O oder 1 und R wie vorstehend definiert ist, auf ein
gemischtes Carbonat der allgemeinen Formel
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Il Λ ^
O - GO - O - Ar
worin X, A, A^ und Z wie vorstehend definiert sind und Ar
einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest substituierten Phenylrest darstellt, hergestellt werden.
einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest substituierten Phenylrest darstellt, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei
einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin η die Bedeutung
von 1 hat und R den Methylrest darstellt sowie ihr Dihydrochlorid, können durch Oxydation von tert.-Butyl-(4-methylpiperazinyl-1)-carboxylat
mittels 4-Mtroperbenzoesäure in wasserfreiem Chloroform bei einer Temperatur, die 40°C nicht überschreitet,
und anschliessenden Ersatz der tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch ein Wasserstoffatom durch Erwärmen des Hydrochlorids
von 1 -Methyl-4-tert. -butyloxy-carbonyl- piperazin-1 -oxid
in äthanolischem Milieu in Anwesenheit von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluss hergestellt werden. Die anderen
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können auf analoge Weise erhalten werden.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel IX kann durch Einwirken
eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel
Cl-CO-O-Ar (X)
worin Ar wie vorstehend definiert ist, auf ein Produkt der all-
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gemeinen Formel III erhalten werden.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem organischen basischen
Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur von O bis 20°C.
Erfindungsgemäss können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η die Bedeutung von 1 hat, und R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-
oder Phenylrest darstellt, durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin η die
Bedeutung von O hat und R wie vorstehend definiert ist.
Im allgemeinen wird die Oxydation mit einer organischen Persäure durchgeführt, wie 3-Chlorperbenzoesäure oder 4-Nitroperbenzoesäure,
wobei in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform und bei einer Temperatur von etwa 20°C gearbeitet
wird.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden (wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie
Salzbildung, Kristallisation der Salze und anschliessende Zersetzung
in alkalischem Milieu; bei diesen Arbeitsgängen ist die Natur des Anions gleichgültig, die einzige Bedingung liegt
darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist) gereinigt werden.
Die "erfindungsgemässen neuen Verbindungen können mit Säuren
in Additionssalze umgewandelt werden.
Die Additionssalze können durch Einwirken der neuen Verbindungen
auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole,
Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzentration der Lösung aus und wird
durch Abfiltrieren oder Dekantieren abgetrennt.
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Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen besitzen wie ihre Additionssalze pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie
haben sich insbesondere wirksam gezeigt als Tranquillizer und Anticonvulsiva.
Beim Tier (Maus) haben sie sich bei Dosierungen von 0,1 bis 100 mg/kg p.o. insbesondere bei den folgenden Tests als aktiv'
erwiesen:
- Kampfmausmethode gemäss einer Technik ähnlich der von
Tedeschi et coll. (J.Pharmacol., 125, 28, 1959),
- Konvulsion mit Pentetrazol gemäß einer Technik ähnlich der
von Everett et Richards (J.Pharmacol., 81, 402, 1944),
- supramaximaler Elektroschock gemäss der Technik von Swinyard et coll. (J.Pharmacol., 106, 319, 1952)
und lDkomotorischs iktLvüät nach der Technik von Courvoisier (Congre"s
des Medecins Alienistes et Neurologistes - Tours - 8/13
Juni 1959) und Julou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de
Lille, 2.Januar 1967, Seite 7).
Darüberhinaus besitzen sie lediglich eine geringe Toxizität;
ihre 50%ige letale Dosis (DL1-Q) liegt im allgemeinen über
300 mg/kg p.o. bei der Maus.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel:
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worin die Symbole Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest, dessen Alkylteil 1 bis
Kohlenstoffatome aufweist, oder Cyanorest darstellen, = A und
= A,, - eine Gruppe = CH - oder = N - bedeuten, wobei falls
= A - die Bedeutung von = CH - hat, = A^ - die Bedeutung von
= CH - oder = N - hat und falls = A - die Bedeutung von = N hat, = A^ - die Bedeutung von =. W - hat, R ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise den Methylrest), Alkenylrest
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylrest ist, dessen Alkylteil 1
bis --4 Kohlenstoffatome enthält wenn η die Bedeutung von 0 hat,
und R einen Methylrest darstellt wenn η die Bedeutung von 1 hat, sowie deren Säureadditionssalze.
Zur medizinischen Anwendung werden die neuen Verbindungen entweder
in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch verträglichen, d.h. bei den angewendeten Dosierungen nicht toxischen
Additionssalze verwendet.
Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren (wie die Hydrochloride, Sulfate,
Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate,
Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylenbis-ß-oxynaphthoate)
oder die substituierten Derivate dieser Säuraigenannt werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung
ohne sie zu beschränken:
Zu einer Suspension von 12,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 125 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man auf einmal 2,1 g Natriumhydrid„(50%ig in
Mineralöl), wobei man von aussen durch ein Eisbad abkühlt. Bei beendeter Gasentwicklung fügt man eine Lösung von 11,3 g
i-Chlorcarbonyl^f-methyl-piperazin in 110 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
zu, wobei man die äussere Kühlung beibehält. Am Ende der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 14 Stunden
bei O0C und anschliessend sechs Stunden bei 22°C. Man giesst
die Reaktionsmischung auf 800 g Eis. Das kristallisierte Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschliessend mit
240 ecm Wasser gewaschen. Man trocknet an der Luft und erhält 13 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt von etwa 2100C. Durch Umkristallisieren
aus 900 ecm Acetonitril erhält man 8,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom Schmelzpunkt 204°C.
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
kann durch Zufügen von 1,72 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 17,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
zu 87 ecm Dioxan und 26,4 ecm einer wässrigen gesättigten Lösung
von Dinatriumphosphat bei äusserlicher Kühlung durch ein Eisbad hergestellt werden. Nach 14stündigem Rühren lässt man die Tem-
o
peratur auf etwa 20 C ansteigen und rührt noch zwei Stunden, fügt anschliessend 400 ecm einer wässrigen gesättigten Dinatriumphosphatlösung zu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und anschliessend mit 225 ecm kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 17,5 g 2-(7-Chlor-1f8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1 vom Schmelzpunkt 248°C.
peratur auf etwa 20 C ansteigen und rührt noch zwei Stunden, fügt anschliessend 400 ecm einer wässrigen gesättigten Dinatriumphosphatlösung zu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und anschliessend mit 225 ecm kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 17,5 g 2-(7-Chlor-1f8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1 vom Schmelzpunkt 248°C.
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Das 2-(7-Clilor-1,8~naphthyridinyl-2)-phthalimid kann durch Erwärmen
einer Mischung von 26,3 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
mit 79 ecm Phosphoroxychlorid und 3>5 ecm
Dimethylformamid unter Rückfluss bis zur beendeten Gasentwicklung hergestellt werden. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 650 ecm Eiswasser gegossen, wobei die Temperatur
von 25 C nicht überschritten wird. Das erhaltene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 150 ecm Wasser gewaschen und
bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhält so 24,1 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid vom Schmelzpunkt
2680C.
Das 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl~2)-phthalimid kann durch
Erwärmen einer Mischung von 25 g 2-Ainino-7-hydroxy~1,8-naphthyridin
mit 70 g Phthalsäureanhydrid in 1400 ecm Essigsäure während drei Stunden unter Rückfluss hergestellt werden. Nach dem
Abkühlen wird ein unlöslicher Anteil durch Filtrieren abgetrennt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, nacheinander
mit 60 ecm Äther, 90 ecm Wasser, 120 ecm einer gesättigten
Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit 60 ecm Wasser gewaschen.
Man trocknet auf konstantes Gewicht und erhält so 17 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid vom Schmelzpunkt
37O0C.
Das 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin kann nach der von S.
Carboni et coll., Gazz.Chim.Ital., 95, 1498 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 3f12 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoind.olinon-1
und 5,97g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin-hydrochlorid
in 50 ecm Methylenchlorid fügt man 5,6 ecm Triäthylamin und anschliessend 25 ecm wasserfreies Pyridin,
wobei man die Temperatur bei etwa 250C hält. Die Reaktionsmi-
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schung wird anschliessend auf eine Temperatur von etwa 50 C
während einer Stunde erwärmt und anschliessend unter Rühren während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen gelassen.
Man fügt darauf 50 ecm Methylenchlorid und 100 ecm
Wasser zu. Die wässrige Schicht wird abdekantiert und anschliessend dreimal mit 50 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen
Schichten werden vereint und mit 50 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend
unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus 100 ecm Acetonitril
erhält man 2,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyl-oxyisoindolinon-1
vom F = 203°C.
Zu einer Suspension von 7 g 3-Hydroxy-2-(1,5-naphthyridinyl-2)-isoindolinon-1
in 410 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man eine Suspension von 1,46 g Natriumhydrid (5Ο9δ in Mineralöl)
in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid. Bei beendeter Gasentwicklung
fügt man tropfenweise eine Lösung von 4,6 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in 25 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach vierstündigem Rühren giesst man die Reaktionsmischung in 3000 ecm auf 13°C gekühltes Wasser. Der Niederschlag
wird durch Filtrieren abgetrennt,mit 75 ecm Wasser gewaschen und
anschliessend getrocknet. Man erhält so 5,7 g 3-(4-Methyl~piperazinyl-1)-carbonyl-oxy-2-(1,5-mphthyridinyl-2)-isoindolinon-1
vom F = 170-171°C. Nach Umkristallisieren aus 50 ecm Acetonitril schmilzt dieses Produkt bei 173 C.
Das 3-Hydroxy-2-(1,5-naphthyrldinyl-2)-isoindolinon-1 kann hergestellt
werden durch Zufügen von 0,91 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 6,2 g 2-(1,5-Naphthyridinyl-2)-phthalimid
in 57 ecm Dioxan und 11,1 ecm wässriger gesättigter Dinatriumphosphatlösung,
die auf 100C gekühlt wurde. Man lässt anschlies-
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send auf eine Temperatur von etwa 20°C ansteigen. Nach, zwei
Stunden fügt man 105 ecm einer gesättigten wässrigen Dinatriumphosphatlösung zu. Der Niederschlag wird durch Filtrieren
abgetrennt,mit 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen
und anschliessend getrocknet. Man erhält so 4,8 g 3-Hydroxy-2-(1,5-naphthyridinyl-2)-isoindolinon-1
vom F = 2080C.
Das 2-(1,5-Naphthyridinyl-2)-phthalimid kann durch Erwärmen
von 20 g 2-Amino-1,5-naphthyridin mit 20,4 g Phthalsäureanhydrid in 138 ecm Dimethylformamid während 40 Minuten auf 145°C
hergestellt werden. Nach dem Abkühlen fügt man 550 ecm destilliertes Wasser zu. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt
und anschliessend mit 150 ecm Wasser gewaschen. Man erhält so 17,5 g 2-(1,5-Naphthyridinyl-2)-phthalimid vom F =
2060C.
Das 2-Amino-1,5-naphthyridin kann nach W.Czuba, Rec.Trav.Chim.
82, 988 (1963) hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 4,63 g 2-(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 45 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man 0,8 g Natriumhydrid.(50% in Mineralöl), wobei
man die Temperatur zwischen 18 und 200C hält. Die Reaktionsmischung
wird weitere 4 Stunden 30 Minuten gerührt. Man fügt darauf während 15 Minuten bei einer Temperatur von 20°C eine Lösung
von 2,7 g i-Chlor-carbonyl-4-methyl-piperazin in 25 ecm
wasserfreiem Dimethylformamid zu. Man rührt die Suspension während
17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C und fügt anschliessend 7 ecm wasserfreies Hexamethyl-phospho-triamid zu.
Nach 15 Minuten giesst man die Reaktionsmischung in 500 g Eiswasser. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und
anschliessend mit 45 ecm Wasser gewaschen. Man erhält 6,1 g Produkt, das man aus 1500 ecm Isopropyläther umkristallisiert.
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Man erhält so 3 g 2-(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom F = 1910C.
Das 2~(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-i,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 2-Acetylamino-7-chlor-1,8-naphthyridin
(F = 251-2530C) gemäss S.Carboni et coil. (Gazz.Chim.lt.
95, 1492, 1965);
- Herstellung von 1,0 g 2-Amino-7~methoxy-1,8-naphthyridin
(F = 156°C) durch Einwirken von 1,8 g Natriummethylat auf 2,2 g 2-Acetylamino-7-chlor-i,8-naphthyridin in 40 ecm
wasserfreiem Methanol unter Rückfluss während 45 Minuten;
- Herstellung von 20 g 2-(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
(F = 259°C) durch Einwirken von 10 g Phthalsäureanhydrid auf 12 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin in
240 ecm Diphenyläther während zehn Minuten bei 160°C}
- Herstellung von 18,6 g 2-(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(F = 2180C) durch Einwirken von
3,55 g Kaliumborhydrid auf 20 g 2-(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
in 200 ecm Dioxan und 40 ecm einer wässrigen gesättigten Lösung von Dinatriumpliosphat während
vier Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C.
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch aus von g 2-(7-Brom-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 240 ecm wasserfreiem Dimethylformamid, 1,2 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) und 4,1 g i-Chlor-carbonyl-4-methyl-piperazin
in 40 ecm wasserfreiem Dimethylformamid während 18 Stunden bei
Λ038 49/1 1 30
260C und erhält eine Reaktionsmischung, die man auf 1500 ecm
Eiswasser giesst. Der unlösliche Anteil (7»3 g) wird durch Filtrieren
abgetrennt und in 73 ecm einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (80-20 in Volumenteilen) gelöst. Die
erhaltene Lösung wird über eine Kolonne von 73 g Siliciumdioxidgel geleitet. Man eluiert zunächst mit 5750 ecm einer Mischung
von Methylenchlorid und Äthylacetat (80-20 in Volumenteilen) ; die entsprechenden Eluate werden verworfen. Anschliesv
send eluiert man mit 1250 ecm reinem Äthylacetat und anschliessend
mit 1250 ecm einer Mischung von Äthylacetat-Methanol (50-50 in Volumenteilen); die entsprechenden Eluate werden vereint
und zur Trockne konzentriert. Man erhält einen Rückstand von 3 g, den man in 90ecm Äthanol löst. Zu der erhaltenen Lösung
fügt man eine Lösung von 0,53 g Oxalsäure in 10,5 ecm Äthanol. Man rührt die Mischung während einer Stunde, trennt
anschliessend den aufgetretenen Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht mit 6 ecm Äthanol. Man erhält so 1,8 g Produkt,
das bei 260°C schmilzt, das man mit 50 ecm einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 40 ecm Methylenchlorid
behandelt. Die organische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur
Trockne konzentriert. Man erhält einen Rückstand, der 1,2 g wiegt und den man aus 80 ecm Äthanol umkristallisiert. Man erhält
so 0,9 g 2-(7~Brom-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom F = 225-230°C.
Das 2-(7-Brom-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
- Herstellung von 23,6 g 2-(7-Brom-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
(F = 265°C) durch Erwärmen einer Mischung von 20,5 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid und von 30,3
g Phosphorpentabromid in 205 ecm Bromoform und 7 ecm Dimethylformamid
während einer Stunde auf eine Temperatur von etwa 1000C;
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- Herstellung von 8,2 g 2-(7-Brom-1,8-naphthyridinyl~2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(F = 264 C) ausgehend von 10,6 g 2-(7-Brom-1f8-naphthyridinyl-2)-phthalimid und 1,2 g Kaliumborhydrid
in 200 ecm einer Mischung von Methanol und Dioxan. (50 - 50 in Volumenteilen) bei einer Temperatur von etwa 200C.
Man arbeitet wie in Beispiel 4, geht jedoch aus von 4,7 g 2-(7-Cyano~1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1,
1,5 g Natriumhydrid.(50% in Mineralöl), 5,04 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin,
97 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und 25 ecm wasserfreiem Hexamethylphospho-triamid und erhält 5,7 g
Rohprodukt, das man in 100 ecm Methylenchlorid löst. Die erhaltene
Lösung wird durch eine Kolonne von 57 g Siliciumdioxidgel geleitet. Man eluiert nacheinander mit 2400 ecm Methylenchlox'id,
1400 ecm Äthylacetat und anschliessend mit 200 ecm einer Mischung voj
Äthylacetat-Methanol (50 - 50 in Volumenteilen), wobei man Fraktionen von 200 ecm auffängt. Die letzten acht Fraktionen werden
vereint und zur Trockne konzentriert. Man erhält einen Rückstand von 3»4 g, den man aus 250 ecm Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält so 2,6 g 2-(7-Cyano-1,8~naphthyridinyl-2)-3-(4-methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom F = 266-2680C.
Das 2-(7-Cyano-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
- Herstellen von 7,3 g 2-(7-Cyano-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
(F = 3200C) durch Erwärmen von 17,7 g 2-(7-Brom-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
mit 9 g Kupfer-I-cyanid in 177 ecm Nitrobenzol während einer Stunde auf 160 - 165 C.
Man trennt in der Wärme einen unlöslichen Anteil ab und kühlt das Filtrat anschliessend ab. Das Produkt, das auskristallisiert,
wird durch Filtration abgetrennt und an-
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schliessend aus 70 ecm Dimethylformamid umkristallisiert;
Herstellen von 4,7 g 2-(7-.Cyano-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(F = 2600C), ausgehend von 5,8 g 2-(7-Cyano-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid und 1,04 g
Natriumborhydrid in 290 ecm Methanol bei einer Temperatur
von 23 bis 270C.
Man geht vor wie in Beispiel 4, geht jedoch aus von 1,7g
2-(1,6-Naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1 in 17 ecm
wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,58 g Natriumhydrid,{50% in Mineralöl),
0,5 g i-Chlor-carbonyl-4-methyl-piperazin in 5 ecm
wasserfreiem Tetrahydrofuran und 4,5 ecm Hexamethylphospho triamid,
erhält 1,3 g eines Produkts, das bei 2150C schmilzt. Nach dem Waschen mit 30 ecm Isopropyläther wird dieses Produkt
in 40 ecm Methylenchlorid gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockne konzentriert. Man erhält 1 g
3-(4-Methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-2-(1,6-naphthyridinyl-2) ·
isoindolinon-1 vom F = 215°C
Das 2-(1,6-Napthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-i
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellen von 2-Amino-1,6-naphthyridin (F = 2390C) nach
E.M.Hawes und D.K.J.Gorecki, J.Med.Chem., 16, 849 (1973);
- Herstellen von 2,7 g 2-(1,6-Naphthyridinyl-2)-phthalimid
(F = 265°C) ausgehend von 1,45 g 2-Amino-1,6-naphthyridin
und 1,48 g Phthalsäureanhydrid in 30 ecm Diphenyläther während drei Stunden bei 1800C;
- Herstellen von 1,5 g 2-(1,6-Naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(F = 2390C) ausgehend von 2,4-5 g 2-(1,6-Naphthy-
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ridinyl-2)-phthalimid in einer Mischung von 24 ecm Methanol-Dioxan
(50-50 in Volumenteilen) und 0,4g Kaliumborhydrid während vier Stunden "bei 240C.
Zu einer Suspension von 7,2 g 5-Hydroxy-6-(5-methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-7-oxo~6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyrazin
in 123 ecm wasserfreiem Pyridin fügt man 12 g 1-Chlor-carbonyl-4-methyl-piperazin.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf eine Temperatur von etwa 500C während zwei Stunden erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension in eine Mischung von 750 ecm Wasser, 250 ecm einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und 250 ecm Methylenchlorid gegossen. Die wässrige Schicht wird abdekantiert und viermal mit 100 ecm Methylenchlorid
gewaschen. Die organischen Schichten werden vereint, viermal mit 100 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ecm Methylenchlorid
gelöst und die erhaltene Lösung wird über 200 g Siliciumdioxidgel
in einer Kolonne von 3,8 ecm Durchmesser filtriert. Man eluiert mit 1000 ecm reinem Methylenchlorid und anschliessend
mit 800 ecm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (95-5 in Volumenteilen). Diese Eluate werden verworfen.
Man eluiert anschliessend mit 1200 ecm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(95-5 in Volumenteilen); das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus 40 ecm Acetonitril erhält man 5,1 g 6-(5-Methyl-1 ,S-naphthyridinyl^^S-^-methyl-
-e ,7-dihydro-5H~pyrrolo/3,4-bJ-
pyrazin vom F = 1840C.
Das 5-Hydroxy-6- (5-methyIW , 8-naphthyridinyl-2) -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3>4-b/pyrazin
(F = 260°C unter Zersetzung) kann hergestellt werden durch Einwirken von Kaliumborhydrid auf 6-(5-Me-
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thyl-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H~pyrrolo/3,4-b/pyrazin
in einem Dioxan-Wassergemisch (97 - 3 in Volumenteilen)
bei einer Temperatur von etwa 200C.
Das 6-(5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-6,7~dihydro~
5H-pyrrolo/3,4-b/pyrazin kann hergestellt werden durch Zufügen
von 258 g Dicyclohexylcarbodiiniiä zu einer Suspension von 77 g 3-(5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-carbamoyl- pyrazin -2-carbonsäure
in 2500 ecm wasserfreiem Dimethylformamid. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 72 Stunden bei einer Temperatur von
etwa 200C gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff, der auskristallisierte,
wurde anschliessend durch Filtration abgetrennt und mit 300 ecm Dimethylformamid und 200 ecm Isopropyläther gewaschen.
Man fügt darauf zu dem Filtrat 25 1 Isopropyläther. Das Produkt, das auskristallisiert, wird durch Abfiltrieren abgetrennt
und anschliessend mit 2000 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 60,9 g 6-(5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H~pyrrolo/3
f 4-b/pyrazin, das bei 265°C unter Zersetzung schmilzt.
Die 3-(5-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-carbamoyl-pyrazin-2-carbonsäure
(F = 265°C unter Zersetzung) kann hergestellt werden durch Kondensation des Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydride mit
2-Amiiio~5-methyl-1,8-naphthyridin unter Rückfluss in Acetonitril.
Das 2-Amino-5-rnethyl-1,8-naphthyridin kann nach der von E.V. Brown,
J.Org.Chem. 30, 1607 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid kann nach der von S.
Gabriel und A.Sonn, Chem.Ber.40, 4ö5o (1907) beschriebenen Methode
hergestellt werden.
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Zu einer Suspension von 5,4 g 7-Hydroxy-6-(7-chlor-i,8-naphthyridinyl-2)-5-oxo-pyrrolo/3,4-b/pyridin
in 55 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man auf einmal 1,83 g Natriumhydrid
(50% in Mineralöl). Bei beendeter Gasentwicklung fügt man während fünf Minuten eine Lösung von 6,2 g 1 -Chlor-carbonyl-4-ffiethylpiperazin
in 62 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu. Man rührt die Reaktionsmischung zwei Stunden bei einer Temperatur
von etwa 200C und fügt anschliessend 70 ecm wasserfreies Hexamethylphospho-triamid
zu. Nach 18stündigem Stehen wird die Reaktionsmischung auf 550 ecm Eiswasser gegossen. Der aufgetretene
Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 4 ecm Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2,6 g Rohprodukt.
Das wässrige Filtrat wird dreimal mit 100 ecm Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereint und mit 150 ecm Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 50 ecm konzentriert. Man fügt darauf 100 ecm Isopropyläther
zu und das Produkt, das auskristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 1,1 g Rohprodukt. Das gesamte
Rohprodukt (3,7 g) wird in 90 ecm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird über eine Kolonne von 37 g Siliciumdioxidgel
geleitet. Man eluiert zunächst mit sechsmal 90 ecm Methylenchlorid und anschliessend mit dreimal 40 ecm einer Mischung
von Methylenchlorid-Methanol (50 - 50 in Volumenteilen). Die drei letzten Fraktionen werden zur Trockne konzentriert und
man erhält 3,7 g feuchtes Produkt, das man aus 600 ecm Glykoldimethyläther
umkristallisiert. Man erhält so 1,85 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-7-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyl-oxy-5-oxo-pyrrolo/3,4-b/pyridin
vom F = 2700C
Das 7-Hydroxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5-oxo-pyrrolo
/"3,4-b/pyridin, das als Ausgangssubstanz verwendet wurde, kann
auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellen von 31,6 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-chi-
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no1insäureimid (ϊ1 = 3640C);, ausgehend von 24,2 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin,
45 g, Chinolinsäureanhydrid in 120 ecm
Essigsäure und 45 ecm Essigsäureanhydrid während einer Stunde bei 130-1350C;
- Herstellen von 11,4 g 2-.(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-chinolinsäureimid(F
= 2780C)), ausgehend von 14 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-chinolinsäureimid
in 80 ecm Phosphoroxychlorid und 2 ecm Dimethylformamid während einer Stunde bei 95 - 970C;
- Herstellen von 7,1 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)~7-hydroxy-5-oxo-pyrrolo/5,4-b7pyridin
(F = 2900C), ausgehend von 10,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-chinolinsäureiinid
1,36 g Kaliumborhydrid in 410 ecm einer Mischung (50 - 50" in Volumenteilen) von Methanol-Dioxan bei 10-150C während
dreissig Minuten.
Man arbeitet wie in Beispiel 9» geht jedoch aus von einer Suspension
von 2,7 g 6-(7-Methyl-1,8~naphthyridinyl-2)-7-hydroxy-5-oxo-pyrrolo/5,4-b7pyridin
in 27 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,885 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) und 3 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin,
gelöst in 30 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und erhält eine Reaktionsmischung, die man auf
210 ecm Eiswasser giesst. Man extrahiert mit dreimal 400 ecm Methylenchlorid. Die vereinten Extrakte werden über Kaliumcarbonat
getrocknet und zur Trockne konzentriert. Man erhält so einen Rückstand, der 4,9.g wiegt und den man mit 60 ecm Isopropyläther
trituriert. Der aufgetretene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält so 3,6 g Produkt, das man in 72 ecm
Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wird über eine Kolonne von 36 g Siliciumdioxidgel geleitet. Man eluiert nacheinander
mit dreimal 550 ecm Methylenchlorid, dreimal 500 ecm einer Mischung
von Methylenchlorid-Äthylacetat (50 - 50 in Volumenteilen)
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dreimal 500 ecm reinem Äthylacetat und viermal 500 ecm einer
Mischung von Äthylacetat-Methanol (90 - 10 in Volumenteilen). Die vier letzten Eluate werden zur Trockne konzentriert und der
erhaltene Rückstand wird aus 58 ecm Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 1,12 g 6-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-7-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-S-oxo-pyrrolo/^,4-b_7pyridin
vom F = 2260C.
Das 6-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-7-hydroxy-5-oxo-pyrrolo
/3,4-b7pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
-carbamoyl-
- Herstellen von 3-N-(7-Methyl-1,S-naphthyridinyl-äjjppyridin-
2-carbonsäure durch Erwärmen von 10,6 g 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin
und 10,9 g Chinolinsäureanhydrid in 200
ecm Acetonitril während 15 Minuten zum Rückfluss. Man erhält so 16,1 g eines bei 2200C schmelzenden Produkts;
- Herstellen von (7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)—chinolinimid
durch Behandeln der vorstehenden Säure mit 2,8 ecm Acetylchlorid in 40 ecm Essigsäure. Man hält die Mischung 30 Minuten
bei 85°C, kühlt anschliessend ab und filtriert. Man gewinnt 5,2 g Produkt vom F = 27O0C;
- Herstellen von 2,7 g 6-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2>7-hydroxy-5-oxo-pyrrole/3,4-b/pyridin
(F = 260°C) ausgehend von 3,7 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-ehinolinimid
und 0,69 g Natriumborhydrid in 38 ecm Methanol.
Zu einer Suspension von 5,6 g 2-(1,8-*-Naphthyridinyl-2}-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1
in 100 ecm Acetonitril fügt man auf einmal 8 g 4-Methylpiperazin. Man rührt die erhaltene Lösung
sechs Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C. Man giesst
die Reaktionsmischung auf eine Suspension von 100 g Eis in 300 ecm
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Methylenchlorid.. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 200 ecm einer
wässrigen Lösung von 8% Natriumbicarbonat. Man dekantiert die
organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit 400 ecm Methylenchlorid. Die vereinten organischen Phasen
werden über 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand (8 g) wird in 100 ecm
Isopropyläther unter Rückfluss aufgenommen. Die Lösung gibt
durch Abkühlen Kristalle ab, die man durch Filtrieren abtrennt. Man erhält so 2,9 g 3-(4-Methyl-piperazinyl-1)~ carbonyloxy-2-(1,8-naphthyridinyl-2)-isoindolinon-1
vom F = 1830C.
Das 2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-3-phenoxy-carbonyl-oxy-isoindolinon-1,
das ·als Ausgangsmaterial verwendet wurde,-kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
- Herstellen von 2-Amino-1,8-naphthyridin;(F = 1410C) gemäss
W.W.Paudler und T.J.Kress, J.Org.Chem. 33, 1384 (1968);
- Herstellen von 8,6 g 2-('1 *8-Naphthyridinyl-2^phthalimid
(F = 250°C) durch Einwirken von 9,9 g 2-Amino-1,8-naphthyridin
auf 10,2 g Phthalsäureanhydrid in 75-ecm Dimethylformamid
bei 1500C während einer Stunde 30 Minuten;
- Herstellen von 6,7 g 2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(F = 2280C) durch Einwirken von 1,27 g Kaliumborhydrid,
auf 8,6 g 2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-phthalimid in 78 ecm Dioxan und 15,6 ecm einer gesättigten wässrigen Lösung
von Dinatriumphosphat "bei 200G;
- Herstellen von 5,6 g 2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-3-phenoxycarbonyl-oxy-isoindolinon-1«
(F = 110-1120C) durch Einwirken
von 5,6 g Chlorameisensäurephenylester auf 3,9 g 2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 70 ecm wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 20°C.
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Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch aus von 4,9 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-3-phenoxy-carbonyl-oxy-isoindolinon-1
und 6 g 4-Methylpiperazin in 40 ecm Acetonitril
während 24 Stunden bei 25°C und erhält 4,2 g Rohprodukt. Dieses Produkt wird in 42 ecm Äther trituriert und anschliessend aus
ecm Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-i)-carbonyl-oxy-isoindolinon-1
vom F = 1900C.
Das 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-3-phenoxy-carbonyl-oxyisoindolinon-1
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellen von 2-Ämino-?7-niethyl-1,8-naphthyridin (F = 186-187°C)
gemäss E.V.Brown, J.Org.Chem., 30, 1607 (1965);
- Herstellen von 5,4 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
durch Einwirken von 3,18 g 7-Methyl-2-amino-1,8-naphthyridin auf 2,96 g Phthalsäureanhydrid in 60 ecm Diphenyläther
während einer Stunde bei 1700C;
- Herstellen von 5,8 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(F = 2080C) durch Einwirken von 0,9 g Kaliumborhydrid auf 6,2 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid
in 60 ecm einer Mischung von Methanol-Dioxan (50 - 50 in Volumenteilen);
- Herstellen von 4,9 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-3-phenoxy-carbonyl-oxy-isoindolinon-1
(F = 2200C unter Zersetzung) durch Einwirken von 9,2 g Chlorameisensäurephenylester
auf 5,8 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 160 ecm wasserfreiem Pyridin bei 50C während
15 Minuten und anschliessend 11/2 Stunden bei 250C
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Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch von 1,25 g
2-(7-Chlor-1 j-8-naphthyridin-yl-2)-S-
•z
isoindolinon-1 und 1,07 g 4-Methyl-piperazin in 33 cnr Acetonitril
während 24 Stunden "bei einer Temperatur von etwa 200C
aus und erhält eine Reaktionsmischung, deren Niederschlag durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit 6 cnr Acetonitril
3 ··
und.6 cnr Äther gewaschen wird. Man erhält so 0,93 g Produkt, das man in 35 cnr Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung
und.6 cnr Äther gewaschen wird. Man erhält so 0,93 g Produkt, das man in 35 cnr Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung
wird über eine.,Kolonne von 10 g Siliciumdioxidgel geleitet. Man's
eluiert mit 16 χ 20 cnr Methylenchlorid; die entsprechenden EIu-
3 ··
ate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 5 x 20 cnr Athylacetat;
die entsprechenden Eluate v/erden vereint und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält einen kristallinen
3 ·· Rückstand von 0,9 g, den man in 20 cm Athylacetat suspendiert.
Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet, Man erhält so 0,75 g 3-(4-Methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy~5-chlor~2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-isoindolinon~1
vom Schmelzpunkt '2550C.
Das 2-r(7-Chlor-1,8-naphthyridin~yl-2)-3-phenyloxycarbonyloxy-
-5-chlorisoindolinon-i kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung des 4-Chlorphthalsäureanhydrids (."B1 = 960C) gemäß
E.E. Ayling, J, Chem.Soc. 1929, 253;
Herstellung von·2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin (F = 300 3050C)
gemäß S.Carboni et Coll., Ann. Chim. (Roma), 54, 883
(1964);
Herstellung von 7, g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-chlorphthalimid
(F = 3200C) durch Einwirken von 9,5 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin
auf 21,5 g 4-Chlorphthalsäureanhydrid in 450 cm5 Essigsäure während 1 Stunde bei 1160C.
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Herstellung von 6,4 g 2-(7-Ohlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-chlorphthalimid
(]? = 280°C) durch Einwirken von 70 cm5 Phosphoroxychlorid
auf 7 g 2—(7—Hydroxy-1,8-naphthyridin-yl—2)-5-chlorphthalimid
in Anwesenheit von 0,7 cn DimethyIformamidj
durch Einwirken von 0,75 g Kaliumborhydrid auf 6,4 g 2~-(7-Chlor-
-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-chlorphthalimid in 300 cnr einer Mischung
von Dioxan-Methanol (50 - 50 in TBLumenteilen) erhält man
5,2 g einer Mischung von 2-(7-Chlor-1,8-naplitliyridin-yl-2)-5-chlor-3-hydroxyisoindolinon-1
und von 2~(7~0hlor-1,8-naphthy-'
ridin-yl-2)~6-chlor-3-hydroxyisoindolillon■-1 . Man kristallisiert
diese Mischung ein erstes mal aus 700 cnr5 Dichloräthan und anschließend
ein zweites mal aus 315 cm ■ des gleichen Lösungsmittels um. Man erhält so 1,51 g Produkt, das man nacheinander
"X "Z.
aus 38 cm Bromoform und anschließend aus 104,5 cm einer Mischung
von Dichloräthan-Äthancl (91-9 in Yolumenteilen) umkristallisiert.
Man erhält so 0,65 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-chlor-3-hydroxyisoindolinon-1j
Herstellung von 1,6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-chlor-
-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-i (i1 = 220 - 23O0O) ausgehend
von 1 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-chlor-3rnydroxyisoindolinon
und 1,36 g Chlorameisensäure-phenylester in 15 cnr wasserfreiem Pyridin.
Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch von 6,7 g 2-(5-0hlor-
-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1,
15,8 g 4-Methylpiperazin und 32 cbt Dimethylformamid während
15 Minuten bei 230C aus und erhält eine Reaktionsmischung,
die man durch Zusatz von 320 cm Isopropylather verdünnt. Der
Niederschlag wird durch !filtrieren abgetrennt, mit 3 χ 30 enr
Isopropyläther gewaschen raid anschließend getrocknet. Man erhält 3,8 g eines Produkts, das aus 300 cnr Acetonitril umkristal—
lisiert wird. Man erhält so 2,9 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3r"(4-methylpiperazinyl-1
)-carbonyl.oxy-isoindolinon-1 vom
403849/ 1 130
Schmelzpunkt 24O0C.
Das 2-(5-Chlor~1,8-naphthyridin-y1-2)-3-phenaxycarbonyloxyisoindolinon-1
als Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
Herstellung von 2-Amino-5-hydroxy-1,8-naphthyridin (P = 300 3O5°c)nach
S. Carbon! et coil, Gazz. Ohim. It., 101, 136 (1971);
Herstellung von 9,9 g 2-(5-Hydro3^-1,8~naphthyridin-yl-2)-phtlialimid
(P .= 3100C) durch Einwirken von 17,8 g Phthalsäureanhydrid
auf 9,65 g 2-Amino-5-hydroxy-1,8-naphthyridin in 150 cnr Essig-
3 ο
säure und 30 cnr Essigsäureanhydrid hei 124 C während 2 Stunden;
Herstellung von 6,1 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-phthalimid
(P = 2800C) durch Einwirken von 90 cm Phosphoroxychlorid
auf 9 g 2-(5-Hydroxy~1,8-naphthyridin-y1-2)-phthalimid in Anwesenheit
von 3 cnr Dimethylformamid während 1 Stunde hei 107°C.
Herstellung von 5,1 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
(P = 260 - 2620C) durch Einwirken von 0,88 g Kaliumborhydrid auf 5,95 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridiny1-2)-phthalimid
in 65 cm einer Mischung von Methanol und Dioxan (50 - 50 in Tolumenteilen) "bei 210C während 24 Stunden;
Herstellung von 6,7 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1
(P = 2120C) durch Einwirken von 7,4 g Chlorameisensäurephenylester auf 4,9 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridin-yl~2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 120 cm wasserfreiem Pyridin während 18 Stunden bei 3 - 60C.
Zu einer Suspension von 5,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-
-3-phenoxycarTDonyloxy-isoindolinon-i in 32 cm5 Acetonitril fügt
man 5,15 g wasserfreies Piperazin. Man rührt die Reaktionsmischung
während 1 Stunde hei einer Temperatur von etwa 200C und
409849/1130
fügt anschließend 150 cm Isopropylather zu. Das unlösliche
Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit 20 cnr einer Mischung
von Acetonitril und Isopropyläther (50 - 50 in Volumenteilen)
und anschließend mit 50 cnr Isopropyläther gewaschen.
Mach Umkristallisieren des so erhaltenen Produkts aus 160 ciir einer Mischung von AcetoV und Methanol (90 - 10 in Yolumenteilen)
erhält man 2,4 g 2-(7-Chlor-1, 8-naphthyridin--yl-2)-3-(piperazinyl--1
)-carbonyloxy-isoindolinon-1, das bei 2450O unter Zersetzung
schmilzt.
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-phenoxycarbonyl.oxy-isoindolinon-1,
das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 86,5 g 2-(7-Chlor-1, 8-naphthyridin--yl-2)-—3-hydroxy-isoindolinon-1
in 980 cm Pyridin fügt man 126 g Chlorameisensäurephenylestar, wobei man die Temperatur bei etwa
25 0 hält. Man rührt darauf die Reaktionsmischimg 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C und gießt anschließend in 9 000 cnr
Eiswasser. Das Produkt, das auskristallisiert, wird durch PiI-
•z.
tration abgetrennt, mit 6 χ 500 cm Wasser und anschließend mit
3 x 200 cm Acetonitril gewaschen. Bach dem Trocknen erhält man
96,7 g 2-(7-Chlor-1",8-naphthyridin-yl-2)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolinon-1,
das bei 2350C unter Zersetzung schmilzt.
Das -2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1
kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.
Man geht vor wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 3,45 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-phenoxyoarbonyloxy-isoindolinon-1
und von 5,2 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 21 qwP
Acetonitril und erhält 2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-1]-carbonyloxy-isoindolinon-1,
das bei 179 - 1800C schmilzt.
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Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 3,45 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3~phenoxycarbonyloxy-isoindo-
3 linon-1 und von 5,05 g 1-Allylpiperazin in 21 cnr Acetonitril
und erhält 1,65 g 3-(4-AlIylpiperaziny1-1)-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8~naphthyridin-yl-2}-isoindolinon-1
vom F = 186 - 1870C
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 2,58 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3~phenoxycar'bonyloxy-isoindolinon-1
und von 3,42 g 1-Athylpiperazin in 16 ciir Acetonitril
und erhält 1,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin~yl-2)-3~(4-äthylpiperazinyl-1)-carbonylexy-isoindolinon-1
vom Έ = 1950C.
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 4,32 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3~phenoxycarbonyloxy-isoindo~
•z
linon-1 und von 6,2 g 1-Propargylpiperazin in 23 cnr Acetonitril
und erhält 2,05 g 2~(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-(4-propargylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom F = 21O0C.
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 2,47 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindo-
"Z
linon-1 und von 3,66 g 1-Isopropylpiperazin in 15 cnr Acetonitril
und erhält 2,25 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-(4-isopropylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom .i1 = 203 - 2040C
Beispiel 21 ·
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 9,9 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindo-
linon-1 und von 18,6 g 1-Phenylpiperazin in 15 cur Acetonitril
und erhält 1,8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-3- (4-phenyl-
-piperazinyl-1) -carbonyloxy-isoindolinon-i vom JP = 217°C.
Beispiel 22 .
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 5,1 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)~3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1
und von 5 g 1-tert.~Butylpiperazin in 31 cnr Acetonitril und erhält 3,3 g 2-(7-Chlor-1,8~naphthyridin-yl~2)-3-(4-tertr£utylpiperazinyl~1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
vom F = 2400C.
Das 1-tertrSutylpiperazin kann auf folgende ¥eise hergestellt
werden: Zu einer Suspension von 140,7 g ΙΤ,ΙΤ—bis—(2—Chloräthyl)-
3 -· -3
butylamin-hydrochlorid in 750 cm Äthanol fügt man 447 cnr einer
äthanolischen Lösung von ITatriumäthylat rait einem Gehalt
von 1,34 Mol pro Liter und anschließend 1305 cm einer äthanolischen
Lösung von Ammoniak mit einem Gehalt von 4,6 Mol pro
Liter. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf eine Temperatur
von etwa 600G während 1 Stunde erwärmt, wobei der Ammoniak
mittels einer Trockeneiskühlung unter Rückfluß gehalten wird. Anschließend läßt man den Ammoniak gasförmig entweichen und
kühlt die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 0
unter einem Stickstoffstrom ab. Man fügt dann 894 cur einer
äthanolischen Lösung von Hatriumäthylat mit einem Gehalt von 1,34 Mol pro Liter zu. Das Natriumchlorid, das sich abscheidet,
wird durch Filtration abgetrennt und anschließend mit 150 cnr Äthanol gewaschen. Das ITiltrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand wird mit 300 cnr Äther aufgenommen. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren
3 '·
abgetrennt und mit 60 cnr Äther gewaschen. Das Piltrat wird zur Trockne konzentriert und anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 8,8 g 1-tert.-Butylpiperazin vom Siedepunkt 85 - 860G unter einem Druck von 28 mm Hg.
abgetrennt und mit 60 cnr Äther gewaschen. Das Piltrat wird zur Trockne konzentriert und anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 8,8 g 1-tert.-Butylpiperazin vom Siedepunkt 85 - 860G unter einem Druck von 28 mm Hg.
Das lf,lf~bis-(2-Chloräthyl)-butylaminhydrochlorid kann nach der
von A. Katritsky, J. Chem. Soc. B, 556 (1966) beschriebenen
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Methode hergestellt werden.
Beispiel 23
Beispiel 23
Zu einer Suspension von 2,0 g 1-Methylpiperazin-i-oxid-dihydrochlorid
in 10 cnr wasserfreiem Methanol fügt man 6,7 cnr einer
3,16 n-methanolischen Lösung von ITatriummethylat. Uach lOminütigem
Rühren "bei 25°C wird die Suspension mit 0,1 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Das methanolische
Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) "bei maximal
400C verdampft. Der ölige Rückstand (2,0 g) wird in 50 cm5
wasserfreiem Acetonitril gelöst und man fügt 2,15 g 2-(7-Chlor- -1,8-naphthyridin-yl-2)-3~phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1 zu.
Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf 500G erwärmt und anschließend
48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 250C gerührt,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand (3,8 g) wird in 50 cm Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wird über eine Kolonne von 60 g MERCK-Siliciumdioxid
(0,02 - 0,05) geleitet. Man eluiert nacheinander mit 50 cur Methylenchlorid,
50 cur Äthylacetat, 50 cm einer Mischung von Äthylacetat-Methanol (80 - 20 in Yolumenteilen), 50 cnr einer
Mischung von Äthylacetat-Methanol (50 - 50 in Tolumenteilen) und
schließlich mit 100 cm der gleichen Lösungsmittelmischung. Diese letzte Fraktion wird unter vermindertem Druck verdampft. Der
erhaltene Rückstand (0,9 g, F = etwa 2000C) wird' in 10 cur5 Acetonitril
und 1 cur destilliertem Wasser in der Nähe des Siedepunkts gelöst. Hach dem Abkühlen auf 20C werden die aufgetretenen
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 0,5 cur eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter verminfertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 0,62 g 4-f[2-(7~Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-
-3-oxoisoindolinyl-1]-oxycarbonylj-1-methylpiperazin?-1-oxid-dihydrat,
das bei etwa 2000C (Zersetzung) schmilzt.
Das Dihydrochlorid von 1-Methyipiperazin-i-oxid kann wie folgt
hergestellt werden:
Herstellen von 15,0 g tert.^-Butyl-(4-methyl- piperaziny 1-1)-carboxy
lat (ölig) durch Einwirken von 12,9 g tertc-Butylazidoformiat
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■χ ^
auf 9,5 g 1-Methylpiperazin in 30 enr Wasser und 15 cnr Tetrahydrofuran
und Zusatz von nach und nach 19 cm 5-n-Hatriumhydroxid
bei einer Temperatur von etwa 200C;
Herstellen von 8,7 g des Hydrochloride von 1-Methyl-4-tert.-butyloxyearbonyl-piperazin-1-oxid
(P = 233 C) durch Einwirken von 34,Og 4-Hitroperbenzoesäure auf 24,2 g tert.-Butyl-(4-methylpiperazinyl-1)
-carboxylat in 240 cnr wasserfreiein Chloroform
bei einer (Temperatur nicht über 400C;
Herstellen von 5,5 g des Dihydrochlorids von 1-Methyl-piperazin-
-1-oxid (F = 2050C) durch Einwirken von 2,35 g gasförmigem,
wasserfreiem Chlorwasserstoff auf 8,1 g des Hydrochloride von
1-Methyl-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-1-oxid in 60 em
wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß während 30 Minuten.
Zu einer Suspension von 5 g 6—(7—Chlor—1,8-naphthyridin-yl-2)-
^-oxo-5-ρhenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro·-··5B-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
in 31 cm Acetonitril fügt man 5,75 cnr 1-Methylpiperazin. Man
rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei einer !temperatur
von etwa 200C und fügt darauf 50 cur Isopropylather zu. Die
erhaltene Suspension wird anschließend in 300 cm Isopropylather
gegossen und das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abge-
•7.
trennt und anschließend mit 40 cm Isopropylather gewaschen,
Sfach dem Trocknen erhält man 3,6 g eines Produkts, das bei 1850C
siedet, das in 150 enr Methylenchlorid gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird über 95 g Siliciumdioxidgel, enthalten in einer Kolonne
von 3,2 cm Durchmesser, filtriert. Man eluiert nacheinander
mit 1 000 ein Hethylenchlorid, 500 errr einer Mischung von Methyienchlorid-Äthylacetat
(75 - 25 in Yolumenteilen), 300 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (50 - 50 in Yolumenteilen)
und 1 500 cnr reinem Äthylacetat. Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 1 750 cia einer Mischung von
Äthylacetat-Methanol (90 - 10 in Yolumenteilen); das entsprechende
Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus 38 cur Aceto-
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nitril erhält man 1,3 g 6-(7-ChIOr-I,8-naphthyridin-y1-2)-5-(4-methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy~7-oxo~6,7-dihydro-5H-pyrrolo
[3,4-b]pyrazin vom F = 2450C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo['3,4~b]
pyrazin kann durch Zufügen von 9,4 g Chlorameisensäurephe^lester zu einer Suspension von
6,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-5~hydroxy-7~oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
zu 63 cm-5 wasserfreim Pyridin
unter Rühren "bei Aufrechterhalten einer Temperatur von etwa 50C
hergestellt werden. Bei beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 'nach und nach bis auf 6O0C erwärmt und diese Temperatur '
wird 1 Stunde beibehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird anschließend in 350 onP destilliertes Wasser gegossen, wobei die
Temperatur bei etwa 100C gehalten wird. Das unlösliche Produkt
■7.
wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 120 cnr Wasser,
40 cnr Acetonitril und 40 cur Isopropylather gewaschen, tlach dem
Trocknen erhält man 7,2 g 6-(7~Chlor-1,8~naphthyridin~yl~2)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
vom F = 2700C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
kann durch Fügen von 0,97 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 7,45 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-y
l-2)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in
288 cur einer Mischung von Dioxan-Methanol (50 -' 50 in Volumenteilen)
unter Rühren hergestellt werden, v/obei die Temperatur· bei etwa 3°C gehalten wird. Nach 2stündigem Rühren bei einer Temperatur
von etwa 30C wird das ungelöste Produkt durch Filtrieren
abgetrennt, nacheinander mit 24 cnr einer Mischung von Dioxan-
•Z -Z
Methanol (50 - 50 in Yolumenteilen), 24 cnr Wasser, 24 cnr einer
Mischung von Dioxan-Methanol (50 - 50 in Volumenteilen) und
12 cnr Is opropy lather gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man
5,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin.vom
F = 27O0C (Zersetzung).
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl-2)-5,6-dioxo-6,7-dihydro-
-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kann hergestellt werden durch Fügen
•von nach und nach 32 g 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7-
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dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin zu einer Lösung von
3,8 cnr Dimethylformamid in 128 enr Phosphoroxychlorid bei einer
Temperatur von etwa 150O hergestellt werden. Bei "beendeter Zugabe
wird die Reaktionsnaisellung unter Rückfluß während 1/2 Stunde
erwärmt, anschließend abgekühlt und in kleinen Teilen in 1>3 kg gestoßenes Eis gegossen« Das unlösliche Produkt wird
■durch Filtrieren abgetrennt und anschließend mit Wasser gewaschen,
bis die Waschflüssigkeiten einen pH-Wert von 5 aufweisen.
Nach dem Trocknen erhält man 21,5 g 6-(7-Chlor-1,8~naphthyridinyl-2
)"-5»7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3,4-b]pyrazin vom
F = 34O0C (Zersetzung).
Das 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
kann durch Erwärmen einer Suspension
von 22,4 g 2-Amino-7-nydroxy-1,8-naphthyridin und 23 g Pyrazines
-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 280 ein Essigsäure unter Rückfluß
hergestellt werden. lach 1 Stunde unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung abgekühlt auf eine Temperatur von etwa 30°ö,
"7.
worauf man 280 cm Essigsäureanhydrid zufügt. Die Reaktionsmischung
wird erneut unter Rückfluß während 10 Minuten erwärmt
und anchließend auf eine Temperatur von etwa 200C gekühlt . Das
unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und anschließend mit 40 enr Essigsäure und 200 enr Isopropylather gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 32,1 g 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
vom F = 3730C
Das 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin kann gemäß der von
S. Carboni et coll., G-azz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965) beschriebenen
Methode hergestellt v/erden.
Zu einer Suspension von 5 g 6-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-
-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrol.o[3,4-b]pyrazin
in 50 em-* Dimethylformamid fügt man 8,15 g 1-Methylpiperazin.
Die Reaktionsmischung wird 7 Minuten bei einer Temperatur von etwa 170C gerührt, worauf man 250 cm^ Isopropylather zufügt. Das
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' unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 30 cnr
Isopropylather gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt
wird in I30 cnr Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird an
90 g Siliciumdioxidgel, die in einer Säule von 2,4 cm Durchmesser
enthalten sind, chromatographiert. Man eluiert nacheinandei'
mit 130 cmy einer Mischimg von Methylenchlorid-Athylacetat
(75-25 in Volumenteilen), 130 cnr einer Mischung von
Methylench'lorid-Äthylacetat (50 - 50 in Volumenteilen),"130 cet
einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (25 - 75 in Volumenteilen),
780 cnr reinem Äthylacetat, 390 cnr einer Mischung von Äthylacetat-Methanol (98 - 2 in Tolumenteilen), 390 cm einer
Mischung von Äthylacetat-Methanol (96 - 4 in Volumenteilen)
und 650 cnr einer Mischung von Äthylacetat-Hethanol (90 - 10 in
Yolumenteilen). Diese Eluate v/erden verworfen. Man eluiert darauf
mit 1 300 cm einer Mischung von Äthylacetat-Hethanol (90 - 10 in
Volumenteilen). Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Fach Umkristallisieren des Rückstands
aus 62 cm Acetonitril erhält man 1,8 g 6-(7-Methoxy-1, 8-naphthyridin-yl-2)~5-(4-methylpipera3inyl~1)-earbonyloxy-7-oxo~
-6,7~dihydro-5H-pyrrolo[3,4~b]pyrazin vom P = 2370C.
Das 6-(7-Methoxy~1,8~napKthyridin-yl~2)-7-oxo~5-phenoxycarbonyloxy~6j
7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-t>]pyrazin (l? = 2550O) kann durch
Einwirken von Chlorameiseiisäurephenylester auf 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-7-oxo~6,7~dihydro-5H-pyrrolo-[3,
4~"b]pyrazin in wasserfreiem Py3:idin "bei einer Temperatur von
etwa 200C hergestellt werden.
. Das 5-Hydroxy-6-(7~methoxy~1,8-naphthyridin-yl-2)-7-oxo-6,7-dihydro-SH-py'rrolot3,4-ΐ>]pyrazin
(P = 2550C). kann durch Einwirken von Kaliumborhydrid auf 6-(7-Methoxy~1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7-dioxo-6,7~dihydro-5H-pyrrolo[3,4-"b]pyrazin
in einer Mischung von Dioxan-Wasser (98 - 2 in Volumenteilen) bei einer Temperatur
von etwa 200G hergestellt werden.
Das 6-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-
-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin (P = 2960C) kann durch Einwirken von
Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid auf 2~Amino-7-methoxy-1,8-naph-
409849/1130
thyridin in Essigsäure in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid
"bei Rückflußtemperatur hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 25, geht jedoch aus von 2,8 g 6-(5,7-Diinethyl-1 f 8~naphthyridin-yl-2-)~7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4--b]pyrasin
und 7 cnr 1-Methyl~
piperazin in 7 cm DimethyIformauid und erhält 0,7 g 6~(5,7~Dimethy
1-1,8~naphthyridin-yl~2)-5-(4-methyl- piperazinyl-1) -carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
vom Έ = 2550C.
Das 6-(5,7-Dimethyl-1,8-naphthyridin-yl-2)-7-oxo-5--phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H»pyrrolo[3,4--b]pyrazin
(J" = 2200CJ) kann
durch Einwirken von Chlorameisensäurephe^lester auf 6-(5,7-Di-methyl-1,8-naphthyridin-yl-2)-5-hydroxy-7~oxo-6,7~dihydro-5H~
pyrrolo[3,4-b]pyrazin in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur
von etwa 20C hergestellt werden.
Das 6-(5,7-Dimethyl-1,8-naphthyridin-y1-2)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin
(3? = 2650O unter Zersetzung)
kann durch Einwirken von Ealiumborhydrid. auf 6-(5,7~Dimethyl-1,8
-naphthyridin-yl-2)-5,7-dioxo~6,7-dihydro-5H-pyrrolo[5,4-b]pyrazin
in einer Mischung von Dioxan-Wasser (99 - 1 in Tolumenteilen)
bei einer Temperatur von etwa 200C hergestellt werden.
Das 6-(5,7-Dimethyl~1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7~dioxo-6,7-dihydro-
-5H-pyrrolo[3,4—b]pyrazin kann durch Erwärmen einer Suspension
von 12 g 3-(5,7-Dimethyl-1,8-naphthyridin-yl-2)~earbamoyl~pyrazin-2-carbonsäure
in 120 cm^ Thionylchlorid unter Rückfluß hergestellt
werden. Bei beendeter Gasentwicklung wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 50C abgekühlt, worauf man
200 cm Isoprojrläther zufügt. Das unlösliche Produkt wird durch
Filtrieren abgetrennt und mit 60 cnr Isopropyläther gewaschen.
Hach dem Trocknen erhält man 11,5 g 6-(5f7-Dimethyl-1,8-naphthyridin-yl-2)-5,7-dioxo~6,7~dihydro~5H~pyrrolo[3,4-b]pyrazin
vom 1 = 2500C (Zersetzung).
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_ 37 -
-oarbamoyl-Die 3-(5,7-Dimethyl-1, 8-naphthyridin-yl-2 J/-pyrazin-2-cart>onsäure
(]? = 2550C unter Zersetzung) kann durch Einwirken von Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
auf 2-Amino-5,7-dimethyl-1,8-naphtbyridin
in wasserfreiem Dimethylforniamid bei einer Temperatur
von etwa'10O0C hergestellt werden.
Das "bei 225 - 2260C schmelzende 2~iUnino~5,7~diraethyl-1,8-naphthyridin
kann nach der Methode von J.Bernstein et coll., J. Amer. Chem. Soc, 69, 1151 .(1947)-hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 2,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-yl·-2)-5-(4-methylpiperazinyl-1
)-carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5II-pyrrolo-[3,4-b]pyrazin
in 45 car Chloroform fügt man eine Lösung von 1,77 g 3- Chlorperbenzoesäure in 60 cm-5 Chloroform. Die Reaktionsmischung
wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C
gerührt und anschließend fügt man 40 cm einer wässrigen ge-
3 säiügten Eatriumbicarbonatlösung'und 50 cnr Methylenchlorid zu.
Die wässrige Schicht wird abdekantiert und zweimal mit 50 cm
Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden ver-
■7.
eint zweimal mit 30 cnr Vfasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm Methylenchlorid
gelöst und die erhaltene Lösung wird über 25 g Siliciumdioxidgel
in einer Kolonne von 1,8 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert nacheinander mit 620 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(94 - 6 in Yolumenteilen) und 190 cnr einer Mischung von Methylenchlorid - Methanol (90 - 10 in Volumenteilen)
. Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf nacheinander
mit 140 cnr einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (90 - 10 in Yolumenteilen), 330 ciir einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(85 - 15 in Yolumenteilen) und 330 cnr5 einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (80 - 20 in Yolumenteilen);
die entsprechenden Eluate .werden vereint und zur Trockne unter
vermindertem Druck konzentriert. Naoh dem Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus 20 cnr Methanol erhält man 0,6 g
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4[ 6- (7-Chlor-1,8-naphthyridin-y1-2) ~7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazinyl·^!-oxy
carbonyl}· -1 -methylpiperazin-1-oxid, das
bei 2450C unter Zersetzung schmilzt.
Die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze
im reinen Zustand oder in Anwesenheit eines Terdtiniiungsmittels
oder Umhüllungsraittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem,
pareriteralem Wege oder in Salben angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können
Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In
diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße v/irksame Produkt
mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Vcrdünnungs~ mittel, wie'Wasser>oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen
können außer den Verdünnungsmitteln auch andere Substanzen,
beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe oder Aroma gebende Produkte enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Ver~ abreichung können sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen,
-Suspensionen -oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder !rager
kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, organische injizierbare Ester, beispielsweise
Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe bzw. Adjuvantien, insbesondere befeuchtende, emulgierende
und dispergierende Kittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene V/eise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe
eines bakteriologischen Puters, durch Einarbeiten von sterilisierenden
Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder
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Erhitzen. Sie können auch in Form von festen, sterilen Zusammensetzungen
hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren
Milieu gelöst v/erden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
die außer dem v/irksamen Produkt Exzipienten wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen
zwischen 10 und 500 mg pro Tag auf oralem Wege beim Erwachsenen.
Im allgemeinen bestimmt der "Mediziner die Posologie, die er am
geeignetsten hält, in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und
allen anderen, den Patienten betreffenden I'aktoren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung einer erfindungsgemäßen
Zusammensetzung, ohne eine iiinschränlomg dar~
zustellen:
Nach üblicher Technik stellt man Tabletten mit 25 mg wirksamem Produkt und mit der folgenden Zusammensetzung her:
2-(7-Chlor~1,8-naphthyridin-yl-2)-3-(4-methyl- piperazinyl-1 }-c
arb onyloxy-i s ο ind οlinon-i 0,025 g
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
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- 40 Beispiel Ώ
ITach üblicher Technik stellt man Tabletten mit 25 mg wirksamem
Produkt und mit der folgenden Zusammensetzung her:
-carbonyloxy1-6-(7-Ghlor-1,8-naphthyridin-yl-2)~7~(4-3iethylpiperazinyl-i5p5^
oxo-pyrrolo[3,4-"b]pyrazin 0,025 g
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
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Claims (7)
1) η gleich O ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, HydroxyalkyI-rest,
dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder
Phenylrest bedeutet, oder
2) η gleich 1 ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält oder einen Phenylrest bedeutet,
sowie dessen SäureadditionssalKe.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch
1, worin η die Bedeutung von O hat und R die entsprechenden
in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorearbonyl-piporasin der allgemeinen
Formel
Gl-CO-N
N-R
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Faphthyridinderivat
der allgemeinen lOrmel
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worin X, A, A^ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt,
und anschliessend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorearbonyl-piperazin, wie in Anspruch 2 definiert,
mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Naphthyridinderivats, wie in Anspruch 2 definiert, umsetzt, wobei
man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet und anschliessend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssals
umwandelt.
4. Verfahren genäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorcarbonyl-piperazin, wie in Anspruch 2 definiert,
mit einem Naphthyridin, wie in Anspruch 2 definiert, umsetzt, wobei man in Pyridin und gegebenenfalls in Anwesenheit einer
organischen tertiären Base arbeitet und anschliessend gegebenenfalls
das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch
1, \tforin η die Bedeutung von 0 oder 1 hat und' R die entsprechenden,
in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel
worin η und R wie vorstehend definiert sind, mit einem gemischten
Carbonat der allgemeinen Formel
O - CO - O - Ar
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worin Σ, A, Α., und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, und Ar
einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, umsetzt,
und anschliessend gegebenenfalls das erhaltene Produkt
in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt.
6. . Verfahren zur Herstellung einer Yerbindung gemäss Anspruch 1, worin η die Bedeutung von 1 hat und R die entsprechenden, in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Yerbindung gemäss Anspruch 1, worin η die
Bedeutung von O hat und R wie vorstehend definiert ist, oxydiert, und anschliessend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein
Additionssalz mit einer Säure überführt.
7. . therapeutische bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen,
dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch
verträglichen und annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen
bzw. zusammen mit üblichen Hilfs- und Irägerstoffen enthalten.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |