DD282689A5 - Verfahren zur herstellung von trizyklischen amidinoderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Amidinoderivaten. Erfindungsgemaesz werden neue pharmakologisch wirksame tricyclische Amidinoderivate als Muscarinrezeptorblocker hergestellt, die zur Behandlung gastrointestinaler Stoerungen geeignet sind und folgende Formel haben: Die Substituenten haben die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung. Formel{Muscarinrezeptorblocker; Behandlung gastrointestinaler Stoerungen; keine unerwuenschten Nebenwirkungen}

Description

worin G, R² und R³ wie oben definiert sind, wenn R² eine C^C^Alkylgruppe ist, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels zwischen 10 und 7O⁰C umgesetzt wird, oder e.) daß, wenn R² Wasserstoff ist, eine Verbindung der Formel Vl mit Raney-Nickel oder H2O2 in einem geeigneten Lösungsmittel bei 10 bis 70°C desulfuriert wird, oder f.) daß, wenn q 1 ist und R² eine Aminogruppe ist, die mit einer unverzweigten oder verzweigten C^d-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, ein Cyanderivat der allgemeinen Formel (X)

(X)

B —(0H₂)_m—Z = (Het)_p - GN

vorausgesetzt, daß die Cyangruppe an ein Kohlenstoffatom von Het gebunden ist, wenn ρ 1 ist, und Het nicht Tetrahydropyrimidin ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Ammoniumsalz der Formel (Xl)

R²H · HM

(Xl)

worin R² und HM wie oben definiert sind, oder mit einem substituierten oder unsubstituierten Thioharnstoff der Formel (XII)

(XIII)

bei 50-200⁰C umgesetzt wird, oder g.) daß eine Verbindung der Formel Xl wie oben definiert als freie Base mit einem Imidat oder einem Imidoylderivat der allgemeinen Formel (XIII)

(XIII)

-Z = (Het)_p - G - N - R³

HIVl

in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0-80⁰C umgesetzt wird, oder h.) daß, wenn m 2 ist, Het eine N-gebundene Tetrahydropyrimidinylgruppe ist, die mit einer C,-C₄-Alkylgruppe oder einer Aminogruppe substituiert sein kann, Z fehlt und qOist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

,1

(XIV)

B -(CHg)₂ - NH - CH₂ - CH₂ - GH₂ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)

-4- 282 639

NH

J-C . HM ^(XV)

worin J ein Wasserstoffatom, eine Ci-C^Alkylgruppe oder eine Aminogruppe ist, bei 0 bis 80⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, oder i.) daß, wenn Het eine mit einer Aminogruppe substituierte N-gebundene Tetrahydropyrimidinylgruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

B — GH_n — CH„ — N

(XVI)

mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonor in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei 10 bis 100⁰C reduziert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 a, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppe 3,5-Dimethylpyrazol-1-yl, niederes Alkylthio oder eine Sulfongruppe ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reduktion der Verbindungen der Formel IV der Wasserstoffdonor Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Cyclohexadien ist und das Lösungsmittel Ameisensäure, Methanol oder Ethanol ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 d, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppe Halogen, niederes Alkoxy, Phenoxy oder Dichlorphosphoryl ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion von Verbindungen der Formel XVI mit Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Cyclohexadien als Wasserstoffdonor und Ameisensäure, Wasser, Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Acyclischen Amidinoderivaten und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten. Die neuen Verbindungen sind Muscarinrezeptorblocker, die zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen geeignet sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bekanntlich verursacht die Verabreichung von Muscarinrezeptorblockern eino Reihe pharmakologischer Wirkungen, wie verminderte gastrointestinale Motilität, Störung der Säuresekretion, trockener Mund, Mydriasis, Harninkontinenz, Schweißvermindung, Tachykardie. Darüber hinaus können Antimuscarinmittel mit tertiärer Aminstruktur wegen ihros Durchdringens der Blut-Hirn-Barriere zentrale Effekte hervorrufen. Die fehlende Selektivität bei diesen Wirkungen erschwert eine Therapie für eine spezifischen Indikation. Das gab Anlaß zur chemischen Modifizierung dieser Mittel. Eine dieser Modifizierungen besteht in der Quaternisierung der teritiären Aminfunktion, um ein Eindringen ins Hirn zu verhindern. Den quaternären MiUeIn fehlt eine merkliche zentrale Wirkung, und außerdem zeigen sie eine größere selektive Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt und eine geringere Neigung zu Nebenwirkungen. Ihr Hauptnachteil ist jedoch die geringe und unzuverlässige Adsorption bei oraler Verabreichung, die diese für therapeutische Zwecke ungeeignet macht.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse tricyclischer Amidinoderivate mit starker Antimuscarinwirkung, die eine verbesserte Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt hat und die gleichzeitig frei von zentralen und peripheren Wirkungen wie Mydriasis, Tachykardie und trockener Mund ist. Darüber hinaus sollen die neuen tricyclischen Derivate brauchbar sein als

therapeutisch aktive Mittel zur Behandlung von gastrointestinalen Mntilitätsstörungen wie Krampfzustänclen des Darms, funktionell Diarrhöe, Verstopfung, nervöses Bauchsyndrom, Herzkrampf, Pylorospasmus, gastrooesophagaler Reflux, Magengeschwür, Krämpfe des Harn- und Gallentrakts und Harninkontinenz.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

»ι η

_m~Z=(Het)_p-

N-R-

hergestellt, worin

R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, X ein Stickstoffatom oder eine-CH=-Gruppe bedeutet,

W eine-NH-CO-,-CH=CH-,-CH₂-CH₂-GrUpPe, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R' ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C₄-Gruppe bedeutet, η 0 oder list,

Y Schwefel oder eine-CH-Gruppe bedeutet, A Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet,

B eine-CH-Gruppe bedeutet (vorausgesetzt, daß A nicht Stickstoff ist) oder eine -CO-O-, -CO-oder-CH₂-Gruppe bedeutet, m eine oanze Zahl von O bis 3 ist,

Z eine-NH^-CO-.-CO-O-oder-CH-Gruppe bedeutet oder fehlt, ρ O oder list,

Het Piporazinyl, Homopiperazinyl, Piperidinyl, Tropyl oder Tetrahydroyprimidinyl bedeutet, wobei jede Gruppe mit einer C,-C₄-Alkylgruppe oder einer Aminogruppe substituiert sein

q O oder list,

R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-AIkYIgTUpPe oder eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einer unverzweigten oder

verzweigtenC,-C₄-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, R³ eine unverzweigte oder verzweigte C,-C_e-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet (vorausgesetzt, daß die Bindung zwischen Het und der Gruppe

N-R³R²

eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist oder A=C und B=CH), oder R² und R³ können verbunden sein und einen heterocylischen fünfgliedrigen Ring bilden,

Tauto Tiere davon und Salze der genannten Verbindungen mit Säuren.

Für pharmazeutische Zwecke werden die Verbindungen I als solche oder in Form ihrer Tautomere oder physiologisch verträglichen Salze mit Säuren verwendet. Der Begriff „Salze mit Säuren" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Zu den physiologisch verträglichen Säuren zur Salzbildung gehören z. B. Maleinsäure, Citronensäure, Salzsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und lodwasserstoffsäure. Obwohl die Doppelbildung der Amidingruppe in der Formel I in einer bestimmten Position gezeichnet ist, sind auch andere tautomere Formen möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher sowohl bezüglich der Verbindungen als auch der Herstellungsverfahren auch solche tautomeren Formen.

Einige Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel I enthalten ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen können daher als (+)- und (-!-Enantiomere, als Diastereomere oder Gemische davon auftreten. Die vorliegende Erfindung schließt daher sowohl die einzelnen Isomeren als auch ihre Gemische ein.

Natürlich können vorliegende Gemische optischer Isomero nach klassischen Trennverfahren getrennt werden, welche auf ihren unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften beruhen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Trennung mit einem geeigneten Lösungsmittelgemisch. In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „niederes Alk\ Γ eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Brom, Chlor und Iod.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können z. B. nach den folgenden bekannten Verfahren dargestellt werden, a) Verbindungen der Formel !,worin R, R¹, R³, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, ρ wie oben definiert sind, q1 ist und R² eine Aminogruppe ist, die mit einer unverzweigten oder verzweigten Ci-C4-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

(II)

B-(CII.,) — Z-(HH-) Im ρ

(vorausgesetzt, daß Het nicht Tetrahydropyrimidin ist un i, wenn ρ 1 ist, mindestens eine sekundäre Aminofunktion enthält), worin R, R', X, W, Y, A, B, Z, Het, m, η und ρ wie oben definiert sind, in Form ihres Salzes mit einer Mineralsäure der Formel HM wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Tetrafluoroborsäure, vorzugsweise Salzsäure, mit Cyanamid in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Die Reaktion wird zweckmäßig bei 70 bis 16O⁰C, vorzugsweise bei 100⁰C durchgeführt. Auf Wunsch kann die Reaktion auch in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol. Ethanol, Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei 50 bis 100⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Die gleichen Verbindungen I können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einer reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel III

,N-R³

L-C f _o (III)

^NR^

umgesetzt werden, worin L eine geeignete Austrittsgruppe, gewählt aus 3,5-Dimethyl-pyrazoM -yl, niederem Alkylthio, vorzugsweise Methylthio oder Sulfonyl, ist; die Verbindungen der Formel III können nötigenfalls in Form iher Salze mit einer Mineralsäure der Formel HM gemäß obiger Definition eingesetzt werden. Die Reaktion erfolgt in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei 20 bis 100⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die gleichen Verbindungen I können durch Reduktion eines Nitroguanidinderivats der allgemeinen Formel IV

NNO,

R-(C(L)

/ Πι

Z —(Hol.)

(vorausgesetzt, daß die Nitroguanyleinheit an das secundare Stickstoffatom von Het gebunden ist, wenn ρ 1 ist), worin R, R¹, X, Y, W, A, B, Z, Het, η, m, ρ wie oben definiert sind, mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator wie Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen, Cyclohexadien, vorzugsweise Ameisensäure, in Gegenwart eines geeigneten Katalysatois, vorzugsweise Pd/C oder Platinschwarz, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie Ameisensäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben, vorzugsweise Ameisensäure, erhalten werden. Die gleiche Reduktion kann zweckmäßig mit Reduktionsmitteln wie Titanium(lll)-chlorid in wäßrig-alkoholischen Lösungsmitteln oder ZinndD-chlorid in verdünnter Ameisensäure durchgeführt werden. Die Reaktionen werden bei 10 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 40°C durchgeführt. Die Verbindungen der Formel IV, die als Ausgangsmaterial bei diesen Verfahren benutzt werde, können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

^N~^N0

worin LwIe oben definiert Ist. Die Reaktion wird in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid oder Gemischen derselben, vorzugsweise in einem 1:1-Gemisch von Methanol und Methylenchlorid bei 10 bis 8O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt

Als weitere Möglichkeit können die gleichen Verbindungen I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl

(Vl)

I! I

B-(CH.,) — Z - (Hot) - C - NHR,

worin R, R¹, R³, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, ρ wie oben definiert sind (vorausgesetzt, daß die Thiocarbamoylgruppe an das sekundäre Stickstoffatom von Het gefunden ist, wenn ρ 1 ist), mit einem Alkylierungsmittel wie Methyliodid oder Dimethylsulfat und anschließende Umsetzung der entstehenden Isothiouronium-Zwischenverbindung in situ mit einem Amin der Formel R²-H, worin R² wie oben definiert ist, erhalten weiden. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Wasser oder einem Gemisch derselben bei 20 bis 100°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Das Thiohai nstoffderivat der Formel Vl, das bei dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial dient, kann dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il oder ihres Hydrochlorids mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formfil VII

R³-N=C=S

(VII)

worin R³ wie oben definiert ist, oder mit Ammoniumthiocyanat. Die Reaktion wird in Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Wasser, oder ohne Lösungsmittel bei 0 bis 200⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bei 100⁰C oder beim Schmelzpunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, b) Verbindungen der Formel I, worin R, R¹, R³, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, ρ wie oben definiert sind, q 1 ist und R² ein Wasserstoffatom oder eine C)-C₄-Alkylgruppe ist, können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il (vorausgesetzt, daß Het nicht Tetrahydropyrimidin ist und mindestens eine sekundäre Aminofunktion enthält) mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

G-CH=NR³ HM

(VIII)

worin R³ und HM wie oben definiert sind und G eine geeignete Austrittsgruppe wie Halogen, niederes Alkoxy, Phenoxy, Dichlorphosphoryl, vorzugsweise Ethoxy oder Methoxy, wenn R² ein Wasserstoffatom ist; oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

-NR-

(IX)

worin R², R³ und G wie oben definiert sind, wenn R² eine C,-C₄-Alkylgruppe ist. Die Verbindungen der Formel Il und VIII oder IX können zweckmäßig als freio Oasen oder als Salze mit Mineralsäuren HM gemäß obiger Definition eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Essigester oder Gemischen derselben durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird allgemein zwischen 10 und 70°C gehalten und ist vorzugsweise Raumtemperatur.

Wenn R² ein Wasserstoffatom bedeutet, können die gleichen Verbindungen auch durch Desulfurierung eines Thioharnstoffs der Formel Vl mit Raney-Nickel oder H₂Oj in einem geeigneten Lösungsmittel, gewählt aus Dichlormethan, Chloroform, Ethanol, Wasser oder einem Gemisch derselben, erhalten werden. Das Verfahren wird bei 10 bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

c) Verbindungen der Formel I, worin R, R¹, R³, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, ρ wie oben definiert sina, q 1 ist und R² eine Aminogruppe ist, die mit einer unverzweigten oder verzweigten C,-C₄-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, können dargestellt werden durch Umsetzung eines Cyanderivats der allgemeinen Formel X

(X)

B —

_m I —(Hof;) -CN m ρ

worin R, R', X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, ρ wie oben definiert sind (vorausgesetzt, daß die Cyangruppe an ein Kohlenstoffatom von Het gebunden \hl, wann ρ 1 ist und Het nicht Tetrahydropyrimidin ist) mit einem substituierten oder unsubstituierten Ammoniumsalz der Formel Xl

R²H · HM (Xl)

worin R² und HM wie oben definiert sind, oder mit einem substituierten oder unsubstituierten Thioharnstoff der Foimel XII

2 «

R-C-NH,

XlI)

Die Umsetzung erfolgt durch einfaches Mischen der beiden Reagenzien und Erhitzen der Masse über ihren Schmelzpunkt bei 50 bis 200°C, vorzugsweise zwischen 100 und 200°C.

Die Reaktionszeit zwischen einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der Formel Xl kann in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisen(lll)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Triphenylzinnchlorid, vorzugsweise Aluminiumchlorid, durchgeführt werden. Die Reaktion wird in einem inerten, hochsiedenden Halogenkohlenwasserstoff wie Chlorbenzen, Tetrachlorethan oder ohne Lösungsmittel als Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 50 und 200⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die gleichen Verbindungen können auch erhalten werden durch Umsetzung eines Imidats oder Imidoylderivats der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

(XlIl)

B —(CH₀) —Z—(Hot) -C = N-R³. HM

worin R, R¹, R³, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, p, HM und G wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel Xl als freie Base. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton oder Gemischen derselben bei 0 bis 8O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt, d) Verbindungen der Formel I, worin R, R¹, X, Y, W, A, B wie oben definiert sind, m 2 ist, Het eine N-gebundene Tetrahydropyrimidinylgruppe ist, die mit einer Ci-C4-Alkylgruppe oder einer Aminogruppe substituiert sein kann, Z fehlt und q0 ist, können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

OCÖr

(XIV)

Β —(CH₂)₂ - NH - CH₂CH₂CH₂-NH₂

worin R, R¹, X, Y, W, A, B, η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV ,NH

J-C*

. HM

NH,

(XV)

worin J ein Wasserstoffatom, eine Ci-C^AIkylgruppe oder eine Aminogruppe ist, als Salz mit einer Mineralsäure der Formel HM. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, vorzugsweise Ethanol, bei 0 bis 80°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Die gleichen Verbindungen, worin Het eine N-gebundene Tetrahydropyrimidinylgruppe ist, die mit einer Aminogruppe substituiert ist, können auch dargestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI

(XVI)

worin R, R¹, X, Y, W, A, B, η wie oben definiert sind, mit Wasserstoff oder einem Hydrogendonator wie Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen, Cyclohex&dien, vorzugsweise Ameisensäure, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Pd/C oder Platinschwarz, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie Ameisensäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben, vorzugsweise Ameisensäure. Das Verfahren wird bei 10 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 4O⁰C, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XVI können zweckmäßig dargestellt werden durch Umsetzung einer Diaminoverbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel V. Das Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid oder Gemischen derselben, vorzugsweise in einem 1:1 -Gemisch von Methanol und Methylenchlorid bei 10 bis 8O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I, die nach den oben beschriebenen Verfahren dargestellt wurden, können wahlweise noch mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden, z. B.

nach herkömmlichen Methoden, wie durch Umsetzung der Verbindungen als Basen mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Speziell bevorzugte Säuren sind ι. Β Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Methansulfonsäure.

Wie bereits oben erwähnt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften auf Grund ihrer Fähigkeit, bei warmblütigen Tieren als Antagonist physiologischer Muscarineffekte zu wirken.

Daher sind die neue Verbindungen zur Vorbeugung und Behandlung von Motilitätsstörungen unter Beteiligung von Muscarinrezeptoren zu empfehlen.

Die folgenden experimentellen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen günstige Eigenschaften in dieser Beziehung haben.

Pharmakologie

Antlmuscarinwirkung (In-vitro-Bindungsuntersuchungen)

Die Antimuscarinwirkung wird geprüft durch Untersuchung der Verdrängung von ³H-Pirenzepin aus Hirnrindenhomogenat nach dem nachfolgenden Verfahren:

Die Hirnrindenspender waren männliche CD-COOBBS-Ratten von 220-250g Körpergewicht. Der Homogenisierungsprozeß erfolgte in einem Potter-Evelhjem-Apparat in Gegenwart von Na⁺/Mg⁺⁺-HEPES-Puffer; pH7,4 (10OmM NaCI, 1OmM MgCI₂, 2OmM HEPES) durch Filtration der Suspension durch zwei Lagen Mull.

Bindungskurven für die untersuchten Verbindungen wurden indirekt aus Vergleichsversuchen gegen 0,5nM ^H-Pirenzepin, mit dem die Muscarinrezeptoren der Hirnrinde markiert waren, abgeleitet. 1 ml Homogenat wurde 45min bei 30°C in Gegenwart eines Markerliganden und verschiedener Konzentrationen des kalten Liganden inkubiert, Bedingungen, unter denen das Gleichgewicht erreicht wurde, wie durch geeignete Assoziationsversuche bestimmt wurde. Die Inkubation wurde durch Zentrifugieren beendet (12000UpM, 3min) bei Raumtemperatur mit einer Eppendorf-Mikrozentrifuge. Das entstehende Pellet wird zur Entfernung der freien Radioaktivität zweimal mit 1,5 ml Salzwasser gewaschen und einige Stunden abtropfen gelassen. Die Spitzen der Röhrchen, die das Pellet enthielten, wurden abgeschnitten und 200μΙ Gewebe-Lösungsvermittler (Lumasolve) zugegeben und über Nacht stehengelassen. Dann wurde nach Zugabe von 4ml flüssiger Szintillationsmischung (Dimilurre/Toluen 1:10Vol., Packard) die Radioaktivität gezählt.

Die Messungen wurden drei- oder vierfach durchgeführt, und die nichtspezifische Bindung wurde definiert als die gebundene oder im Pellet eingeschlossene Radioaktivität, wenn das Inkubationsmedium 1 μΜ Atropinsulfat enthielt. Die nichtspezifische Bindung betrug durchschnittlich unter 30%. Die K_D-Werte (Dissoziationskonstanten) wurden erhalten durch nichtlineare Regressionsanalyse auf der Basis eines Ein-Bindungsstellen-Modells mit dem TOPFIT-pharmakokinetischen Programmpaket (G. Heinzel, „Pharmacokinetics during drug development: data analysis and evaluation techniques", Hrsg. G. Bozer und J. M. van Rossum, S. 207, G. Fischer, New York, 1982) nach Korrektur für die Radioligandenbesetzungsverschiebung nach der Gleichung Kq = ICw/1 + *C/*Ko, worin *C und *Ko die Konzentration und die Dissoziationskonstante des verwendeten Radioliganden bedeuten

Die nachfolgende Tabelle I enthält die erhaltenen Ergebnisse.

Tabelle I Antimuscarinwirkung. Dfcsoziationskonstanten (K₀) für die ³H-Pirenzepin-Bindung

Verbindung	K0InM)
3	6
19	4
20	3,2
26	9
31	7,7
60	2,7
61	5
62	8
72	4
78	5
81	10
82	10
83	7
84	2,5
85	5

Als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen vorgestellt, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein phys logisch verträgliches Salz derselben mit Säuren sowie einen pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthält. Zur pharmazeutischen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren zu herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungen in fester oder flüssiger Form verarbeitet werden. Die Verbindungen können z. B. in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form vorgelegt werden. Bevorzugte Formen sind z. B. Kapseln, Tabletten, überzogene Tabletten, gefriergetrocknete Phiolen, Suppositorien und orale Tropfen.

Der Wirkstoff kann in Bindemittel oder Träger eingebettet werden, wie sie für pharmazeutische Zubereitungen üblich sind, wie z. B. Talcum, Gummi arabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Polyvinylpyrrolidin, Mannitol, halbsynthetische Fettsäureglyceride, Sorbitol, Propylenglycol, Citronensäure, Natriumeitrat. Die Zubereitungen werden vorteilhaft als Dosiseinheiten formuliert, wobei die Dosiseinheit so gewählt wird, daß sie eine Einzeldosis des Wirkstoffs enthält. Jede Dosiseinheit kann zweckmäßig 5 bis 500mg, vorzugsweise 10 bis 100mg Wirkstoff enthalten.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele illustrieren einige der neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, diese Beispiele dürfen in keiner Weise einschränkend für den Umfang der Erfindung selbst angesehen werden.

Beispiel 1 3-Chlor-5,11-dihydro-11-[2-(piperazin-1-yl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

a) Ein Gemisch von 5,0g 5,11-Dihydro-6H-pyrido|2,3-b]t1,4]benzodiazepin-6-on, 15ml Eisessig und 15ml 120 vol. Wasserstoffperoxid wird unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Die Temperatur wird 1 h beibehalten und dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Rohes 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-*?-on-1-oxid wird abfiltriert. Ausb.2,1g, F.230-232°C.

b) Ein Gemisch von 21,9g 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-1 -oxid und 200ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 90 min erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Eiswasser aufgenommen. Das feste 3-Chlor-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-|1,4|benzodiazepin-6-on (19,7g) wird abfiltriert.

F. 220-223⁰C.

c) Zu einer Suspension von 19,5g 3-Chlor-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b](1,4!-benzodiazepin-6-on in 200 ml Dioxan werden 8ς Triethylamin zugegeben. Die Suspension wird unter Rückfluß erhitzt und dabei 18g Chloracetylchlorid zugetropft. Der Rückfluß wird 4 h fortgesetzt und der nach dem Abkühlen abgesetzte Foststoff verworfen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne oingedampft und das rohe 3-ChIoM 1 -(2-chloracetyl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b)-[1,4]benzodiazepin-6-on mit Diethylether verrieben und abfiltriert. Ausbeute 19,8 g, F. 203-206⁰C,

Analog wird dargestellt: 5-(2-Chlor-9cetyl)-5H-dibenz[b,f]azepin. F.188-190°C.

d) Zu einer Lösung von 11,7g wasserfreiem Piperazin in 240ml Tetrahydrofuran werden 8,8g 3-ChIoM 1-(7-chlor-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, gelöst in 40ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und filtriert. Die vereinigten Feststoffe werden aus Ethanol umkristallisiert und liefern die reine Titelverbindung (3,0g). F. 240-242⁰C.

Die folgenden Piperazinderivate werden analog aus den entsprechenden Chloracetylderivaten dargestellt: 5-[2-(Piperazin-1-yl)acetyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin, F. 165-167 ⁰C

10,11 -Dihydro-5-[2-(piperazin-1 -yl)acety!]-5H-dibenz[b,f]azepin, F. 163-164⁰C

5,11-Dihydro-11-[2-(piperazin-1-yl)acetyl]-6H-pyrido|2,3-b)|1,4]benzodiazepin-6-on, F.249-250°C. 4,9-Dihydro-4-[2-(piperazin-1-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-bl(1,5]benzodiazepin-10-on, F. 131-182⁰C.

Beispiel 2 5,10-Dihydro-4-methyl-5-[2-(piperazin-1-yl)ocetyl]-11H-dibenzo[h,e][1,4]dia7.epin-11-on

a) Ein Gemisch von 28,51 g 1-Brom-2-nitro-benzen, 32g 3-Methyl-anthranilsäure, 29,C5g Kaliumcarbonat und 1 g Kupferpulver in 400 ml Isopentylalkohol wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Die Feststoffe werden verworfen und die Mutterlaugen auf pH 2 angesäuert. 3-Methyl-N-(2-nitro-phenyl)anthranilsäure fällt aus und wird abfiltriert. Ausbeute 31,9g, F. 182-183⁰C.

b) Eine Lösung von 31..Og 3-Methyl-N-(2-nitro-phenyl)anthranilsäure in 700ml Ethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3,1 g 10% Pd/C hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wird genügend reine 3-Methyl-N-(2-amino-phenyl)anthranilsäure (19,9g) erhalten. F.210 bis 212°C.

c) Eine Lösung von 19,0g 3-Methyl-N-(2-amino-phenyl)?nthranilsäure in 400ml Xylen wird an ainem Dean-Stark-Wasserabscheider erhitzt. Das Erhitzen wird 18 h fortgesetzt. Danach scheidet sich beim Abkühlen reines 5,10-Dihydro·*)-methyl-1iH-dibenzo[b,e]f1,4]diazepin-11-onab.Au3b.15,2g,F.212-213°C.

d) Zu einer Lösung von 15g 5,10-Dihydro-4-methyl-11 H-dibenzoIb,e)(1,4]diazepin-11 -on in heilem Xylen werden innerhalb von 15min tropfenweise 8,9g Chloracetylchlorid zugegeben. Das Rühren und Erhitzen auf 100'C wird 3h fortgesetzt. Dann kristallisiert beim Abkühlen 5-(2-Chlor-acetyl)-5,10-dihydro-4-methyl-riH-dibenzo[b,e]H,4]diazepin-11-on aus. Ausb. 18,3g, F. 238-24O⁰C.

Das folgende (2-Chlor-acetyl)-Derivat wird ebenfalls nach dem oben beschriebenan Verfahren mit der entsprechenden Acyclischen Ausgangsverbindung dargestellt:

6-Chlor-5,10-dihydro-5-(2-chlor-acetyl)-11 H-dibenzo|b,el[1,4]diazepin-11 -on. F.243-244⁰C.

Analog wird auch dargestellt:

5-(4-Chlor-butyryl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,el(1,4)diazepin-11-on. F.23O-232°C.

e) Die Titelverbindung wird nachdem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren dargestellt. F. 198-199°C. Analog wird dargestellt: öJO-Dihydro-e-chlor-S-^-tpiperazin-i-yDacetyll-IIH-dibenzolb.elti^ldiazpin-ii-on. F.20O-202°C.

Beispiel 3 5,6-Dihydro-11-[2-(piperazin-1-yl)ethyliden]HH-dibenz[b,e]azepin-6-on

a) 20g5,6-Dihydro-11H-dibenz[b,elazepin-6,11-dion werden portionsweise zu einer Lösung von 1,3 M Vinylmagnesiumbromid in 140ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei in einer Stickstoffatmosphäre bei 0-5⁰C gerührt wird. Nach Beendigung der anfangs exothermen Reaktion wird die Temperatur auf 25°C erhöht, 2 h weiter gerührt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Nach dem Abschrecken mit gesättigter Ammoniumchloridlöjung werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation aus Essigester werden 16,7g 5,6-Dihydro-11-hydroxy-11-vinyl-11H-dibenzo[b,e]azepin-6-on erhalten F. 185-187 C.

b) Zu einer Lösung von 20,0g 5,6-Dihydro-11-hydroxy-i 1-vinyM 1H-dibenzo[b,e)azepin-6-on in 500ml Methylenchlorid werden bei -10⁰C 20,7g Phosphorpentachlorid, gelöst in 500ml Methylenchlorid, zugegeben. Die Zugabe dauert 20min, dann I?.St man die Temperatur auf 25⁰C steigen. Es wird 2,5 h weitergerührt. Dann wird 11 gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (El'Jtionsmittel Methylcnchlorid/Methanol 95:5) gereinigt. Es werden 9,4g reines 5,6-Dihydro-11-(2-chlor- et!iyliden)-11 H-dibenz|b,e]azepin-6on gewonnen. F. 189-191⁰C.

c) Die Titelverbindung wird nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren erhalten, F. 122-124⁰C.

Beispiel 4

B.II-Dihydro-ii-^-lhomopiperazin-i-yDacetylJ-eH-pyr.'do^/J-blti^lbenzodiazepin-e-on Zu einer Lösung von 6,96g Homopiperazin in 250ml Tetrahydrofuran werden portionsweise 4,0g 11 -(2-Chlor-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann das unlösliche Material abfiltriert. Die Mutterlaugen werden eingedampft und die reine Titelverbindung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol/32% NH₄OH 80:20:2) und Umkristallisation aus Benzen erhalten. 2,7g, F.230-232°C.

Die folgenden Homopiperazinderivate werden aus den entsprechenden Chloracetylverbindungen und Homopiperazin nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt:

5,10-Dihydro-5-[2-(homopiperazin-i -yl)acetyl)-11 H-dibenzoIb,e][1,4]diazepin-11-on. F. 190-192⁰C.

4,9-Dihydro-4-[2-(homopiperazin-1-yl)acetyl]10H-thienoI3,4-bJ[1,5lbenzodiazepin-10-on.F.185-187°C.

Beispiel 5

5,10-Dihydro-5-[2-(2,5-oimethyl-plperazln-1-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b a][1,4]diazep!n-11-on Zu einer Lösung von 4,26g 2,5-Dimethyl-piperazin (Gemisch von eis- jnd trans-lsomer) in Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,5g5-(2-Chlor-acetyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4ldiazepin-11-on in 150ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur weitere 24h gerührt, dann wie oben beschrieben aufgearbeitet.

1,34g. Γ. 140-143⁰C.

Die folgenden 2,5-Dimethyl-piperazinderivate werden ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Chloracetylverbindungen dargestellt:

5,11-Dihydro-11-[2-(2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)acetyll-6H-pyridol2,3-bl[1,4]benzodi8zepin-6on.F.150-155°C.

4,9-Dihydro-4-[2-(2,5-dimothyl-piperazin-1-yl)acetyl]-10H-thieno|3,4-b]l1,5]benzodiazepin-10-on.F.130-134°C.

Beispiel 6

5-(2-Brom-acetyl)-5,10-dihydro-11 H-diben<o[b,e][1,4]diazepln-11 -on

Zu einer Lösung von 20,0g 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,el|1,4]diazepin-11-on in 200ml heißem Xylen (100°C) werden 17,9g Bromacetylchlorid tropfenweise innerhalb von 15 min zugegeben. Das Erhitzen wird 90 min fortgesetzt, dann wird nach dem Abkühlen die Titelverbindung abgetrennt. Au3b.28g, ^r-.215-216°C.

Beispiel 7

11-(2-Brom-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrldo[2,3-bl[1,4]benzodlazepin-6-on

Zu einer Suspension von 28g 5,11 -Dihydro-6H-pyrido(2,3-bl[1,4]benzodiazepin-6-on in 500 ml Tetrahydrofuran werden 14,7 g Triethylamin zugegeben und das Ganze unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 30min werden tropfenweise 53,5g Bromacetylbromid zugegeben, und das Erhitzen wird unter Rühren 16h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Feststoffe verworfen. Die Mutterlaugen werden eingedampft und die reine Titelverbindung durch Umkristallisation aus Acetonitril erhalten. Ausb. 10,2g, F.207-208°C.

Beispiel 8

4-(2-Brom-acetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5)benzodi9'.cp;n-10-on

Eine Suspension von 7,9t 4,9-Dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,6]benzodiazepin-10-on in 300ml trockenem Dioxan wird bei Raumtemperatur über Nacht in Gegenwart von 9,6g Bromacetylbromid gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, und nach Verreiben des Rückstandes mit Diethylether werden 3,05g der Titelverbindung erhalten. F. 195-197"C.

Beispiel 9 5,10-Dihydro-5-[2-(p!peridin-4-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on

a) Ein Gemisch von 20g 5-(2-Brom-acetyl)-5,10-dihydro-11 h-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 on und 20g Triethylphosphit wird bis zum Ei¹ !treten der Reaktion auf 150°C erhitzt. Die Temperatur wird 30 min beibehalten. Dann wird an das Reaktionsgefäß Vakuu.n angelegt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether verdünnt. Es erfolgt Kristallisation, wobei 22,3g 5,10-Dihydro-5-(2-diethoxyphosphoryl-acety!)-11 H-dibenzo[b,e)[1,4]diazepin-11-on erhalten werden. F.19b-196°C.

Analog werden dargestellt:

6,11 -Dihydro-11 -(2-diethoxyphosphoryl-acetyl)-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on. F.21P-211⁰C.

4,9-Dihydro-4-(2-diethoxyphosphoryl-acetyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5)benzodiazepin-10-on.F.180-182°C.

b) 4,86g 80%iges Natriumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre in einen Kolben gegeben. Zu der Suspension werde.i chargenweise b5 g 5,10-Dihydro-5-(2-diethoxyphosphoryl-acetyl)-11 H-dibenzo[b,el(1,4]diazepin-11 -on zugegeben und die entstehende Suspension zwei Stunden leicht unter Rückfluß erhitzt. Bei dieser Temperatur werden tropfenweise 18,9g i-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-on in 150ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die wäßrige Phase zweimal mit Essigester gewaschen. Nach Eindampfen der organischen Phasen zur Trockne verbleiben 30 g eines Gemisches von 5,10-Dihydro-5-(2-(1-benzyloxycarboiyl-piperidin-4-yliden)acetyll-11 H-dibenzo[b,e](1.4]diazepin-11-on und5,10-Dihydro-5- |2-(1 -benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)acetyl)-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on. Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten (Benzen-Essigsäure-Essigester 9:0,5:1). Rf = 0,3 und 0,4.

Analog werden die folgenden Isomerengemische oder Einzelverbindungen aus den entsprechenden A jsgangsverbindungen dargestellt:

5,11-Dihydro-11-[2-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yliden)acetyl)-6H-pyrido[2,3-b]I1,4]benzodiazeFin-6-onund 5,11-Dih\'dro-11-l2-(1-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)acetyl]-6H-pyridot2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.

Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid-Methanol-32% NH₄OH 90:10:1) an Kieselgelplatten: Rf = 0,61 und 0,67.

4,9-Dihydro-4-[2-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yliden)acetyl]-10H-thieno|3,4-b][1,5lbenzodiazepin-10-onund4,9-Dihydro-4-[2-(1-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-h]H,5]benzodiazepin-10-on.

Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid-Methanol-32% NH₄OH 90:10:1) an Kieselgelplatten: Rf = 0,65 und 0,70.

ö.iO-Dihydro-S-tf-d-benzyl-piperidin-S-ylidenlacetyll-HH-dibenzolb.eHMldiazepin-ii-on. F.1S3-135°C.

Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid-Methanol-32% NH₄OH 90:10:1): Rf = 0,68.

Aus8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo(3,2.1]octan-3-on (siehe Beispiel 12a) wird in ähnlicher Weise ein Gemisch von 5,10-Dihydro-5-[2-(8-vinyloxycarbonyl-8-azabicycloI3.2.1]oct-3-yliden)acetyl)-11H-dibenzolb,e][1,4]diazepin-11-on und 5,10-Dihydro-5-[2-(3,4-didehydro-8-vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo(3.2.1loct-3-yl)acetyl]-11H-dibenzo(b,e][1,4]diazonin-11-on erhalten.

Dünnschichtchromatographie (Essigester-Cyclohexan 60:40) an Kieselgelplatten: Rf = 0,28 und 0,30.

c) Eine Suspension von 5,4g des Gemisches von 5,10-Dihydro-5-(2-(1 -benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yliden)acetyl]-11H-dibenzo[b,e]|1,4]diazepin-11-onund5,10-Dihyr^l,o-5-[2-(1-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridiii-4-yl)acetyll-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on in 80 mi Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,55g 10% Pd/C hydriert. Nach der Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfii'.riert, das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Ausb. 3,34 g, F. 254-257⁰C.

-13- 282 Analog wird dargestellt:

-on. F. 222-225⁰C.

In ähnlicher Weise, jedoch in Gegenwart von PtO₂ und Salzsäure, wird dargestellt: 5,10-Dihydro-5-[2-(piperidin-3-yl)acetyl]-i1H-dibenzo|b,e]|1,4]diazepin-11-on. F.96-97°C.

Beispiel 10

4,9-Dlhydro-4-[2-(plperidln-4-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodla2epin-10-on,4,9-Dihydro-4-[2-|p!perldln-4-yliden)acetyl]-10H-thleno[3,4-b][1,5]benzodlazopln-10-onund4,9-D!hydro-4-[2-(1,2,5,6-tetrahydropyrldin-4-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Eine Lösung von 8,0g des Isomerengemisches von 4,9-Dihydro-4-|2-(1-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)acetyl)-10H-thieno[3,4-b]|1,5]benzodiazepin-10-on in 100ml Ameisensäure wird vorsichtig unter Stickstoff auf 3,0g 10% Pd/C gegeben. Die entstehende Suspension wird unter Rühren 24 h auf 70°C erhitzt, dann wird der Katalysator abfiltriert und die klare Lösung zur Trockne eingedampft. Das dunkelbraune Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol - 32% NH₄OH 80:20:2) gereinigt. Als erstes werden 0,4g 4,9-Dihydro-4-|2-(piperidin-4-yliden)acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on eluiert. F.205-208°C.

Als nächstes werden 0,45g 4,9-Dihydro-4-[2-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)acetyl)-10H-thieno[3,4-b)[1,ö)benzodiazepin-10-on eluiert. F. 198-201⁰C.

Als drittes werden 0,85g 4,9-Dihydro-4-2-(piperidin-4-yl)acetyl]-10H-thieno|3,4-b)|1,5]benzodiazepin-10-on eluiert.

F.210-212°C.

Beispiel 11 5,10-Dihydro-5-[2-(8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-vl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on

a) Zu einer Lösung von 2,2g eines Isomerengemisches von 5,10-Dihydro-5-|2-(8-vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-yliden)acetyl)-11 H-dibenzoIb,e]|1,4)diazepin-11 -on und 5,10-dihydro-5-[2-(8-vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-en-3-yl)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on in trockenem Dioxan (80 ml) wird trockener Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeblasen. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ethanol gelöst. Die entstehende Lösung wird 1 h bei 6O⁰C gehalten und dann wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in saurem Wasser gelöst und die Lösung mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 1,5g eines Gemisches von 5,10-Dihydro-5-[2-(8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yliden)acetyll-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on und 5,10-Dihydro-5-[2-(8-azabicyclo[3.2.1 loct-3-en-3-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on.

Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid-Methanol-32% NH.OH 80:20:2): Rf = 0,45 und 0,47.

b) 1,4g des Gemisches von 5,10-Dihydro-b-[2-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yliden)acetyll-11H-dibenzoIb,f][1,4]diazepin-11-on und 5,10-Dihydro-5-[2-(8-azabicyclo[3.2.1 loct-S-en-S-yDacetylM 1 H-dibenzo|b,e)(1,4ldiazepin-11 -on wird in 70ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,25g 10% Pd/C hydriert und liefert 1,25g der Titelverbindung, F. 231-233⁰C.

Beispiel 12 4,9-Dihydro-4-[2-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1.5]benzodiazepin-10-on

a) 3 tg N-Vinyloxycarbonyl-tropin in 11 Methylenchlorid werden be! Raumtemperatur mit 13g Pyridinium-trifluoracetat und 67g Pyridiniiim-dichromat umgesetzt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird das Rühren noch 3h fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Es werden 13,6g 8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on erhalten. F.53-55°C.

b) Zu einer Suspension von 2,3g 80%igem Natriumhydrid in SOmI wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 18,9g Ethoxycarbonylmethylphosphonsäurediethylester bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 15min gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C gekühlt und 15g 8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1loctan-3-on in 50 ml THF zugegeben. Bei 0⁰C wird 1,5 h weitergerührt, dann die Reaktion mit Wasser unterbrochen und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Das entstehende Öl wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und wiederum zur Trookne eingedampft. Dabei werden 23,5g genügend reiner 8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylidenessigsäureethylester als bräunliches Öl erhalten. IR (cm"¹) 1720-1705 (breit), 1655-1645 (breit).

c) 12,5g 8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylidenessigsäureethylester werden in trockenem Dioxan gelöst und mit HCI gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, in absolutem Ethanol aufgenommen und 30min auf 60°C erwärmt. Das Ethanol wird im Vakuum abgedampft, das Rohmaterial in Wasser aufgenommen, mit 10% NaOH alkalisch gemacht und mit Diethyleth ?r extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 6,2g genügend reiner S-AzabicyclotS^.Uoct-S-ylidenessigsäureethylester erhalten. IR (crn"¹) 1720,1655.

d) 6,2g 8-Azabiuyclo[3.2.iloct-S-ylidenessigsäureethylester werden in 150ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 0,5g PtO₂ hydriert. Dabei werden 4,7g 8-Azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylessigsäureethylester erhalten. Dickflüssiges Öl. IR (cm"¹) 1735.

e) 4,1 g 8-Azabicyclo[3.2.1 loct-3-ylessigsäureethylester werden mit 4,25g Chlorameisensäurebenzylester in Gegenwart von 3,15g Triethylamin in 110 ml THF bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit verdünnter HCI gewaschen, dann mit verdünntem NaHCO₃ gewaschen und wieder zur Trockne eingedampft. Dabei werden 6,2g 8-Benzyloxycarbonyl-8-azabicycloI3.2.1]oct-3-ylessigsäureethylester als rötliches Öl erhalten. IR (cm"¹) 1735,1705.

f) 8,5g 8-Benzyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylessigsäureethy'ester werden mit 3,4g 85%igem Kaliumhydroxid in 85ml Ethanol behandelt. Nach 30 min setzt sich ein Feststoff ab, der ί bfiltriert wird. Der Feststoff wird in Wasser gelöst, die Lösu ig mit Essigester gewaschen, mit verdünnter HCI angesäuert ur d mit Essigestei extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 6g 8-Benzyloxycarbonyl-<*-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylessigsäure erhalten. IR (cm"¹) 1730,1705.

g) 4,3g e-Benzyloxycarbonyl-e-azabicyclofS.2.1 ]oct-3-ylessigsäure werfen in 100ml CHCI3 gelöst und mit 3,37g Thionylchlorid unter Rückfluß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft uno das rohe 8-Benzyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylacetylchlorid als solihes verwendet. 3,5g. IF.: 1800,1700 (breit).

h) 6,3g 8-Benzyloxycarbonyl-8-azabicytlo|3.2.1)cct-3-ylbcetylchlorid werden in 65ml trockenem Dioxan gelöst und portionsweise unter Rühren 2,96g 4,9-Dihydro-10H-thieno[3,4-b][1,5)benzodiazepin-10-on zugegeben. Die Temperatur wird auf 60°C erhöht und dabei 3ml Triethylamin langsam zugegeben. Dann wird noch 1 h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohmaterial durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Essigester-Cyclohexan 6:4). Es werden 4,7g 4,9-Dihydro-4-|2-(8-benzyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetyll-10H-thieno[3,4-b)!1,5)benzodiazepin-10-on erhalten. F.187-190°C.

i) 3,7g4,9-Dihydro-4-[2-(8-benzyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-yl)acetyl)-10H-thieno[3,4-b][1,5)benzodiazepin-10-on werden in 40ml Ameisensäure gelöst und 2g 10% Pd/C unter Inertgasatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 8O⁰C erwärmt und zwei Tage bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Ameisensäure abgedampft und das Rohmaterial in Wasser aufgenommen und mit Essi^aster gewaschen. f\hch Behandlung mit 10% NaOH wird die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, und nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,4 g reine Titelverbindung erhalten. F. 212-214°C.

Beispiel 13 S.IO-Dihydro-S-lpiperidin^-ylaminocarbonylMIH-dibenzotb.eKi^ldiazepln-H-on

a) Eine Suspension von 4,2g oJO-Dihydro-S-chlorfo.-myM 1 H-dibenzo|b,e)[1,4]diazepin-11-on und 5,86g 1-Benzyl-4-aminopiperidin in 150ml trockenem Dioxan wird 2 h unter Rühren auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Rc-aktionsgemisch filtriert und die Festkörper verworfen. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft. Verreiben r.iit Wasser liefert nach Filtration und Trocknung 6,5g 5,10-Dihydro-5-(1-benzyl-piperidin-4-ylaminocarbonyl)-11 H-diben2o|b,e)|1,4]diazepin-11-on. F. 119-120T.

Ähnlich wird dargestellt: S^O-Dihydro-S-d-benzyloxycarbonyl-piperazin^ylcarbonyD-HH-dibenzolb.elli/ldiazepin-H-on. F. 178-18O⁰C.

b) Eine Suspension von 5,5g 5,10-Dihydro-5-(1-benzyl-piperidin-4-ylaminocarbonyl)-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on in 120ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,1 g 10% Pd/C 7 Tage hydriert. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels werden 3,17 g der Titelverbindung erhalten. F. 142-143⁰C.

Ähnlich wird dargestellt: ö.iO-Dihydro-S-lpiperazin-i-ylcarbonyO-IIH-dibenzoIb.eHi^jdiazepin-H-on. F. 138-14O⁰C.

Beispiel 14 S^O-Dihydro-S-lpiperidin-a-ylaminocarbonyll-HH-dibenzoIb.eJII^ldiazepin-H-on

a) 5,0g 5,10-Dihydro-5-chlorformyl-11 H-dibenzo[b,e]|1,4]diazepin-11-on in 200ml trockenem Dioxan werden unter Rühren auf 7O⁰C erwärmt und 2,58g 3- \rnino-pyridin in 25ml trockenem Dioxan tropfenweise zugegeben. Es wird noch 30min weitergerührt. Dann wird c as Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in saurem Wasser aufgenommen, mit Essige >ter gewaschen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Dann wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, woraus nach dem Trocknen reines 5,10-Dihydru-5-(pyrid-3-ylaminocarbonyl)-11 H-dibenzo[b,e][1,4)diazepin-11-on auskristallisiert. Ausb. 1,4g. Das Hydrochlorid wird aus Diethylether erhalten. F. 16O⁰C.

b) 1,3g 5,10-Dihydro-5-{pyrid-3-ylaminocarbonyl)-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid wird in 50ml Methanol und 15ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,6g PtO₂ hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und basische) Aufbereitung werden 1,1g der Titelverbindung erhalten. F. 17O⁰C.

Beispiel 15 SJO-DIIiydro-S-fpiperidin^-ylcarbonyO-HH-dibenzotb.eJII^Jdiazepin-H-on

a) Ein Gemisch von 21,0g 5,10-Dihydro-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, 23,0g Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid und 2'i ml Pyridin in 300 ml trockenem Dioxan wird 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet und liefert 40g Rohmaterial, das aus Methanol umkristallisiert wird (19,2g). Das Hydrochlorid von 5,10-Dihydro-5-(pyrid-4-ylcarbonyl)-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin wird aus Ethanol umkristallisiert. F.236-238°C.

Ähnlich wird dargestellt:

5,10-Dihydro-5-(pyrid-3-ylcarbonyl -11H-dibenzo(b,eJ[1,4]diazepin-11-on. F. 24O⁰C, Hyi'rochlorid.

b) 10,9g 5,10-Dihydro-5-(pyrid-4-ylcar jony!)-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 100ml Wasser und 150ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,5g Platindioxid hydriert. Nach Filtration und Eindrmpfen der Lösungsmittel werden 10,5g der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten. Nach Basischmachen der wäßrigen Lösung kristallisiert die reine Base aus. F. 291-292⁰C. F. 280 bis 281 °C. Ähnlich wird dargestellt:

5,10-Dihydro-5-{piperidin-3-ylcarbonyl)-11 Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on.

Beispiel 16 5,6-Dihydro-11-(piperazin-1-ylcarbonylmethyl)-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on

a) Eine Suspension von 3g cis-trans-ö.e-dihydro-e-oxo-HH-dibenzlb.eJazepin-H-ylidenessigsäure wird in 20ml Thionylchlorid suspendiert und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt das rohe Säurechlorid, das in 30ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wird und zu einem Gemisch von 2,33g 1-Benzyloxycarbonyi-piperazin und 1,59g Triethylamin in 45ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben wird. Die gebildete Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 3,55g 5,6-Dihydro-cis-trans-i 1-(4-benzyloxycarbonyl-piperazin-1-ylcarbonylmethylen)-11 H-dibenz[b,e]azepin-6-on erhalten. F. 106-108⁰C.

b) Eine Lösung von 2,45g 5,6-Dihydro-cis-trans-11-{4-benzyloxycarbonyl-piperazin-1-ylcarbonylmethylen)-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on in 35ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,3g PtO₂ hydriert. Nach 10 Tagen erhält man nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ein Rohmaterial, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird (Elutionsmittel Methylenchlorid -Methanol -32% HN₄OH 90:10:1) · 0,7g. F. 111-112⁰C.

Beispiel 17 5,6-Dihydro-cls-trans-11-(plperldln-4-yloxycarbonylmethy[en)-11H-dlbenz[b,e]azepln-6-on

a) 0,04g 80%iges Natriumhydrid wird portionsweise zu einer Lösung von 1,59g 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-piperidin in 3,5ml trockenem THFzugegeben; nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird diese Alkoholatlösung zu einer Lösung von 2,0g cis-trans-5,6-Dihydro-6-oxo-11 H-dibenz[b,e]azepin-11-ylidenessigsäure, die mit 1,22g 1,1'-Carbonyl-diimidazol aktiviert ist, in 12 ml trockenem DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2,5h gerührt und dann in Wasser gegossen, wobei sich ein Feststoff absetzt, der abfiltrieri und mit Wasser gewaschen wird. Nach Chromatographie (ElutionsmittelToluen-Essigester 7:3) werden 1,32 g 5,6-Dihydro-cis-trans-11-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxycarbonylmethylen)-11 H-dibenz[b,e]azepin-6-on erhalten. F.82-83°C.

Ähnlich wird aus dem entsprechenden Säurederivat dargestellt: ö.e-Dihydro-H-d-benzyloxycarbonyl-piperidin^-yloxycarbonylmethyD-H H-dibenz|b,e)azepin-6-on. F.74-75°C.

b) Zu einer Lösung von 2,32g 5,6-Dihydro-cis-trans-i i-d-benzyloxycarbonyl-piperidin^-ylocycarbonylmethylenl-i 1H-dibenz[b,e]azepin-6-on in 40ml trockenem Acetonitril werden 1,44g Natriumiodid zugegeben. Danach werden tropfenweise unter Rühren 1,83g Trimethylchlorsilan zugegeben und das entstehende Gemisch 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und die reine Titelverbindung (1,36g) durch Flash-Chromatographie erhalten (ElutionsmittelMethylenchlorid-Methanol-32% NH₄OH 90:10:1). F.132-133⁰C.

Ähnlich wird dargestellt:

5,6-Dihydro-1 -(piperidin-4-yloxycarbonylmethyl)-11 H-dibenz[b,e]azepin-6-on. F. 127-128⁰C.

Beispiel 18 5,10-Dihydro-5-(4-amino-butyryl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on

a) Eine Suspension von 20,0g 5,10-Dihydro-5-(4-chlor-butyryl)-11H-dibenzo[b,e][1,4)diazepin-11-on und 12,9g N-Kaliophthalimid in 120mi trockenem DMF wird 3h bei 100°C gerühr' Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, wo sich ein halbfestes Material absetzt. Nach Extraktion mit Essigester und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,3g genügend reines 5,10-Dihydro-5-(4-phthalimido-butyryl)-11H-dibenzoIb,e][1,4]diazepin-11-on. F.255-258°C. Ähnlich werden auch dargestellt: 5,10-Dihydro-5-(3-phthaNmido-propionyl)-11H-dibenzo[b,elH,4)diazepin-11-on. F. 250-252⁰C.

5,10-Dihydro-5-(2-phthalimido-acetyl)-11 H-dibenzo[b,ej[1,4ldiazepin-11 -on. F. 245-247°C.

b) 3,0g 85%iges Hydrazinhydrat wird zu einer Suspension von 16,3g 5,10-Dihydro-5-(4-phthalimido-butyryl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on in 400ml Methanol zugegeben und das Gemisch unter leichtem Rückfluß 3h gerührt. Dann wird zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch methanolische Salzsäure zugesetzt und dieses weitere 30min bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und verworfen, die Mutterlaugen eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol - 32% NH₄OH 70:30:2). Ausb. 9,5g der Titelverbindung. F.125-127°C.

Ähnlich werden dargestellt:

5,10-Dihydro-5-(3-amino-propionyl)-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on. F. 195-198⁰C.

S.IO-Dihydro-S-tf-amino-acetyO-HH-dibenzolb.eHi^ldiazepin-H-on. F. 192-194⁰C.

Beispiel 19 Xanthen-9-carbonsäure-2-amino-ethylester

a) 2,34g 2-Benzyloxycarbonyl lmino-ethanol und 1,33g Triethylamin werden in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Ruh 'en 3,0g Xanthen-9-carbonylchlorid zu der gebildeten Lösung zugetropft. Nach weiterem 20stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,1 g Xanthen-9-carbonsäure-2-benzyloxycarbonylamino-ethylester. F.130-132°C.

b) Eine Lösung von 3,2g Xanthen-9-carbonsäure-2-benzyloxycarbonylamino-ethylester in 35 ml Ethanol wird in Gegenwart von 0,5g 10%Pd/Cund derstöchiometrischen Menge Salzsäure hydriert. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt die reine Titelverbindung als Hydrochlorid. F. 168-170⁰C.

Beispiel 20

9-(Piperid!n-3-ylmethyl)thioxanthen

1,93g 9-(1-methyl-piperidin-3-ylmethyl)thioxanthen werden in 10ml Chloroform gelöst und 4,3g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 10,1 g Chlorameisensäureethylester zugetropft. Nach Beendigung de Reaktion wird die Temoeratur auf 6O⁰C erhöht und über Nacht weitergerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann filtriert, die Feststoffe verworfen und die Mutterlauge zur Trockne eingedampft. Verteilung des Rückstandes zwischen verdünnter Salzsäure und Diethylether liefert 1,3g des Zwischenprodukts 9-(1-Ethuxycarbonyl-piperidin-3-ylaminomethyl)thioxanthen, das mit 48%iger Bromwasserstoffsäure umgesetzt wird und 0,88g der Titelverbindung liefert. Dickes Öl.

Beispiel 21

5,6-Dihydro-11 -(piperidln-4-ylmethoxycarbonyl)-11 H-dibenz[b,e]azepln-6-on

a) 26ml 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Lösung in THF wird langsam zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 7g i-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonsäure in 15ml THFzugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig durch Zugabe von Wasser zersetzt. Dann werden 5,5g Kaliumcarbonat zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit wäßriger NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft und liefert 5,5g 1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethanol als dickes Öl.

b) 1,6g 1,1'-Carbonyl-diimidazol werden unter Stickstoff zu einer Lösung von 2,5g 5,6-Dihydro-6-oxo-dibenz[b,e]azepin-11-carbonsäure in 20ml trockenem Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch 30min auf 40⁰C erhitzt. Dann wird ein Gemisch von 3,7g i-Benzyloxycarbcnyl-piperidin-4-ylmethanol und 2,25g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 20ml trockenem DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 4O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, wo ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird

und 4,5g reines B.e-Dihydro-H-d-benzyloxycarbonyl-piperidin^-ylmethoxycarbonyO-H H-dibenz[b,eJazepin-6-on ist. F.185°C|Zers.).

c) Eine Lösung von 4,2g 5,6-Dihydro-1 i-M-benzyloxycarbonyl-piperidin^-ylmethoxycarbonyD-i 1 H-dibenz[b,e]azepin-6-on in 60ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 3g der Titelverbindung erhalten. F. 222°C (Zers.).

Beispiel 22

5,6-D!hydro-11 •(plperldln-4-ylaminocarbonyl)-11 H-dlbenz[M]azepln-6-on

a) 11,4g Natrium-cyanotrihydroborat wird zu einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-on (6g) und 19,8g Ammoniumacetat in 90ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 30min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2 M HCI zersetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen NaOH und Mothylenchlorid verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 4,8g reines 1-Benzyloxycarbonyl-4-amino-piperidin als Öl erhalten werden.

b) 2g 1,1'-Carbonyl-diimidazol werden unter Stickstoff zu einer Lösung von 3,12 g 5,6-Dihydro-6-oxo-dibenz[b,e]azepin-11-carbonsäure in 90ml trockenem THF zugegeben und das Gemisch 30min auf 40°C erhitzt. Dann wird eine Lösung von 4,5g 1 -Benzyloxycarbonyl-4-amino-piperidin in 50ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 40°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird und aus 4,8g reinem 5,6-Dihydro-11-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-ylaminocarbonyU-11 H-dibenz|b,e]azepin-6-on besteht. F. 192⁰C (Zers.).

c) Eine Lösung von 4g 5,6-Dihydro-11-(1-benzyloxycarbony!-piperidin-4-ylaminocarbonyl)-11H dibenz|b,e]azepin-6-on in 120ml Ethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 2,5g der Titelverbindung erhalten. F. 219⁰C (Zers.)

Analog wird die folgende Verbindung dargestellt: 5,6-Dihydro-11-piperazinocarbonyl-11 H-dibenz[b,e]azepin-6-on. F.205°C (Zers.).

Beispiel 23

B.e-Dihydro-H-^-M-Iiminolnitroamlnolmethyllpiperazin-i-yllacetyll-eH-pyrido^.S-bKi^lbenzodiazepin-e-on Eine Lösung von 7,8g 5,11-Dihydro-11-[2-(piperazin-1-yl)acetyl)-6H-pyrido(2,3-b)[1,4]benzodiazepin-6-on und 2-Methyl-N-nitroisothioharnstoff (3,1 g) in 70ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der abgesetzte Feststoff wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und liefert 4,7 g der Titelverbindung. F.200°C (Zers.).

Nach dem gleichen Verfahren werden aus den entsprechenden Zwischenprodukten ebenfalls die folgenden Verbindungen enthalten:

S.IO-Dihydro-ii-^-H-liminolnitroaminolmethyllpiperazin-i-yllacetylM-methyl-IIH-dibenzotb.elH^ldiazepin-ii-on.

F.214-217°C.

5,10-Dihydro-11-[2-[4-[imino(nitroamino)methyl]piperazin-1-yl]acetyll-6-chlor-11H-dibenzo[b,e](1,4|diazepin-11-on.

F. 206-208⁰C.

5,10-Dihydro-5-[2-[4-|imino(nitroamino)methylIpiperazin-1-yllacetyll-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on. F.210X.

5-i2-[4-[imino(nitroamino)methyl]piperazin-1-yl)acetyll-5H-dibenz[b,fJazepin. F. 218-221⁰C.

10,11 -Dihydro-5-[2-[4-[imino(nitroamino)methyl]piperazin-1 -yl]acetyl)-5H-dibenz|b,f]azepin. F. 224-225°C.

5,11-Dihydro-3-chlor-11-[2-[4-|imino(nitroamino)methyllpiperazin-1-yl|acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on. F.196-200°C(Zers.).

4,9-Dihydro-4-[2-[4-[imino(nitroamino)methyl]piperazin-1-yl]acetyl]-10H-thieno|3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. F.213-216°C.

ö.e-Dihydro-H-U-^-timinoinitroaminolmethyllpiperazin-i-yllethylidenl-HH-dibenzlb.elazepin-e-on. F. 189-193⁰C (Zers.).

S.e-Dihydro-ö-^-W-Iiminoinitroaminolmethyllhomopiperazin-i-yllacetyll-IIH-dibenzoIb.eKi^ldiazepin-H-on.

F. 207-210 ⁰C.

5,6-Dihydro-11 -I4-[imino{nitroamino)methyl]piperazin-1-ylcarbonylmethylen]-11 H-dibenz|b,e]azepin-6-on. F. 180-181⁰C.

B.e-Dihydro-ii-H-iiminolnitroaminoJmethyllpiperazin-i-ylcarbonylmethylMiH-dibenztb.eJazepin-e-on. F.248-249⁰C.

5,6-Dihydro-11 -[1 -[iminolnitroaminoJmethyDpiperidin^-yloxycarbonylmethylJ-i 1 H-dibenz|b,e]azepin-6-on. F. 150-151⁰C.

5,1O-Dihydro-B-II-IiminofnitroaminoJmethyllpiperidin-S-ylcarbonyll-i 1 H-dibenzo(b,e][1,4]diazepin-11 -on. F. > 25O⁰C.

B.IO-Dihydro-B-ii-timinoinitroaminolmethylipiperidin-S-ylaminocarbonyll-IIH-dibenzolb.elli^ldiazepin-H-on. F.27O⁰C.

B.IO-Dihydro-B-H-IiminolnitroaminoJmethyllpiperidin^-ylaminocarbonyll-IIH-dibenzoIb.elli^ldiazepin-H-on.

F.253-255°C.

S.IO-Dihydro-B-H-liminolnitroaminoJmethyDpiperidin^-ylcarbonyll-IIH-dibonzoIb.eKi^ldiazepin-ii-on. F.222-223°C.

4,9-Dihydro-4-[2-[8-[imino(nitroamino)methylJ-8-azabicyclo[3.2.1]ocK· ,'l]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,S]benzodiazepin-10-on.

F.198-200°C.

5,10-Dihydro-5-(2-[1 -[iminofnitroaminoJmethyljpiperidin^-yijacetylH : H-dibenzo[b,e][1,4Jdiazepin-11 -on. F. 17B-178⁰C.

4,9-Dihydro-4-[2-[1-[imino(nitroamino)methyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,B]benzodiazepin-10-on. F. 148-161 °C.

4,9-Dihydro-4-[2-[1-[imino(nitroamino)methyl]piperidin-4-yllacetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,B]benzodiazepin-10-on.F.180°C (Zers.).

4,9-Dihydro-4-(2-[1-|imino(nitroamino)methyl]piperidin-4-yliden]acet/l]-10H-thieno[3,4-b][1,5)benzodiazepin-10-on. F. 190-193 °C.

B.H-Dihydro-ii-^-H-liminolnitroaminolmethylJpiperidin^-yllacetyll-eH-pyrido^.S-bKi^lbenzodiazepin-e-on. F.204-206°C.

B^-Dihydro-ii-d-liminolnitroaminolmethyDpiperidin^-yloxycarbonylmethylenl-HH-dibenzlb.elazepin-e-on. F.238-239°C. B,10-Dihydro-B-[2-[1-[imino(nitroamino)methyl]piperidin-3-yllacetyll-11H-dibenzo[b,el[1,4]diazepin-11-on.F.98^oC(Zer',.). B,10-Dihydro-B-[3-(3-nitro-guanidino)propionyll-11H-dibenzo[b,e]|1,4ldiazepin-11-on. F.273T.

B.IO-Dihydro-S-U-O-nitro-guanidinolacetyll-IIH-dibenzoIb.elli^ldiazepin-H-on. F.230°C.

B.IO-Dihydro-ö-H-liminolnitroaminolmethyllpiperazin-i-ylcarbonyll-IIH-dibenzolb.eKi^ldiazepin-H-on. F. 210-212⁰C. B.IO-Dihydro-B-U-ie-liminolnitroaminolmethyll-e-azabicycloIS^.Iloct^-yllacetyll-IIH-dibenzolb.elli.'lldiazepin-ii-on. F. 250-252⁰C.

Beispiel 24

B.IO-Dlhydro-S-II-timinolnitroamlnolmethyllpiperidin-S-yloxycarbonyll-IIH-dlbenzoI^elti^ldiazepin-ii-on Zu einer Lösung von 1 g 1-[lmino(nitroamino)methyl)-3-hydroxy-piperidin (dargestellt aus 1-Nitro-2-methyl-isothioharnstoff und 3-Hydroxy-piperidin) in 25ml trockenem THF wird die stöchiometrische Menge von 80%igem Nairiumhydrid (0,16g) portionsweise zugegeben und die Suspension bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt. Zu dieser Lösung werden 1,9g 5,10-Dihydro-5-chloroformyl-11 H-dibenzo[b,e)I1,4]diazepin-11-on zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, wobei sich ein Feststoff absetzt, der abfiltriert wird. Die reine Titelverbindung wird durch Flash-Chromatograpie gewonnen (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol 90:10). Ausb. 0,21 g. F.215°C (Zers.).

Beispiel 25

5,6-Dlhydro-11 -[1 •[lmlno(nltroamlno)methyl]plperldln-4-yloxycarbonyl]-11 H-dlbenz[b,e]azepln-6-on

a) Eine Lösung von 10g 4-Hydroxy-piperidin und 11,1 g 2-Methyl-N-nitro-isothioharnstoff in 100ml Ethanol unri 50 ml Wasser wird 5h auf 45⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Zu einer Lösung des rohen Rückstandes in Methanol wird lonenaustauscherharz Amberhyst 15 (Janssen) zugegeben, und nach Abfiltrieren des Harzes und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 14,8g reines 1 -[lmino(nitroamino)methyl]-4-hydroxy-|.iperidin erhalten. F. 126⁰C (Zers.).

Analog wird 1 -(lmino(nitroamino)methyl]-3-hydroxy-piperidin dargestellt. F. 101⁰C (Zers.).

b) 9g I.T-Carbonyl-diimidazol werden unter Stickstoff zu einer Lösung von 5,75g 5,6-Dihydro-6-oxo-dibenz[b,e]azepin-11-carbonsäure in 75 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wird 30 min auf 4O⁰C erhitzt. Dann wird ein Gemisch von 9,9g 1-[lmino(nitroamino)methyll-4-hydroxy-piperidin und 7,6g i.e-DiazabicyclolöAOlundec^-en in 75ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 h auf 40⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol 95:5), wobei 10,5g der Titelverbindung erhalten werden. F. 23O⁰C (Zers.).

Die folgenden Verbindungen werden nach der Methode von Beispiel 24 dargestellt:

5,6-Dihydro-11-[1-Iimino(nitroamino)methyl]piperidin-1-yloxycarbonyl)-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.F.233^<>C(Zers.). 5,6-Dihydro-11-(2-nitroimino-piperimidin-1-yloxycarborⁱyl)-11H-dibenz[b,e]8zepin-6-on. F.245°C(Zers.).

Beispiel 26

S.IO-Dlhydro-B-U-H-timinofnitroaminolmethyllpiperazin-i-yllacetyll-^-methyl-i 1 H-dibenzo[b,e][1,4]dlazepin-11-on (Verbindung 1)

Eine Lösung von 1g ö.iO-Dihydro^-methyl-S-ß-H-timinolnitroaminoimethyllpiperazin-i-yllacetyll-HH-dibenzo[b,e][1,4)diazepin-11 -on in 15ml Ameisensäure wird vorsichtig auf 0,5g 10% Pd/C getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 h auf 4O⁰C erhitzt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird in Ethanol gelöst und anschließend Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Aus der abgekühlten Lösung kristallisiert die Titelverbindung als Hydrochloric! als weißer Feststoff aus. 0.75g, F. > 240°C

MS(C.I.):387m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₆CI₂N₆O₂ Gef.: C 54,01; H 5,68; N 17,98%

Ber.: C 54,20; H 5,63; N 18,06%.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten: 5,10-Dihydroi-chlor-5-[2-[4-[imino(nitroamino)methyl]piperazin-1-yl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 2)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. >240°C

MS(C.I.):413m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₃CI₃N₆O₂ Gef.: C 49,91; H 4,75; N 17,45%

Ber.: C 49,45; H 4,77; N 17,30%.

S.IO-Dihydro-B-^-^-llmlnolnltroaminolmethylJpiperazin-i-yliacetyll-HH-dibenzoIb.elti^Idiazepln-ii-on (Verbindung 3)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. 243-245°C (Zers.). MS(C.I.):379m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₄CI₂N₆O₂ Gef.: C 52,98; H 5,46; N 18,35%

Ber.: C 53,21; H 5,36; N 18,62%.

(Verbindung 4)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. 229-23O⁰C (Zers.). MS(C.I.):380m/e[M + HP Analyse:

C₁₉H₂₃CI₂N₇O₂ Gef.: C 50,11; H 5,22; N 21,50%

Ber.: C 50,44; H 5,12; N 21,68%.

5-[2-[4-[imino(nitroamlno)methyl]plpera^ln-1-yl]acetyl]-5H-dibenz[b,f]ezepin (Verbindung 5)

Diformiat (Diethylether-Aceton). F. 82-84°C (Zers.). MS(C.I.):362m/e[M + Hr Analyse:

C₂₃H₂₇N₅O₆ Gef.: C 60,54; H 6,22; N 15,07%

Ber.: C 60,91; H 6,00; N 15,44 %.

5,10-Dihydro-5-[2-[4-[lmlno(nitroamIno)methyl]piperazin-1-yl]acetyl]5H-dlbenz[b,f]azepin (Verbindung 6)

Diformiat (Diethylether-Aceton). F. 65-7O⁰C (Zers.). MS(C.I.):364m/e[M + Hl⁺ Analyse:

C₂₃H₂₉N₅O₆ Gef.: C 60,28; H 6,59; N 15,04%

Ber.: C 60,64; H 6,42; N 15,38%.

5,11-Dihydro-3-chlor-11-[2-[4-[imlno(nitroamlno)methyl]piperazin-1-yl]acetyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Verbindung 7)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. 235-238⁰C (Zers.). MS(C.I.):414m/o(M + Hl⁺ Analyse:

C₁₉H₂₂CI₃H₇O₂ Gef.: C47,04; H 4,60; N 19,89%

Ber.: C 46,88; H 4,55; N 20,14%.

4,9-Dlhydro-4-[2-[4-[imlno(nltroamlno)methyl]plperazln-1-yl]acetyl]-10H-thleno[3,4-b][1_<5]benzodlazepln-10-on (Vorblndung 8)

Diformiat (Diethylether). F. 84-9O⁰C (Zers.). MS(C.I.):385m/e[M + Hr Analyse:

C₂₀H₂₄N₆O₆S Gef.: C 50,33; H 5,13; N 17,41%

Ber.: C50,41; H 5,08; N 17,63%.

5,6-Dlhydro-11-[2-[4-[imlno(nltroamino)methyl]plperazln-1-yl]ethyliden]-11H-dlbonz[b,e]azepin-6-on (Verbindung 9)

Dihydrochlorid (lsopropylaikohol). F. > 245°C MS(C.I.):362m/e[M + HP Analyse:

C₂₁H₂₅CI₂N₅O Gef.: C 57,86; H 5,71; N 16,01 %

Ber.: C 58,07; H 5,80; N 16,12%.

5,10-Dihydro-5-[2-[4-[imino(nitroamino)methyl]homopiperazin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 10)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. 205-207°C (Zers.). MS(C.I.):392m/e(M + Hr Analyse:

C₂₁H₂₅CI₂N₆O₂ Gef.: C 58,70; H 5,59; N 19,71 %

Ber.: C 58,94; H 5,65; N 19,64 %.

5,6-Dihydro-11-[4-[iniino(nitroamino)methyl]piperazin-1-ylcarbonvlmethylen]-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on(Verbindung 11)

Formiat (Diethylether). F. 120-121 °C (Zers.). MS(C.I.):376n /β[Μ + ΗΓ Analyse:

C₂₂H₂₃N₆O₄ Gef.: C62,36; H 5,62; N 16,50%

Ber.: C62,69; H 5,50; N 16,62%.

5,6-Dihydro-1H4-[lmino(nitroamino)mothyl]piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (Verbindung 12)

Formiat (Diethylether). F. 89-91⁰C (Zers.). MS(C.I.):378m/e(M + Hr Analyse:

C₂₂H₂₅N₆O₄ Gef.: C62.11; H 6,04; N 16,44%

Ber.: C 62,40; H 5,95; N 16,54%.

5,6-Dihydro-11-[1-[imino(nitroamino)methyl]piperidin-4-yloxycarbonylmethyl]-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (Vorbindung 13)

Formiat (Ethanol). F. 246-247⁰C (Zers.). MS(C.I.):393m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₃H₂₆N₄O₆ Gef.: C 62,85; H 6,06; N 12,59%

Ber.: C 63,00; H 5,98; N 12,78%.

S.IO-Dlhydro-B-II-llmlnolnltroamlnolmethylJpiperldin-S-ylcarbonyll-IIH-dlbenzoIb.eKI^Jdlazepln-ii-on (Verbindung 14)

Formiat (Ethanol-Diethylether). F. 196-199⁰C (Zers,). MS(C.I.):364m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃N₆O₄ Gef.: C 61,42; H 5,69; N 17,00%

Ber.: C61,60;H5,66;N17,11%.

B.IO-Dihydro-S-ti-iiminolnitroaminolmethylJpiperidin^-ylaminocarbonyll-H H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 15)

Formiat (Diethylether). F. 207-21O⁰C (Zers.). MS(C.I.):379m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁II₂₄N₆O₄ Gef.: C 59,18; H 5,78; N 19,54%

Ber.: C 59,42; H 5,69; N 19,80%.

SJO-Dlhydro-S-fi-tlmlnofnltroaminolmethyllplperidln-S-ylamlnocarbonYll-IIH-dibenzolb.elli^ldiazepln-n-on (Verbindung 16)

Formiat (Ethanol-Diethylether). F. 19O⁰C (Zers.). MS(C.I.):379m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₄N₆O₄ Ber.: C 59,31; H 5,80; N 19,58%

Gef.: C 59,42; H 5,69; N 19,80%.

S.IO-Dihydro-S-M-nminolnitroaminolmethyUplperidin^-ylcarbonyll-IIH-dlbenzoLb.eKI.^Idiazepin-ii-on (Verbindung 17)

Hydrochlorid (Ethanol). F. 235⁰C (Zers.). MS(C.I.):364m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₂CIN₅O₂ Gef.: C 60,07; H 5,55; N 17,52%

Ber.: C60,18; H 5,53; N 17,52%.

5,10-Dihydro·5·[1-[imino(nitroamino)methyl]piperidin-3-yloxycarbonyll·11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11·on (Verbindung 18)

Formiat (Aceton-Diethylether). F. 110-140T (Zers.). MS(C.I.):380m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃N₅O₆ Gef.: C59,08; H 5,60; N 16,15%

Ber.: C 59,28; H 5,45; N 16,46%.

4,9-Dihydro-4-[2-[8-[imirio(nitroamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Verbindung 19)

Formiat (Diethylether). F. 60-64°C (Zers.). MS(C.I.):410m/e|M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₅N₅O₄S Gef.: C 57,78; H 5,63; N 15,02%

Ber.: C 58,00; H 5,53; N 15,37 %.

B.IO-Dihydro-B-^-n-fiminolnitroaminoJmethylJpiperidin^-yllacetyll-IIH-dibenzolb.eKi^diazepin-H-on

(Verbindung 20)

Hydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 115-118 (Zers.).

MS(C.I.):378m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₄CIN₅O₂ Gef.: C 60,77; H 5,81; N 17,03%

Ber.: C 60,93; H 5,84; N 16,92 %.

4,9-Dihydro-4-[2-[1-[imino(nitroamino)methyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]acetyl]-4H-thfeno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

(Verbindung 21)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 173-178⁰C (Zers.). MS(C.I.):382m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₂₀CIN₆O₂S Gef.: C 54,29; H 4,75; N 16,80%

Ber.: C 54,60; H4,82; N 16,76%.

4,9-Dlhydro-4-[2-[1-[lmlno(nltroamIno)methyl]plperldin-4-yl]acetyl]-4H-thleno[3,4-b][1,5]benzodiazepln-10-on (Verbindung 22)

Hydrochlorid (Wasser). F. 20&-208°C (Zers.). MS(C.I.):384m/e[M + HP Analyse:

C₁₉H₂₂CI₆N₅O₂S Gef.: C 54,15; H 5,33; N 16,60%

Ber.: C 54,34; H 5,28; N 16,68%.

4,9-Dihydro-4-[2-[1-[lmino(nitroamino)methyl]piperidin-4-yliden]acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Verbindung 23)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 198-204⁰C (Zers.). MS(C.I.):382m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₂₀CIN₆O₂S Gef.: C 54,25; H 4,89; N 16,54%

Ber.: C54,60; H4,82; N 16,76%.

(Verbindung 24)

Hydrochlorid (Ethanol). F. 183-186⁰C. MS(C.I.):379m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₃CIN₆O₂ Gef.: C 57,60; H 5,62; N 20,31 %

Ber.: C 57,89; H 5,59; N 20,26%.

5,6-Dihydro-11-[1-[imino(nitroamino)methyl]piperidin-4-yloxycarbonylmethylen]-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (Verbindung 25)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 200-204°C (Zers.). MS(C.I.):391m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₃CIN₄O₃ Gef.: C 66,51; H 5,88; N 14,03%

Ber.: C 66,64; H 5,84; N 14,13%.

(Verbindung 26) Hydrochlorid (Aceton-Diothylether). F. 145-148⁰C. MS(C.I.):378m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₄CIN₆O₂ Gef.: C 60,65; H 5,94; N 16,69%

Ber.: C60,93; H 5,84; N 16,92%.

5,10-Dihydro-5-(3-guanidino-propionyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 27)

Hydrochlorid (Aceton). F. 238-243⁰C (Zers.). MS(C.I.):324m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₁₈CIN₆O₂ Gef.: C 56,67; H 5,12; N 19,31%

Ber.: C 56,74; H 5,04; N 19,47%.

5,10-Dihydro-5-(2-guanidino-acetyl)-11H-dlbenzo[b,e][1,4]dlaze|)in-11-on (Verbindung 28)

Hydrochlorid (Ethanol). F. 230-232°C. MS(C.I.):310m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₆H₁₆CIN₆O₂ Gef.: C 55,32; H4,75; N 20,09%

Ber.: C 55,57; H 4,66; N 20,25%.

B.IO-Dihydro-S-M-carbamimidoyl-piperazin^-ylcarbonyll-IIH-dibenzoF.b.eHI^Jdiazepin-ii-on (Verbindung 29)

Hydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 206-209°C (Zers.). MS(C.I.):365m/e[M + Hl⁺ Analyse:

C₁₉H₂₁CIN₆O₂ Gef.: C 56.7S; H 5,35; N 20,88%

Ber.: C 56,92; H 5,98; N 20,97%.

5,10-Dihydro-5-[2-(8-carblmimldoyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepln-l1-on (Verbindung 30)

Formiat (Diethylether). F. 16O⁰C (Zers.). MS(C.I.):404m/e!M + H]⁺ Analyse:

C₂₄H₂₇N₆O₄ Gef.: C 64,01; H 6,13; N 15,42%

Ber.: C 64,12; H 6,05; N 15,58%.

S.e-Dihydro-H-II-carbamlmidoyl-pipeririin^-yloxycarbonyll-HH-dibenztb.elazepln-e-on (Verbindung 31)

Hydrochlorid (Acetonitril). F. 215⁰C

MS(C.I.):379m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃CIN₄O₃ Gef.: C 60,77; H 5,63; N 13,46%

Ber.: C 60,79; H 5,59; N 8,55%.

5,6-Dihydro-11-(1-carbamimidoyl-plperidln-3-yloxycarbonyl)-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (Verbindung 32)

Hydrochlorid (Acetonitril). F. 167⁰C

MS(C.I.):379m/e[M + Hr Analyse:

C₂₁H₂₃CIN₄O₃ Gef.: C 60,75; H 5,56; N 13,50%

Ber.: C 60,79; H 5,59; N 13,50%.

5,6-Dihydro-11 •(2-imino-piperimidin-5-y loxycarbonyD-11 H-dibenz[b,e]azepin-6-on (Verbindung 33)

Hydrochlorid (Acetonitril). F. 32O⁰C

MS(CI.): 351 m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₁₉CIN₄O₃ Gef.: C 60,03; H 4,90; N 14,55%

Ber.: C 58,99; H 4,95; N 14,48%.

Beispiel 27

4,9-Dihydro-4-[2-(4-carbamimidoyl-homopiperazin-1-yl)acetyl]-10H-th!ano[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Verbindung 34)

Ein Gemisch von 0,72g 4,9-Dihydro-4-[2-(homopiperazin-1-yl)acetyll-10H-thienoI3,4-b'(1,5]benzodiazepin-10-ondihydrochlorid und 0,14 g Cyanamid in 0,15 ml Wasser wird 3 h auf 100⁰C erhitzt. Der Rüi>stand wird in Wasser gelöst und Picrinsäure zugesetzt. Das Picrat wird abfiltriert und zwischen 30ml konzentrierter Salzsäure und 60ml Benzen suspendiert. Die Suspension wird auf 80⁰C erhitzt, bis sich zwei klare Schichten gebildet haben.

Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid der Tite'vsrbindung wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. 0,25g. F. 228-23O⁰C (Zers.)

MS(C.I.):399m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₁₉H₂₄CI₂N₆O₂S Gef.: C48,08; H 5,19; N 17,60%

Ber.: C48,40; H 5,13; N 17,83%.

Nach der oben beschriebenen Methode werde.i auch die folgenden Verbindungen dargestellt: 5,10-Dlhydro-5-[2-(4-carbamlmldoyl-2,5-dlmethyl-piperazln-1-yl)acetyl]-11 H-dlbenzo[b,e][1,4]dlazepin-11-on. (Verbindung 35)

Dihydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 240-242"C (Zers.). MS(C.I.):407m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₈CI₂N₆O₂ Gef.: C 54,88, H 5,95; N 17,40%

Ber.: C 55,11; H 5,88; N 17,53%.

4,9-Dihydro-4-[2-(4-carbamimldoyl-2,5-dimethyl-p!perazin-1-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepIn-10-on (Verbindung 36)

Dihydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 215-216°C (Zers.). MS(C.I.):413m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₆CI₂N₆OjS Gef.: C49,66; H5,46; N17,04%

Ber.: C49.48; H5.40; N17,31%.

5,11-Dihydro-11-[2-(4-carbamimidoyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)acetyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodazepin-6-on (Verbindung 37)

Dihydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 172-178⁰C (Zers.). MS(C.I.):408m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₇CI₂N₇O₂ Gef.: C52.41; H5,71; N20,18%

Ber.: C52,50;H5,66;N20,41%.

5,11-Dihydro-11-[2-(4-carbamimidoyl-homopiperazin-1-yl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6 on (Verbindung 38)

Düiydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 201-207⁰C (Zers.). MS(C.I.):394m/e(M + H|⁺ Analyse:

C₂₀H₂₆CI₂N₇O₂ Gef.: C51.40; H5,43; N20,85%

Ber.: C51,50; H5,40; N21,03%.

9-(2-Guanldino-ethoxycarbonyl)xanthen (Verbindung 39)

Hydrochlorld (Ethanol-Diethylether). F. 80-85⁰C (Zers.). MS(C.I.):312m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₁₈CIN₃O₂ Gef.: C58.53; H5.24; N11,97%

Ber.: C58,69; H5.21; N12,08%.

g-d-Carbamlmidoyl-plperldin-S-ylmethyDthloxanthen (Verbindung 40)

Hydrochlorid (Aceton). F. 190-193⁰C. MS(C.I.):338m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₀H₂₄CIN₃S Gef.: C64,09; H6,58; N 11,05%

Ber.: C64.24; H6,74; N11,24%.

S.e-Dlhydro-H-li-carbamlmldoyl-piperldln^-ylmethoxycarbonyO-IIH-dlbenztb.elrzepln-e-on (Verbindung 41) Formiat (Acetonitril). F. 241⁰C

MS(C.I.):393m/e[M + Hl⁺ Analyse:

C₂₃H₂₆N₄O₆ Gef.: Cfc'3,08; H5.99; N12,71%

Ber.: C63.00; H5,98; N12,78%.

S.G-Dihydro-ii-H-carbamimidoyl-piperidin^-ylcarbamoyU-IIH-dibenzIb.elazepin-B-on (Verbindung 42) Formiat (Acetonitril). F. 252⁰C

MS(C.I.):378m/e|M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₆N₆O₄ Gef.: C62,51; H6.04; N16,47%

Ber.: C62,40; H5,95; N 16,54%.

5,6-Dihydro-11-(4-carbamimidoyl-plperozin-1-ylcarbonyl)-11H-dibenz[b,e]azopin-6-oti Formiat (Acetonitril). F. 204⁰C

MS(CI.): 364m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃N₆O₄ Gef.: C61,50; H5,58; N 16,97%

Ber.: C6i,60; H5,66; N17,10%.

Beispiel 28

5,10-Dihydro-5-[2-(4-carbamlmldoyl-plperazin-1-yl)acetyl]-11H-dlbenzo[b,e][1,4]diazepln-11-on (Verbindung 3)

Eine Lösung von 1,2g 5,10-Dihydro-5-[2-(piperazin-1-yl)acetyl)-11H-dibenzo[b,e)[1,4]diazepin-11-on und 0,8g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 30ml Ethanol wird 24h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Nach Flash-Chromatographio (Elutionsmittel Methanol-Essigsäure-Ammoniumhydroxid 100:2:3) wird die rohe Titelverbindung erhalten. Sie wird über das F icrat gereinigt, aus dem sich das Hydrochlorid leicht erhalten läßt. 0,55 g. F. 241-243⁰C (Zers., aus Ethanol).

MS(CI.): 379m/e[M + Hr Analyse:

C₂₀H₂₄CI₂N₆O₂ Gef.: C53.02; H5.31; N18,70%

Ber.: CC3,21; H5.36; N18,62%.

Analog werden die folgenden Verbindungen erhalten.

5,11-Dihydro-11-[2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yi)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Verbindung 4)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. 229-230X (Zers.). MS(CI.): 380m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₁₉H₂₃CI₂N₇O₂ Gef.: C50.21; H5,23; N21,57%

Ber.: C50.44; H5,12; N21,68%.

5,10-Dihydro-5-(4-guanidino-butyryl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 44)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 162-168°C (Zers.). MS(CI.): 338m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₈H₂₀CIN₆O₂ Gef.: C57.60; H5/3; N18,61%

Ber.: C57.83; H5,39; N18,74%.

Beispiel 29

5,11-Dlhydro-3-chlor-11-[2-(4-carbamImidoyl-piperazin-1-yl)acetyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Verbindung 7)

EinoLösungvon 1,5g 5,11-ΟϋιγαΓθ-3-οΗΙθΓ-11-[2-(4-(ίΓηϊηο(ηίΐΓθ3Γηϊηο)(ηβΐΗνΙ]ρίρβΓ3ζίη-1-γΙ)3θ6ΐγΙ|·6Η·ργΓίαο[2,3-b](1,4]benzodiazepirv6-on in 30ml Ameisensäure wird 8 h auf 50°C in Gegenwart von 5,9 G SnCI₂ - 2H₂O erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockne ningedampft. Dann werden 30 ml Wasser und 3 ml 37%iye HCi zugesp'.u und durch diese Lösung H₂S durchgeleitet. Das abgesetzte SnS wird abfiltriert, und aus der zur Trocl.ne uingedampften Lösung wird die rohe Titelverbindung erhalten. Diese wird durch Umkristallisation aus abs o\> item Ethanol gereinigt. 0,35g. F. 235-238 (Zers.).

MS(CI.): 414m/e[M + ΗΓ Analyse:

C₁₉H₂₂CI₃N₇O₂ Gef.: C46,73; H4.62; N20,01%

Ber.: C46.88; H4.55; N20,14%.

Beispiel 30

5,10-Dihydro-5-[2-[4-[methyl(thlocarbamoyl)]plperazln-1-yl]aeetyl]-11h-dlhenzo[b,e][1,4;dlazepln-11-on Eine Lösung von 0,5g 5,10-Dihydro-5-[2-(piperazin-1-yl)acetyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on und 0,2g Methylisothiocyanat in Methanol wird 1 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Die reine Titelverbindung wird durch Umkristallisation des Rückstandes aus absolutem Ethanol erhalten.

0,4g. F. 235-236⁰C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden aus den entsprechenden Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen erhalten.

5,11-Dihydro-11-(2-[4-[methyl(thiocarbamoyl)]piperazin-1-yllacetyll-6H-pyrido(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-rin. F. 250-251⁰C.

5,10-Dihydro-5-|2-(4-tisopropyl(thiocarbamoyl))piperazin-1yllacetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on. F. 139-143⁰C.

4,9-Dihydro-4-[2-I4-[iospropyl(thiocarbamoyl)]piperazin-1-yl)ac:etyll-10H-thieno[3,4-b](1,5]benzodiazepin-10-on.

F. 201-204⁰C.

B.IO-Dihydro-ö-U-li-IisopropyKthiocarbamoyDlpiperidin^-yllacetyll-IIH-dibenzolb.elti^ldiazepin-ii-on. F. 146-148°C.

S.IO-Dihydro-S-U-ti-loctyKthiocarbamoyDlpiperidin^-yllacetyll-HH-dibenzolb.elli^ldiazepin-ii-on. F. 18O-183°C.

5,10-Dihydro-5-[2-[4-[octyl(thiocarbamoyl)]piperazin-1-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e)(1,4]diazepin-11-or. ^c. 118-12O⁰C.

4,9-Dihydro-4-[2-l4-[octyl(thiocarbamoyl)]piperazin-1-yl]acetyll-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodi=izepin-1d-on. F. 109-112°C.

5,10-Dihydro-5-(4-(octyl(thiocarbamoyl)]piperazin-1 -ylcarbonyll-11 H-dibenzo(b,elI1,4ldiazcpin-11 -on. F. 150-152⁰C.

S.IO-Dihydro-ö-U-H-Itert-butyKthiocarbamoyDlpiperazin-i-yllacetyll-IIH-dibenzolb^Ki^ldiazepiri-ii-on. F. 135-138⁰C.

a-U-IN-Methyl-thioureidolethoxycarbonylJthioxanthen. F. 140-142⁰C.

Beispiel 31

5,10-Dihydro-5-[2-(4-methyliminomethyl-piperazin-1-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 45)

Eine Suspension von 0,89g 5,10-Dihydro-5-[2-[4-[methyl(thiocarbamoyl)]piperazin-!-yl]acetyl)-11H-dibenzo|b,e][1,4)diazepin-11-or·und 4g Raney-Nickel in Dichlormethan wird 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert, Salzsäure in Ethanol zugesetzt und die klare Lösung zur Trockne eingedampft. Das rohe Hydrochlorid wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt. 0,24g F. 182⁰C (Zers.)

MS(CI.): 378m/e(M + H)⁺ Analyse:

C₂₁H₂₅CI₂N₅O₂ Gef.: C55,80; H5,63; N 15,41%

Ber.: C56.00; H5.59; N15,55%.

Die folgenden Verbindungen werden analog 'Jjrgestellt.

5,10-Dihydro-5-[2-(1-isopropyiiminomethyipiperidin-4-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 46)

Hydrochlorid (Ethanol-Ethylacetat). F. 204-206⁰C (Zers.). MS(CI.): 405m/e[M + HP Analyse:

C₂₄H₂₉CIN₄O₂ Gef.: C65,15; H6,80; N12,57%

Ber.: C65,22; H6,84; N 12,67%.

4,9-Dihvdro-4-[2-(4-octyliminomethyl-piperazin-1-yl)acetyl)-10H-thieiio[3,4-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Verbindung 47)

Dihydrochlorid (Ethanol-Essigester). F. 160-162°C (Zers.). MS(C!.): 482m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₆H₃₇CI₂N₅O₂S Gef.: C56.26: H6,77; N12,54%

Ber.: 056,31. H6.73: N12,63%.

(Verbindung 48)

Hydrochlorid !Ethanol-Diethylef.ier). F. 230-235 (Zers.). MS(C.!.): 475m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₉H₃₉CIN₄O₂ Gef.: C68,05; H7.73; N10,82%

Ber.: C68,16; H7,69; N10,96%.

5,11-Dihydro-11-[2-(4-methyllmlnomethyl-plperazln-1-yl)acetyl]-6'H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepln-6-on (Verbindung 49)

Dihydrochlorid (Aceton). F. 218-22O⁰C (Zers.). MS(CI.): 379m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀Hj₄CI₂N₆O₂ Gef.: C53.07; H5.41; N18,54%

Ber.: C53,21; H5,36; N18,62%.

Xanthen-9-carbonsäure-2-guanidlno-ethylester (Verbindung 50)

Hydrochlcrid (Diethylether). F. 70-78 (Zers.; nach Gefriertrocknung). MS(CI.): äMm/elM + H]* Analyse:

C₁₈H₁₉CIN₂O₃ Gef.: C62.03; H5,64; N7,94%

Ber.: C62.33; H5.55; N8,08%.

5,10-Dihydro-5-[2-(4-!sopropyliminomethyl-piperazin-1-yl)acety|¹-11H-dibenzo[b_>e][1_>4]dlazepin-11-on (Verbindung 51)

Dihydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 200⁰C (Zers.). MS(CI.): 406m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₃H₂₆CI₂N₆O₂ Gef.: C57.70; H6,13; N14,63%

Ber.: C57.74; H6,11; N14,64%.

5,10-Dihydro-5-[2-(4-tert-butylimlnomethyl-plperazin-1-yl)acetyl]-11H-dlbenio[b,e][1,4]d!azepln-11-on (Verbindung 52)

Dihydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 230⁰C (Zers.). MS(CI.): 420m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₄H₃₁CI₂N₅O₂ Gof.: C58.47; H6,40; N 14,08%

Ber.: C58,53; H6,34; N14,22%.

5,10-Dihydro-5-(4-octyliminomethyl-plperazln-1-ylcarbonyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 53)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether. F. 140-143⁰C (Zers.). MS(CI.): 462m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₂₅K₃₆CIN₅O₂ Gef.: C65.06; H7.31; N 13,98%

Ber.: C65.11; H7.29; N14,06%.

4,9-Dihydro-4-[2-(4-lsopropy limlnomethyl-piperazln-1 -yl)acetyl]-10H-thleno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Verbindung 54)

Dihydrochlorid (Aceton). F. 224-226⁰C (Zers.). MS(CI.): 412m/e[M + Hj⁺ Analyse:

C₂₁H₂₇CI₂N₆O₂S Gef.: C52,00; H5,65; N 14,39%

Ber.: C52.06; H5,62; N14 46%.

Beispiel 32

5,6-Dihydro-11-[2-(1-iminomethyl-p!per8zin-4-yl)ethylit'gn]-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (Verbindung 55)

Eine Lösung von 1,8g Formimidsäureeihylesterund5,g5,6-Dihydro-11-[2· ,oiperazin-i-yltethy'idenl-HH-dibenzlb.elazepin-eon in 50ml absolutem Ethanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wiru zur Trockne eingedampft, und aus dem rohen Rückstand wird durch Umkristailisation aus Ispropylalkohol die reine Titelverbindung erhalten. 2,2g. Dihydrochlorid. F. 245°C (Zers.). MS(CI.): 355m/e[M + Hr Analyse:

C₂₁H₂₄CI₂N₄O Gef.: C59.81; H6,06; M3,25%

Ber.: C60.00; H5.99; N13,33%.

Analog wird die folgende Verbindung erhalten. 9-(1-lminomethyl-piperidin-3-ylmethyl)thioxanthen (Verbindung 56)

Hydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 207-210°C (Zers.). MS(CI.): 323m/e[M + Hr Analyse:

C₂₀H₂₃CIN₂S Gef.: C66.85; H6,51; N7,77%

Ber.: C66.93; H6,46; N7,80%.

Beispiel 33

B.IO-Dihydro-S-U-^-d-imlno-ethyDpiperazIn-i-yllacetyll-IIH-diber.zotb.olii^ldiazepln-ii-on (Verbindung 57)

Eine Lösung von 0,5g 5,10-Dihydro-5-[2-(piperaiir.'1-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b_>e][1_>4)deazepin-11-on und 0,2g Acetimidsäureethylester-hydrochlorid in 15ml Ehanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der abgesetzte Fettstod wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristaiüsiert, wobei 0,23g der Titelverbindung als Hydrochloric! erhalten werfen. F. 215°C(Zers.)

MS(CI.): 378m/e(M + HP Analyse:

C₂₁H₂₅CI₂N₅O₂ Gef.: C55.73; H5.62; N15,45%

Ber.: C56,00; H5,59; N 15,55%.

Nach dem beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden analogen Verbindungen dargestellt.

(Verbindung 58)

Dihydrochlorid (Ethanol-Aceton). F. 2OO-2O2°C (Zers.). MS(CI.): 379m/e[M + Hj⁺ Analyse:

C₂₀H₂₄C₁N₆O₂ Gef.: C53.04; H5.41; N18,55%

Ber.: C53.21; H5.36; N 18,62%.

4,9-Di'iydro-4-[2-[4-(1-imlno-ethyl)plperazin-1-yMacetyl1-''.oH-thiani}[3,4-b][1,5]benzodia£f>jln-10-on (Verbindung 59) Picrat (Wasser). F. >280°C ;MS(CI.): 384m/eIM + Hl⁺ Analyse:

Cr₁Mj₇MuO_nS Gef.: C44.33; H3,18; N 18,40%

Ber.: C44.23; H3.23; N18,31%.

5,'0-Dihydro-5-t2-[1-(1-:mino-ethyl)piperidin-4-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 60)

Hydrochlorid (Aceton). F. 125-130°C (Zers.). MS(CI.). 377m/e[M + HP Analyse:

C₂₂H₂₅CIN₄O₂ Gef.: C63.66; H6,15; N 13,40%

Ber.: C63.99; H6.10; N13,57%.

5,10-Dihydro-5-[2-L1-(1-imino-ethyl)piperidin-3-yl]acetyl]-11H-dibenzo[b.e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 61) Picrat (Wasser). F. > 280⁰C

MS(CI.): 377m/e[M + Hr Analyse:

C₂₈H₂₇N₇O₉ Gef.: C55,60; H4.53; N16,12%

Ber.: C55.53; H4,49; N16,19%.

5,10-Dihydro-l [1-(1-imino-ethyl)piperidin-3-ylcarbonyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4ld'azepin-11-on (Verbindung 62)

Hydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 13O⁰C (Zers.). MS(CI.): 363m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃CIN₄O₂ Gef.: C63,0V; H5,85; N 13,98%

Ber.: C63.23; H5.81; N14,05%.

9-[1-(1-imino-ethyl)piperidin-3-ylmethyl]thioKanthen (Vorbindung 63)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F 295-198°C (Zers.). MS(CI.): 3J7m/e [M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₆CIN₂S Gef.: C 67.:i; H 6,35; '-17,39%

Ber.: C 67,6 3; H 6,76; N 7,51 %.

Beispiel 34

5,10-Dihydro-5-[2-[4-(1-methvllmino-ethyl)piperazln-1-yl!acetyl]-11H-dlbenzo[b,e][1,4]diazepln-11-on (Verbindung 64)

Eine Lösung von 0,5g 5,10-Dihydro-5-I2-(piperazin-1-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b/ ,4]diazepin-11-on und 0,24g N-Methylacetimidsäurephenylesterin 15ml Aceton und 5ml Ethanol wird über Nacht b> . .imtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch ..ui Trockne eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel Methanol-Essigsäure-NH₄OH 100:2:3) werden 0/ g der reinen Titelverbindung erhalten.

F.224-227°C(Zers;Aceton)

MS(C.I.):392m/e[M + Hl⁺ Analyse:

C₂₂H₂₇CI₂N₅O₂ Gef.: C 56,82; H 5,90; N 15,01 %

ι er.: C 56,89; H 5,86; N 15,08%.

Beispiel 35

4,9-Dihydro-4-[2-[4-(lmlno(methylamlno)methyl]plperazin-1-y ]acetyl]-10H-[3,4-b][1,5]beniodiazepin-10-on Eine Lösung von 1g4,9-Dihydrf-4-[2-(piperazin-1-yl)acetyl)-10 I- hieno|3,4-b)I 5]benzodiazepin-10-on und 0,67g 1,2-Dimethylthiouronium-iodid in 10 ml Ethanol wird über Nacht bei Räumte, iperatur gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und das abgesetzte Salz der Titelvarbindung abfiltnert. 0,28g. F. 248-25O⁰C (Zers.). MS(C.I.):399m/e[M + Hl⁺ Analyse:

C₁₉H₂₃IN₆O₂S Gef.: C 43,30; H 4,43; N 15,71%

Ber.: C 43,35; H 4,40; N 15,97 %.

Analog wird Hie folgende Verbindung dargestellt.

B^O-Dihydro-S-U-^-timinolmethylaminlmpthylJpiperazin-i-yllacetyH-IIH-dibenzotb.elti^ldiazepin-H-on (Verbindung 66)

Dihydrochlorid (Ethanol). F. 24O⁰C (Zers.). MS(C.I.):393m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₆CI₂N₆O₂ Gef.: C 54,04; H 5,66; N 17,98%

Ber.: C 54,19; H 5,63; N 18,06%.

Beispiel 36

S.IO-Dihydro-S-U-^-tisopropylimlnofmethylaminolmethyllpiperazin-i-yllacetyll-HH-dibenzotb.eJd^ldiazepin-ii-on (Verbindung 67)

Eine Lösung von 2g 5,10-Dihydro-5-[2-[4-[isopropyl(thiocarbamoyl]piperazin-1-yllacetylJ-11H-dibenzo[b,e)[1.4lriiazepin-11-on und 0,65g Dimethylsulfat in 40ml Acetonitril wird 1 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trork ie eingedampft. Zu dem Rückstand wird eine 33%ige Lösung von Methylamin in Ethanol (15ml) zugesetzt. Dieses Reaktionsgamisch wird 48h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel Methanol-Essigsäure-NH₄OH 100:2:3) werden 0,22 g der Titelverbindung erhalten. Hydrochlorid (Aceton). F. 230-234⁰C (Zers.)

MS(C.I.):435m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₄H₃₂CI₂N₆O₂ Gef.: 56,71; H6.41; N 16,35%

Ber.: C 56,80; H 6,36; N 16,56%.

Nach dem gleichen Verfahren werden aus den entsprechenden Zwischei produkten die folgenden Verbindungen ebenfalls dargestellt.

4,9-Dihydro-4-[2-[4-[methylamino(methylimino)methylJpipe.azin-1-yljacetyl]-10H-thleno[3,4-b)[1,5]benzodiaiepin-10-on (Verbindung 68)

Dihydrochlorid (Isopropylalkohol). F. 245-246°C (Zers.). MS(C.I.):413m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₆CI₂N₆O₂S Gef.: C 49,35; H 5,44; N 17,06%

Ber.: C49,48; H 5,41; N 17,32%.

5,10-Dihydro-5-[2-[4-[methylamino(methylimino)methy!]piperazin-1-yl]acetyl]-'!1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 69)

Hydrochlorid (Ethanol-Diethylether). F. 228-234⁰C (Zers.l. MS(C.I.):407m/e(M + H|⁺ Analyse:

C₂₂H₂₈CI₂N₆O₂ Gef.: C 54,84; H 5,96; N 17,21%

Ber.: C 55,11; H 5,88; N 17,53%.

Beispiel 37

(Verbindung 70)

Eine Lösung von 0,5g S.IO-Dihydro-ö-^-lpiperazin-i-yOacetylM 1H-dibenzo|b,e]|1,4ldiazepin-11-on und 0,4g 2-Methylthio-4,5-dihydroimidazol-hydroiodid in 10ml Ethanol wird 4h unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das abgesetzte Rohprodukt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. 0,2 g der reinen Titelverbindung werden als Hydroiodid erhalten. F. 272"C (Zers.)

MS{C.I.):405m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₆IN₆O₂ Gef.: C 50,51; H 4,70; N 15,75%

Ber.: C49,63; H 4,73; N 15,78%.

Die folgenden Verbindungen werden analog dargestellt. 9-[1-(A²-lmidazolin-2-yl)piperidin-3-ylmethyl]thioxanthen (Verbindung 71)

Hydroiodid (Ethanol). F. 24O-244°C (Zers.). MS(C.I.):365m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₆IN₃S Gef.: C 53,54; H 5,30; N 8,63%

Ber.: C 53,77; H 5,33; N 8,55%.

(Verbindung 72)

Hydroiodid (Methanol). F. 255-2ou°C (Zers.). MS(C.I.):404m/e(M + Hr Analyse:

C₂₃H₂₆IN₅O₂ Gef.: C 52,04; H 5,00; N 13,05%

Ber.: C51,98; H 4,93; N 13,18%.

5,11-Dlhydro-11-[2-[1-(A²-lmldazolin-2-yl)plperldln-4-yl]acetyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepln-6-on (Verbindung 73)

Hydrochlorid (Ethanol-Aceton). F. 138-14O⁰C MS(C.I.):405m/eIM + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₆CIN₆O₂ Gef.: C 59,75; H 5,76; N 18,98%

Ber.: C 51,98; H 5,72; N 19,06%.

Beispiel 38

5,10-Dlhydro-5-[2-(4-cyan-piperidin-1-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on Eine Lösung von 3,44g 5,10-Dihydro-5-(2-chlor-acetyl)-1iH-dibenzo[b,e)(1,4]diazepin-11-on, 2,65g Piperidin und 1,2g Triethylamin in 40ml Aceton wird 24 h bei 45⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne engedampft und 10%ige HCI in Wasser und Essigester zugesetzt. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und mit 17%iger Na₂CO₃-Lösung der pH-Wert auf eingestellt. Das abgesetzte feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet und stellt die Titelverbindung dar. 3,6 g. F. 193-195⁰C. Ähnlich werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen dargestellt. 4,9-Dihydro-3-[2-(4-cyan-piperidin-1-yl)acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. F. 128-13O⁰C. 5,10-Dihydro-5-(2-(3-cyan-piperidin-1-yl)acetyl)-11H-diben2o[b,e)[1,4]diazepin-11-on. F. 9O⁰C.

Beispiel 39

5,10-Dihydro-5-[2-(4-carbamimidoyl-piperidin-1-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 74)

Ein Gemisch von 2g 5,10-Dihydro-5-[2-(4-cyan-piperidin-1 -yl)acetylj-11 H-dibenzoy[b,e][1,4Jdiazepin-11 -on und 2,12g Thioharnstoff wird 2h auf 180°C erhitzt. Aus dem rohen Rückstand werden nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol-NH₄OH 90:10:1) 0,28g der Titelverbindung erhalten. Dihydrochlorid. F. 100-105⁰C (Zers.)

MS(C.I.):378m/e[M + Hp Analyse:

C₂₁H₂₆CI₂N₆O₂ Gef.: C 56,12; H 5,63; N 15,44%

Ber.: C 56,00; H 5,59; N 15,55%.

Die folgenden Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren dargestellt.

4,9-Dihydro-4-[2-(4-carbamimidoyl-piperidin-1-yl)8cetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Verbindung 75)

Dihydrochlorid (Aceton - Diethylether). F. 210-215⁰C (Zers.).

MS(C.I.):384m/o|M + H)⁺

Analyse:

C₁₉H₂₃CI₂NsO₂S Gef.: 50,13; H 5,14; N 15,21%

Ber.: C 49,99; H 5,08; N 15,35%.

B.IO-Dihydro-S-^-^^lmlnolmethylamlnolmethylJpiperidin-i-ylJacetylJ-IIH-dlbenzoI^eJti^Jdiazepin-ii-on (Verbindung 76)

Dihydrochlorid (Aceton). F. >270°C

MS(C.I.):392m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₇CI₂N₆O₂ Gef.: C 56,70; H 5,94; N 14,98%

Ber.: C 56,89; H 5,86; N 15,08%.

4,9-Dihydro-4-[2-[4-[lmino(methylamino)methyl]piperidin-1-y!]acotyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]bonzodiazopin-10-on (Verbindung 77)

Dihydrochlorid (Isopropylalkohol). F. 215-22O⁰C. MS(C.I.):398m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₆CI₂N₅O₂S Gef.: C 60,19; H 5,94; N 17,50%

Ber.: C 60,43; H 5,83; N 17,62 %.

5,10-Dlhydro-5-[2-[3-[imlno(methylamlno)methyl]piperidin-1-yl]acetyl]-11H-dibanzo[b,e][1,4]dlazepin-11-un (Verbindung 78)

Dihydrochlorid (Aceton). F. 240⁰C (Zers.).

MS(C.I.):392m/e(M + H)⁺

Analyse:C₂₂H₂₇CI₂N₆O₂ Gef.: 56,95; H 5,94; N 15,01%

Ber.: C 56,89; H 5,86; N 15,08 %.

S.IO-Dlhyd.O-S-^-^-itert-butylaminolimlnoJmethylJpiperldin-i-ylJacetylJ-IIH-dibenzotb.eJti^Jdiazepin-ii-on (Verbindung 79)

Dihydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 22O-2925°C (Zers.). MS(CI.): 434 m/e [M + H]⁺ Analyse:

C₂₅H₃₃CI₂N₅O₃ Gef.: C 59,07; H 6,62; N 13,77%

Ber.: C 59,28; H 6,57; N 13,83%.

Beispiel 40

S.IO-dihydro-S-^-^-timlnolphenylamlnoJmethylJplperidin-i-ylJacetyn-IIH-dibenzoIb.elti^Jdlazepln-ii-on (Verbindung 80)

Ein Gemisch von 2g 5,10-Dihydro-5-[2-(4-cyan-piperidin-1 -yl)acetyl)-11 H-dibenzo[b,o][1,4Jdiazepin-11 -on, 0,5g Anilin und 0,75g AICi₃ in Tetrachlorethan wird vorsichtig 1 h auf 130 bis 140⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser zugesetzt und die beiden Phasen getrennt. Durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Picrinsäure zu der wäßrigen Phase wird das rohe Picrat der Titelverbindung erhalten. Dieses wird in herkömmlicher Weise in das Dihydrochlorid umgewandelt. 0,75g. F. 240-243°C (Zers.)

MS(C.I.):454m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₇H₂₉CI₂N₅O₂ Gef.: C 61,66; H 6,01; N 13,16%

Ber.: C 61,59; H 5,55; N 13,31 %.

Beispiel 41 5,10-Dihydro-5-[3-(3-amino-propylamino)propionyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on

a) Ein Gemisch von 6,5g 5,10-Dihydro-5-(3-chlor-propionyl)-11 H-dibenzo[b,e)I1,4]diazepin-11 -on, 5g 3-Aminopropylcarbamidsäure-benzylester und 6,2g wasserfreiem K₂CO₃ in 200ml THF und 20·ηΙ DMF wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das intermediäre 5,10-Dihydro-5-[3-(3-benzyloxycarbonylamino-propylaminolpropionylJ-HH-dibenzolb^Ki^ldiazepin-ii-on wird durch Flash-Chromatographie erhalten (ElutionsmittelCH₂CI₂-Methanol 9:1). 3,5g. Wachsartiger Feststoff.

b) 3g dieses Produkts werden in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,5g 10% Pd/C als Katalysator hydriert.

Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. 2,4g der Titelverbindung werden als weißes dickes Öl erhalten und direkt in der folgenden Stufe verwendet. Sie wird zur Identifizierung und Aufbewahrung in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol umkristallisiert.

Nach dem gleichen Verfahren worden aus den entsprechenden Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen dargestellt.

5,11-Dihydro-11-[3-(3-amino-propylamino)propionyll-6H-pyrido|2,3-b]I1,4Jbenzodiazepin-6-on.

Oxalat (Ethanol). F. 175-180°C (Zers ).

4,9-Dihydro-4-l3-(3-amino-propylarr ino)propionyl)-10H-thieno[3,4-b)[1,5)benzodiazepin-10-on Oxalat (Ethanol). F. 188-191⁰C (Zerr.).

Beispiel 42

(Verbindung 81

Eine Lösung von 0,8g 5,10-Dihydro-5-[3-(3-amino-propylamino)propionyll-11H-dibenzo[b,el(1,4)diazepin-11-on und 0,25g Formamidin-acetat in 10ml Ethanol wird 6h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet.

Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus und wird abfiltriert und getrocknet. 0,45g. F. 120°C. (Zers.). MS(C.I.):349m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₂CI₂N₄O₂ Gef.: C 62,18; H 5,59; N 14,41%

Ber.: C 62,41; H 5,50; N 14,56%.

Analog werden die folgenden Verbindungen erhalten. 5,11-Dihvdro-11-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodlazepln-6-on(Verbindung 82)

Hydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 114-116⁰C (Zers.). MS(C.I.):350m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₂₀CIN₅O₂ Gef.: C 50,40; H 6,23; N 16,57%

Ber.: C 50,68; H 6,16; N 16,72%.

4,9-Dihydro-4-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimIdin-1-yl)propionyl]-10H-lhieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Verbindung 83)

Hydrochlorid (Aceton-Diethylether). F. 70-71⁰C (Zers.). MS(C.I.):356m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₈H₁₉CIN₄O₂S Gef.: C 55,08; H 5,01; N 14,20%

Ber.: C55,30; H4,90; N 14,33%.

Beispiel 43

5,10-Dihydro-5-[3-(2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrlmldin-1-yl)propionyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]dlazepln-11-on (Verbindung 84)

Eine Lösung von 1,8g 5,1u-Dihydro-5-[3-(3-amino-propylamino)propionyl]-11H-dibenzo[b,e](1,4]diazepin-11-on und 0,5g Acetamidin-hydrochlorid in 7 ml Ethanol wird über Nacht gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und getrocknet und liefert 1,4g der Titelverbindung als Hydrochlorid. F. 209-211 "C (Zers.)

MS(C.I.):363m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃CIN₄O₂ Gef.: C 63,16; H 5,92; N 13,98%

Ber.: C 63,23; H 5,81; N 14,05%.

Ähnlich wird dargestellt:

5,11-Dihydro-11-[3-(2-methyl-1,4,5,6-totrahydropyrimidin-1-yl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Verbindung 85)

Hydrochlorid (Ethanol). F. 21O⁰C (Zers.). MS(C.I.):364m/e[M + Hr Analyse:

C₂₀H₂₂CIN₅O₂ Gef.: C 60,12; H 5,59; N 17,42%

Ber.: C 60,07; H 5,55; N 17,52 %.

Beispiel 44

5,10-Dlhydro-5-[3-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimldln-1 -yl)proplonyl]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepln-11-on(Verbindung 86)

a) Eine Lösung von 2g 5,10-Dihydro-5-[3-(3-amino-propylamino)propionyl]-11H-dibenzo[b,e)i1,4]diazepin-11-on und 0,8g 2-Methyl-1 -nitro-isothioharnstoff in Wasser wird bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Der abgesetzte Feststoff wird abfiltriert. Nach Verreiben mit Diethylether werden 0,95g des Zwischenprodukts 5,10-Dihydro-5-(3-(2-nitroamino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl)propionyl)-11H-dibenzo[b,e)[1,4]diazepin-11-on erhalten. F. 160-164°C.

Ähnlich wird dargestellt:

4,9-Dihydro-4-[3-(2-nitroamino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl)propionyl]-10H-thieno(3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. F. 80-81⁰C (Zers.).

b) Eine Suspension von 0,6g 5,10-Dihydro-5-(3-(2-nitroamino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-i-yl)propionyl]-11H-dibenzo[b,e)[1,4]diazepin-11-on und 0,6g 10% Pd/c in 15ml Ameisensäure wird 4 Tage bei 45⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Formiat der gewünschten Verbindung wird als weißer Feststoff (0,47g) erhalten. F. 68-70°C (Zers.).

MS(C.I.):364m/o[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₃N₆O₄ Gef.: C 61,80; H 5,59; N 17,24%

Ber.: C 61,60; H 5,66; N 17,11%.

Analog wird die folgende Verbindung dargestellt.

4,9-DihyJro-4-[3-(2-amlno-1,»,5,6-tetrahydtopyrlmidin-1-yl)propionyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepln-10-on (Verbindung 87)

Formiat (Diethylether). F. 58-62⁰C (Zers.). MS(C.I.):370m/e|M + H]⁺ Analysn:

C₁₉H₂₁N₆O₄S Gef.: C 54,80; H 5,16; N 16,71%

Ber.: C 54,92; H 5,09; N 16,86%.

Beispiel 45

9-(1-Methy!-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yloxycarbonyl)-xanthen (Verbindung 88)

1,5g Xanthen-9-carbonsäurechlorid werden langsam zu einer Lösung von 1 g i-Methyl^-amino-ö-hydroxy-i,4,5,6-tetrahydroprimidin-hydrochlorid in 20ml wasserfreiem DMF zugegeben. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des rohen Rückstandes durch Flash-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methonol-Wasser 80:20:2) werden 0,8g der Titelverbindung erhalten. F. 175-178°C(Zers.). MS(C.I.):338m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₂₀CIN₃O₃ Gef.: C60,85; H 5,43; N 11,08%

Ber.: C 61,04; H 5,39; N 11,24%.

Analog wird erhalten:

9-(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yloxycarbonyl)xanthen (Verbindung 89)

Hydrochlorid (Aceton - Diethylether). F. 110-115⁰C (Zers.). MS(C.I.):323m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₁₉H₁₉CIN₂O₃ Gef.: C 63,15; H 5,38; N 7,68%.

Ber.: C63,59; H 5,33; N 7,81 %.

Beispiel 46

9-(1^-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yloxycarbonyl)xanthen (Verbindung 90)

a) Eine Lösung von 1,64g Methyliodidund 1,2g 2-Methyl-5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidininTHFwirdboi Raumtemperatur gerührt. Der abgesetzte Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton und Diethylether umkristallisiert, wobei 0,4g 1,2-Dimethyl-5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin als Hydroiodid erhalten werden.

b) 1,43g Xanthen-g-carbonsäurechlorid werden langsam zu einer Lösung von 1,5g des oben beschriebenen Zwischenprodukts in 15 ml wasserfreiem DMFzugegeben. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des rohen Rückstandes durch Flash-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol-Wasser 85:15:1,5) werden 0,35 g der Titelverbindung als Hydroiodid erhalten. F. 248⁰C (Zers.). MS(C.I.):337m/e(M + H]⁺

Analyse:

C₂₀H₂₁IN₂O₃ Gef.: C 51,72; H 4,58; N 6,12%

Ber.: C 51,80; H 4,56; N 6,04%.

Beispiel 47

5,10-Dihydro-5-(2-methyl-1,4,5,6-totrahydropyrimldin-5-yloxycarbonyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Verbindung 91)

a) Eine Lösung von 8,8g 5,10-Dihydro-5-chlorformyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on in 70ml wasserfreiem DMF wird langsam in eine gut gerührte Suspension von 3,6g 5-Hydroxy-2-methyl-pyrimidin und 1 g 80%igem NaH in 50ml wasserfreiem DMF getropft. Nach 1 h rühren werden 1500 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Aus der organischen Lösung wird das rohe 5,10-Dihydro-5-(2-methyl-piperidin-5-yloxycarbonyl)-11H-dibenzo[b,e](1,4]diazepin-11-on erhalten. Dieses wird als Hydrochlorid durch Umkristallisation aus Ethanol-Aceton gereinigt (6,2 g). F. 200-202 ⁰C.

b) 5g dieses Zwischenprodukts we^rden in 25ml Wasser und 70ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur ur>d Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 g 10% Pd/C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Verreiben in Diethylether werden 4,1 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. F. 183-186⁰C.

MS(C.I.):351m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₁₉CIN₄O₃ Gef.: C 58,71; H 5,04; N 14,59%

Ber.: C 58,99; H 4,95; N 14,48%.

-31- 282 Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zubereitungen werden angegeben.

Beispiel 40 Tabletten

- Wirkstoff 20 mg

- Lactose 247 mg

- Maisstärke 30mg

- Magnesiumstearat 3mg

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden gemischt und homogen mit Wasser befeuchtet. Nach dem Sieben der feuchten Masse und Trocknen im Trockenschrank wird das Gemisch nochmals gesiebt und das Magnesiumstearat zugesetzt. Dann wird das Gemisch zu Tabletten von je 300 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel 49 Gefriergetrocknete Phiolen

- Wirkstoff 10 mg

- Mannitol 50mg

Herstellungsverfahren: Wirkstoff und Mannitol werden in der erforderlichen Menge Wasser zur Injektion gelöst. Die entstehende Lösung wird filtriert und unter sterilen Bedingungen in Phiolen gefüllt. Die Phiolen werden gefriergetrocknet und mit einem geeigneten Verschluß versehen.

Beispiel 50 Suppositorien

- Wirkstoff 50 mg

- halbsynthetische Fettsäureglyceride 750mg

Herstellungsverfahren: Die halbsynthetischen Fettsäureglyceride werden geschmolzen und der Wirkstoff unter homogenem Rühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf eine angemessene Temperatur wird die Masse in Suppositorienformen zu je 800 mg gegossen. Jedes Suppositorium enthält 50mg Wirkstoff.

Beispiel 51	10mg
Orale Tropfen	350 mg
- Wirkstoff	200 mg
- Sorbitol	1mg
- Propylenglycol	3mg
- Citronensäure	1ml
- Natriumeitrat
- Demineralisiertes Wasser ad

Herstellungsmethode: Wirkstoff, Citronensäure und Natriumeitrat werden in einem Gemisch der notwendigen Mengen Wasser und Propylenglycol gelöst. Dann wird das Sorbitol zugesetzt und die fertige Lösung filtriert. Die Lösung enthält 1 % Wirkstoff und wird über einen Tropfer abgegeben.

Beispiel 52 Kapseln

- Wirkstoff 20 mg

- Lactose 178 mg

- Magnesiumstearat 2mg

Herstellungsmethode: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt, das Gemisch durch ein Sieb gegeben und in einer geeigneten Vorrichtung homogen gemischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt (200 mg je Kapsel). Jede Kapsel enthält 20mg Wirkstoff.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   N-R

   R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; X Schwefel oder eine -CH-Gruppe bedeutet; W eine-NH-CO-,-CH=CH-,-CH₂-CH₂-GrUPPe, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-Gj-Alkylgruppe bedeutet; 0 oder list; Schwefel cdereine-CH=-Gruppe bedeutet; Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet; eine CH-Gruppe (vorausgesetzt, daß A nicht Stickstoff ist), -CH-O-, -CO- oder -CHrGruppeist; eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; eine-NH-, -CO-,-CO-0-oder-CH=-Gruppe ist oder fehlt;

   0 oder list; Het Piperazinyl, Homopiperazinyl, Piperidinyl, Tropyl oder Tetrahydropyrimidin·, I bedeutet, von denen jede Gruppe mit einer C^C-Alkylgruppe oder einer Aminogruppe substituiert sein kann; 0 oder list; ein Wasseistoffatom, eine ^-Q-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, welche mit einer unverzweigten oder verzweigten C,-C₄-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann; eine unverzweigte oder verzweigte C^Ce-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet (vorausgesetzt, daß die Bindung zwischen Het und der Gruppe

   η Y A B

   -c-

   eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist oder A=C und B=-CH= ist) oder R² und R³ zusammen einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bilden; Tautomeren davon und Salzen der genannten Verbindungen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß, a.) wenn q 1 ist und R² eine Aminogruppe ist, die mit einer unverzweigten oder verzweigten C^Cj-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

   worin die verschiedenen Substituenten wie oben definiert sind., und vorausgesetzt, daß, wenn ρ 1 ist, Het von Tetrahydropyrimidin verschieden ist und mindestens eine sekundäre Aminofunktion enthält, in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure der Formel HM mit Cyanamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels zwischen 50 und 160⁰C oder mit einer reaktiven Verbindung der Formel (III)

   L-C

   N-R-

   worin L eine Austrittsgruppe ist und R² und R³ wie oben definiert sind, in einem polaren Lösungsmittel zwischen 20 und 100°C umgesetzt wird, oder b.) daß ein Nitroguanidenderivat der allgemeinen Formel (IV)

   B -

   (CH₂)_m

   -Z = (Het) - C

   NWO,

   NH,

   vorausgesetzt, daß die Nitroguanyleinheit an das secundäre Stickstoffatom von Het gebunden ist, wenn ρ 1 ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls eines geeigneten Lösungsmittels zwischen 10 und 100⁰C mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonor reduziert wird, oder c.) daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)

   (VI)

   (Vl)

   (0H₂)_m~Z = (Het)

   -0 - NHR-

   vorausgesetzt, daß die Thiocarbamoyleinheit an das secundäre Stickstoffatom von Het gebunden ist, wenn ρ 1 ist, mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird, und daß das entsprechende Isothiourenium-Zwischenprodukt in situ mit einem Amin der Formel R²-H, worin R² wie oben definiert ist, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels bei 20-100⁰C umgesetzt wird, oder d.) daß, wenn q 1 ist und R² ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C^AIkylgruppe ist, eine Verbindung der Formel Il gemäß 1 a, vorausgesetzt, daß, wenn ρ 1 ist, Het nicht Tetrahydropyrimidin ist und mindestens eine secundäre Aminofunktion enthält, mit einem Salz einer Verbindung der Formel (VIII)

   G-CH=NR³-HM

   (VIII)

   worin G eine Austrittsgruppe ist, wenn R² ein Wasserstoffatom ist, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

   (IX)