NO884174L - Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater. - Google Patents

Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater.

Info

Publication number
NO884174L
NO884174L NO88884174A NO884174A NO884174L NO 884174 L NO884174 L NO 884174L NO 88884174 A NO88884174 A NO 88884174A NO 884174 A NO884174 A NO 884174A NO 884174 L NO884174 L NO 884174L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
compound
temp
group
acetyl
Prior art date
Application number
NO88884174A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884174D0 (no
Inventor
Marco Turconi
Arturo Donetti
Enzo Cereda
Myrna Gil Quintero
Giovanbattista Schiavi
Rosamaria Micheletti
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of NO884174D0 publication Critical patent/NO884174D0/no
Publication of NO884174L publication Critical patent/NO884174L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk aktive tricykiiske amidinoderivater og farmasøytiske preparater som inneholder disse. De nye forbindelsene er muskarinreseptor-blokkerende midler som er egnet for behandling av gastrointestinale forstyrrelser.
Det er kjent at administrasjon av muskarinreseptor-blokkerende midler fører til en rekke farmakologiske effekter som nedsatt gastrointestinal motilitet, hemming av syresekresjon, munntørrhet, mydriasis, urininkontinens, nedsatt svedning, og tachykardi. Antimuskarine midler med tertiære aminstrukturer kan dessuten føre til sentrale virkninger som følge av deres penetrering av blod/hjerne-barrieren. Mangelen på virknings-selektivitet gjør det imidlertid vanskelig å foreslå en terapi for et spesifikt formål, og dette har ført til behov for kjemisk modifisering av midlene. En av modifikasjonene består i kvartærisering av den tertiære aminfunksjon for å hindre inntrengning i hjernen. De kvartære medikamentene mangler fremtredende sentrale virkninger og har dessuten en større selektiv effekt på den gastrointestinale trakt med mindre forekomst av bivirkninger. Deres vesentlige ulempe er imidlertid den dårlige og usikre absorbsjon ved oral administrasjon, som gjør dem uegnet for terapeutiske formål. Vi har nå syntetisert, og det er formålet ved foreliggende oppfinnelse, en ny klasse av tricykiiske amidinoderivater som er i besittelse av en sterk antimuskarin aktivitet og har en ytterligere forbedret aktivitet på den gastrointestinale trakt samtidig som de mangler sentrale og perifere virkninger som mydriasis, tachykardi og munntørrhet. De nye tricykiiske derivatene er dessuten potensielt egnet som terapeutisk aktive midler ved behandling av gastrointestinale motilitetsforstyrrelser, så som spastiske tilstander i tarmen, funksjonell diarré, forstoppelse, "irritable bowel syndrome" kardiospasme, pylorusspasme, gastroøsofageal reflux, mavesår, spasmer i urin- og galleganger og urininkontinens. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse har den generelle formel (I)
hvor
R er et hydrogenatom eller et halogenatom;
X er nitrogen eller en -CH-gruppe;
W er en -NH-CO-, -CH=CH-, -CH2-CH2-gruppe, oksygen eller
svovel;
R1er et hydrogenatom eller en C1_4alkylgruppe;
n er 0 eller 1;
Y er svovel eller en -CH-gruppe;
A er karbon eller nitrogen;
B er en -CH-gruppe (forutsatt at A er forskjellig fra
nitrogen); -C00-, -CO- eller -CH2-gruppe;
m er 0 eller et heltall fra 1 til 3;
Z er en -NH-, -CO-, -C00- eller -CH-gruppe, eller mangler;
p er 0 eller 1;
Het er piperazinyl, homopiperazinyl, piperidinyl, tropyl eller tetrahydropyrimidinyl, hvor hver gruppe eventuelt er
substituert med en C1_4alkyl- eller aminogruppe;
q er 0 eller 1;
R2er et hydrogenatom, en C1_4alkylgruppe eller en aminogruppe eventuelt substituert med en rettkjedet eller forgrenet
C1_4alkylgruppe eller fenylgruppe;
R3er en rettkjedet eller forgrenet C^alkylgruppe eller et hydrogenatom (forutsatt at bindingen mellom Het og
gruppen
er en karbon-karbon-binding eller
A=Cog B=CH) eller
R2og R3sammen danner en heterocyklisk 5-leddet ring, samt tautomerer derav og syreaddisjonssalter av de ovennevnte forbindelser.
For farmasøytisk bruk er forbindelsene med formel (I) benyttet som sådanne eller i form av tautomerer eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Uttrykket "syreaddisjonssalter" innbefatter salter med uorganiske eller organiske syrer. Fysiologisk akseptable syrer for saltdannelse innbefatter for eksempel salter dannet med malein-, sitron-, salt-, vin-, hydrogenbromid-, fumar-, salpeter-, svovel-, metansulfon- eller hydrogenjodidsyre. Selvom dobbeltbindingen av amidingrupperingen i den generelle formel (I) er vist i en bestemt posisjon, er andre tautomere former også mulige. Oppfinnelsen omfatter derfor fremstillingen av slike tautomere former.
Enkelte forbindelser med formel (I) inneholder ett eller to asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene kan derfor forekomme som enantiomerer av (+) og (-)-type, som diastereoisomerer eller blandinger av disse.Foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor både de individuelle isomerer og blandinger derav.
Det er underforstått at når det foreligger blandinger av optiske isomerer, kan de separeres etter klassiske spaltnings-metoder basert på deres ulike fysiokjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av deres syreaddisjonssalter med en passende optisk aktiv syre, eller ved kromatografisk separasjon med en passende oppløsningsmiddelblanding.
Uttrykket "lavere alkyl" betyr i denne sammenheng at det
er en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer. Uttrykket "halogen" betyr fluor, brom, klor og jod.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan i henhold til oppfinnelsen, for eksempel fremstilles ved følgende fremgangsmåter som i deres generelle trekk er velkjent innen fagfeltet. a) Forbindelser med den generelle formel (I), hvor R, RlfR3, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m og p er som tidligere definert, q er 1 og R2er en aminogruppe eventuelt substituert med en rettkjedet eller forgrenet C1_4alkylgruppe eller en fenylgruppe, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (II)
(forutsatt at Het er forskjellig fra tetrahydropyrimidin og inneholder minst én sekundær aminofunksjon når p er 1), hvor R, RlfX, W, Y, A, B, Z, Het, m, n og p er som ovenfor definert, i form av deres syreaddisjonssalter, med en mineralsyre med formel HM, så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, salpetersyre, tetrafluorborsyre, fortrinnsvis saltsyre, med cyanamid uten oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en temperatur fra 70°C til 160°C, fortrinnsvis ved 100°C. Om ønsket, kan reaksjonen utføres i nærvær av et protisk oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, vann eller en blanding av disse, ved en temperatur mellom 50°C og 100°C, fortrinnsvis ved kokepunktet for oppløsnings-midlet. De samme forbindelser (I) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (II) med en reaktiv forbindelse med den generelle formel (III)
hvor L er en passende utgående gruppe valgt fra 3,5-dimetylpyrazol-l-yl, lavere tioalkyl, fortrinnsvis tiometyl eller sulfonyl; forbindelsene med formel (III) kan om nødvendig omsettes i form av deres syreaddisjonssalter med en mineralsyre med formel HM som tidligere definert. Reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril, aceton, vann eller en blanding av disse, ved en temperatur varierende fra 20°C til 100°C, fortrinnsvis ved det valgte oppløsningsmiddels kokepunkt. De samme forbindelsene (I) kan eventuelt oppnås ved å redusere et nitroguanidinderivat med den generelle formel (IV)
(forutsatt at nitroguanyldelen er bundet til det sekundære nitrogenatom i Het når p er 1), hvor R, R1#X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m og p er som tidligere definert, med hydrogen eller en hydrogendonor så som maursyre, eddiksyre, ammoniumformiat, cykloheksen, cykloheksadien, fortrinnsvis maursyre i nærvær av en passende katalysator, fortrinnsvis Pd/C eller Pd-sort, i nærvær av, eller uten, et passende oppløsningsmiddel så som maursyre, vann, metanol, etanol eller blandinger av disse, fortrinnsvis maursyre. Den samme reduksjonen kan lett utføres med reduserende midler så som titan(III)klorid i hydroalkoholiske oppløsningsmidler eller tinn(II)klorid i fortynnet maursyre. Reaksjonene utføres ved en temperatur innen området 10°C til 100°C, for-
trinnsvis ved 40°C. Forbindelsene med formel (IV) benyttet som utgangsmateriale ovenfor, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med et reaktivt mellomprodukt med den generelle formel (V)
hvor L er som tidligere definert. Reaksjonen utføres i oppløsningsmidler som metanol, etanol, kloroform, metylendiklorid eller blandinger av disse, fortrinnsvis i en 1:1-blanding av metanol og metylendiklorid, ved en temperatur i området fra 10°C til 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Dessuten kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (VI)
hvor R, RltR3, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m og p er som tidligere definert (forutsatt at tiokarbamoyldelen er bundet til det sekundære nitrogenatom i Het når p er 1), med et alkyleringsmiddel så som metyljodid eller dimetylsulfat, og deretter omsette det korresponderende isotio-uronium-mellomprodukt in situ med et amin med formel R2-H, hvor R2er som tidligere definert. Reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril, aceton, vann eller en blanding av disse, ved temperaturer varierende fra 20°C til 100°C, fortrinnsvis ved det valgte oppløsningsmiddels kokepunkt. Tiourea-
derivatene (VI) benyttet som utgangsmateriale i prosessen ovenfor, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (II) eller et hydroklorid-addisjonssalt derav, med et isotio-cyanat med den generelle formel (VII)
hvor R3er som tidligere definert, eller med et ammonium-tiocyanat. Reaksjonen utføres i oppløsningsmidler så som vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, aceton, fortrinnsvis tetrahydrofuran eller vann, eller uten oppløsningsmidler, ved en temperatur varierende fra 0°C til 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, ved 100°C eller ved reaksjonsblandingens smeltepunkt.
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor R, Rx, R3,
X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m og p er som tidligere definert, q er 1 og R2er et hydrogenatom eller en C1_4alkylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (II) (forutsatt at Het ikke er et tetrahydropyrimidin og inneholder minst én sekundær aminfunksjon), med et addisjonssalt av en forbindelse med den generelle formel (VIII)
hvor R3og HM er som tidligere definert og G er en passende utgående gruppe så som halogen, lavere alkoksy, fenoksy, diklorfosforyl, fortrinnsvis etoksy eller metoksy, når R2er et hydrogenatom; eller med en forbindelse med den generelle formel (IX)
hvor R2, R3og G er som tidligere definert, når R2er en C!_4alkylgruppe. Forbindelsene med formel (II) og (VIII) eller (IX) kan hensiktsmessig benyttes som frie baser eller som addisjonssalter med mineralsyrer med formel HM som ovenfor definert. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et polart oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril, aceton, etylacetat eller blandinger av disse. Reaksjonstemperaturen holdes vanligvis mellom 10°C og
70°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Når R2er et hydrogenatom, kan om ønsket, de samme forbindelsene lett oppnås ved avsvovling av et tiourea med den generelle formel (VI) med Raney-nikkel eller H202i et passende oppløsningsmiddel valgt fra diklormetan, kloroform, etanol, vann eller en blanding av disse. Prosessen utføres ved en temperatur mellom 10°C og 70°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelser med den generelle formel (I), hvor R, RlrR3, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m og p er som tidligere definert, q er 1 og R2er en aminogruppe eventuelt substituert med en rettkjedet eller forgrenet C1_4alkylgruppe eller fenylgruppe, kan fremstilles ved å omsette et cyanoderivat med den generelle formel (X)
hvor R, R1;X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m og p er som tidligere definert (forutsatt at cyanodelen er bundet til et karbonatom i Het når p er 1 og Het er forskjellig fra
tetrahydropyrimidin), med et substituert eller usubstituert ammoniumsalt med formel (XI) hvor R2og HM er som tidligere definert, eller med et substituert eller usubstituert tiourea med formel (XII)
Reaksjonen utføres ganske enkelt ved at en blanding av de to reagenser oppvarmes til over smeltepunktet, dvs. til en temperatur på mellom 50°C og 200°C, fortrinnsvis mellom 100°C og 200°C. Eventuelt kan omsetningen mellom en forbindelse med formel (X) og en forbindelse med formel (XI) utføres i nærvær av en Lewis-syre så som aluminiumklorid, sinkklorid, jern(III)klorid, tinn(IV)klorid, trifenyltinn-klorid, fortrinnsvis aluminiumklorid. Reaksjonen utføres i et inert, høytkokende, halogenert hydrokarbon så som klor-benzen, tetrakloretan, eller i smeltet tilstand uten oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra 50°C til 200°C, fortrinnsvis ved det valgte oppløsnings-middels kokepunkt. Om ønskes, kan de samme forbindelser oppnås ved omsetning av et imidat eller et imidoylderivat med den generelle formel (XIII)
hvor R, RlfR3, X, Y, W, A, B, Z, Het, n, m, p, HM og G er som tidligere definert, med en forbindelse med formel (XI) som fri base. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril, aceton eller blandinger av disse, ved en temperatur varierende fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Forbindelser med den generelle formel (I), hvor R, Rx, X, Y, W, A og B er som tidligere definert, m er 2, Het er en N-bundet tetrahydropyrimidinylgruppe eventuelt substituert med en C1_4alkylgruppe eller en aminogruppe, Z mangler og q er null, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (XIV) hvor R, Rx, X, Y, W, A, B og n er som tidligere definert, med en forbindelse med den generelle formel (XV) hvor J er et hydrogenatom, en C1_4alkylgruppe eller en aminogruppe, i form av dets syreaddisjonssalt med en mineralsyre med formel HM. Prosessen kan utføres i et passende oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril, aceton, fortrinnsvis etanol, ved en temperatur fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis ved det valgte oppløsnings-middels kokepunkt. I en annen utførelse, kan de samme forbindelsene hvor Het er en N-bundet tetrahydropyrimidinylgruppe substituert med en aminogruppe, også oppnås ved å redusere en forbindelse med den generelle formel (XVI)
hvor R, Rx, X, Y, W, A, B og n er som tidligere definert, med hydrogen eller en hydrogendonor så som maursyre, eddiksyre, ammoniumformiat, cykloheksen, cykloheksadien, fortrinnsvis maursyre i nærvær av en passende katalysator, fortrinnsvis Pd/C eller Pd-sort i nærvær av, eller uten, et passende oppløsningsmiddel så som maursyre, vann,
metanol, etanol eller blandinger av disse, fortrinnsvis maursyre. Prosessen utføres ved en temperatur varierende fra 10°C til 200°C, fortrinnsvis ved 40°C. Forbindelser med formel (XVI) kan hensiktsmessig fremstilles ved å
omsette en diaminoforbindelse med formel (XVI) med en forbindelse med formel (V). Prosessen utføres i et inert oppløsningsmiddel, så som metanol, etanol, kloroform, metylendiklorid eller blandinger av disse, fortrinnsvis i en l:l-blanding av metanol og metylendiklorid ved en temperatur varierende fra 10°C til 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel (I) fremstillet etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, kan eventuelt omdannes med uorganiske eller organiske syrer til de korresponderende fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, for eksempel ved konvensjonelle metoder, så som omsetning av forbindelsene i form av baser, med en oppløsning av den tilsvarende syre i et egnet oppløsningsmiddel. Spesielt foretrukne syrer er for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre og metansulfonsyre.
Som allerede nevnt har de nye forbindelsene med formel (I) interessante farmakologiske egenskaper som følge av deres evne til å antagonisere de fysiologiske muskarineffekter i varmblodige dyr. De nye forbindelsene er derfor kommersielt interessante for å forebygge og behandle motilitetsforstyrrelser hvor muskarinreseptorer inngår.
De etterfølgende eksperimentelle data viser at de nye forbindelsene har fordelaktige egenskaper i denne henseende.
FARMAKOLOGI
Antimuskarin aktivitet (in vitro bindingsstudier)
Antimuskarin aktivitet ble undersøkt ved å studere fortrengningen av<3>H-pirenzepin fra hjernebark-homogenat etter følgende fremgangsmåte: Hjernebark-donorene var CD-COOBBS hannrotter, 220-250 g legemsvekt. Homogeniseringsprosessen ble utført i et Potter-Evelhjem-apparat i nærvær av Na<+>/Mg<++>HEPES buffer; pH 7,4
(100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES) ved å filtrere suspensjonen gjennom to lag bomullsgas.
Bindingskurvene for testforbindelsene ble indirekte
oppnådd fra konkurranseforsøk mot 0,5 nM<3>H-pirenzepin som merker muskarinreseptorer i hjernebarken. 1 ml av homogenatet ble inkubert i 45 minutter ved 30°C i nærvær av en markørligand og forskjellige konsentrasjoner av den kalde ligand, hvorunder oppnådde likevektsbetingelser ble fastslått ved passende assosiasjons-eksperimenter. Inkuberingen ble avsluttet med sentrifugering (12.000 rpm. i 3 minutter) ved romtemperatur ved bruk av en Eppendorf mikrosentrifuge. Den resulterende pellet ble vasket to ganger med 1,5 ml saltvann for å fjerne den frie radioaktivitet, hvorpå den fikk tørke noen timer. Spissen på rørene som inneholdt den omtalte pellet ble avkuttet, hvoretter 200 ul vevs-solubiliseringsmiddel (Lumasolve, Lumac) ble tilsatt. Etter henstand over natten ble radioaktiviteten målt
ved tilsetning av 4 ml væskescintillasjonsblanding (Dimilume/- toluen 1:10 volumdeler, Packard).
Forsøkene ble foretatt med tre eller fire paralleller, og den ikke-spesifikke binding ble definert som den radioaktivitet som var bundet eller innesluttet i pelleten når inkubasjonsmediet inneholdt 1 uM atropinsulfat. Ikke-spesifikk binding utgjorde i gjennomsnitt mindre enn 30%. KD-verdier (dissosiasjonskonstanter) ble oppnådd ved ulineær regresjonsanalyse på basis av en "one binding site" modell med TOPFIT-farmakokinetisk programvare (G. Heinzel, "Pharmacokinetics during drug development: data analysis and evaluation techniques" red. G. Bolzer & J.M. VanRossum; s. 207, G. Fischer, New York, 1982) etter korreksjon for forskyvning av radioligand-okkupasjonen etter ligningen: KD<=>IC50/1 +<*>C/<*>KD, hvor<*>C og<*>KDrepresenterer henholdsvis konsentrasjonen og dissosiasjonskonstanten for den anvendte radioligand.
Den følgende tabell I viser de oppnådde resultater:
Farmasøytiske preparater kan som virkestoff inneholde
minst én forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav sammen med et farmasøytisk bære- eller hjelpemiddel. Ved farmasøytisk administrasjon kan forbindelsene (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter inkorporeres i konvensjonelle faste eller flytende farmasøytiske preparater. Preparatene kan for eksempel tilberedes i en form egnet for oral, rektal eller parenteral administrasjon. Foretrukne administrasjonsformer er for eksempel kapsler,
tabletter, drasjerte tabletter, frysetørkede ampuller, suppositorier og dråper for oralt inntak.
Virkestoffet kan inkorporeres i hjelpestoffer eller bæremidler som vanligvis benyttes i farmasøytiske preparater, eksempelvis i talk, gummi arabicum, laktose, gelatin, magnesium-stearat, maisstivelse, vandige eller ikke-vandige bæremidler, polyvinylpyrrolidon, mannitol, halvsyntetiske glycerider av fettsyrer, sorbitol, propylenglykol, sitronsyre eller natrium-citrat. Preparatene tilberedes hensiktsmessig som enhetsdoser, hvor hver enhet kan inneholde 5-500 mg, fortrinnsvis 10-100 mg, virkestoff.
Eksempel 1
3- klor- 5, 11- dihydro- ll-[ 2-( 1- piperazinyl) acetyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
a) En blanding av 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzo-diazepin-6-on (5,0 g), iseddik (15 ml) og 120 vol. hydrogen-peroksyd (15 ml) ble oppvarmet til 100°C under omrøring. Temperaturen ble holdt i 1 time, hvorpå reaksjonsblandingen fikk stå over natten. Rå 5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on-l-oksyd ble oppsamlet ved
filtrering. Utbytte 2,1 g. Smp. 230-232°C.
b) En blanding av 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzo-diazepin-6-on-l-oksyd (21,9 g) og fosforoksyklorid
(200 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum og deretter tatt opp i isvann. Det faste 3-klor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
(19,7 g) ble oppsamlet ved filtrering. Smp. 220-223°C.
c) Til en suspensjon av 3-klor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on (19,5 g) i dioksan (200 ml) ble
det tilsatt trietylamin (8,0 g). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp, hvorunder kloracetylklorid (18,0 g) ble dryppet inn. Tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i 4 timer, hvorpå det etter avkjøling utskiltes et faststoff som ble kassert. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og rå 3-klor-ll-(2-kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-
b][1 1 4]-benzodiazepin-6-on ble utgnidd med dietyleter og oppsamlet ved filtrering. Utbytte 19,8 g. Smp. 203-206°C. Analogt ble fremstillet:
5- (2-kloracetyl)-5H-dibenz[b,f]azepin. Smp. 188-190°C.
d) Til en oppløsning av vannfri piperazin (11,7 g) i tetra-hydrof uran (240 ml) ble det tilsatt 3-klor-ll-(2-klor-acetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6- on (8,8 g), oppløst i det samme oppløsningsmiddel (40 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert. Faststoffet ble grundig vasket med vann og tørket. Moderluten ble konsentrert til tørrhet og residuet utgnidd med vann og oppsamlet ved filtrering. De to faststoff-fraksjoner ble omkrystallisert fra etanol for å gi ren tittelforbindelse (3,0 g). Smp. 240-242°C.
De følgende piperazinderivater ble fremstillet på analog måte ved å gå ut fra den passende kloracetylforbindelse: 5-[2-(l-piperazinyl)-acetyl]-5H-dibenz[b,f]azepin. Smp. 165-167°C.
10,ll-dihydro-5-[2-(1-piperazinyl)-acetyl]-5H-dibenz[b,f]azepin. Smp. 163-164°C.
5.10- dihydro-5-[2-(1-piperazinyl)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e]-[l,4]diazepin-ll-on. Smp. 210-211°C.
5.11- dihydro-ll-[2-(1-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on. Smp. 249-250°C.
4.9- dihydro-4-[2-(1-piperazinyl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on. Smp. 181-182°C.
Eksempel 2
5. 10- dihydro- 4- metyl- 5-[ 2-( 1- piperazinyl)- acetyl]- HH- dibenzo-[ b, e][ l, 4]- diazepin- ll- on
a) En blanding av 2-bromnitrobenzen (28,51 g), 3-metyl-antranilsyre (32 g), kaliumkarbonat (29,25 g) og kobber-pulver (lg) i isoamylalkohol (400 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet utgnidd med vann. Faststoffet ble kassert og moderluten surgjort til pH 2. Fast 3-metyl-N-(2-nitrofenyl)antranilsyre utfeltes og ble frafiltrert. Utbytte 31,9 g. Smp. 182-183°C.
b) En oppløsning av 3-metyl-N-(2-nitrofenyl)-antranilsyre (31,0 g) i etanol (700 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur
og atmosfæretrykk i nærvær av 10% Pd/C (3,1 g). Tilstrekkelig ren 3-metyl-n-(2-aminofenyl)-antranilsyre (19,9 g) ble oppnådd etter fjerning av katalysatoren. Smp.
210-212°C. c) En oppløsning av 3-metyl-N-(2-aminofenyl)-antranilsyre (19,0 g) i xylen (400 ml) ble oppvarmet i et Dean-Stark-apparat for azeotropisk fjerning av vann. Oppvarmingen ble fortsatt i 18 timer, hvoretter det etter avkjøling utfeltes ren 5,10-dihydro-4-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Utbytte 15,2 g. Smp. 212-213°C. d) Til en oppløsning av 5,10-dihydro-4-metyl-llH-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepin-ll-on (15 g) i varm xylen, ble kloracetylklorid (8,9 g) dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Oppvarming og omrøring ved 100°C ble fortsatt i 3 timer, hvorpå det etter avkjøling krystalliserte ut 5-(2-klor-acetyl)-5,10-dihydro-4-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Utbytte 18,8 g. Smp. 238-240°C.
Det følgende (2-kloracetyl)derivat ble også fremstillet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ved å gå ut fra den passende tricykiiske forbindelse.
6-klor-5,10-dihydro-5-(2-kloracetyl)-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.Smp. 243-244°C.
Analogt ble det også fremstillet: 5-(4-klorbutynyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 230-232°C. e) Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel ld). Smp. 198-199°C.
På tilsvarende måte ble det også fremstillet: 5,10-dihydro-6-klor-5-[2-(1-piperazinyl)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on. Smp. 200-202°C. Eksempel 3 5 , 6- dihydro- ll-[ 2-( 1- piperazinyl) etyliden] - HH- dibenz [ b, e] - azepin- 6- on a) 5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dion (20,0 g) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av 1,3M vinyl-magnesiumbromid i tetrahydrofuran (140 ml) under omrøring ved 0-5°C under nitrogenatmosfære. Etter at den første eksoterme reaksjon hadde avtatt, ble temperaturen hevet til 25°C og omrøringen fortsatt i 2 timer, hvorpå reaksjonsblandingen fikk stå over natten. Etter reaksjonsavbrudd med mettet ammoniumkloridoppløsning, ble fasene separert og den organiske fase inndampet til tørrhet. Etter krystallisasjon fra etylacetat ble det oppnådd 16,7 g 5,6-dihydro-ll-hydroksy-ll-vinyl-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-on.
Smp. 185-187°C.
b) Til en oppløsning av 5,6-dihydro-ll-hydroksy-ll-vinyl-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (20,0 g) i metylenklorid (500 ml)
avkjølt til -10°C, ble det tilsatt fosforpentaklorid (20,7 g) oppløst i det samme oppløsningsmiddel (500 ml). Tilsetningen tok 20 minutter, hvorpå temperaturen fikk stige til 25°C. Omrøring ble fortsatt i 2,5 timer, hvoretter mettet natriumbikarbonat (1 liter) ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt og tørket. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography)
(eluent: metylenklorid/metanol 95:5) på silikagel. Ren 5,6-dihydro-ll-(2-kloretyliden)-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (9,4 g) ble oppnådd. Smp. 189-191°C. c) Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel ld). Smp. 122-124°C.
Eksempel 4
5, 11- dihydro- ll-[ 2-( 1- homopiperazinyl)- acetyl]- 6H- pyrido[ 2, 3-b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
Homopiperazin (6,96 g) ble oppløst i tetrahydrofuran
(250 ml) og den resulterende oppløsning porsjonsvis tilsatt 11-(2-kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzo-diazepin-6-on (4,0 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, hvoretter uløselig materiale ble frafiltrert.
Moderluten ble konsentrert til tørrhet, og ren tittelforbindelse ble oppnådd ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid/- metanol/32% NH40H 80:20:2) på silikagel og krystallisert fra benzen. 2,7 g. Smp. 230-232°C.
De følgende homopiperazinderivater ble fremstillet fra de passende kloracetylforbindelser og homopiperazin etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte: 5,10-dihydro-5-[2-(1-homopiperazinyl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e]-[l,4]-diazepin-ll-on. Smp. 190-192°C.
4.9- dihydro-4-[2-(1-homopiperazinyl)acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.Smp. 185-187°C.
Eksempel 5
5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 2, 5- dimetyl- l- piperazinyl)- acetyl]- 11H-dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
Til en oppløsning av 2,5-dimetylpiperazin (blanding av cis- og trans-isomerer) (4,26 g) i tetrahydrofuran, ble en oppløsning av 5-(2-kloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepin-ll-on (1,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) tilsatt dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 24 timer og deretter opparbeidet som beskrevet tidligere. 1,34 g. Smp. 140-143°C.
De følgende 2,5-dimetylpiperazinderivater ble også fremstillet ved bruk av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ved å gå ut fra den passende kloracetylforbindelse: 5.11- dihydro-ll-[2-(2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.Smp. 150-155°C. 4,9-dihydro-4-[2-(2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-acetyl]-10H-tieno-[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on. Smp. 130-134°C.
Eksempel 6
5-( 2- bromacetyl)- 5, 10- dihydro- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin-ll- on.
Til en oppløsning av 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (20,0 g) i varm xylen (200 ml, 100°C) ble bromacetylklorid (17,9 g) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Oppvarmingen ble fortsatt i 90 minutter, hvorpå tittelforbindelsen ble separert etter avkjøling. Utbytte 28 g. Smp. 215-216°C.
Eksempel 7
11-( 2- bromacetyl)- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzo-diazepin- 6- on
Til en suspensjon av 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on (28 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble trietylamin (14,7 g) tilsatt og det hele oppvarmet til tilbake-løp. Bromacetylbromid (53,5 g) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter og oppvarmingen fortsatt i 16 timer under omrøring. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og faststoffet kassert. Moderluten ble konsentrert til tørrhet, hvorpå den rene tittelforbindelse ble krystallisert fra acetonitril. Utbytte 10,2 g. Smp. 207-208°C.
Eksempel 8
4-( 2- bromacetyl)- 4, 9- dihydro- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzo-diazepin- 10- on
En suspensjon av 4,9-dihydro-10H-tieno-[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on (7,9 g) i tørr dioksan (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten i nærvær av bromacetylbromid (9,6 g). Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet, hvorpå 3,05 g tittelforbindelse ble oppnådd etter utgnidning av residuet med dietyleter. Smp. 195-197°C.
Eksempel 9
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- piperidinyl)- acetyl]- HH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]-diazepin- ll- on
a) En blanding av 5-(2-bromacetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (20 g) og trietylfosfitt (20 g)
ble oppvarmet til 150°C inntil reaksjonen startet. Temperaturen ble holdt i 30 minutter, hvorpå reaksjons-kolben ble satt under vakuum.Residuet ble oppløst i metylenklorid og fortynnet med petroleter. Det inntrådte krystallisasjon som førte til 22,3 g 5,10-dihydro-5-(2-dietylfosfonoacetyl)-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 195-196°C.
Analogt ble det fremstillet: 5,11-dihydro-ll-(2-dietylfosfonoacetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on. Smp. 210-211°C.
4,9-dihydro-4-(2-dietylfosfonoacetyl)-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on. Smp. 180-182°C.
b) 80% natriumhydrid (4,86 g) i tetrahydrofuran (350 ml) ble anbragt i en reaksjonskolbe under nitrogenatmosfære. Til
suspensjonen ble det i porsjoner på 35 g tilsatt 5,10-dihydro-5-(2-dietylfosfonoacetyl)-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on, og den resulterende suspensjon ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Ved den samme temperatur ble l-benzyloksykarbonyl-4-piperidon (18,9 g) oppløst i tetrahydrofuran (150 ml) dråpevis tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 2 timer. Mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt og det vandige lag vasket to ganger med etylacetat. Etter inndampning til tørrhet etterlot den organiske fase 30 g av en blanding av 5,10-dihydro-5-[2-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidinyliden)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on og 5,10-dihydro-5-[2-(1-benzyloksykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. TLC: (benzen-eddiksyre-etylacetat 9:0,5:1). Rf=0,3 og 0,4 på silikagelplater.
På analog måte ble følgende blandinger av isomerer eller følgende enkeltforbindelser fremstillet ved å gå ut fra passende forbindelser: 5,11-dihydro-ll-[2-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidinyliden)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og 5,11-dihydro-ll- [2-(1-benzyloksykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.
TLC: metylenklorid-metanol-32% NH40H 90:10:1)
Rf= 0,61 og 0,67 på silikagelplater.
4,9-dihydro-4-[2-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidinyliden)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on og 4,9-dihydro-4-[2-(1-benzyloksykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
TLC: (metylenklorid-metanol-32% NH40H 90:10:1)
Rf = 0,65 og 0,70 på silikagelplater.
5.10- dihydro-5-[2-(l-benzyl-3-piperidinyliden)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 133-135°C.
TLC: (metylenklorid-metanol-32% NH40H 90:10:1)
Rf = 0,68.
Tilsvarende ble det ved å gå ut fra 8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-on (se Eksempel 12a) oppnådd en blanding av 5,10-dihydro-5-[2-(8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo-[3.2.l]okt-3-yliden)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on og 5,10-dihydro-5-[2-(3,4-dehydro-8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
TLC: (etylacetat-cykloheksan 60:40)
Rf = 0,28 og 0,30 på silikagelplater.
c) En suspensjon av blandingen av 5,10-dihydro-5-[2-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidinyliden)-acetyl]-HH-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on og 5,10-dihydro-5-[2-(1-benzyl-oksykarbonyl-l , 2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (5,4 g) i metanol (80 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% Pd/C (0,55 g) . Etter absorbsjon av den teoretiske mengde hydrogen, ble katalysatoren frafiltrert, reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og det gjenværende materialet utgnidd med dietyleter. 3,34 g.
Smp. 254-257°C.
Analogt ble fremstillet: 5.11- dihydro-ll-[2-(4-piperidinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on. Smp. 222-225°C.
Ved å utføre hydrogeneringsreaksjonen i nærvær av Pt02og saltsyre, ble det på lignende måte fremstillet: 5,10-dihydro-5-[2-(3-piperidinyl)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 96-97°C.
Eksempel 10 4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- piperidinyl)- acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]-benzodiazepin- 10- on og
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- piperidinyliden)- acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4-k] [ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on og
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 4- pyridinyl)- acetyl]- 10H-tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
En oppløsning av blandingen av isomerer av 4,9-dihydro-4-[2-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidinyliden)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on og 4,9-dihydro-4-[2-(1-benzyloksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on (8,0 g) i maursyre (100 ml) ble forsiktig tilsatt til 10% Pd/C (3,0 g) under nitrogenatmosfære. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 70°C i 24 timer under omrøring, hvorpå katalysatoren ble frafiltrert og den klare oppløsning konsentrert til tørrhet. Den mørkebrune olje ble renset ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid-metanol-32% NH40H 80:20:2) over silikagel. 4,9-dihydro-4-[2-(4-piperidinyliden)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on ble eluert først. 0,4 g. Smp. 205-208°C. 4,9-dihydro-4-[2-(1,2,5,6-tetrahydro-pyridinyl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on ble eluert deretter.
0,45 g. Smp. 198-201°C.
4.9- dihydro-4-[2-(4-piperidinyl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on ble eluert som nr. tre. 0,85 g. Smp. 210-212°C.
Eksempel 11
5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 8- azabicyklo[ 3. 2. l] okt- 3- yl)- acetyl]- 11H-dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on a) Til en oppløsning av en blanding av isomerer av 5,10-dihydro-5-[2-(8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yliden)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on og 5,10-dihydro-5-[2-(3,4-dehydro-8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (2,2 g) i tørr dioksan (80 ml), ble det boblet inn tørr hydrogenklorid inntil metning. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og residuet oppløst i etanol. Den resulterende oppløsning ble holdt ved 60°C i 1 time og deretter igjen konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i surt vann og fasen vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Inndampning av oppløsningsmidlet etterlot 1,5 g av en blanding av 5,10-dihydro-5-[2-(8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yliden)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,41-diazepin-ll-on og 5,10-dihydro-5-[2-(3,4-dehydro-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
TLC: (metylenklorid-metanol-32% NH40H 80:20:2)
Rf = 0,45 og 0,47. b) 1,4 g av blandingen av 5,10-dihydro-5-[2-(8-azabicyklo-[3.2.l]okt-3-yliden)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on og 5,10-dihydro-5-[2-(3,4-dehydro-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on ble oppløst i metanol (70 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% Pd/C (0,25 g) for å gi 1,25 av tittelforbindelsen. Smp. 231-233°C.
Eksempel 12
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] okt- 3- yl)- acetyl]- 10H-tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
a) N-vinyloksykarbonyltropin (34 g) i metylenklorid (1 liter) ble omsatt ved romtemperatur med pyridiniumtrifluoracetat
(13 g) og pyridiniumdikromat (67 g). Etter at den eksoterme reaksjon hadde gitt seg, ble omrøringen fortsatt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert over silikagel, vasket med fortynnet HCl og konsentrert til tørrhet. 13,6 g 8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)-oktan-3-on ble oppnådd. Smp. 53-55°C.
b) Til en suspensjon av 80% natriumhydrid (2,3 g) i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble dietyletoksykarbonylmetyl-fosfonat (18,9 g) iTHF (100 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 15 minutter etter at tilsetningen var over, hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C før tilsetning av 8- vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)oktan-3-on (15 g) i 50 ml THF. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer
ved 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann og blandingen konsentrert til tørrhet. Den resulterende olje ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og igjen konsentrert til tørrhet. 23,5 g av tilstrekkelig ren 8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yliden-eddiksyre-etylester ble oppnådd som en brunaktig olje.
IR (cm-<i>) 1720-1705 (bred) 1655-1645 (bred).
c) 8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yliden-eddiksyreetylester (12,5 g) ble oppløst i tørr dioksan og
mettet med HCl. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet, tatt opp i absolutt etanol og oppvarmet til 60°C i 30 minutter. Etanol ble fjernet under vakuum, råmaterialet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med 10% NaOH og ekstrahert med dietyleter. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble 6,2 g tilstrekkelig ren 8-azabicyklo-(3.2.1)okt-3-yliden-eddiksyreetylester oppnådd.
IR (cm-<i>) 1720, 1655. d) 8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yliden-eddiksyreetylester (6,2 g) ble oppløst i metanol (150 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk over Pt02(0,5 g). 4,7 g 8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yleddiksyreetylester ble oppnådd. Tykk olje.
IR (cm-<1>) 1735. e) 8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yleddiksyreetylester (4,1 g) ble omsatt med benzylklorformiat (4,25 g) i nærvær av trietylamin (3,15 g) i 110 ml THF ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, tatt opp i etylacetat, vasket med fortynnet HCl, fortynnet NaHC03og igjen konsentrert til tørrhet. 6,2 g 8-benzyl-oksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.l)okt-3-yleddiksyreetylester ble oppnådd som en rødaktig olje.
IR (cm-<i>) 1735, 1705.
f) 8-benzyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yleddiksyre-etylester (8,5 g) ble behandlet med 85% kaliumhydroksyd
(3,4 g) i etanol (85 ml). Etter 30 minutter ble det utfelt et faststoff som ble oppsamlet ved filtrering. Faststoffet
ble oppløst i vann, oppløsningen vasket med etylacetat, surgjort med fortynnet HCl og ekstrahert med etylacetat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd 6 g 8-benzyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yleddiksyre.
IR (cm-<1>) 1730, 1705.
g) 8-benzyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yleddiksyre (4,3 g) ble oppløst i CHC13(100 ml) og omsatt med
tionylklorid (3,37 g) ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og rå 8-benzyloksy-karbonyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-ylacetylklorid ble benyttet som det forelå. 3,5 g.
IR (cm-<1>) 1800, 1700 (bred).
h) 8-benzyloksykarbonyl-8-azabicyklo(3.2.l)okt-3-ylacetylklorid (6,3 g) ble oppløst i tørr dioksan (65 ml) og til den
resulterende oppløsning ble det porsjonsvis under omrøring tilsatt 4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on (2,96 g) . Temperaturen ble hevet til 60°C, hvorunder trietylamin (3 ml) langsomt ble tilsatt; omrøring ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet, tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble råmaterialet renset ved hurtigkromatografi (eluent:
etylacetat-cykloheksan 6:4). 4,7 g 4,9-dihydro-4-[2-(8-benzyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-diazepin-10-on ble oppnådd. Smp. 187-190°C. i) 3,7 g 4,9-dihydro-4-[2-(8-benzyloksykarbonyl-8-azabicyklo-[3.2.l]okt-3-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][l,5]-benzo-diazepin-10-on ble oppløst i maursyre (40 ml) og tilsatt til 2 g 10% Pd/C under en inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C under omrøring og oppbevart i 2 dager. Katalysatoren ble frafiltrert, maursyren ble fordampet, og råmaterialet ble tatt opp i vann og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat etter behandling med 10% NaOH, og etter fordampning av oppløsningsmidlet ble 2,4 g ren tittelforbindelse oppnådd. Smp. 212-214°C. Eksempel 13 5, 10- dihydro- 5-[( 4- piperidinyl) aminokarbonyl]- HH- dibenzo[ b, e]-[ 1, 4]- diazepin- ll- on a) En suspensjon av 5,10-dihydro-5-klorkarbonyl-llH-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (4,2 g) og l-benzyl-4-amino-piperidin (5,86 g) i tørr dioksan (150 ml) ble oppvarmet under omrøring til 60°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og faststoffet kassert. Moderluten ble konsentrert til tørrhet, hvoretter utgnidning med vann førte til 6,5 g 5,10-dihydro-5-[(l-benzyl-4-piperidinyl)-aminokarbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on etter filtrering og tørking. Smp. 119-120°C. Tilsvarende ble fremstillet: 5,10-dihydro-5-[(l-karbobenzyloksypiperazin-4-yl)-karbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 178-180°C. b) En suspensjon av 5,10-dihydro-5-[(l-benzyl-4-piperidinyl)-aminokarbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (5,5 g) i metanol (120 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% Pd/C (1,1 g) i 7 dager, og etter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet ble 3,17 g av tittelforbindelsen oppnådd. Smp. 142-143°C. Tilsvarende ble fremstillet: 5,10-dihydro-5-[(piperazin-4-yl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e]-[l,4]-diazepin-ll-on. Smp. 138-140°C.
Eksempel 14
5, 10- dihydro- 5-[( 3- piperidinyl) aminokarbonyl]- llH- dibenzo[ b, e]-[ 1, 4]- diazepin- ll- on
a) 5,10-dihydro-5-klorkarbonyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (5,0 g) i tørr dioksan (200 ml) ble oppvarmet til
70°C under omrøring, hvorpå 3-aminopyridin (2,58 g) oppløst i det samme oppløsningsmiddel (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble tatt opp i surt vann, vasket med etylacetat og gjort alkalisk med natriumkarbonat; den vandige fase ble deretter ekstrahert med metylenklorid, hvorfra det etter tørking krystalliserte ut ren 5,10-dihydro-5-[(3-pyridyl)-
aminokarbonyl]-HH-dibenzo[ b, e ] [ 1,4 ]-diazepin-ll-on. Utbytte 1,4 g. Hydrokloridsaltet ble oppnådd fra dietyleter.
Smp. 160°C.
b) 5,10-dihydro-5-[(3-pyridyl)aminokarbonyl]-llH-dibenzo[b,e]-[l,4]-diazepin-ll-on-hydroklorid (1,3 g) ble oppløst i
metanol (50 ml) og vann (15 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av Pt02(0,6 g). Etter fordampning av oppløsningsmidlet og basisk opp-arbeidning ble 1,1 g av tittelforbindelsen oppnådd. Smp. 170°C.
Eksempel 15
5, 10- dihydro- 5-[( 4- piperidinyl) karbonyl]- HH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]-diazepin- ll- on
a) En blanding av 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (21,0 g), isonikotionylklorid-hydroklorid (23,0 g)
og pyridin (21 ml) i tørr dioksan (300 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og deretter hensatt natten over. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte for å gi 40 g råmateriale som ble krystallisert fra metanol (19,2 g). Hydrokloridsaltet av 5,10-dihydro-5-[(4-pyridyl)karbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on ble krystallisert fra etanol. Smp. 236-238°C.
Tilsvarende ble fremstillet: 5,10-dihydro-5-[(3-pyridyl)karbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 240°C, hydroklorid.
b) 5,10-dihydro-5-[(4-pyridyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on-hydroklorid (10,9 g) ble suspendert i en
blanding av vann (100 ml) og metanol (150 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av platina-dioksyd (0,5 g). Etter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet ble 10,5 g av tittelforbindelsen oppnådd som hydrokloridsalt. Etter at den vandige oppløsning var gjort basisk, utkrystalliserte den rene base. Smp. 291-292°C, smp. 280-281°C.
Tilsvarende ble fremstillet: 5,10-dihydro-5-[(3-piperidinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepin-ll-on
Eksempel 16
5, 6- dihydro- ll-[( 1- piperazinyl) karbonylmetyl]- HH- dibenz[ b, ej-azepin- 6- on
a) En suspensjon av cis-trans 5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-okso-ll-metylenkarboksylsyre (3 g) ble suspendert
i tionylklorid (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Fordampning av oppløsningsmidlet etterlot det rå syreklorid som ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (30 ml) og tilsatt til en blanding av karbobenzyloksypiperazin (2,33 g) og trietylamin (1,59 g) oppløst i det samme oppløsningsmiddel (45 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvoretter reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd 3,55 g 5,6-dihydro-cis-trans-11-[4-karbobenzyloksypiperazin-l-yl)karbonylmetylen]-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on. Smp. 106-108°C. b) En oppløsning av 5,6-dihydro-cis-trans-ll-[(4-karbobenzyloksypiperazin-l-yl)karbonylmetylen]-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (2,45 g) i metanol (35 ml) ble hydrogenert ved romtemperaur og atmosfæretrykk i nærvær av Pt02(0,3 g). Etter 10 dager førte filtrering og fordampning av opp-løsningsmidlet til et råmateriale som ble renset ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid-metanol-32% NH40H 90:10:1). 0,7 g. Smp. 111-112C.
Eksempel 17
5, 6- dihydro- cis- trans- ll-[( piperidin- 4- yl) oksykarbonylmetylen]-HH- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
a) 80% natriumhydrid (0,04 g) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-piperidin
(1,59 g) i tørr DMF (3,5 ml). Etter at hydrogenutviklingen hadde stanset ble denne alkoholatoppløsningen tilsatt til en oppløsning av cis-trans-5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-okso-ll-metylenkarboksylsyre (2,0 g) aktivert med karbonyldiimidazol (1,22 g) i tørr DMF (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og
deretter helt over i vann, hvorpå et faststoff utfeltes som ble frafiltrert og vasket med vann. Etter kromatografi (eluent: toluen-etylacetat 7:3) ble det oppnådd 1,32 g 5,6-dihydro-cis-trans-ll-[(l-karbobenzyloksypiperidin-4-yl)oksykarbonylmetylen]-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on. Smp. 82-83°C.
Ved å gå ut fra det passende syrederivat ble det tilsvarende fremstillet: 5,6-dihydro-ll-[(l-karbobenzyloksypiperidin-4-yl)oksy-karbonylmetyl]-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-on. Smp. 74-75°C. b) Til en oppløsning av 5,6-dihydro-cis-trans-ll-[(1-karbo-benzyloksypiperidin-4-yl)oksykarbonylmetylen]-HH-dibenz-[b,e]-azepin-6-on (2,32 g) i tørr acetonitril (40 ml) ble det tilsatt natriumjodid (1,44 g). Trimetylklorsilan (1,83 g) ble deretter dråpevis tilsatt under omrøring og den resulterende blanding omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet og den rene tittelforbindelse (1,36 g) ble oppnådd ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid-metanol-32% NH40H 90:10:1). Smp. 132-133°C.
Tilsvarende ble fremstillet: 5,6-dihydro-ll-[(piperidin-4-yl)oksykarbonylmetyl]-11H-dibenz[b,e]-azepin-6-on. Smp. 127-128°C.
Eksempel 18
5, 10- dihydro- 5-( 4- aminobutyryl)- HH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin-ll- on
a) En suspensjon av 5,10-dihydro-5-(4-klorbutyryl)-11H-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (20,0 g) og kaliumftalimid
(12,9 g) i tørr DMF (120 ml) ble omrørt i 3 timer ved 100°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, hvorved et halvfast materiale ble utfelt. Ekstraksjon med etylacetat og fordampning av oppløsnings-midlet etterlot 16,3 g 5,10-dihydro-5-[4-(N-ftaloyl)-butyryl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on av tilstrekkelig renhet. Smp. 255-258°C.
På lignende måte ble det også fremstillet:
5,10-dihydro-5-[3-(N-ftaloyl)propionyl]-HH-dibenzo[b,e]-[l,4]-diazepin-ll-on. Smp. 250-252°C. 5,10-dihydro-5-[2-(N-ftaloyl)acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 245-247°C. b) 85% hydrazinhydrat (3,0 g) ble tilsatt til en suspensjon av 5,10-dihydro-5-[4-(N-ftaloyl)butyryl]-HH-dibenzo[b,e]-[l,4]-diazepin-ll-on (16,3 g) i metanol (400 ml), og det hele ble omrørt til svakt tilbakeløp i 3 timer. Metanolisk saltsyre ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen som ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Etter filtrering ble faststoffet kassert, moderluten ble konsentrert til tørrhet og residuet renset ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid-metanol-32% NH40H 70:30:2). Utbytte 9,5 g av tittelforbindelsen. Smp. 125-127°C.
Tilsvarende ble fremstillet: 5,10-dihydro-5-(3-aminopropionyl)-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 195-198°C.
5,10-dihydro-5-(2-aminoacetyl)-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on. Smp. 192-194°C.
Eksempel 19
Xanten- 9- karboksylsyre- 2- aminoetylester
a) 2-(N-benzyloksykarbonyl)aminoetanol (2,34 g) og trietylamin (1,33 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran, og den
resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur mens xanten-9-karbonylklorid (3,0 g) ble dryppet inn. Omrøringen ble fortsatt i 20 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og opparbeidet som vanlig. 4,1 g xanten-9-karboksylsyre-2-(N-benzyloksykarbonyl)aminoetylester ble oppnådd. Smp. 130-132°C.
b) En oppløsning av xanten-9-karboksylsyre-2-(N-benzyloksy-karbonyl ) aminoetylester (3,2 g) i etanol (35 ml) ble
hydrogenert i nærvær av 10%Pd/C(0,5 g) og en støkiometrisk mengde saltsyre. Filtrering og fordampning av oppløsnings-midlet etterlot den rene tittelforbindelse som hydrokloridsaltet. Smp. 168-170°C.
Eksempel 20
9-[( 3- piperidinyl) metyl]- tioxanten
9-[(N-metylpiperidin-3-yl)metyl]-tioxanten (1,93 g) ble oppløst i kloroform (10 ml) og vannfri kaliumkarbonat (4,3 g) ble tilsatt. Under omrøring ved romtemperatur ble etylklorformiat (10,1 g) dryppet inn og etter at tilsetningen var over, ble temperaturen hevet til 60°C og omrøringen fortsatt over natten. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, faststoffet kassert og moderluten konsentrert til tørrhet. Fordeling av residuet mellom fortynnet saltsyre og dietyleter førte til 1,3 g av mellomproduktet 9-[(N-etoksykarbonyl)metyl]-tioxanten som ble omsatt i 48% hydrogenbromidsyre for å gi 0,88 g tittelforbindelse. Tykk olje.
Eksempel 21
5, 6- dihydro- ll-[( 4- piperidinyl- metyl) oksykarbonyl]- llH- dibenz-[ b, e]- azepin- 6- on a) Boran-tetrahydrofurankompleks (IM oppløsning i THF, 26 ml) ble langsomt tilsatt til en kald oppløsning (-15°C) av 1-CBZ-4-piperidinyl-karboksylsyre (7 g) i THF (15 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble forsiktig avbrutt ved tilsetning av vann. Deretter ble kaliumkarbonat (5,5 g) tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig NaCl-oppløsning. Det organiske lag ble tørket og inndampet i vakuum for å gi l-CBZ-4-piperidinyl-metanol (5,5 g) som en tykk olje. b) N,N'-karbonyldiimidazol (1,6 g) ble under nitrogen tilsatt til en oppløsning av 5,6-dihydro-6-okso-dibenz[b,e]-azepin-ll-karboksylsyre (2,5 g) i tørr dimetylformamid (20 ml) og blandingen oppvarmet til 40°C i 30 minutter. Deretter ble en blanding av l-CBZ-4-piperidinyl-metanol
(3,7 g) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (2,25 g) i tørr DMF (20 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C over natten. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble helt over i vann og det faste bunnfall oppsamlet ved filtrering for å gi det rene
5,6-dihydro-ll-[(l-CBZ-4-piperidinyl-metyl)-oksykarbonyl]-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (4,5 g). Smp. 185°C (dekomp.)
c) En oppløsning av 5,6-dihydro-ll-[(l-CBZ-4-piperidinylmetyl)-oksykarbonyl]-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (4,2 g) i
metanol (60 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10%Pd/C. Katalysatoren ble deretter frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter utgnidning med diisopropyleter (3 g). Smp. 222°C (dekomp.)
Eksempel 22
5, 6- dihydro- ll-[( 4- piperidinyl)- aminokarbonyl]- HH- dibenz[ b, e]-azepin- 6- on
a) Natriumcyanoborhydrid (11,4 g) ble tilsatt til en oppløsning av l-CBZ-4-piperidon (6 g) og ammoniumacetat (19,8 g) i
metanol (90 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble avbrutt med 2M HCl og opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom NaOH og metylenklorid. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum, hvilket
ga rent l-CBZ-4-aminopiperidin (4,8 g) som en olje.
b) N,N'-karbonyldiimidazol (2 g) ble under nitrogen tilsatt til en oppløsning av 5,6-dihydro-6-okso-dibenz[b,e]-azepin-ll-karboksylsyre (3,12 g) i tørr THF (90 ml),
hvorpå blandingen ble oppvarmet til 40°C i 30 minutter. Deretter ble en oppløsning av l-CBZ-4-aminopiperidin
(4,5 g) i THF (50 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C over natten. Etter avkjøling ble opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble helt over i vann og et faststoff utfeltes som ble oppsamlet ved filtrering for å gi det rene 5,6-dihydro-ll-[(l-CBZ-4-piperidinyl)-aminokarbonyl]-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (4,8 g). Smp. 192°C (dekomp.)
c) En oppløsning av 5,6-dihydro-ll-[(l-CBZ-4-piperidinyl)-aminokarbonyl]-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-on (4 g) i etanol
(120 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% Pd/C. Katalysatoren ble deretter frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Tittel-
forbindelsen ble oppnådd etter utgnidning med diisopropyleter (2,5 g). Smp. 219°C (dekomp.)
Analogt ble følgende forbindelse fremstillet: 5,6-dihydro-ll-(piperazinyl-karbonyl) -HH-dibenz [b, e] - azepin-6-on. Smp. 205°C (dekomp.)
Eksempel 23
5, 11- dihydro- ll-[ 2-( 4- N- nitroguanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ l, 4]- benzodiazepin- 6- on
En oppløsning av 5,ll-dihydro-ll-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on (7,8 g) og 2-metyl-l(3)-nitro-2-tiopseudourea (3,1 g) i metanol (70 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det utfelte faststoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 4,7 g av tittelforbindelsen. Smp. 200°C (dekomp.)
Ved å følge den samme fremgangsmåte og benytte passende mellomprodukter, ble dessuten følgende forbindelser oppnådd: 5,10-dihydro-11-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-4-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 214-217°C.
5,10-dihydro-ll-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-6-klor-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 206-208°C.
5.10- dihydro-5-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 210°C.
5-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-5H-dibenz[b,f]-azepin.
Smp. 218-221°C.
10,ll-dihydro-5-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-5H-dibenz[b,f]-azepin.
Smp. 224-225°C.
5.11- dihydro-3-klor-ll-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on.
Smp. 196-200°C (dekomp.)
4,9-dihydro-4-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 213-216°C.
5,6-dihydro-ll-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-etyliden]-llH-dibenz[b,e]-azepin-6-on.
Smp. 189-193°C (dekomp.)
5,6-dihydro-5-[2-(4-N-nitroguanyl-homopiperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 207-210°C.
5,6-dihydro-ll-[(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-karbonyl-metylen] -HH-dibenz [b, e] -azepin-6-on.
Smp. 180-181°C.
5,6-dihydro-ll-[(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl)-karbonyl-metyl] -HH-dibenz [b, e] -azepin-6-on .
Smp. 248-249°C.
5,6-dihydro-ll-[(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-oksykarbonyl-metyl] - HH-dibenz [b, e] -azepin-6-on .
Smp. 150-151°C.
5,10-dihydro-5-[(l-N-nitroguanyl-piperidin-3-yl)-karbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. > 250°C.
5,10-dihydro-5-[(l-N-nitroguanyl-piperidin-3-yl)-aminokarbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 270°C.
5,10-dihydro-5-[(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-aminokarbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 253-255°C.
5,10-dihydro-5-[(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-karbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 222-223°C.
4.9- dihydro-4-[2-(8-N-nitroguanyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 198-200°C.
5.10- dihydro-5-[2-(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 175-178°C.
4,9-dihydro-4-[2-(1-N-nitroguanyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 148-151°C
4,9-dihydro-4-[2-(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 180°C (dekomp.)
4.9- dihydro-4-[2-(l-N-nitroguanyl-4-piperidinyliden)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 190-193°C
5,11-dihydro-ll-[2-(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.
Smp. 204-206°C
5,6-dihydro-ll-[(l-N-nitroguanyl-piperidin-4-yl)-oksykarbonyl-metylen] -HH-dibenz [b, e] -azepin-6-on .
Smp. 238-239°C.
5.10- dihydro-5-[2-(l-N-nitroguanyl-piperidin-3-yl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 98°C (dekomp.)
5,10-dihydro-5-[3-(N-nitroguanyl-amino)propionyl]-HH-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 273°C.
5,10-dihydro-5-[2-(N-nitroguanyl-amino)-acetyl]-HH-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 230°C.
5,10-dihydro-5-[(l-N-nitroguanyl-piperazin-4-yl)karbonyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 210-212°C.
5,10-dihydro-5-[2-(8-N-nitroguanyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 250-252°C.
Eksempel 24
5, 10- dihydro- 5-[( l- N- nitroguanyl- piperidin- 3- yl) oksykarbonyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
Til en oppløsning av 1-(N-nitroguanyl)-3-hydroksypiperidin (1,0 g) (oppnådd fra N-nitro-S-metyltiopseudourea og 3-hydroksypiperidin) i tørr DMF (25 ml), ble den støkiometriske mengde av 80% natriumhydrid (0,16 g) porsjonsvis tilsatt og suspensjonen omrørt inntil hydrogenutviklingen opphørte. Til denne opp-løsningen ble det tilsatt 5,10-dihydro-5-klorkarbonyl-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (1,9 g), hvorpå det hele ble omrørt over natten ved romtemperaur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og det utfeltes et faststoff som ble frafiltrert. Den rene tittelforbindelse ble oppnådd ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid-metanol 90:10).
Utbytte 0,21 g. Smp. 215 °C (dekomp.)
Eksempel 25
5, 6- dihydro- ll-[( l- N- nitroguanyl- 4- piperidinyl)- oksykarbonyl]-HH- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
a) En oppløsning av 4-hydroksypiperidin (10 g) og 2-metyl-1(3)nitro-2-tiopseudourea (11,1 g) i etanol (100 ml) og
vann (50 ml) ble oppvarmet til 45°i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet. Et ioneveksler-resin Amberlyst 15 (Janssen) ble tilsatt til en oppløsning av det rå residuum i metanol, og etter frafiltrering av resinet og konsentrering av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det rene l-nitro-guanyl-4-hydroksy-piperidin oppnådd (14,8 g) . Smp. 126°C (dekomp.) På analog måte ble l-nitro-guanyl-3-hydroksy-piperidin
fremstillet. Smp. 101°C (dekomp.)
b) N,N'-karbonyldiimidazol (9 g) ble under nitrogen tilsatt til en oppløsning av 5,6-dihydro-6-okso-dibenz[b,e]-azepin-ll-karboksylsyre (5,75 g) i tørr dimetylformamid (75 ml) og blandingen oppvarmet til 40°C i 30 minutter. Deretter ble en blanding av l-nitro-guanyl-4-hydroksypiperidin (9,9 g) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (7,6 g) i tørr dimetylformamid (75 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time til 40°C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (eluent: metylenklorid-metanol 95:5) for å gi tittelforbindelsen. 10,5 g.
Smp. 230°C (dekomp.)
De følgende forbindelser ble fremstillet etter fremgangsmåtene i Eksempel 24: 5,6-dihydro-ll-[(1-N-nitroguanyl-3-piperidinyl)oksykarbonyl]-HH-dibenz[b,e]-azepin-6-on.
Smp. 233°C (dekomp.)
5,6-dihydro-ll-[(2-nitroimino-l,3-diazacykloheksan)oksykarbonyl ]-llH-dibenz [b, e] -azepin- 6-on .
Smp. 245°C (dekomp.)
Eksempel 26
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 4- metyl- llH-dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 1)
En oppløsning av 5,10-dihydro-4-metyl-5-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl )-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (1 g) i maursyre (15 ml), ble dryppet forsiktig på 10% Pd/C (0,5 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C i 5 timer, filtrert og inndampet til tørrhet. Det rå residuum ble oppløst i etanol, og deretter ble hydrogenkloridgass ledet inn. Fra den avkjølte oppløsningen utkrystalliserte dihydrokloridet av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. 0,75 g.
Smp. > 240°C.
MS (CI. ) : 387 m/e [M + H] +
Analyse; C21H26C12N602:
Funnet: C, 54,01; H, 5,68; N, 17,98%
Beregnet: C, 54,20; H, 5,63; N, 18,06%
Etter fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: 5, 10- dihydro- 6- klor- 5-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 2)
Dihydrokloridsalt (etanol). Smp. > 240°C.
MS (CI . ) : 413 m/e [M + H] +
Analyse; C20H23C13N602 :
Funnet: C, 49,91; H, 4,75; N, 17,45%
Beregnet: C, 49,45; H, 4,77; N, 17,30%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 3)
Dihydrokloridsalt (etanol).Smp. 243-245°C (dekomp.)
M S (CI.): 379 m/e [M + H] +
Analyse; C20H24C12N602:
Funnet: C, 52,98; H, 5,46; N, 18,35% Beregnet: C, 53,21; H, 5,36; N, 18,62% 5 , 11- dihydro- 11-[ 2-.( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 4)
Dihydrokloridsalt (etanol). Smp. 229-230°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 380 m/e [M + H] +
Analyse; C19H23C12N702 :
Funnet: C, 50,11; H, 5,22; N, 21,50%
Beregnet: C, 50,44; H, 5,12; N, 21,68%
5-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 5H- dibenz[ b, f]- azepin
( Forbindelse 5)
Diformiatsalt (dietyleter-aceton). Smp.<8>2-84oC (dekomp.)
MS (CI . ) : 362 m/e [M + H] +
Analyse ; C23H2 7N505 :
Funnet: C, 60,54; H, 6,22; N, 15,07% Beregnet: C, 60,91; H, 6,00; N, 15,44% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 5H- dibenz-[ b, f]- azepin
( Forbindelse 6)
Diformiatsalt (dietyleter-aceton). Smp. 65-70°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 364 m/e [M + H] +
Analyse; C23H29N505:
Funnet: C, 60,28; H, 6,59; N, 15,04% Beregnet: C, 60,64; H, 6,42; N, 15,38% 5. 11- dihydro- 3- klor- 11-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 7)
Dihydrokloridsalt (etanol). Smp. 235-238°C (dekomp.)
M S (CI.): 414 m/e [M + H] +
Analyse; C19H22C13N702 :
Funnet: C, 47,04; H, 4,60; N, 19,89%
Beregnet: C, 46,88; H, 4,55; N, 20,14%
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 10H- tieno-[ 3, 4- b][ l, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 8)
Diformiatsalt (dietyleter).Smp. 84-90°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 385 m/e [M + H] +
Analyse; C20H24N606S:
Funnet: C, 50,33; H, 5,13; N, 17,41%
Beregnet: C, 50,41; H, 5,08; N, 17,63% 5, 6- dihydro- li-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- etyliden]- 11H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 9)
Dihydrokloridsalt (isopropanol). Smp. > 245°C.
MS (CI. ) : 362 m/e [M + H] +
Analyse; C2iH25Cl2N50:
Funnet: C, 57,86; H, 5,71; N, 16,01%
Beregnet: C, 58,07; H, 5,80; N, 16,12%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- homopiperazin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 10)
Dihydrokloridsalt (etanol). Smp. 205-207°C (dekomp.)
M S (CI.): 392 m/e [M + H] +
Analyse; C2iH25Cl2N602 :
Funnet: C, 58,70; H, 5,59; N, 19,71%
Beregnet: C, 58,94; H, 5,65; N, 19,64%
5, 6- dihydro- ll-[( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- karbonylmetylen]- 11H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 11)
Formiatsalt (dietyleter). Smp. 120-121°C (dekomp.)
MS (CI.): 376 m/e [M + H] +
Analyse; C22H23N504<:>
Funnet: C, 62,36; H, 5,62; N, 16,50%
Beregnet: C, 62,69; H, 5,50; N, 16,62%
5, 6- dihydro- ll-[( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- karbonylmetylen]- 11H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 12)
Formiatsalt (dietyleter). Smp. 89-91°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 378 m/e [M + H] +
Analyse; C22H25N504:
Funnet: C, 62,12; H, 6,04; N, 16,44%
Beregnet: C, 62,40; H, 5,95; N, 16,54%
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- piperidin- 4- yl)- oksykarbonyl- metyl]-HH- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 13)
Formiatsalt (etanol). Smp. 246-247°C (dekomp.)
MS (CI.): 393 m/e [M + H] +
Analyse; C23H26N405 :
Funnet: C, 62,85; H, 6,06; N, 12,59%
Beregnet: C, 63,00; "H, 5,98; N, 12,78%
5, 10- dihydrc— 5-[( l- guanyl- piperidin- 3- yl)- karbonyl] - HH- dibenzo-[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 14)
Formiatsalt (etanol-dietyleter) . Smp. 196-199°C (dekomp.)
M S (CI . ) : 364 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23N504:
Funnet: C, 61,42; H, 5,69; N, 17,00%
Beregnet: C, 61,60; H, 5,66; N, 17,11%
5, 10- dihydro- 5-[( l- guanyl- piperidin- 4- yl)- aminokarbonyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 15)
Formiatsalt (dietyleter). Smp. 207-210°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C21H24N604:
Funnet: C, 59,18; H, 5,78; N, 19,54% Beregnet: C, 59,42; H, 5,69; N, 19,80% 5 , 10- dihydro- 5- [ ( l- g' uanyl- piperidin- 3- yl)- aminokarbonyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 16)
Formiatsalt (etanol-dietyleter). Smp. 190°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C21H24N604<:>
Funnet: C, 59,31; H, 5,80; N, 19,58%
Beregnet: C, 59,42; H, 5,69; N, 19,80%
5, 10- dihydro- 5-[( l- guanyl- piperidin- 4- yl)- karbonyl]- HH- dibenzo-[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 17)
Hydrokloridsalt (etanol). Smp. 235°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 364 m/e [M + H] +
Analyse; C20H22C1N502 :
Funnet: C, 60,07; H, 5,55; N, 17,52%
Beregnet: C, 60,18; H, 5,53; N, 17,52%
5, 10- dihydro- 5-[( l- guanyl- piperidin- 3- yl)- oksykarbonyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 18)
Formiatsalt (aceton-dietyleter).Smp. 110-140°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 380 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23N505:
Funnet: C, 59,08; H, 5,60; N, 16,15% Beregnet: C, 59,28; H, 5,45; N, 16,46% 4. 9- dihydro- 4-[ 2-( 8- guanyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. l] oktan- 3- yl)-acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 19)
Formiatsalt (dietyleter). Smp. 60-64°C (dekomp.)
M S (CI. ) : 410 m/e [M + H] +
Analyse; C22H25N504S:
Funnet: C, 57,78; H, 5,63; N, 15,02% Beregnet: C, 58,00; H, 5,53; N, 15,37% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( l- guanyl- piperidin- 4- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 20)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter).Smp. 115-118°C (dekomp.) MS (CI.): 378 m/e [M + H] +
Analyse; C21H24C1N502 :
Funnet: C, 60,77; H, 5,81; N, 17,03%
Beregnet: C, 60,93; H, 5,84; N, 16,92%
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 1- guanyl- l, 2, 5, 6- tetrahydropyridin- 4- yl)-acetyl]- 4H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 21)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter).Smp. 173-178°C (dekomp.) MS (CI. ) : 382 m/e [M + H] +
Analyse; C19H20C1N502S :
Funnet: C, 54,29; H, 4,75; N, 16,80%
Beregnet: C, 54,60; H, 4,82; N, 16,76%
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( l- guanyl- piperidin- 4- yl)- acetyl]- 4H- tieno[ 3, 4-k] [ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 22)
Hydrokloridsalt (vann). Smp. 205-208°C (dekomp.)
M S (CI.): 384 m/e [M + H] +
Analyse; C19H22C1N502S:
Funnet: C, 54,15; H, 5,33; N, 16,50%
Beregnet: C, 54,34; H, 5,28; N; 16,68% 4. 9- dihydro- 4-[ 2-( l- guanyl- 4- piperidinyliden)- acetyl]- 4H-tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 23)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 198-204°C (dekomp.) MS (CI. ) : 382 m/e [M + H] +
Analyse; C19H20C1N502S:
Funnet: C, 54,25; H, 4,89; N, 16,54%
Beregnet: C, 54,60; H, 4,82; N, 16,76%
5, 11- dihydro- ll-[ 2-( l- guanyl- piperidin- 4- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 24)
Hydrokloridsalt (etanol). Smp. 183-186°C
MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C20H23C1N602:
Funnet: C, 57,60; H, 5,62; N, 20,31%
Beregnet: C, 57,89; H, 5,59; N, 20,26%
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- piperidin- 4- yl) oksykarbonylmetylen]-HH- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 25)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter).Smp. 200-204°C (dekomp.) MS (CI. ) : 391 m/e [M + H] +
Analyse; C22H23C1N403:
Funnet: C, 66,51; H, 5,88; N, 14,03% Beregnet: C, 66,64; H, 5,84; N, 14,13% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( l- guanyl- piperidin- 3- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 26)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 145-148°C
MS (CI . ) : 378 m/e [M + H] +
Analyse; C21H24C1N502:
Funnet: C, 60,65; H, 5,94; N, 16,69%
Beregnet: C, 60,93; H, 5,84; N, 16,92%
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( N- guanyl- amino)- propionyl]- llH- dibenzo[ b, e]-[ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 27)
Hydrokloridsalt (aceton).Smp. 238-243°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 324 m/e [M + H] +
Analyse; C17H18C1N502:
Funnet: C, 56,67; H, 5,12; N, 19,31%
Beregnet: C, 56,74; H, 5,04; N, 19,47%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( N- guanyl- amino)- acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]-diazepin- ll- on
( Forbindelse 28)
Hydrokloridsalt (etanol). Smp. 230-232°C.
MS (C.I.): 310 m/e [M + H]<+>
Analyse; C16H16C1N502 :
Funnet: C, 55,32; H, 4,75; N, 20,09%
Beregnet: C, 55,57; H, 4,66; N, 20,25%
5, 10- dihydro- 5-[( l- guanyl- piperazin- 4- yl)- karbonyl]- HH- dibenzo-[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 29)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 206-209°C (dekomp.) MS (CI . ) : 365 m/e [M + H] +
Analyse; C19H21C1N602 :
Funnet: C, 56,79; H, 5,35; N, 20,88%
Beregnet: C, 56,92; H, 5,98; N, 20,97%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 8- guanyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 30)
Formiatsalt (dietyleter). Smp. 160°C (dekomp.)
M S (CI.): 404 m/e [M + H] +
Analyse; C24H27N504:
Funnet: C, 64,01; H, 6,13; N, 15,42%
Beregnet: C, 64,12; H, 6,05; N, 15,58%
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- 4- piperidinyl) oksykarbonyl]- llH-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 31)
Hydrokloridsalt (acetonitril). Smp. 215°C
MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23C1N403:
Funnet: C, 60,77; H, 5,63; N, 13,46%
Beregnet: C, 60,79; H, 5,59; N, 8,55%
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- 3- piperidinyl)- oksykarbonyl]- 11H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 32)
Hydrokloridsalt (acetonitril). Smp. 167°C
MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23C1N403:
Funnet: C, 60,75; H, 5,56; N, 13,50%
Beregnet: C, 60,79; H, 5,59; N, 13,50%
5, 6- dihydro- ll-[( 2- imino- l, 3- diazacykloheksan- 5- yl)- oksykarbonyl ] - HH- dibenz [ b, e] - azepin- 6- on
( Forbindelse 33)
Hydrokloridsalt (acetonitril). Smp. 320°C
MS (CI. ) : 351 m/e [M + H] +
Analyse; C19H19C1N403:
Funnet: C, 60,03; H, 4,90; N, 14,55%
Beregnet: C, 58,99; H, 4,95; N, 14,48%
Eksempel 27
4. 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- guanyl- homopiperiazin- l- yl)- acetyl]- 10H-tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 34)
En blanding av 4,9-dihydro-4-[2-(homopiperazin-l-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on-dihydroklorid (0,72 g) og cyanamid (0,14 g) i vann (0,15 ml) ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Residuet ble oppløst i vann, hvorpå pikrinsyre ble tilsatt; pikratsaltet ble filtrert og suspendert mellom konsentrert saltsyre (20 ml) og benzen (60 ml). Suspensjonen ble oppvarmet til 80°C inntil to klare lag ble oppnådd.
Det vandige lag ble fraskilt og inndampet til tørrhet. Det således oppnådde rå hydroklorid av tittelforbindelsen ble renset ved krystallisasjon fra etanol. 0,25 g. Smp. 228-230°C
(dekomp.)
MS (CI. ) : 399 m/e [M + H] +
Analyse; C19H24C12N602S:
Funnet: C, 48,08; H, 5,19; N, 17,60%
Beregnet: C, 48,40; H, 5,13; N, 17,83%
De følgende forbindelser ble også fremstillet etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte: 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- 2, 5- dimetyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 35)
Dihydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 240-242°C (dekomp.) MS (CI. ) : 407 m/e [M + H] +
Analyse; C22H28C12N602:
Funnet: C, 54,88; . H, 5,95; N, 17,40%
Beregnet: C, 55,11; H, 5,88; N, 17,53%
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- guanyl- 2, 5- dimetyl- piperazin- l- yl)- acetyl]-10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 36)
Dihydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 215-216°C (dekomp.) MS (CI. ) : 413 m/e [M + H] +
Analyse; C20H26C12N602S:
Funnet: C, 49,66; H, 5,46; N, 17,04%
Beregnet: C, 49,48; H, 5,40; N, 17,31%
5, 11- dihydro- ll-[ 2-( 4- guanyl- 2, 5- dimetyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 37)
Dihydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 172-178°C (dekomp.) MS (CI. ) : 408 m/e [M + H] +
Analyse; C21H27C12N702:
Funnet: C, 52,41; H, 5,71; N, 20,18%
Beregnet: C, 52,50; H, 5,66; N, 20,41%
5, 11- dihydro- ll-[ 2-( 4- guanyl- homopiperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ l, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 38)
Dihydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 201-207°C (dekomp.) M S (CI.): 394 m/e [M + H] +
Analyse; C20H25C12N702 :
Funnet: C, 51,40; H, 5,43; N, 20,85%
Beregnet: C, 51,50; H, 5,40; N, 21,03%
9-[ N- guanyl-( 2- amino- etoksykarbonyl)]- xanten
( Forbindelse 39)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 80-85°C (dekomp.) MS (CI. ) : 312 m/e [M + H] +
Analyse; C17H18C1N302 :
Funnet: C, 58,53; H, 5,24; N, 11,97%
Beregnet: C, 58,69; H, 5,21; N, 12,08%
9-[( l- guanyl- piperidin- 3- yl) metyl]- tioxanten
( Forbindelse 40)
Hydrokloridsalt (aceton). Smp. 190-193°C.
MS (CI. ) : 338 m/e [M + H] +
Analyse; C20H24C1N3S:
Funnet: C, 64,09; H, 6,58; N, 11,05%
Beregnet: C, 64,24; H, 6,74; N, 11,24%
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- 4- piperidinylmetyl)- oksykarbonyl]-llH- dibenzo[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 41)
Formiatsalt (acetonitril). Smp. 241°C
MS (CI. ) : 393 m/e [M + H] +
Analyse; C23H26N405<:>
Funnet: C, 63,08; H, 5,99; N, 12,71%
Beregnet: C, 63,00; H, 5,98; N, 12,78%
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- 4- piperidinyl) aminokarbonyl]- 11H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 42)
Formiatsalt (acetonitril). Smp. 252°C
M S (CI. ) : 378 m/e [M + H] +
Analyse; C22H25N504:
Funnet: C, 62,51; H, 6,04; N, 16,47%
Beregnet: C, 62,40; H, 5,95; N, 16,54%.
5, 6- dihydro- ll-[( l- guanyl- 4- piperazinyl) karbonyl]- HH- dibenz-[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 43)
Formiatsalt (acetonitril). Smp. 204°C
MS (CI. ) : 364 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23N504:
Funnet: C, 61,50;, H, 5,58; N, 16,97%
Beregnet: C, 61,60; H, 5,66; N, 17,10%
Eksempel 28
5, lO- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 3)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (1,2 g) og 5-metyl-isotioureasulfat (0,8 g) i etanol (30 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 24 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og etter hurtigkromatografi (eluent: metanol-eddiksyre-ammonium-hydroksyd 100:2:3) ble den rå tittelforbindelsen oppnådd. Den ble renset via pikratsaltet hvorfra hydrokloridet lett ble oppnådd. 0,55 g.Smp. 241-243°C (dekomp.) (fra etanol).
MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C20H24C12N602 :
Funnet: C, 53,02; H, 5,31; N, 18,70%
Beregnet: C, 53,21; H, 5,36; N, 18,62%
På analog måte ble følgende forbindelser oppnådd: 5, 11- dihydro- ll-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ l, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 4)
Dihydrokloridsalt (etanol). Smp. 229-230°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 380 m/e [M + H] +
Analyse; C19H23C12N702 :
Funnet: C, 50,21; H, 5,23; N, 21,57% Beregnet: C, 50,44; H, 5,12; N, 21,68% 5. 10- dihydro- 5-[ 4-( N- guanyl- amino) butyryl]- llH- dibenz[ b, e][ 1, 4]-diazepin- ll- on
( Forbindelse 44)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 162-168°C (dekomp.) MS (CI.): 338 m/e [M + H] +
Analyse; C18H20ClN502 :
Funnet: C, 57,60; H, 5,43; N, 18,61%
Beregnet: C, 57,83; H, 5,39; N, 18,74%
Eksempel 29
5. 11- dihydro- 3- klor- ll-[ 2-( 4- guanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 7)
En oppløsning av 5,ll-dihydro-3-klor-ll-[2-(4-N-nitroguanyl-piperazin-l-yl )-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on (1,5 g) i maursyre (30 ml) ble oppvarmet til 50°C i 8 timer i nærvær av SnCl2.2H20 (5,9 g) . Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter inndampet til tørrhet. Vann (30 ml) og 37% HCl (3 ml) ble tilsatt og H2S ble boblet inn i oppløsningen; det utskilte SnS ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til tørrhet, hvorved den rå tittelforbindelse ble oppnådd. Den ble renset ved krystallisasjon fra absolutt etanol. 0,35 g. Smp.
235-238°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 414 m/e [M + H] +
Analyse; C19H22Cl3N702 :
Funnet: C, 46,73; H, 4,62; N, 20,01%
Beregnet: C, 46,88; H, 4,55; N, 20,14%
Eksempel 30
5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- metyl- tiokarbamyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (0,5 g) og metylisotiocyanat (0,2 g) i metanol ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt ved romtemperatur og inndampet til tørrhet. Den rene tittelforbindelse ble oppnådd etter krystallisasjon av residuet fra absolutt etanol. 0,4 g. Smp.
235-236°C
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og benytte de passende mellomprodukter, ble disse forbindelser oppnådd: 5.11- dihydro-ll-[2-(4-N-metyltiokarbonyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.
Smp. 250-251°C
5,10-dihydro-5-[2-(4-N-isopropyltiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 139-143°C.
4.9- dihydro-4-[2-(4-N-isopropyltiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 201-204°C
5.10- dihydro-5-[2-(l-N-isopropyl-tiokarbamyl-piperidin-4-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 146-148°C.
5,10-dihydro-5-[2-(l-N-oktyl-tiokarbamyl-piperidin-4-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 180-183°C.
5,10-dihydro-5-[2-(4-N-oktyl-tiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 118-120°C.
4.9- dihydro-4-[2-(4-N-oktyl-tiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 109-112°C.
5.10- dihydro-5-[(4-N-oktyl-tiokarbamyl-piperazin-l-yl)-karbonyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 150-152°C.
5,10-dihydro-5-[2-(4-N-t-butyl-tiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 135-138°C.
9-[2-(N-metyl-tioureido)etoksykarbonyl]-tioxanten.
Smp. 140-142°C.
Eksempel 31
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- metyl- iminometyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 45)
En suspensjon av 5,10-dihydro-5-[2-(4-N-metyl-tiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (0,89 g) og Raney-nikkel (4 g) i diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og tilsatt saltsyre i etanol, hvorpå den klare oppløsning ble inndampet til tørrhet. Det rå hydroklorid ble renset ved krystallisasjon fra aceton. 0,24 g. Smp. 182°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 378 m/e [M + H] +
Analyse; C2iH25Cl2N502 :
Funnet: C, 55,80; H, 5,63; N, 15,41%
Beregnet: C, 56,00; H, 5,59; N, 15,55%
De følgende forbindelser ble fremstillet på analog måte: 5, 10- dihydro- 5-[ 2-( l- N- isopropyl- imino- metyl- piperidin- 4- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on.
( Forbindelse 46)
Hydrokloridsalt (etanol-etylacetat). Smp. 204-206°C (dekomp.) MS (CI. ) : 405 m/e [M + H] +
Analyse; C24H29C1N402 :
Funnet: C, 65,15; H, 6,80; N, 12,57%
Beregnet: C, 65,22; H, 6,84; N, 12,67% 4. 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- N- oktyl- imino- metyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 47)
Dihydrokloridsalt (etanol-etylacetat). Smp. 160-162°C (dekomp.) MS (CI . ) : 482 m/e [M + H] +
Analyse; C26H37C12N502S:
Funnet: C, 56,26; H, 6,77; N, 12,54% Beregnet: C, 56,31; H, 6,73; N, 12,63% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( l- N- oktyl- imino- metyl- piperidin- 4- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 48)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 230-235°C (dekomp.)
M S (CI.): 475 m/e [M + H] +
Analyse; C2gH39ClN402 :
Funnet: C, 68,05; H, 7,73; N, 10,82% Beregnet: C, 68,16; H, 7,69; N, 10,96% 5. 11- dihydro- ll-[ 2-( 4- N- metyl- imino- metyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 49)
Dihydrokloridsalt (aceton). Smp. 218-220°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C20H24C12N602 :
Funnet: C, 53,07; H, 5,41; N, 18,54%
Beregnet: C, 53,21; H, 5,36; N, 18,62%
Xanten- 9- karboksylsyre- 2-[ N- metyl-( iminometyl)- amino]- etylester
( Forbindelse 50)
Hydrokloridsalt (dietyleter). Smp. 70-78°C (dekomp.) etter lyofilisering)
MS (CI. ) : 311 m/e [M + H] +
Analyse; C18H19C1N203:
Funnet: C, 62,03; H, 5,64; N, 7,94%
Beregnet: C, 62,33; H, 5,55; N, 8,08%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- isopropyl- iminometyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 51)
Dihydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 200°C (dekomp.)
M S (CI.): 406 m/e [M + H] +
Analyse; C23H29C12N502:
Funnet: C, 57,70; H, 6,13; N, 14,68%
Beregnet: C, 57,74; H, 6,11; N, 14,64%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- t- butyl- imino- metyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 52)
Dihydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 230°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 420 m/e [M + H] +
Analyse; C24H31C12N502 :
Funnet: C, 58,47; H, 6,40; N, 14,08%
Beregnet: C, 58,53; H, 6,34; N, 14,22%
5, 10- dihydro- 5-[( 4- N- oktyl- imino- metyl- piperazin- l- yl)- karbonyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 53)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter).Smp. 140-143°C (dekomp.) MS (CI. ) : 462 m/e [M + H] +
Analyse; C27H36C1N502 :
Funnet: C, 65,06; H, 7,31; N, 13,98%
Beregnet: C, 65,11; H, 7,29; N, 14,06%
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- N- isopropyl- iminometyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 54)
Dihydrokloridsalt (aceton). Smp. 224-226°C (dekomp.)
MS (CI.): 412 m/e [M + H] +
Analyse; C21H27C12N502S:
Funnet: C, 52,00; H, 5,65; N, 14,39%
Beregnet: C, 52,06; H, 5,62; N, 14,46%
Eksempel 32
5, 6- dihydro- ll-[ 2-( l- iminometyl- piperazin- 4- yl)- etyliden]- 11H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on
( Forbindelse 55)
En oppløsning av etylformimidat-hydroklorid (1,8 g) og 5,6-dihydro-11-[2-(1-piperazinyl)etyliden] -HH-dibenz [b, e] -azepin-6-on (5 g) i absolutt etanol (50 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og fra det rå residuum ble den rene tittelforbindelse oppnådd etter krystallisasjon fra isopropanol. 2,2 g.
Dihydrokloridsalt. Smp. 245°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 355 m/e [M + H] +
Analyse; C21H24C12N40:
Funnet: C, 59,81; H, 6,06; N, 13,25%
Beregnet: C, 60,00; H, 5,99; N, 13,33%
Etter samme fremgangsmåte ble følgende forbindelse oppnådd: 9-[( l- iminometyl- piperidin- 3- yl) metyl]- tioxanten
( Forbindelse 56)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter).Smp. 207-210°C (dekomp.) MS (CI. ) : 323 m/e [M + H] +
Analyse; C20H23C1N2S:
Funnet: C, 66,85; H, 6,51; N, 7,77% Beregnet: C, 66,93; H, 6,46; N, 7,80%
Eksempel 33
5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- a- iminoetyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 57)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (0,5 g) og etyl-acetimidat-hydroklorid (0,2 g) i etanol (15 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 0,23 g av tittelforbindelsen som hydrokloridsalt. Smp. 215°C
(dekomp.)
MS (CI.): 378 m/e [M + H] +
Analyse; C21H25C12N502<:>
Funnet: C, 55,73; H, 5,62; N, 15,45%
Beregnet: C, 56,00; H, 5,59; N, 15,55%
Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble følgende analoge forbindelser også fremstillet: 5. 11- dihydro- ll-[ 2-( 4- a- iminoetyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 58)
Dihydrokloridsalt (etanol-aceton). Smp. 200-202°C (dekomp.) MS (CI. ) : 379 m/e [M + H] +
Analyse; C20H24C12N602 :
Funnet: C, 53,04; H, 5,41; N, 18,55%
Beregnet: C, 53,21; H, 5,36; N, 18,62% 4. 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- a- iminoetyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 10H-tieno-[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 59)
Pikratsalt (vann). Smp. > 280°C
MS (CI. ) : 384 [M + H] +
Analyse; CaiH^NnO^S:
Funnet: C, 44,33; H, 3,18; N; 18,40% Beregnet: C, 44,23; H, 3,23; N, 18,31% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 1- a- iminoetyl- piperidin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 60)
Hydrokloridsalt (aceton). Smp. 125-130°C (dekomp.)
MS (CI.): 377 [M + H] +
Analyse; C22H25C1N402 :
Funnet: C, 63,66; H, 6,15; N, 13,40%
Beregnet: C, 63,99; H, 6,10; N, 13,57%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( l- a- iminoetyl- piperidin- 3- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 61)
Pikratsalt (vann). Smp. > 280°C
MS (CI. ) : 377 m/e [M + H] +
Analyse; C28H27N709:
Funnet: C, 55,60; H, 4,53; N, 16,12%
Beregnet: C, 55,53; H, 4,49; N, 16,19%
5, 10- dihydro- 5-[( l- a- iminoetyl- piperidin- 3- yl)- karbonyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 62)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 130°C (dekomp.) MS (CI.): 363 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23C1N402:
Funnet: C, 63,02; H, 5,85; N, 13,98%
Beregnet: C, 63,23; H, 5,81; N, 14,05%
9-[( l- a- iminoetyl- piperidin- 3- yl)- metyl]- tioxanten
( Forbindelse 63)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 195-198°C (dekomp.) MS (CI. ) : 337 m/e [M + H] +
Analyse; C21H25C1N2S:
Funnet: C, 67,50; H, 6,35; N, 7,39%
Beregnet: C, 67,63; H, 6,76; N, 7,51%
Eksempel 34
5, 10- dihydro- 5-[ 2-[( 4- g- metyliminoetyl- piperazin- l- yl]- acetyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 64)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (0,5 g) og N-metyl-fenylacetimidat (0,24 g) i aceton (15 ml) og etanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. En oppløsning av saltsyre i etanol ble tilsatt og reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Den rene tittelforbindelse ble oppnådd etter hurtigkromatografisk rensing (eluent: metOH-CH3COOH-NH4OH 100:2:3). 0,4 g. Smp. 224-227°C (dekomp.) (aceton).
MS (C.I.): 392 m/e [M + H]<+>
Analyse; C22H27C12N502 :
Funnet: C, 56,82; H, 5,90; N, 15,01%
Beregnet: C, 56,89; H, 5,86; N, 15,08%
Eksempel 3 5
4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- N- metylguanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]- 10H-tieno-[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 65)
En oppløsning av 4,9-dihydro-4-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on (1 g) og N,S-dimetylisotiouronium-hydrojodid (0,67 g) i etanol (10 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble avkjølt og det utfelte salt av tittelforbindelsen gjenvunnet ved filtrering. 0,28 g. Smp. 248-250°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 399 m/e [M + H] +
Analyse; C19H23JN602S :
Funnet C, 43,30; H, 4,43; N, 15,91%
Beregnet: C, 43,35; H, 4,40; N, 15,97%
Analogt ble følgende forbindelser fremstillet: 5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- metylguanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 66)
Dihydrokloridsalt (etanol). Smp. 240°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 393 m/e [M + H] +
Analyse; C2iH26Cl2N602<:>
Funnet: C, 54,04; H, 5,66; N, 17,98%
Beregnet: C, 54,19; H, 5,63; N, 18,06%
Eksempel 36
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- metyl- N'- isopropyl- guanyl- piperazin- 1-yl)- acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 67)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[2-(4-N-isopropyl-tiokarbamyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (2 g) og dimetylsulfat (0,65 g) i acetonitril (40 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt og inndampet til tørrhet. En 33% oppløsning av metylamin i etanol (15 ml) ble tilsatt til residuet, hvorpå denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter rensing av residuet ved hurtigkromatografi (eluent: met0H-CH3C00H-NH40H 100:2:3). 0,22 g.
Hydrokloridsalt (aceton). Smp. 230-234°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 435 m/e [M + H] +
Analyse; C24H32C12N602:
Funnet: C, 56,71; H, 6,41; N, 16,35%
Beregnet: C, 56,80; H, 6,36; N, 16,56%
Ved å benytte den samme fremgangsmåte og gå ut fra de passende mellomprodukter, ble følgende forbindelser også oppnådd: 4, 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- N, N'- dimetylguanyl- piperazin- l- yl)- acetyl]-10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 68)
Dihydrokloridsalt (isopropanol). Smp. 245-246°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 413 m/e [M + H] +
Analyse; C20H26Cl2N6O2S:
Funnet: C, 49,35; H, 5,44; N, 17,06%
Beregnet: C, 49,48; H, 5,41; N, 17,32% 5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N, N'- dimetylguanyl- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 69)
Hydrokloridsalt (etanol-dietyleter). Smp. 228-234°C (dekomp.) MS (CI. ) : 407 m/e [M + H] +
Analyse; C22H28C12N602:
Funnet: C, 54,84; H, 5,96; N, 17,21%
Beregnet: C, 55,11; H, 5,88; N, 17,53%
Eksempel 37
5, 10- dihydro- 5-[ 2-[ 4-( A 2- imidazolin- 2- yl)- piperazin- l- yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 70)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[2-(piperazin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (0,5 g) og 2-tiometyl-4,5-dihydro-imidazol-hydrojodid (0,4 g) i etanol (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og avkjølt ved romtemperatur. Det utfelte råprodukt ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol. 0,2 g ren tittelforbindelse ble oppnådd som hydrojodidsalt.Smp. 272°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 405 m/e [M + H] +
Analyse; C22H25JN602:
Funnet: C, 50,51; H, 4,70; N, 15,75%
Beregnet: C, 49,63; H, 4,73; N, 15,78%
Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte: 9~[[ l-( A 2- imidazolin- 2- yl)]- piperidin- 3- yl- metyl]- tioxanten
( Forbindelse 71)
Hydrojodidsalt (etanol). Smp. 240-244°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 365 m/e [M + H] +
Analyse; C22H26JN3S<:>
Funnet: C, 53,54; H, 5,30; N, 8,63%
Beregnet: C, 53,77; H, 5,33; N, 8,55%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-[ l-(^ 2- imidazolin- 2- yl)- piperidin- 4- yl]-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 72)
Hydrojodidsalt (metanol). Smp. 255-260°C (dekomp.)
M S (CI. ) : 404 m/e [M + H] +
Analyse; C23H26JN502:
Funnet: C, 52,04; H, 5,00; N, 13,05%
Beregnet: C, 51,98; H, 4,93; N, 13,18%
5, 11- dihydro- ll-[ 2- 1-( A 2- imidazolin- 2- yl)- piperidin- 4- yl]-acetyl]- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 73)
Hydrokloridsalt (etanol-aceton). Smp. 138-140°C
M S (C.I.): 405 m/e [M + H]<+>
Analyse; C22H25C1N602:
Funnet: C, 59,75; H, 5,76; N, 18,98%
Beregnet: C, 51,98; H, 5,72; N, 19,06%
Eksempel 38
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- cyano- piperidin- l- yl) acetyl]- HH- dibenzo-[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-(2-kloracetyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (3,44 g), 4-cyanopiperidin (2,65 g) og trietylamin (1,2 g) i aceton (40 ml) ble omrørt ved 45°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og tilsatt 10% HCl i vann og etylacetat. Den vandige oppløsningen ble fraskilt, tilsatt 17% Na2C03-oppløsning for å justere pH
til 8; det utfelte faststofff ble filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen. 3,6 g. Smp. 193-195°C.
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstillet fra de passende utgangsforbindelser: 4.9- dihydro-4-[2-(4-cyanopiperidin-1-yl)-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 128-130°C.
5.10- dihydro-5-[2-(3-c<y>ano<p>i<p>eridin-l-<y>l)-acet<y>l]-HH-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-ll-on.
Smp. 90°C.
Eksempel 39
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- guanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 74)
En blanding av 5,10-dihydro-5-[2-(4-cyanopiperidin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (2 g) og tiourea (2,12 g) ble oppvarmet til 180°C i 2 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det rå residuum etter rensing ved kolonnekromato-grafi (eluent: CH2Cl2-metOH-NH4OH 90:10:1). 0,28 g.
Dihydrokloridsalt.Smp. 100-105°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 378 m/e [M + H] +
Analyse; C2iH25Cl2N502:
Funnet: C, 56,12; H, 5,63; N, 15,44%
Beregnet: C, 56,00; H, 5,59; N, 15,55%
Følgende forbindelser ble også oppnådd ved bruk av den samme fremgangsmåte: 4. 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- guanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4-k][ l, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 75)
Dihydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 210-215°C (dekomp.) M S (CI.): 384 m/e [M + H] +
Analyse; C19H23C12N502S:
Funnet: C, 50,13; H, 5,14; N, 15,21% Beregnet: C, 49,99; H, 5,08; N, 15,35% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- metylguanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 76)
Dihydrokloridsalt (aceton). Smp. > 270°C
MS (CI.): 392 m/e [M + H] +
Analyse; C22H27C12N502 :
Funnet: C, 56,70; H, 5,94; N, 14,98% Beregnet: C, 56,89; H, 5,86; N, 15,08% 4. 9- dihydro- 4-[ 2-( 4- N- metylguanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]- 10H-tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 77)
Dihydrokloridsalt (isopropanol). Smp. 215-220°C
M S (CI.): 398 m/e [M + H] +
Analyse; C20H25C12N502S :
Funnet: C, 60,19; H, 5,94; N, 17,50% Beregnet: C, 60,43; H, 5,83; N, 17,62% 5. 10- dihydro- 5-[ 2-( 3- N- metylguanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 78)
Dihydroklorid (aceton). Smp. 240°C (dekomp.)
MS (CL): 392 m/e [M + H] +
Analyse; C22H27C12N502 :
Funnet: C, 56,95; H, 5,94; N, 15,01%
Beregnet: C, 56,89; H, 5,86; N, 15,08%
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- t- butyl- guanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 79)
Dihydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 220-225°C (dekomp.) MS (CI. ) : 434 m/e [M + H] +
Analyse; C25H33C12N503<:>
Funnet: C, 59,07; H, 6,62; N, 13,77%
Beregnet: C, 59,28; H, 6,57; N, 13,83%
Eksempel 40
5, 10- dihydro- 5-[ 2-( 4- N- fenyl- guanyl- piperidin- l- yl)- acetyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 80)
En blanding av 5,10-dihydro-5-[2-(4-cyano-piperidin-l-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (2 g), anilin (0,5 g) og A1C13(0,75 g) i tetrakloretan ble forsiktig oppvarmet til 130-140°C i 1 time.Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann, hvorpå de to fasene ble separert. Det rå pikrat av tittelforbindelsen ble oppnådd ved tilsetning av en oppløsning av pikrinsyre i vann til den vandige oppløsning.Pikratet ble omdannet til dihydroklorid-saltet. 0,75 g. Smp. 240-243°C (dekomp.)
MS (CI.): 454 m/e [M + H] +
Analyse; C27H29C12N502:
Funnet: C, 61,44; H, 6,01; N, 13,16%
Beregnet: C, 61,59; H, 5,55; N, 13,31%
Eksempel 41
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( 3- aminopropyl- amino)- propionyl]- HH- dibenzo-[ b, e][ l, 4]- diazepin- ll- on
a) En blanding av 5,10-dihydro-5-(3-klorpropionyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (6,5 g), N-CBZ-1,3-diaminopropan (5 g) og vannfri K2C03(6,2 g) i THF
(200 ml) og DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og
mellomproduktet 5,10-dihydro-5-[3-(3-N-CBZ-amino-propyl-amino)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on ble oppnådd etter hurtigkromatografi (eluent: CH2Cl2-MetOH
9:1). 3,5 g. Voksaktig faststoff.
b) Dette produktet (3 g) ble oppløst i absolutt etanol (60 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk i
nærvær av 10% Pd/C (0,5 g) som katalysator. Etter at den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen (2,4 g) ble oppnådd som en hvit tykk olje og benyttet direkte i det neste trinn. Den ble bestemt og oppbevart som hydrokloridsaltet fra etanol.
Ved å følge den samme fremgangsmåte og gå ut fra de passende mellomprodukter, ble følgende forbindelser fremstillet: 5,11-dihydro-ll-[3-(3-aminopropyl-amino)-propionyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.
Oksalatsalt (etanol). Smp. 175-180°C (dekomp.)
4.9- dihydro-4-[3-(3-aminopropyl-amino)-propionyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Oksalatsalt (etanol).Smp. 188-191°C (dekomp.)
Eksempel 42
5. 10- dihydro- 5-[ 3-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l- yl)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 81)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[3-(3-aminopropyl-amino)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (0,8 g) og formamidinacetat (0,25 g) i etanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, residuet oppløst i aceton og hydrogenkloridgass ledet inn. Hydrokloridet av tittelforbindelsen krystalliserte ut og ble frafiltrert og tørket. 0,45 g. Smp. 120°C (dekomp.)
MS (CI. ) : m/e 349 [M + H] +
Analyse; C20H22C12N402 :
Funnet: C, 62,18; H, 5,59; N, 14,41%
Beregnet: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56%
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser oppnådd: 5, 11- dihydro- ll-[ 3-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l- yl)- propionyl]-6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 82)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter).Smp. 114-116°C (dekomp.) MS (C.I.): 350 m/e [M + H]<+>
Analyse; C19H20ClN502 :
Funnet: C, 50,40; H, 6,23; N, 16,57% Beregnet: C, 50,68; H, 6,16; N, 16,72% 4. 9- dihydro- 4-[ 3-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l- yl)- propionyl]-10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 83)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 70-71°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 356 m/e [M + H] +
Analyse; C18H19C1N402S:
Funnet: C, 55,08; H, 5,01; N, 14,20%
Beregnet: C, 55,30; H, 4,90; N, 14,33%
Eksempel 43
5. 10- dihydro- 5-[ 3-( 2- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l- yl)-propionyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 84)
En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[3-(3-aminopropyl-amino)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (1,8 g) og acetamidin-hydroklorid (0,5 g) i etanol (7 ml) ble omrørt over natten. Det krystalliserte produkt ble frafiltrert og tørket for å gi 1,4 g av tittelforbindelsen som hydrokloridsalt. Smp.
209-211°C (dekomp.)
MS (CI . ) : 363 m/e [M + H] +
Analyse; C21H23C1N402:
Funnet: C, 63,16; H, 5,92; N, 13,98%
Beregnet: C, 63,23; H, 5,81; N, 14,05%
På tilsvarende måte ble følgende produkt fremstillet: 5. 11- dihydro- ll-[ 3-( 2- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l- yl)-propionyl]- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
( Forbindelse 85)
Hydrokloridsalt (etanol). Smp. 210°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 364 m/e [M + H] +
Analyse; C20H22C1N502 :
Funnet: C, 60,12; H, 5,59; N, 17,42%
Beregnet: C, 60,07; ' H, 5,55; N, 17,52%
Eksempel 44
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( 2- amino- 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l- yl)-propionyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 86)
a) En oppløsning av 5,10-dihydro-5-[3-(3-aminopropyl-amino)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (2 g) og
2-metyl-l-nitro-2-tiopseudourea (0,8 g) i vann ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Det utfelte faststoff ble frafiltrert og etter utgnidning fra dietyleter ble 0,95 g av mellomproduktet 5,10-dihydro-5-[3-(2-nitroamino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e ] [ 1,4 ] - diazepin-ll-on oppnådd. Smp. 160-164°C
På tilsvarende måte ble det fremstillet: 4,9-dihydro-4-[3-(2-nitroamino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl )-propionyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
Smp. 80-81°C (dekomp.)
b) En suspensjon av 5,10-dihydro-5-[3-(2-nitroamino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on (0,6 g) og 10% Pd/C (0,6 g) i maursyre (15 ml) ble omrørt ved 45°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Formiatsaltet av den ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt faststoff (0,47 g).
Smp. 68-70°C (dekomp.)
M S (C.I. ) : 364 m/e [M + H] +
Analyse; C^P^NsC^:
Funnet: C, 61,80; H, 5,59; N, 17,24%
Beregnet: C, 61,60; H, 5,66; N, 17,11%
Etter samme fremgangsmåte ble følgende forbindelse fremstillet: 4, 9- dihydro- 4-[ 3-( 2- amino- l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- l-yl )- propionyl]- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1, 5]- benzodiazepin- 10- on
( Forbindelse 87)
Formiatsalt (dietyleter). Smp. 58-62°C (dekomp.)
MS (C.I.): 370 m/e [M + H]<+>
Analyse; C19H21N504S:
Funnet: C, 54,80; H, 5,16; N, 16,71%
Beregnet: C, 54,92; H, 5,09; N, 16,86%
Eksempel 45
9-[( l- metyl- 2- amino- l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 5- yl)- oksykarbonyl ] xanten
( Forbindelse 88)
Xanten-9-karbonylklorid (1,5 g) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av l-metyl-2-amino-5-hydroksy-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydroklorid (1 g) i vannfri DMF (20 ml). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter rensing av det rå residuum ved hurtigkromatografi (eluent: CH2Cl2-MetOH-H20 80:20:2). 0,8 g.Smp. 175-178°C (dekomp.)
M S (C.I.): 338 m/e [M + H]<+>
Analyse; CigH20ClN303 :
Funnet: C, 60,85; H, 5,43; N, 11,08%
Beregnet: C, 61,04; H, 5,39; N, 11,24%
Tilsvarende ble følgende forbindelse oppnådd: 9-[( 2- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 5- yl)- oksykarbonyl]-xanten
( Forbindelse 89)
Hydrokloridsalt (aceton-dietyleter). Smp. 110-115°C (dekomp.) MS (CI. ) : 232 m/e [M + H] +
Analyse; CigH19ClN203 :
Funnet: C, 63,15; H, 5,38; N, 7,68%
Beregnet: C, 63,59; H, 5,33; N, 7,81%
Eksempel 46
9-[( 1, 2- dimetyl- 1, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 5- yl)- oksykarbonyl]-xanten
( Forbindelse 90)
a) En oppløsning av metyljodid (1,64 g) og 2-metyl-5-hydroksy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin (1,2 g) i THF ble omrørrt ved
romtemperatur. Det utfelte faststoffet ble frafiltrert og krystallisert fra aceton og dietyleter for å gi 0,4 g 1,2-dimetyl-5-hydroksy-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin som hydrojodidsalt.
b) Xanten-9-karbonylklorid (1,43 g) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av det ovenfor beskrevne mellomprodukt
(1,5 g) i vannfri DMF (15 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hydrojodidsalt etter rensing av det rå residuum ved hurtigkromatografi (eluent: CH2C12-CH30H-H20 85:15:1,5). 0,35 g. Smp. 248°C (dekomp.)
MS (CI. ) : 337 m/e [M + H] +
Analyse; C20H2IN203:
Funnet: C, 51,72; H, 4,58; N, 6,12%
Beregnet: C, 51,80; H, 4,56; N, 6,04%
Eksempel 47
5, 10- dihydro- 5-[( 2- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydropyrimidin- 5- yl)-oksykarbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4]- diazepin- ll- on
( Forbindelse 91)
a) En oppløsning av 5,10-dihydro-5-klorkarbonyl-llH-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on (8,8 g) i vannfri DMF (70 ml)
ble langsomt dryppet inn i en grundig omrørt suspensjon av 5-hydroksy-2-metylpyrimidin (3,6 g) og 80% NaH (1 g) i vannfri DMF (50 ml). Etter omrøring i 1 time ble vann (1500 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Fra den organiske oppløsning ble det rå 5,10-dihydro-5-[(2-metyl-piperidin-5-yl)-oksykarbonyl]-11H-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on oppnådd. Det ble renset via hydrokloridsaltet i en etanol-aceton-blanding.
(6,2 g). Smp. 200-202°C
b) Dette mellomproduktet (5 g) ble oppløst i vann (25 ml) og etanol (70 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og
normaltrykkk i nærvær av 10%Pd/C (1 g). Etter at den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp, ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til tørrhet. Hydrokloridet av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver etter utgnidning i dietyleter. 4,1 g. Smp. 183-186°C MS (CI.): 351 m/e [M + H] +
Analyse; C19H19C1N403:
Funnet: C, 58,71; H, 5,04; N, 14,59%
Beregnet: C, 58,99; H, 4,95; N, 14,48%

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I):
hvor R er et hydrogenatom eller et halogenatom; X er nitrogen eller en -CH-gruppe; W er en -NH-CO-, -CH=CH-, -CH2 -CH2 -gruppe, oksygen eller svovel; R1 er et hydrogenatom eller en C1 _4 alkylgruppe; n er 0 eller 1; Y er svovel eller en -CH-gruppe; A er karbon eller nitrogen; B er en -CH-gruppe (forutsatt at A er forskjellig fra nitrogen); -C00-, -CO- eller -CH2 -gruppe; m er 0 eller et heltall fra 1 til 3; Z er en -NH-, -CO-, -C00- eller -CH-gruppe, eller mangler; p er 0 eller 1; Het er piperazinyl, homopiperazinyl, piperidinyl, tropyl eller tetrahydropyrimidinyl, hvor hver gruppe eventuelt er substituert med en C1 _4 alkyl- eller aminogruppe; q er 0 eller 1; R2 er et hydrogenatom, en C1 _4 alkylgruppe eller en aminogruppe eventuelt substituert med en rettkjedet eller forgrenet C1 _4 alkylgruppe eller fenylgruppe; R3 er en rettkjedet eller forgrenet C^ galkylgruppe eller et hydrogenatom (forutsatt at bindingen mellom Het og gruppen
er en karbon-karbon-binding eller A=C og B=CH ) eller R2 og R3 sammen danner en heterocyklisk 5-leddet ring, samt tautomerer derav og syreaddisjonssalter, spesielt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av de ovenfor nevnte forbindelser, karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor q er 1 og R2 er en aminogruppe eventuelt substituert med en rettkjedet eller forgrenet C^alkylgruppe eller fenylgruppe, en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor de forskjellige substituentene er som ovenfor definert, og forutsatt at når p er 1, da er Het forskjellig fra tetrahydropyrimidin og inneholder minst én sekundær aminfunksjon, omsettes i form av dens addisjonssalt med en mineralsyre med formel HM, med cyanamid, eventuelt i nærvær av et protisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 50° C og 160° C, eller med en reaktiv forbindelse med formel (III)
hvor L er en utgående gruppe og R2 og R3 er som ovenfor definert, i et polart oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20° C og 100° C, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel (I) som definert ia), et nitroguanidinderivat med den generelle formel (IV)
hvor det forutsettes at nitroguanyldelen er bundet til det sekundære nitrogenatom i Het, når p er 1, reduseres med hydrogen eller en hydrogendonor i nærvær av en passende katalysator og eventuelt i et passende oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 10° C og 100° C, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel (I), som definert ia), en forbindelse med den generelle formel (VI) hvor det forutsettes at tiokarbamoyldelen er bundet til det sekundære nitrogenatom i Het, når p er 1, omsettes med et alkyleringsmiddel, og det korresponderende isotiouronium-mellomprodukt omsettes in situ med et amin med formel R2 -H, hvor R2 er som ovenfor definert, i et polart oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom 20° C og 100°C, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor q er 1 og R2 er et hydrogenatom eller en C1 _4 alkylgruppe, en forbindelse med formel (II) som definert i a), hvor det forutsettes, når p er 1, at Het er forskjellig fra tetrahydropyrimidin og inneholder minst én sekundær aminfunksjon, omsettes med et addisjonssalt av en forbindelse med formel (VIII)
hvor G er en utgående gruppe, når R2 er et hydrogenatom, eller med en forbindelse med den generelle formel (IX) hvor G, R2/ og R3 er som ovenfor definert, når R2 er C1 _4 alkyl, i et polart oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 10° C og 70° C, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor R2 er hydrogen, en forbindelse med formel (VI) avsvovles med Raney-nikkel eller H2 02 i et passende opp-løsningsmiddel, ved temperaturer mellom 10° C og 70°C, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), hvor q er 1 og R2 er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en rettkjedet eller forgrenet C1 _4 alkylgruppe eller fenylgruppe, et cyanoderivat med den generelle formel (X)
hvor det forutsettes at cyanodelen er bundet til et karbonatom i Het når p er 1, og Het er forskjellig fra tetrahydropyrimidin, omsettes med et substituert eller usubstituert ammoniumsalt med formel (XI)
hvor R2 og HM er som ovenfor definert, eller med et substituert eller usubstituert tiourea med formel (XII) ved temperaturer mellom 50°C og 200°C, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) som definert i f), en forbindelse med formel (XI) som ovenfor definert, omsettes som fri base, med et imidat eller et imidoylderivat med den generelle formel (XIII)
i nærvær av et oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0°C og 80°C, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor m er 2, Het er en N-bundet tetrahydropyrimidinylgruppe eventuelt substituert med en C1 _4 alkylgruppe eller med en aminogruppe, Z mangler og q er null, en forbindelse med den generelle formel (XIV) omsettes med en forbindelse med den generelle formel (XV)
hvor J er et hydrogenatom, en C^alkyl- eller en aminogruppe, i et passende oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0° C og 80° C, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) som definert i h), hvor Het er en N-bundet tetrahydropyrimidinylgruppe substituert med en aminogruppe, en forbindelse med den generelle formel (XVI)
reduseres med hydrogen eller med en hydrogendonor i nærvær av en passende katalysator og eventuelt i nærvær av et passende oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 10°C og 100°C, hvorpå eventuelt tautomerer og/eller syre-addis jonssalter derav fremstilles.
NO88884174A 1987-09-21 1988-09-20 Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater. NO884174L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8721978A IT8721978A0 (it) 1987-09-21 1987-09-21 Nuovi derivati ammidinici triciclici.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO884174D0 NO884174D0 (no) 1988-09-20
NO884174L true NO884174L (no) 1989-03-22

Family

ID=11189678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88884174A NO884174L (no) 1987-09-21 1988-09-20 Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0309422A3 (no)
JP (1) JPH01132567A (no)
KR (1) KR890005111A (no)
AU (1) AU2238088A (no)
DD (1) DD282689A5 (no)
DK (1) DK522688A (no)
FI (1) FI884305A (no)
IL (1) IL87794A0 (no)
IT (1) IT8721978A0 (no)
NO (1) NO884174L (no)
PL (1) PL274753A1 (no)
PT (1) PT88544A (no)
YU (1) YU177188A (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820346A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820345A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5264432A (en) * 1989-07-31 1993-11-23 Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones
DD293582A5 (de) * 1989-07-31 1991-09-05 Arzneimittelwerk Dresden,De Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2173468A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Donald W. Hansen, Jr. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6333322B1 (en) * 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
HUP0101320A3 (en) 1998-01-21 2002-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Benzo- and pyridobenzoxepine and -benzazepine derivatives and use thereof
AU2335699A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7271176B2 (en) 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
AU2002356369A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
FR2850654A1 (fr) * 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20080319002A1 (en) * 2004-06-16 2008-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine Derivatives a Useful as Muscarinic Receptor Antagonists
US8039464B2 (en) 2004-07-16 2011-10-18 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with PARP and SIR modulating activity as agents for inflammatory diseases
WO2007018168A1 (ja) * 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. アシルグアニジン誘導体またはその塩
BRPI0816219B8 (pt) 2007-09-07 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip Llc compostos contendo guanidina úteis como antagonistas de receptor muscarínico, composição farmacêutica e uso
US8017617B2 (en) 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2013043744A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Inception 1, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1212743B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
DE3523002A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3611097A1 (de) * 1986-04-03 1987-10-08 Thomae Gmbh Dr K Neues, in 11-stellung substituiertes 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3529372A1 (de) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
FI884305A (fi) 1989-03-22
PT88544A (pt) 1989-07-31
IT8721978A0 (it) 1987-09-21
DD282689A5 (de) 1990-09-19
EP0309422A3 (en) 1990-01-10
PL274753A1 (en) 1989-06-12
EP0309422A2 (en) 1989-03-29
FI884305A0 (fi) 1988-09-20
YU177188A (en) 1990-04-30
KR890005111A (ko) 1989-05-11
DK522688A (da) 1989-03-22
NO884174D0 (no) 1988-09-20
JPH01132567A (ja) 1989-05-25
DK522688D0 (da) 1988-09-20
IL87794A0 (en) 1989-03-31
AU2238088A (en) 1989-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO884174L (no) Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater.
DK168073B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK169675B1 (da) 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
EP0465254B1 (en) Fused thiophene compounds and uses thereof
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
IE872913L (en) Benzocycloheptatrienes and precursors.
CZ292544B6 (cs) Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
CZ2002323A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové sloučeniny a farmaceutické prostředky, které je obsahují
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
CZ291217B6 (cs) N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva
NZ236105A (en) 6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6080745A (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0107930B1 (en) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine
NZ255821A (en) 3-oxo-pyrido-(or 4-oxo-azepino)[1,2-a]benzimidazole-4(or 5)-carboxyl derivatives; medicament
NO174712B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
AU2006268527B2 (en) Novel 1H-indole-pyridinecarboxamide and 1H-indole-piperidinecarboxamide derivatives and their use as hydroxylase tyrosine inducers
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP2002047287A (ja) 芳香族誘導体
US5665726A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
KR890001195B1 (ko) 융합된 방향족 티아제피논 및 이의 황동족체