CZ292544B6

CZ292544B6 - Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi

Info

Publication number: CZ292544B6
Application number: CZ2001503A
Authority: CZ
Inventors: Hideo Kato; Jun Sakaguchi; Makoto Aoyama; Tomoyuki Izumi; Ken-Ichi Kato
Original assignee: Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1998-08-12
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2003-10-15
Also published as: CA2339562A1; HUP0103406A3; EA200100230A1; WO2000009506A1; IL141226A0; NO20010676L; SK1942001A3; TR200100439T2; AU744388B2; HK1042295A1; NZ509939A; HRP20010144A2; BR9914306A; CN1323307A; PL346155A1; AU5197499A; HUP0103406A2; EP1104764A1; US6518265B1; NO20010676D0

Abstract

Deriváty 1H-imidazopyridinu vzorce I, kde R.sup.1.n. je hydroxyskupina, styrylskupina, nebo arylová skupina, R.sup.2.n. je alkyl, halogen, amino, A je heterocyklický kruh, R.sup.3.n. je heterocyklický kruh s dusíkem a m je celé číslo 0 až 3, pro preventivní nebo terapeutickou léčbu chorob, na kterých se podílí cytokin.ŕ

Description

Vynález se týká nových derivátů ΙΗ-imidazopyridinu nebo jejich solí, které jsou účinnými inhibitory tvorby TNF („tumor necrosis faktor“) nebo interleukinu-1 (IL—1) a jsou vhodné jako léčiva pro prevenci nebo terapeutickou léčbu chorob lidí a živočichů které jsou zprostředkované cytokinem jako TNF, IL—1 a které zahrnují chronická zánětlivá onemocnění (například revmatoidní artritidu, osteoartritidu, atd.), alergickou rhinitidu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu, astma, sepsi, septický šok, různé autoimunitní choroby [jako jsou autoimunitní choroby krve (jako je například hemolytická anemie, aplastická anemie, idiopatická trombocytémie atd.), autoimunitní střevní choroby (jako je např. ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, atd.), autoimunitní komeitida (například koretoconjuktivitis sicca, tzv. jarní kater atd.), endokrinní oftalmopatie, Cravesova choroba, sarkoidní granulom, roztroušená skleróza, systémový erythematodes, polychondritida, pachydermie, aktivní chronická hepatitida, myasthenia gravis, psoriasis, intersticiální pulmonámí fíbróza, a podobně], diabetes, kachexii při zhoubném nádorovém onemocnění, kachexii při infekcích HIV a podobně.

Dosavadní stav techniky

Jsou známé určité 1 H-imidazochinolinové sloučeniny, analogické se sloučeninami podle vynálezu. V Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 11, str. 87 (1968) je uveden l-(2-piperidinoethyl)lH)-imidazol[4,5-c]chinolin, v dosud neudělené japonské patentové publikaci (KOKAI) Sho 60-123488/1985 je popsán l-izobutyl-l-imidazo[4,5-c]chinolin—4-amin (synonymum: imiquimod) chinolin-4-amin (synonymum: imiquimod) jako sloučenina mající protivirové účinky a v maďarském patentovém spise 34479 (patent 190109) je uveden l-(2-diethylaminoethyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin jako sloučenina mající analgetické a antikonvulzivní účinky. Nicméně, dosud nejsou popsané lH-imidazopyridinové deriváty, jako jsou sloučeniny podle vynálezu.

Navíc, výše uvedený imiquimod má, jak je popsané v Joumal of Inteferon Research, Vol. 14, str. 81 (1994) indukční účinek na několik druhů cytokinů, jako je interferon (IFN), TNF, IL—1 a podobně. Nicméně deriváty ΙΗ-imidazopyridinu nebo deriváty lH-imidazochinolinu mající inhibiční účinek na tvorbu TNF nebo IL-1, tedy aktivitu zcela opačnou než se popisuje v dosavadních pracích týkajících se tohoto oboru, nejsou dosud známé.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny mající vynikající inhibiční účinky vůči tvorbě cytokinů jako je TNF a IL—1 a podobně a které mají vhodné použití jako léčiva.

Autoři vynálezu provedli s cílem dosáhnout výše uvedeného cíle rozsáhlé studie. Jejich výsledkem a dosažením uvedeného cíle jsou nové ΙΗ-imidazopyridinové deriváty mající vynikající inhibiční účinky vůči tvorbě TNF a IL—1.

Vynález se týká nových lH-imidazopyridinových derivátů znázorněných následujícím obecným vzorcem I nebo jejich solí:

-1 CZ 292544 B6

kde

R¹ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, styrylskupinu nebo pěti- až devítičlennou monocyklickou nebo anelovanou arylskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny, p-methoxybenzylskupiny a 4-pyridylmethylskupiny, tří- až sedmičlennou cyklickou aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu;

kruh A přestavuje pěti- až osmičlenný homocyklický nebo heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomů halogenu;

R³ představuje nasycenou dusíkatou tří- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě dále obsahuje jeden až tři atomy kyslíku nebo síry a popřípadě nese jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupiny, alkanoylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, trifenylmethylskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylskupiny, alkylsulfonvlskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonylskupiny, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny a atomu fluoru, oxoskupiny, hydroxyiminoskupiny, amidinoskupiny, thiokarbamoylskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, terc-butoxykarbonylaminoskupiny a ethylendioxyskupiny; a m představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3;

přičemž, když R³ představuje nesubstituovanou piperidinoskupinu, alespoň jeden ze symbolů R¹a R² je odlišný od vodíku; a jejich soli.

Druhé provedení vynálezu poskytuje nové lH-imidazopyridinové deriváty znázorněné obecným vzorcem II

-2CZ 292544 B6

kde

R¹ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku styrylskupinu nebo pěti- až devítičlennou monocyklickou nebo anelovanou arylskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, arylskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny, p-methoxyskupiny a 4-pyridylmethylskupiny, tří- až sedmičlennou cyklickou aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu;

kruh A představuje pěti- až osmičlenný homocyklický nebo heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomů halogenu;

R⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, enzylskupinu, trifenylmethylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylskupiny, thiokarbamoylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny a fluoru nebo imidinoskupinu;

Y představuje methylenskupinu, atom kyslíku, atom síry, atom dusíku, iminoskupinu nebo jednoduchou vazbu a m představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3;

n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;

a jejich soli.

Podle třetího provedení vynálezu poskytuje v rámci sloučenin znázorněných výše uvedenými obecnými vzorci I a II sloučeniny, ve kterých kruh A znamená benzenový nebo thiofenový kruh, nebo jejich sole.

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje léčivo obsahující jako účinnou složku sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmakologicky přijatelnou sůl. Uvedené léčivo je vhodné pro prevenci nebo terapeutickou léčbu savců včetně lidí které jsou zprostředkované cytokinem jako TNF, IL-1, a které zahrnují chronická zánětlivá onemocnění (například revmatoidní artritidu atd.), alergickou rhinitidu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu, astma, sepsi, septický šok, různé autoimunitní choroby [jako jsou autoimunitní choroby krve (jako je například hemolytická anemie, aplastická anemie, idiopatická trombocjtémie atd.), autoimunitní střevní choroby (jako je např. ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, atd.), autoimunitní komeitida (například keratoconjuktivitis sicca, tzv. jarní kater atd.), endokrinní oftalomopatie, gravesova choroba, sarkoidní granulom, roztroušená skleróza, systémový erythematodes, polychondritida, pachydermie, aktivní chronická hepatitida, myesthenia gravis, psoriasis, intersticiální pulmonámí fibróza, a podobně], diabetes, kachexie při zhoubném nádorovém onemocnění, kachexie při infekcích HIV a podobně.

Podle dalšího aspektu vynálezu poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmakologicky přijatelné sole pro přípravu výše uvedeného léčiva; a způsob preventivní nebo terapeutické léčby choroby zprostředkované cytokinem jako je TNF, IL-1, který zahrnuje stupeň podávání preventivní nebo terapeuticky účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmakologicky přijatelné soli danému savci zahrnujícího člověka. Kromě toho vynález poskytuje inhibitor tvorby TNF (tumor necrosis faktor) nebo interleukinu-1 (IL-1), který obsahuje jako účinnou složku sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo Π nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.

Nejvýhodnější způsob provedení vynálezu

Níže je uvedený specifický popis sloučenin výše uvedených obecných vzorců I a II. Sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem II jsou charakterizované tím, že mají jako R³v rámci sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I specifickou nasycenou dusík obsahující heterocyklickou skupinu, která může být substituovaná specifickými substituent}·. Nicméně vynález není omezený na sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem Π, aje tomu třeba rozumět tak, že všechny sloučeniny mající jako R³ nasycenou dusík obsahující heterocyklickou skupinu vynález rovněž zahrnuje.

Ve výše uvedených obecných vzorcích I a II zahrnují příklady alkylových skupin ve významu R¹, R², nebo R⁴ například skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, a podobně.

Příklady cykloalkylové skupiny ve významu skupiny R¹ zahrnují například skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopeny, cyklohexyl, cykloheptyl, a podobné. Příklady arylové skupiny ve významu skupiny R* zahrnují například skupinu ze skupiny zahrnující fenyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyrazinyl, 2-furyl, 3-fúryl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-izothiazolyl, 4-izothiazolyl, 5-izothiazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, l,2,3-triazol-4-yl, l,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, 1-tetrazolyl, 5-tetrazolyl, l,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl a podobně.

Příklady atomů halogenu skupiny R² zahrnují například atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Příklady aminové skupiny mající případně jeden nebo dva substituenty ve významu skupiny R²zahrnují například skupinu ze skupiny amino, methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklopentylamino, cyklohexylamino, dimethylamino, diethylamino, anilino, pyridylamino, 4—pyridylmethylamino, benzylamino, p-methoxybenzylamino, dibenzylamino a podobně. Příklady cyklických aminoskupin ve významu skupiny

-4CZ 292544 B6

R² zahrnují například skupinu ze skupiny zahrnující 1-azaridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, hexahydro-lH-azapin-l-yl, hexahydro-lH-I,4-diazepin-l-yl, morfolino, 4—thiomorfolinyl a podobně.

Příklad}· homocyklického nebo heterocyklického kruhu znázorněného v obecných vzorcích I a II kruhem A, zahrnují například kruhy ze skupiny zahrnující benzen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, cvklookten, cykloheptadien, thiofen, furan, pyridin, pyrazin, pyrrol, thiazol, oxazol, azepin a podobně. Příklady alkylové skupiny, která může být substituentem homocyklického nebo heterocyklického kruhu zahrnují například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyi, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl a podobně. Příklady alkoxylové skupiny která může být substituentem na uvedeném kruhu zahrnují například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, a podobně. Příklady atomu halogenu, který může být substituentem uvedeného kruhu zahrnují například fluor, chlor, brom a jod. Počet a druh substituentů není zvláště omezen, a pokud jejich může být dva nebo více, tak mohou mít stejný nebo různý význam.

Nasycená dusík obsahující heterocyklická skupina ve významu R³ ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená nasycenou dusík obsahující heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více atomů dusíku jako atomu (atomů) tvořících kruh, a která může dále obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku nebo síry jako atomů tvořících kruh. Příklady těchto skupin zahrnují

1- aziridinyl, 2-aziridinyl, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl, l-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, hexahydro-lH-azepin-l-yl, hexahydro-lH-azepin-

2- yl, hexahydro-lH-azepin-3-yl, hexahydro-lH-azepin-4-yl, hexahydro-lH-l,4-diazepin-lyl, hexahydro-lH-l,4-diazepin-2-yl, hexahydro-lH-l,4-diazepin-5-yl, hexahydro-lH-1,4diazepin-6-yl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, morfolino, 2-thiomorfolinyl, 3-thiomorfolinyl, 4-thiomorfolinyl, 3-izoxazolidinyl, 3-izothiazolidinyl, l,2,3-triazolidin^4-yl, 1,2,4-triazolidin-

3- yl, l,2,5-thiadiazolin-3-yl a podobně, a výhodné skupiny zahrnují například 3-piperidyl,

4- piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-azetidinyí, 3-azetidinyl, 2-morfolinyl, 2-thiomorfolinyl a podobně.

Alkanoylová skupina, která může být substituovaná a znamená R⁴ ve výše uvedeném obecném vzorci Π znamená například skupinu ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, a podobně. Příklady alkoxykarbonylové skupiny ve významu skupiny R⁴ zahrnují například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a podobně. Příklady thiokarbamoylové skupiny, která může být substituována, ve významu R⁴ zahrnují například thiokarbamoyl, methylthiokarbamoyl, ethylthiokarbamoyl, propylthiokarbamoyl, izopropylthiokarbamoyl, butylthiokarbamoyl, izobutylthiokarbamoyl, sek-butylthiokarbamoyl, terc-butylthiokarbamoyl, a podobně. Příklady alkylsulfonové skupiny ve významu R⁴ zahrnují například methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl a podobně.

Substituční/vazebné polohy v tomto popise s ohledem na „arylové skupiny“, „homocyklické nebo heterocyklické skupiny“ a „nasycené heterocyklické skupiny obsahující dusík“ zahrnují všechny skupiny vjejich uvedeném významu, které mohou být substituované/navázané do kterékoli polohy na substituovatelném/vazebném prvku v rámci atomů tvořících kruh, pokud uvedená substituční/vazebná poloha není zvláště omezena, jak znázorňují některé příklady uvedené výše.

Jestliže ve výše uvedených obecnými vzorcích I a II podle vynálezu jsou některé funkční skupiny označené jako „která může být substituovaná“ nebo „která může obsahovat substituenty“, tak uvedený substituent může být každá skupina která může být substituovaná na uvedených funkčních skupinách. Počet a druh substituentů není zvláště omezen, a jestliže mohou být

-5CL 292544 B6 přítomné dva nebo více substituentů, tak mohou mít stejný nebo různý význam. Příklady těchto skupin zahrnují atomy halogenu jako fluor, chlor, a brom; hydroxylovou skupinu; alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, a hexyl; trifluormethylovou skupinu; arylové skupiny jako je methoxy, 5 ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, a terc-butoxy; aryloxyskupiny jako je fenoxy; aminoskupiny, které mohou být substituované, jako je amino, methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklopentylamino, cyklohexylamino, dimethvlamino, diethylamino, anilino, pyridylamino, benzylamino, dibenzylamino, acetylamino, trifluoracetylamino, terc-butoxykarbonylamino, benzyloxykarbo10 nylamino, benzhydrylamino, a trifenylmethylamino; formylovou skupinu; alkanoylové skupiny jako je acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, dichloracetyl, a trichloracetyl; alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, a hexyloxy15 karbonyl; benzyloxykarbonylovou skupinu; karbamoylovou skupinu; alkylkarbamoylové skupiny jako je methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, izobutylkarbamoyl, sek.butylkarbamoyl, a terc.butylkarbamoyl; thiokarbamoylovou skupinu; alkylthiokarbamoylové skupiny jako je methylthiokarbamoyl, ethylthiokarbamoyl, propylthiokarbamoyl, izopropylthiokarbamoyl, butylthiokarbamoyl, izobutylthiokarbamoyl, sek. 20 butylthiokarbamoyl, a terc-butylthiokarbamoyl; amidinoskupinu; alkylthioskupiny jako je methylthioskupina; alkansulflnylové skupiny jako je methansulfinyl; alkansulfonylové skupiny jako je methansulfonyl; arylsulfonylové skupiny jako je p-toluensu!fonyl, p-methoxybenzensulfonyl a p-fluorbenzensulfonyl; aralkylové skupiny jako je benzyl, naftyl, pyridylmethyl, furfuryl a trifenylmethyl; nitro; kyan; sulfamoyl; oxo; hydroxyimino; alkoxyiminoskupiny jako je 25 methoxyimino, ethoxyimino, propoxyimino a izopropoxyimino; ethylendioxyskupinu a podobně.

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a II podle vynálezu lze podle potřeby převést na jejich soli, výhodně na farmakologicky přijatelné soli; neboje možné ze získaných solí připravit volné báze.

Příklady těchto solí, výhodně farmakologicky přijatelných solí sloučenin výše uvedených obecných vzorců I a II podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami například soli s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a kyselina fosforečná; a soli s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina 35 propionová, kyselina máselná, kyselina mravenčí, kyselina valerová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mandlová, kyselina 10-kafrsulfonová, kyselina vinná, kyselina stearová, kyselina glukonová, kyseliny nikotinová, kyselina trifluoroctová a kyselina benzoová.

Některé výše uvedené sloučeniny obecných vzorců I a II podle vynálezu, které obsahují asymetrické atomy uhlíku, mohou existovat ve formě optických izomerů. Předložený vynález zahrnuje tyto opticky aktivní sloučeniny a jejich směsi.

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a II a jejich soli podle vynálezu mohou existovat v kterýchkoli krystalických formách v závislosti na podmínkách přípravy, nebo mohou být ve formě hydrátů nebo solvátů. Vynález zahrnuje uvedené krystalické formy, hydráty, solváty a jejich směsi.

Výhodně sloučeniny podle vynálezu zahrnují například sloučeniny z následující skupiny sloučenin; vynález však není omezen na tyto uvedené příklady sloučenin:

(1) 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(2) 4,8-dichlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

-6CZ 292544 B6 (3) 4-chlor-8-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(4) 4-chlor-8-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(5) 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(6) 4,8-dichlor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(7) 4-chlor-8-methyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(8) 4-chlor-8-methoxy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(9) 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(10) 4,8-dichlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(11) 4-chlor-8-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-trifluormethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin;

(12) 4-chlor-8-methoxy-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-trifluomethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(13) 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(14) 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-l-[2-(4-piperidyI)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(15) 4-chlor-2-(4-fluorfenyl)-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(16) 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(4-trifluomethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(17) 4-chlor-2-(2-fenyl)-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(18) 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(19) 4-chlor-2-(2-imidazolyl)-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazol[4,5-c]chinolin;

(20) 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(21) 4-chlor-2-(5-methyl-2-thienyl)-l-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-l H-imidazo[4,5-c]chinolin;

(22) 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pynOlyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(23) 4-methyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(24) 2-(4-fluorfenyl)-4-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(25) 4-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(4-fluormethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(26) 2-(2-fiiiyl)-4-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(27) 4—methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(28) 2-(2-imidazolyl)-4-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(29) 4-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(30) 4-methyl-2-(3-methyl-2-thienyl)-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4_>5-c]chinolin;

(31) 4-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-l-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(32) 4-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(33) 4-methyl-2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-l-[2-(4-piperidyl)-ethy!]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(34) 4-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(35) 4-chlor-6,7-dihydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[d]pyridin;

(36) 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[5,4-d]thieno[3,2-b]pyridin;

(37) 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(3-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(38) 4-chlor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(39) 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(l-piperazinyl)ethyl]lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

(40) 4,6,7,8,9-pentachlor-2-ethoxymethyl-l-[2-(4—thiomorfolinyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin;

-ΊCZ 292544 B6 (41) 4-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-2-hydroxymethyl-l-[2-( l-piperazinyl)ethyl]-l H-imidazo[5,4-d]cyklohepta[b]pyridin; a (42) 4-chlor-2-(3-methy 1-2-th ienyl)-1 -[2-(4-piperidy l)ethy I]-1 H-im idazo[4,5-c]chinol in.

Nové lH-imidazopyridinové deriváty obecných vzorců I a II podle vynálezu lze připravit různými způsoby; nicméně způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu nejsou těmito způsoby omezené. V následujících způsobech přípravy je popis specifikován na sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ale je zřejmé, že uvedené způsoby přípravy zahrnují i způsoby přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II.

Jako první způsob přípravy sloučenin podle vynálezu lze použít následující způsob syntézy který odpovídá způsobu popsanému v dosud neudělené japonské patentové publikaci (KOKAI) Hei

3-206078/1991 nebo v Tetrahedron, Vol. 51, 5813 (1995):

(ΠΙ)

(IX) (X) kde R⁵ znamená hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu; R⁶ znamená atom chloru nebo alkylovou skupinu; R¹ má stejný význam jaký je uveden pro R¹ (s výjimkou hydroxylové skupiny); a R³, m a kruh A mají význam uvedený výše.

Ve stupni 1 lze připravit sloučeninu obecného vzorce IV reakcí sloučeniny obecného vzorce III s nitračním prostředkem jako je koncentrovaná kyselina dusičná a dýmavá kyselina dusičná v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny octové, kyseliny sírové a podobně, při teplotě v rozmezí o 0 do 200 °C.

Ve stupni 2 lze sloučeninu obecného vzorce V připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným chloračním prostředkem, například fosfor oxychloridem, thionylchloridem, fosgenem, oxalylchloridem, chloridem fosforečným nebo s podobným prostředkem, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Ve stupni 3 lze sloučeninu obecného vzorce VII připravit reakcí aminu obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce (V) v rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid a toluen,

-8CZ 292544 B6 v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze jako je triethylamin a uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Ve stupni 4 lze sloučeninu obecného vzorce VIII připravit redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce VII vhodným redukčním způsobem, například katalytickou redukcí s použitím kovového katalyzátoru jako je platina, Raney nikl, a paladium/uhlí; redukcí chloridem nikelnatým a tetrahydroboritanem sodným; redukcí železem v prášku a kyselinou chlorovodíkovou a podobně.

Redukci lze provést v rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol a tetrahydrofuran a rovněž jejich směsi, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Ves tupni 5 lze sloučeninu obecného vzorce XI připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce XI, XII nebo XIII, které mají následující význam:

R^OR):. (XI),

R*COX (XII), (R’CO)₂O (XIII), kde R znamená nižší alkylovou skupinu; X znamená atom halogenu; R¹ má význam uvedená pro R¹ (^s výjimkou hydroxylové skupiny), v přítomnosti nebo v nepřítomnosti bazického katalyzátoru jako je triethylamin. nebo kyselého katalyzátoru jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina p-toluensulfonová, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen a toluen a při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Ve stupni 6, který lze použít místo stupně 5, lze sloučeninu obecného vzorce IX připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VID se sloučeninou obecného vzorce XIV, který má následující význam:

R^rCHO (XIV), kde R¹ má význam uvedený pro R¹ (s výjimkou hydroxylové skupiny), v přítomnosti 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu v rozpouštědle jako je acetonitril, 1,4-dioxan a tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Ve stupni 7, stupni který lze použít místo stupně 5 nebo stupně 6, lze sloučeninu obecného vzorce X připravit reakcí sloučeniny výše uvedeného obecné vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce XV která má následující význam:

R^rCOOH (XV), kde R¹ má význam uvedený pro R¹ (s výjimkou hydroxylové skupiny), v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylformamid a toluen a při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C. Dále, jestliže R⁵ v obecném vzorci X znamená hydroxylovou skupinu, tak sloučeninu obecného vzorce IX lze připravit chlorací provedenou ve stupni 8.

Chlorace se, je-li to žádoucí, provede za chránění atomu dusíku ve sloučenině obecného vzorce X nenavázaného ke skupině (CH₂)n, která sousedí s nasycenou dusík obsahující heterocyklickou skupinou znázorněnou R³, chránící skupinou jako je alkanoyl, zavedenou obvyklým způsobem, reakcí s vhodným chloračním prostředkem jako je například fosfor, oxychlorid, thionylchlorid, fosgen, oxalylchlorid, chlorid fosforečný nebo podobný prostředek, v přítomnosti nebo

-9CZ 292544 B6 v nepřítomnosti rozpouštědla jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C, s následnou deprotekcí obvyklým způsobem je-li to žádoucí, a získání sloučeniny obecného vzorce IX, kde R⁶ znamená atom chloru.

Podle druhého způsobu přípravy je sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce XVI:

(XVI) kde R³, R^ť ’, m a kruh A mají význam uvedený výše, možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlil s trifosgenem v přítomnosti báze jako je triethylamin a uhličitan draselný, v rozpouštědle jako je 1,2-dichlorethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid a toluen, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle třetího způsobu přípravy je sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce XVII:

(XVII) kde Z znamená aromatický kruh; výraz „a“ znamená celé číslo 1 nebo 2; R³, R⁶, m a kruh A mají význam uvedený výše, možné připravit vhodnou oxidací sloučeniny obecného vzorce (IX), kde substituent arylové skupiny označovaný jako R¹, znamená methylthioskupinu, za chránění, je-li to žádoucí, atomu dusíku nenavázaného ke skupině (CIL)™, která sousedí s nasycenou dusík obsahující heterocyklickou skupinou znázorněnou R³, chránící skupinou jako jsou alkanoylové skupiny zavedenou obvyklým způsobem, a následnou deprotekci je-li to žádoucí.

Uvedenou oxidaci lze provést různými způsoby v závislosti na požadovaném produktu. Konkrétněji se oxidace v případě kdy výraz „a“ znamená číslo 1, provede reakcí s oxidačním prostředkem například s kyselinou chromovou, peroxidem vodíku, kyselinou m-chlorperbenzoovou, jodistanem sodným, jodistanem draselným nebo podobně, nebo v případě kdy výraz „a“ znamená 2, reakcí s oxidačním prostředkem jako je například kyselina chromová, peroxid vodíku, kyselina m-chlorperbenzoová, oxid osmičelý, oxid rutheničelý nebo podobný prostředek, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dichlorethan, methanol, aceton, voda a rovněž jejich směsi, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle čtvrtého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I kde R² znamená hydroxylovou skupinu připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R² znamená atom chloru s vodou a vhodnou kyselinou nebo bází ve rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Příklady vhodných kyselin zahrnují například organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina trifluoroctová, a minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, a kyselina bromovodíková. Příklady vodných bází zahrnují například hydroxidy, uhličitany, a hydrogenuhličitany alkalických kovů jako sodíku a draslíku a kovů alkalických zemin jako je hořčík a vápník a podobně. Příklady rozpouštědel zahrnují například alkoholy jako je methanol, ethanol, a propanol, N,Ndimethylformamid, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně uvedená rozpouštědla s obsahem vody.

-10CZ 292544 B6

Podle pátého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I kde R²znamená atom fluoru, bromu, nebo jodu a R¹ znamená R¹, připraví reakcí sloučeniny která se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R² znamená atom chloru a R¹ znamená R¹, nebo R² znamená hydroxylovou skupinu a R¹ znamená R¹, s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem s halogenidem kovu (například fluoridem draselným, fluoridem sodným, fluoridem lithným, bromidem draselným, bromidem sodným, jodidem draselným, jodidem sodným atd.) v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid a acetonitril, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako tetrafenylfosfoniumbromid, hexadecyltributylfosfoniumbromid, a 18-crown-6 při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle šestého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík kteiý není navázaný na související skupinu CH2m a není chráněný, připraví deprotekcí sloučeniny obecného vzorce I, ve které R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík mající na atom dusíku, který není navázaný na související skupinu CH2m chránící skupinu zahrnující alkanoylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, benzylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, pomocí kyseliny nebo zásady, nebo katalytickou redukcí kovovým katalyzátorem podle typu chránící skupiny na atomu dusíku.

Deprotekci je možné provést kyselinou nebo zásadou v přítomnosti zhášeče kationtů jako je anisol nebo thioanisol. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například ethylacetát, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,4-dioxan, methan, ethanol, propanol, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran a vodu a rovněž směsi uvedených rozpouštědel. Příklady kyselin zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, roztok chlorovodíku v ethylacetátu, roztok chlorovodíku v ethanolu, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou a podobně. Příklady bází zahrnují například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je sodík a draslík, a kovů alkalických zemin jako je hořčík a vápník a podobně. Uvedenou reakcí lze provést při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Katalytickou redukci je možné provést s použitím vhodných kovových katalyzátorů jako je platina, palladium/uhlík, Raney nikl, Pearlmanovo činidlo, ve vodě, alkoholu jako je methanol, ethanol a propanol a kyselina octová, stejně tak jako ve směsích uvedených rozpouštědel, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla a tlaku od normálního tlaku do tlaku 200 kg/cm².

Podle sedmého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R² znamená fenoxyskupinu která může být substituovaná, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R² znamená atom chloru s derivátem fenolu který může být substituovaný v přítomnosti báze jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylformamid a toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Podle osmého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R² znamená aminoskupinu, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R' znamená fenoxyskupinu která může být substituovaná, a která se připraví sedmým způsobem přípravy, s octanem amonným v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylformamid a toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Podle devátého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R² znamená aminoskupinu která může obsahovat jeden nebo dva substituenty, nebo to je cyklická aminoskupina, která může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, připraví

-11 CZ 292544 B6 reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R² znamená atom chloru s derivátem aminu, který může mít jeden nebo dva substituenty, nebo s derivátem cyklického aminu který může být substituovaný, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze jako je triethylamin, uhličitan draselný a hydrid sodný, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je voda, alkoholy zahrnující methanol, ethanol a propanol, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,4dioxan, tetrahydrofuran a toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Podle desátého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R' znamená aminoskupinu, připraví podrobením sloučeniny obecného vzorce I ve které R²znamená benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, nebo p-methoxybenzylaminoskupinu, která se připraví devátým způsobem přípravy, katalytické redukci s použitím vhodného kovového katalyzátoru, nebo podrobením sloučeniny obecného vzorce I, ve které R² znamená p-methoxybenzylaminoskupinu, deprotekci s použitím kyseliny.

Katalytickou redukci lze provést s kovovým katalyzátorem jako je palladium/uhlí a Pearlmanovo činidlo, v rozpouštědle jako jsou alkoholy jako methanol a ethanol, a voda, a rovněž jejich směsi, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina octová a kyselina mravenčí, formiát amonný, cyklohexen a cyklohexadien, při tlaku v rozmezí od normálního tlaku do tlaku 200 kg/cm². Deprotekci lze provést s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová a kyselina trifluormethansulfonová, v rozpouštědle jako je alkoholy jako methanol a ethanol, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, toluen a Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti zhášeče kationtů jako je anisol a thioanisol, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle jedenáctého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu lze sloučeninu obecného vzorce I, ve které R³ znamená dusík obsahující nasycenou heterocyklickou skupinu která je substituovaná oxoskupinou, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R³ znamená dusík obsahující heterocyklickou skupinu substituovanou ethylendioxyskupinou, s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, roztok chlorovodíku v ethylacetátu, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí a kyselina octová, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je ethylacetát, dichlormethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol a Ν,Ν-dimethylformamid nebo vodné rozpouštědlo, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Podle dvanáctého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu lze sloučeninu obecného vzorce I, ve které R³ znamená dusík obsahující nasycenou heterocyklickou skupinu která je substituovaná hydroxyiminoskupinou nebo alkoxyiminoskupinou, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve které R³ znamená dusík obsahující heterocyklickou skupinu substituovanou oxoskupinou, která se připraví jedenáctým způsobem přípravy, se sloučeninou následujícího obecného vzorce XVIII:

(XVIII) kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze jako je triethylamin, diizopropylethylamin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a octan sodný, rozpouštědle jako jsou alkoholy jako methanol, ethanol, a propanol, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a toluen, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle třináctého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R² znamená atom vodíku, připraví podrobení sloučeniny obecného vzorce I ve které R²znamená atom chloru katalytické redukci s použitím kovového katalyzátoru jako je platina nebo palladium/uhlí, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková

-12CZ 292544 B6 a kyselina octová v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol nebo ve vodném rozpouštědle obsahujícím uvedené složky, za normálního tlaku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle čtrnáctého způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík který není navázaný na související skupinu (CH2)m a obsahující na atomu dusíku vhodný substituent, připraví reakcí vhodného prostředku se sloučeninou obecného vzorce I, ve které R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík neobsahující na atomu dusíku, který není navázaný na související skupinu (CH2)m chránící skupinu.

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, tetrahydrofuran, toluen, pyridin, nitrobenzen, 1,2—dichlorethan, 1,4-dioxan, methanol, ethanol, propanol a voda, rovněž jako jejich směsi, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze jako je triethvlamin a uhličitan draselný při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Příklady vhodných reakčních prostředků zahrnují například alkylhalogenidy, trifenylmethylchlorid, benzylchlorid, benzhydrylchlorid, směs kyseliny mravenčí a formalinu, acetylchlorid, acetanhydrid, anhydrid kyseliny trifluoroctové, benzoylchlorid, bynzylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonát, di-terc.butyldikarbonát, kyanatan sodný, thiokyanatan sodný, alkylizothiokyanáty, lH.pyrazol-l-karboxamidin, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, p-fluorbenzensulfonylchlorid, urethany, alkylurethany, thiourethany, alkylthiourethany a podobně.

Podle patnáctého způsobu příprav sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve které R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík která je substituovaná na atomu dusíku který není navázaný na související skupinu (CH2)m alkoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve které R³znamená nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík substituovanou na atom dusíku, který není navázaný na související skupinu (CH2)_m alkylovou nebo benzylovou skupinou s alkylchlorkarbonátem nebo s benzylchlorkarbonátem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla jako je dichlormethan a toluen, v přítomnosti a nebo v nepřítomnosti báze jako je triethylamin a uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C.

Některé sloučeniny obecných vzorců III až VIII, použité jako výchozí složky nebo jako syntetické meziprodukty při přípravě podle vynálezu jsou sloučeniny známé, a jsou popsané například v Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, str. 726 (1975); VO1.18, str. 726 (1975); Vol. 33, str. 1880 (1990); a Vol. 40, str. 1779 (1997); mezinárodní patentové publikaci č. 97/20820; evropské patentové publikaci č. 222124 (1987) a podobně, a je možné je připravit způsoby popsanými v těchto pracech. Příprava některých nových sloučenin bude popsána v následujících referenčních příkladech.

Léčiva obsahující jako účinnou složku nový lH-imidazopyridinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I nebo II nebo jeho sůl, se obecně podávají v orálních lékových formách jako jsou tobolky, jemné granule, prášky, sirupy, suché sirupy, a podobně, nebo ve formě paranterálních přípravků jako jsou injekce, čípky, oční kapky, oční masti, ušní kapky, nosní kapky, dermální přípravky, inhalační přípravky a podobně. Tyto přípravky je možné připravit obvyklými způsoby přídavkem farmakologicky a farmaceuticky přijatelných přísad. Například v orálních přípravcích a v čípcích je možné použít takové farmaceutické přísady jako je laktosa, d-mannitol, kukuřičný škrob, a krystalická celulóza; prostředky ovlivňující rozpadavost jako je karboxymethylcelulóza a vápenatá sůl karboxymethylcelulózy; pojivá jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon; kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý a talek; potahovací prostředky jako je hydroxypropylmethylcelulóza, sacharosa a oxid titaničitý; základy jako je polyethylenglykol, pevné tuky a podobně. V injekčních přípravcích nebo v očních nebo ušních kapkách a podobně lze použít farmaceutické přísady jako je solubilizátory

-13CZ 292544 B6 nebo prostředky usnadňující rozpustnost které mohou tvořit vodné přípravky nebo t\1o přípravky rozpouštět při použití jako je destilovaná pro injekci, fyziologický solný roztok a propylenglykol; prostředky pro úpravu pH jako jsou anorganické nebo organické kyseliny nebo báze; prostředky pro izotonisaci jako je chlorid sodný, glukosa, a glycerin; stabilizátory a podobně; a v očních mastech a dermálních přípravcích farmaceutické přísady vhodné pro použití v mastech, krémem a náplastech jako je bílá vazelína, makrogoly, glycerin a bavlněná tkanina.

Dávka sloučenin podle vynálezu pro terapeutickou léčbu pacienta činí obvykle od asi 0,l do 1000 mg při orálním podání a od asi 0,01 do 500 mg při parenterálním podávání u dospělého pacienta, a může záviset na symptomech léčeného pacienta. Výše uvedenou dávku je možné podávat jednou denně nebo několikrát denně v rozdělených dávkách. Nicméně je žádoucí, výše uvedenou dávku vhodně zvyšovat nebo snižovat podle účelu terapeutické nebo preventivní léčby, stupně nebo typu choroby a věku a symptomů pacienta.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále objasněn pomocí referenčních příkladů a pracovních příkladů. Nicméně rozsah vynálezu není uvedenými příklady nijak omezený.

Zkratky uvedené v tabulkách mají následující významy: Ph, fenyl; Bn, Benzyl: Boc, terc-butoxykarbonyl; Ac, acetyl; Ms, methansulfonyl; TS, p-toluensulfonyl; Me, methyl; Et, ethyl; n-Bu, butyl.

Referenční příklad l

Ethyl-N-trifenylmethyl-4-piperidinkarboxylát

K roztoku 76,5 g ethyl-izonipekotinátu a 81,5 ml triethylaminu v 750 ml dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti ve třech dávkách po částech 149 g trifenylmethylchloridu a směs se míchá 16 hodin. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se pak postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a pak se rozpouštědlo odpaří. K. získané hnědé tekutině se přidá diizopropylether, vysrážené krystaly se oddělí filtrací a promytím diizopropyletherem se získá 184 g bledě žlutých krystalů. Rekiystalizací z ethanolu se získají bezbarvá prizmata o teplotě tání od 147,5 do 148,5 °C.

Elementární analýza pro C27H29NO2: vypočteno %: C, 81,17; H, 7,32; N, 3,51 nalezeno %: C, 81,19; H, 7,22; N, 3,44

Referenční příklad 2

N-trifenylmethyl—4-piperidinmethanol

K suspenzi 10,6 g hydridu lithno-amonného v 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu se přidá po kapkách a za chlazení leden roztok 112 g ethyl-N-trifenylmethyl-4-piperidin-karboxylátu ve 400 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá po kapkách směs tetrahydrofuranu a 10% vodného roztoku hydroxidu draselného za chlazení ledem. Nerozpuštěné podíly se odfiltrují a promyjí se tetrahydrofuranem. Filtráty se spojí a zahuštěním se získá bezbarvá tuhá hmota. Tato bezbarvá tuhá hmota se promyje methanolem a získá se tak 84,2 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání od 92 do 99,5 °C.

Elementární analýza pro C25H27NO: vypočteno %: C, 83,99; H, 7,61; N, 3,92 nalezeno %: C, 83,79; H, 7,74; N, 3,94

-14CZ 292544 B6

Následující sloučenina podle referenčního příkladu 3 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 2.

Referenční příklad 3

N-trifenylmethyl-4-piperidinethanol

Vzhled: bezbarvá kapalina

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,26 (1H, brs). 1,36 (2H, brs). 1,45-1.58 (4H, m), 1,67 (2H, d, J=12 Hz), 3,05 (2H, brs), 3,74 (2H, t, J=6 Hz), 7,14 (3H. t, J=7,5 Hz), 7.24 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,46 (6H, brs)

IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 3416

Hmotnostní spektrum m/z: 371 (M⁺)

Referenční příklad 4 (N-trifenylmethyl-4-piperidy!)methyl-methansulfonát

K roztoku 84,0 g N-trifenylmethyl-4-piperidinmethanolu a 36,2 ml triethylaminu v 420 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách za chlazení ledem přidá 18,3 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 5,5 hodiny. K reakční směsi se pak přidá voda a provede se extrakce diethyletherem. Extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá směs izopropanolu a methanolu, vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se methanolem a získá se tak 90,4 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a methanolu se získají bezbarvý prizmata o teplotě tání 129,5 až 134 °C.

Elementární analýza pro C₂65H₂9NO₃S: vypočteno %: C, 71,69; H, 6,71; N, 3,22 nalezeno %: C, 71,68; H, 6,47; N, 3,19

Následující sloučenina podle referenčního příkladu 5 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 4.

Referenční příklad 5

2-(N-trifenylmethyl—4-piperidyl)ethyl-methansulfonát

Vzhled: bezbarvé krystaly

Rozpouštědlo pro rekrystalizací: methanol-diethylether

T.t.: 111,5 až 114°C.

Elementární analýza pro C₂7H₃iNO₂S: vypočteno %: C, 72,13; H, 6,95; N, 3,12 nalezeno %: C, 72,03; H, 7,12; N, 3,14

Referenční příklad 6

4-azidomethyl-N-trifenylmethylpiperidin

Suspenze 60,0 g (N-trifenylmethyl-4-piperidyl)methylmethansulfonátu a 17,9 g azidu sodného v 300 ml sodného Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 17 hodin při 70 °C. Pak se nerozpuštěné podíly odfiltrují a filtrát se zahustí. Ke zbytku se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem. Získaný extrakt se postupně promyje vodou, nasyceným solným roztokem, vysuší se a pak se

-15CZ 292544 B6 rozpouštědlo odpaří. Získaná pevná hmota se promyje postupně ethanolem a hexanem a získá se tak 42,6 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací ze směsi methanolu a diethyletheru se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 103,5 až 105,5 °C.

Elementární analýza pro C₂₅H₂₆N₄: vypočteno %: C, 78,50; H, 6,85; N, 14,65 nalezeno %: C, 78,45; H, 6,74; N, 14,82

Referenční příklad 7

Terc.butyl-2-(2-azidoethyl)-l-piperidinkarboxylát

K roztoku 46,7 g terc.butyI-2-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinkarboxylátu a 31,3 ml triethylaminu v 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu se po kapkách za chlazení ledem přidá 15,8 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda a provede se extrakce diethyletherem. Extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a pak se rozpouštědlo odpaří. Získaný pevný podíl se pak promyje heptanem a získá se tak 54,4 bezbarvých krystalů. K získaným krystalům se pak přidá 22,9 g azidu sodného a 220 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá 4 hodiny při 70 °C. Potom se nerozpuštěné podíly odfiltrují a filtrát se zahustí. K získanému zbytku se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem. Získaný extrakt se postupně promyje vodou, nasyceným solným roztokem a vysuší se, a odpařením rozpouštědla se získá 43,2 g žluté kapaliny.

NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,20-1,32 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,48-1,58 (5H, m), 1,60-1,68 (1H, m), 1,88-1,96 (1H, m), 2,71-2,78 (1H, m), 3,28 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,80-3,86 (1H, m), 4,19-4,25 (1H, m).

IR spektrum: v (liq.) cm*¹: 2104, 1692

Referenční příklad 8

4-oxo-l-piperidinacetonitril

Suspenze 25,0 g 4-piperidon-monohyhydrochloridmonohydrátu, 11,5 ml chloracetonitrilu a 57,0 ml diizopropylethylaminu v 250 ml tetrahydrofuranu se zahřívá 10 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se rozpuštěné podíly odfiltrují. K filtrátu se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce směsí ethylacetátu a methanol (10:1). Extrakt se vysuší a odpařením rozpouštědla se získají hnědé krystaly. Tyto krystaly se promyjí směsí ethylacetátu a heptanu a získá se tak 15,7 g světle hnědých krystalů.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 2,53 (4H, t, J=6 Hz), 2,91 (4H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s) IR spektrum: v (KBr) cm'¹: 2232,1714

Hmotnostní spektrum m/z: 138 (M’)

Následující sloučenina podle referenčního příkladu 9 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 8.

Referenční příklad 9

4-(terc.butoxykarbonylamino)-l-piperidinacetonitril

Vzhled: bezbarvé jehličky

Rozpouštědlo pro rekrystalizací: methanol

T.t.: 147 až 148 °C

Elementární analýza pro C]₂H₂]N₃O₂:

-16CZ 292544 B6 vypočteno %: C, 60,23; H, 8,84; N, 17,56 nalezeno %: C, 60,08; H, 8,63; N, 17,55

Referenční příklad 10

N-trifenylmethyl-4-piperidinacetonitril

Suspenze 90,4 g (N-trifenylmethyl-4-piperidyl)methylmethansulfonátu, 3,50 g jodidu draselného a 20,3 g kyanidu sodného ve 400 ml vysušeného dimethylsulfoxidu se míchá 5 hodin při 90 °C. Pak se k reakční směsi přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně 10 promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá žlutá tekutina. K získané tekutině se přidá methanol a vysrážené krystaly se oddělí filtrací a jejich promytím methanolem se získá 70,0 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání od 138 do 139 °C.

Elementární analýza pro C₂6H26N₂:

vypočteno %: C, 85,21; H, 7,15; N 7,64 nalezeno %: C, 85,35; H, 7,26; N 7,62

Následující sloučeniny podle referenčních příkladů 11 až 13 se připraví způsobem podle 20 referenčního příkladu 10.

Ref. příklad		fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
11	Ph₃CN^>	bezbarvé krystaly (MeOH-Et₂O) t.t. 158,5-160,5 °C Elementární analýza pro C₂₇H28N₂: vypočteno %: C, 85,22; H, 7,42; N 7,36 nalezeno %: C, 85,21; H, 7,52; N 7,34
12	n	bezbarvá prizmata (iso-Pr₂O-heptan) t.t. 48^49 °C Elementární analýza pro C12H20N2O2: vypočteno %: C, 64,26; H, 8,99; N 12,49 nalezeno %: C, 64,01; H 9,24; N 12,35
13	0 ^BocNX/\^^CN	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 89-90 °C Elementární analýza pro C11H18N2O3: vypočteno %: C, 58,39; H, 8,02; N, 12,38 nalezeno %: C, 58,31; H, 8,01; N, 12,37

Referenční příklad 14 kyselina N-trifenylmethyl-4-piperidinoctová

Suspenze 21,2 g N-trifenylmethyl—4—piperidinacetonitrilu, 127 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 312 ml ethanolu se zahřívá 74 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zneutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a potom se pH upraví pomocí 10% vodného roztoku kyseliny citrónové na 4-5. Vysrážené kiystaly se odfiltrují, 30 postupně se promyjí vodou a methanolem a získá se tak 23,6 g bezbarvých krystalů.

Rekrystalizací ze směsi methanolu a ethylacetátu se získají bezbarvé jehličky o teplotě tání od 197 do 209 °C (za rozkladu).

Elementární analýza pro C26H27NO2:

vypočteno %: C, 81,01; H, 7,06; N, 3,63 nalezeno %: C, 80,85; H, 7,17; N, 3,70

- 17CZ 292S44 B6

Referenční příklad 15

Ethyl-N-trifenylmethyl-4-piperidinacetát

Suspenze 23,6 g kyseliny N-trifenylmethyl—4-piperidinoctové, 16,9 g uhličitanu draselného a 5,0 ml ethylbromidu v 230 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 5 hodin při teplotě 90 °C. Po chlazení se k reakční směsi přidá voda a ethylacetát, vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou se získá 20,6 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci ze směsi methanolu a tetrahydrofuranu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 165 až 166 °C.

Elementární analýza pro C₂₈H₃₁NO₂: vypočteno %: C, 81,32; H, 7,56; N, 3,39 nalezeno %: C, 81,08; H, 7,69; N, 3,43

Referenční příklad 16

4,4-ethylendioxy-l-piperidinacetonitril

Roztok 10,0 g 4-oxo-l-piperidinacetonitrilu, 22,6 g ethylenchloridu a 0,62 g bezvodé kyseliny p-toluensulfonové, se zahřívá při teplotě zpětného toku v Dean-Starkově aparatuře pro odloučení vody. Po ochlazení se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpařením rozpouštědla se získá světle hnědá tekutina. Získaná tekutina se přečistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého s použitím ethylacetátu-heptanu (1:3) jako elučním prostředkem a získá se tak 12,8 g bezbarvé tekutiny.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,74 (4H, t, J=6 Hz), 2,69 (4H, t, J=6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,96 (4H, s)

IR spektrum: v (liq) cm'¹: 2230,1094

Hmotnostní spektrum m/z: 182 (M⁺)

Referenční příklad 17

4-aminomethyl-N-trifenylmethylpiperidin

K suspenzi 4,70 g hydridu lithno-hlinitého v 250 ml vysušeného tetrahydrofuranu se přidá po kapkách za chlazení ledem roztok 47,7 g 4-azidomethyl-N-trifenylmethylpiperidinu v 250 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak smísí po kapkách se směsí tetrahydrofuranu a 10% vodného roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát se promývací roztoky se spojí a zahuštěním se získá 48,1 g bezbarvé tekutiny.

NMR spektrum 8 (CDC1₃) ppm: 1,14 (IH, brs), 1,36 (2H), brs), 1,48 (2H, qd, J = 5, 2,5 Hz), 1,68 (2H, d, J=11,5 Hz), 2,59 (2H, d, J=6 Hz), 3,10 (2H, brs), 7,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,25 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,47 (6H, brs)

IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 3056, 3028

Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením:

analýza pro C₂5H₂₈N₂: vypočteno m/z: 356,2256 nalezeno m/z: 356:2250

-18CZ 292544 B6

Referenční příklad 18

4-(2-aminoethyl)-N-trifenylmethylpiperidin

K suspenzi 21,7g hydridu lithno—hlinitého v 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu se přidá po kapkách a za chlazení ledem roztok 28,1 g koncentrované kyseliny sírové ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut. Potom se ke směsi přidá po kapkách a za chlazení ledem roztok 70,0 g N-trifenylmethyl-4-piperidinacetonitrilu v 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se pak míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Pak se k reakční směsi přidá po kapkách a za chlazení ledem směs tetrahydrofuranu a 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Nerozpuštěné podíly přítomné ve směsi se odfiltrují a filtrát se zahustí. K získanému zbytku se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem a odpařením rozpouštědla se získá 71,4 g bezbarvé tekutiny.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm:l,18 (1H, brs), 1,35 (2H, brs), 1,40 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,48 (2H, qd, J=11,5, 3 Hz), 1,63 (2H, d, J=11,5 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,05 (2H, brs), 7,14 (3H, t, >7,5 Hz), 7,24 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,47 (6H, brs).

IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 3060, 3032

Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením:

analýza pro C₂₆H₃₀N₂: vypočteno m/z: 370,2406 nalezeno m/z: 370,2400

Následující sloučenina podle referenčního příkladu 19 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 18.

Referenční příklad 19

4-(3-aminopropyl)-N-trifenylmethylpiperidin

Vzhled: bezbarvá tekutina

NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 0,95-1,05 (1H, m), 1,19-1,35 (6H, m), 1,41 (2H, q, J=11,5 Hz), 1,62 (2H, d, >11,5 Hz), 2,47 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,93 (2H, d, J=11,5 Hz), 7,15 (3H, t, >7,5 Hz), 7,28 (6H, t, >7,5 Hz), 7,38 (6H, d, >7,5 Hz)

IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 2972, 2920

Referenční příklad 20

Terc.Bufyl-2-(2-aminoethyl)-l-piperidinkarboxylát

Suspenze 43,0 g terc.butyl-2-(2-azidoethyl)-l-piperidinkarboxylátu a 2,15 g 5% palladia na uhlíku v 215 ml methanolu se katalyticky hydrogenuje 9 hodin při teplotě místnosti. Pak se katalyzátor odfiltruje a zahuštěním filtrátu se získá 37,2 g bezbarvé tekutiny.

NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,20-1,30 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,45-1,58 (4H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 2,34-2,47 (2H, m), 2,65-2,76 (1H, m), 3,18 (2H, t, >6 Hz), 3,78-3,85 (1H, m), 4,13-4,20 (1H, m)

IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 2976, 2936,1692

-19CZ 292544 B6

Referenční příklad 21 l-(2-aminoethyl)-4,4-ethylendioxypiperidin

Suspenze 12,7 g 4,4-ethylendioxy-l-piperidinacetonitrilu. 1,3 ml Raney niklu a 113 ml 2% methanolického roztoku amoniaku se katalyticky hydrogenuje 20 hodin při teplotě místnosti a tlaku 20.101,325 kPa (20 atm). Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaná bledě zelená tekutina se přečistí chromatografíi na sloupci oxidu hlinitého [eluční prostředek: ethylacetát->ethylacetát methanol (10:1)] a získá se tak 10,1 g bezbarvé tekutiny.

o

NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,58 (4H, t, J=6 Hz), 2.37 (2H. t, J=6,5 Hz), 2,42 (4H, t, J=6 Hz), 2,57 (2H, t, >6,5 Hz), 3,84 (4H, s)

IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 2956, 2884, 1094

Sloučeniny podle následujících referenčních příkladů 22 až 25 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 21.

Ref. příklad		íyzikální vlastnosti
22	b«cnO^x_NH2	bezbarvé tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,02-1,12 (1H, m), 1,16-1,50 (14H, m). 1,53-1.60 (1H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 2,56 (2H, t, >7,5 Hz), 2,75-2,83 (1H, m), 3,65-3,78 (2H, m). IR spektrum: v (liq.) cm'¹: 2980, 293,1692.
23	BocN^	modravě zelená tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d_ó) ppm: 1,40 (9H, s), 1,55-2,00 (2H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,90-3,50 (4H, m), 3,60-3,90 (3H, m). IR spektrum: v (liq.) cm“¹: 1700.
24	Χ^·^Ν·^χ-^_ΝΗ,	tmavě zelená tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,15 (2H, brs), 1,45 (9H, s), 1,85-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 2,60-2,95 (4H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,46 (1H, brs). IR spektrum: v (liq.) cm’¹: 3332,1692.
25	Boc	bezbarvá tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,39 (9H, s), 1,58-1,66 (1H, m), 1,68-1,90 (5H, m), 2,47 (2H, t, >7,5 Hz), 3,13-3,22 (2H, m), 3,68-3,76 (1H, m). IR spektrum: v (liq.) cm’¹: 2972, 2876, 1696. specifická otáčivost [a]_D ²⁰:-54,3° (c=0,l, DMSO)

Referenční příklad 26

5,7-dichlor-6-nitrothieno[3,2-b]pyridin

Směs 24,8 g 4,5-dihydro-7-hydroxy-6-nitrothieno[3,2-b]pyridin-5-onu a 87 oxichloridu fosforu se míchá 24 hodin při 60 °C. Pak se reakční roztok zahustí a zbytek se rozpustí ve směsi 25 dichlormethanu a methanolu (1:1) a pak se roztok vlije do vody. Nerozpustné podíly se odfiltrují a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se dále extrahuje směsí dichlormethanu a methanolu (10:1). Spojené organické podíly se vysuší a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získají hnědé krystaly. Získané hnědé krystaly se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu-hexanu (1:3) jako elučního prostředku a získá se 10,6 světle hnědých krystalů. 30 Rekrystalizací z hexanu se získají hnědé krystaly o teplotě tání do 96 do 97 °C.

-20CZ 292544 B6

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 7,61 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=5,5 Hz).

IR spektrum: v (KBr) cm¹: 1540, 1368.

Hmotnostní spektrum m/z: 248,250, 252, (M⁺, 9:6:1)

Následující sloučeniny podle referenčních příkladů 27 až 32 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 26.

Ref. příklad		fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
27	Cl ^c'YyVⁿ°²	bezbarvé krystaly (MeOH-Et₂O) NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 7,87 (1H, dd, J=9,2, 5 Hz), 8,06 (1H, d, J=9 Hz), 8,24 (1H, d, J=2,5 Hz).
28	oíc	hnědé krystaly NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 2,62 (3H, s), 7,78 (1H, dd, J=9,2 Hz), 7,96 (1H, d, J=2 Hz), 8,05 (1H, d, J=9 Hz),
29		světle hnědé krystaly NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 4,01 (3H, s), 7,42 (lH,d, J=2,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J=9, 2,5 Hz), 7,99 (1H, d, J=9 Hz)
30	Cl X N^_C\|	žluté krystaly (iso-PrOH) t.t. 182-183 °C Elementární analýza pro C₈H₃C1₂N₃O₂: vypočteno %: C, 39,37; H, 1,24; N, 17,22 nalezeno %: C, 39,37; H, 1,02; N, 17,25
31	očc	světle hnědé destičky (hexan) t.t. 64-64,5 °C Elementární analýza pro C₉H]₈C1₂N₂O₂: vypočteno %: C, 43,75; H, 3,26; N 11,34 nalezeno %: C 43,77; H, 3,02; N, 11,44
32	ok:	světle žluté destičky (hexan) t.t. 94,5-95,5 ;C Elementární analýza pro C₈H₆C1₂N₂O₂: vypočteno %: C, 41,23; H, 2,59; N, 12,02 nalezeno %: C 41,12; H, 2,64; N, 12,01

Referenční příklad 33

2-chlor-3-nitro-4-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethylamino]chinolin

K roztoku 22,6 g 2,4-dichlor-3-nitrochinolinu a 13,0 ml triethylaminu v 60 ml N,N-dimethylformamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem roztok 23,0 g 4-(2-aminoethyl)-N-trifenylmethylpiperidinu v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K reakční směsi se pak přidá po kapkách ethylacetát a voda. Vysrážené krystaly se odfiltrují a postupně se promyjí ethylacetátem a diethyletherem s výtěžkem 26,9 g žlutých krystalů.

Rekrystalizací ze směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a ethylacetátu se získají žluté krystaly o teplotě tání od 223,5 do 231 °C (za rozkladu).

Elementární analýza pro C₃sH₃₃C1N4O₂: vypočteno %: C, 72,84; H, 5,76; N, 9,71 nalezeno %: C, 72,64; H, 5,80; N, 9,82

Sloučenina podle referenčních příkladů 34 až 60 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 33

-21 CZ 292544 B6

Ref.př.	B	R³	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
34	Cl	'““Ck	2	žluté krystaly (CHiCh-iso-P^O), t.t. 196,5-199,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C35H32CI2N4O2: vypočteno %: C, 68,74; H, 5,27; N, 9,16; nalezeno %: C, 68,47; H. 5,31; N, 9,18
35	H		1	žluté krystaly (MeOH-THF), t.t. 214,5-225°C (rozklad) Elementární analýza pro C34H31CIN4O2: vypočteno %: C, 72,52; H, 5,55; N, 9,95; nalezeno %: C, 72,54; H, 5,62; N, 9,82
36	H	^Ph,cCX	3	žluté krystaly (MeOH-iso-Pr₂O), t.t. 176,5-183 °C (rozklad) Elementární analýza pro C36H35CIN4O2: vypočteno % C: 73,14; H, 5,97; N, 9,48; nalezeno %: C 73,33; H, 6,04; N, 9,36
37	H		2	žluté krystaly (MeOH), t.t. 128,5-129,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H25CIN4O2: vypočteno %: C, 65,01; H, 5,93; N 13,19; nalezeno %: C, 64,96; H, 6,03; N, 13,27;
38	H	BocN'^X^>	0	žluté krystaly (AcOEt), t.t. 199-202 °C (rozklad) Elementární analýza pro C19H23CIN4O4: vypočteno %: C, 56,09; H, 5,70; N, 13,77; nalezeno %: C, 56,04; H, 5,69; N, 13,77

Ref. př.	B	W	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
39	Cl	CH	žluté krystaly (MeOH), t.t. 189,5-190,5 °C Elementární analýza pro C21H26CI2N4O4: vypočteno %: C, 53,74; H, 5,88; N 11,94; nalezeno %: C, 53,61; H, 5,55; N 11,67;
40	Me	CH	žlutooranžové krystaly (MeOH) t.t. 185-186 °C Elementární analýza pro C23H29CIN4O4: vypočteno %: C, 58,86; H, 6,51; N, 12,48; nalezeno %: C, 58,72; H, 6,60; N, 12,39;
41	MeO	CH	žlutooranžové krystaly (MeOH) t.t. 18,5-184,5 °C Elementární analýza pro C22H29CIN4O5: vypočteno %: C, 56,83; H, 6,29; N, 12,05; nalezeno %: C, 56,90; H, 6,34; N, 12,05;

-22CZ 292544 B6

42

Η

N

žluté krystaly (AcOEt-Et₂O), t.t. 157,5-161 °C (rozklad) Elementární analýza pro C₂₀H₂₆ClN₅O4: vypočteno %: C, 55,11; H, 6,01; N, 16,07; nalezeno %: C, 55,18; H, 6,10; N, 15,86

43	Cl		žluté krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O), t.t. 133 až 134 °C Elementární analýza pro C₂iH₂7C1N₄O4: vypočteno %: C, 57,99; H, 6,26; N, 12,88; nalezeno %: C, 57,99; H, 6,34; N, 12,85;
44	Me	“O,	žluté krystaly (EtOH), t.t. 138-138,5 °C Elementární analýza pro C₂₂H₃₀N4O₄: vypočteno %: C, 63,75; H, 7,30; N, 13,52; nalezeno %: C, 63,70; H, 7,49; N, 13,44;
45	Cl	α Boc	žluté jehličky (AeOEt-heptan) t.t. 138,5-140 °C Elementární analýza pro C₂]H₂₇N4O₄: vypočteno %: C, 57,99; H, 6,26; N, 12,88; nalezeno %: C, 58,04; H, 6,27; N, 12,87;
46	Cl	^soeOk	žluté krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 121-122,5 °C Elementární analýza pro C₂\|H₂7C1N4O₄: vypočteno %: C, 57,99; H, 6,26; N, 12,88; nalezeno %: C, 58,04; H, 6,32; N, 12,82
47	Cl	BocN'^XX^	žlutá prizmata (MeOH-iso-Pr₂O), t.t. 155-157 °C Elementární analýza pro C₂oH₂6ClN₅04_ vypočteno %: C, 55,11; H, 6,01; N, 16,07; nalezeno %: C, 54,92; H, 5,89; N, 16,00;

-23CZ 292544 B6

Ref. př.	B	w	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
48	Cl	o BocN.---	žluté krystaly (MeOH), t.t. 176,5-177,5 °C Elementární analýza pro C20H25CIN4O5: vypočteno %: C, 54,98; H, 5,77; N 12,82; nalezeno %: C, 54,85; H, 5,76; N, 12,86;
49	Cl	k>k	žluté jehličky (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 150-150,5 °C Elementární analýza pro C21H28CIN5O4: vypočteno %: C,56,06; H, 6,27; N, 15,57; nalezeno %: C, 55,92; H, 6,19; N, 15,59;
50	Me	kxk	žluté krystaly (AcOEt) t.t. 151-151,5 °C Elementární analýza pro C22H31N5O4: vypočteno %: C, 61,52; H, 7,27; N, 16,31; nalezeno %: C, 61,33; H, 7,14; N, 16,29;
51	Cl	Ch <x-^Nx.	jemně žluté jehličky (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 119,5-123 °C Elementární analýza pro Ci₈H2iClN4O₄:l/4 H₂O vypočteno %: C, 54,41; H, 5,45; N, 14,10; nalezeno %: C, 54,60; H, 5,45; N, 14,19;

Ref. př.	R²	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
52	Me “U	2	žluté prizmata (AcOEt-heptan) t.t. 121-123 °C Elementární analýza pro C16H19CIN4O3 vypočteno %: C, 54,78; H, 5,46; N, 15,97; nalezeno %: C, 54,70; H, 5,51; N, 15,93;
53	0.	2	žluté krystaly (MeOH) t.t. 123-124 °C Elementární analýza pro C15H17CIN4O3: vypočteno %: C, 53,50; H, 5,09; N, 16,64; nalezeno %: C, 53,44; H, 4,94; N, 16,60;
54	0.	3	žlutohnědé krystaly (MeOH) t.t. 163-164 °C Elementární analýza pro C16H19CIN4O3: vypočteno %: C, 54,78; H, 5,46; N, 15,97; nalezeno %: C, 54,79; H, 5,36; H, 15,95;

-24CZ 292544 B6

55	o.	2	žlutohnědé krystaly (MeOH) t.t. 145-146 °C Elementární analýza pro C16H19CIN4O2: vypočteno %: C, 57,40; H, 5,72; N. 16,73: nalezeno %: C, 57,23; H, 5,75; N, 16,74;
56	a	2	žluté krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 102,5-103 °C Elementární analýza pro CisHnClNLiO^ vypočteno %: C, 56,16; H, 5,34; N. 17,47: nalezeno %: C, 56,14; H, 5,37; H, 17,41;

Ref. př.		Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
57	cóC	žlutá prizmata (iso-Pr₂-heptan) t.t. 96-98 °C Elementární analýza pro C₂₀H₂₅ClN₄O4: vypočteno %: C, 57,07; H, 5,99; N, 13,31; nalezeno %: C, 57,04; H, 5,92; N, 13,26; Specifická otáčivost [a]_D ²⁰: -97,3° (c= 0,1, DMSO)
58	cóc	světle žluté krystaly (MeOH) t.t. 135-135,5 °C Elementární analýza pro C₂iH₃₁C1N₄O4: vypočteno %: C, 57,46; H, 7,12; N 12,76; nalezeno %: C, 57,33; H 7,15; N 12,74;
59	oíC	červená tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d_Ď) ppm: 0,98 (2H, q, >12,5 Hz), 1,20-1,30 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,59 (2H, d, >12,5 Hz), 2,04 (2H, q, >8 Hz), 2,60-2,72 (4H, m), 2,79 (2H, t, >8 Hz), 2.93 (2H, t, >8 Hz), 3,21 (2h, q, >6,5 Hz), 3,89 (2H, d, >12,5 Hz), 6,52 (1H, t, >6,5 Hz). IRvCiq.jcm·¹: 1688, 1526,1366
60		oranžové krystaly (iso-PrOH) t.t. 148,5-150 °C Elementární analýza pro Ci9H₂5ClN₄O4S: vypočteno %: C, 51,75; H, 5,71; N, 12,71; nalezeno %: C, 51,64; H, 5,80; N, 12,69;

Referenční příklad 61

3-amino-2-chlor-4-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethylamino]chinolin

K roztoku 6,56 g hexahydrátu chloridu nikelnatého v 22,3 ml methanolu a 100 ml tetrahydrofuranu se přidá po částech za chlazení ledem tetrahydroboritan sodný a pak se ke směsi 10 přidá suspenze 31,9 g 2-chlor-3-nitro-4-[2-(N-trifenylmethy»piperidyl)ethylamino]chinolinu v 300 ml tetrahydrofuranu. Pak se postupně po částech přidá 8,35 g tetrahydrofuranu. Pak se postupně po částech přidá 8,35 g tetrahydroboritanu sodného rozdělených do čtyř dávek a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs spojí s 50 ml vody, nerozpuštěné podíly se odfiltrují a extrakt se zahustí. Zbytek se spojí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. 15 Extrakt se pak postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaná bledě zelená tekutina se nechá ztuhnout přídavkem směsi ethylacetátu a diizopropyletheru a pevný podíl se pak postupně promyje izopropanolem a diizopropyletherem a získá se tak 20,1 g bledě zelených krystalů. Rekrystalizaci z izopropanolu se získají bledě zelené krystaly o teplotě tání od 116 do 121 °C.

-25CZ 292544 B6

Elementární analýza pro C35H35CIN4: vypočteno %: C, 76,83; H, 6,45; N, 10,24; nalezeno %: C, 76,74; H, 6,54; N, 10,17

Sloučeniny podle referenčních příkladů 62 až 88 se připraví způsobem podle referenčního příkladu 61.

Ref. př.	B	R³	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
62	Cl	“Ck	2	bezbarvé krystaly (EtOH), t.t. 197-198,5 °C Elementární analýza pro C35H34CI2N4: vypočteno %: C, 72,28; H, 5,89; N, 9,63; nalezeno %: C, 72,45; H, 6,17; N, 9,34
63	H	^ph3CNCk	1	hnědá tekutina, NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,20-1,45 (3H, m), 1,49 (2H, q, J=11,5 z), 1,72 (2H, d, J=11,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=7 Hz), 4,89 (2H, s), 5,09 (1H, t, >7 Hz), 7,14 (3H, t, >7,5 Hz), 7,27 (6H, t, >7,5 Hz), 7,35-7,45 (8H, m), 7,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, >8 Hz). IRv(liq.) cm*¹: 3356, 3056
64	H	Ph₃CN^^	3	bezbarvé krystaly (iso-P^O) t.t. 149-158 °C Elementární analýza pro C36H37CIN4: vypočteno %: C, 77,05; H, 6,65; N, 9,98; nalezeno %: C, 76,93; H, 6,81; N, 9,97
65	H	ΒηΝ'^Ί 0.	2	hnědá tekutina, NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,20-1,50 (3H, m), 1,60 (2H, q, >7,5 Hz), 1,66 (2H, d, >11 Hz), 1,94 (2H, t, >11 Hz), 2,88 (2H, d, >11 Hz), 3,27 (2H, q, >7,5 Hz), 3,49 (2H, s), 3,79 (1H, t, >7,4 Hz), 4,06 (2H, brs), 7,20-7,35 (5H, m), 7,45 (1H, td, >8, 1,5 Hz), 7,49 (1H, td, >8, 1,5 Hz), 7,74 (1H, dd, >8,1,5 Hz), 7,89 (1H, dd, >8,1,5 Hz). IRv(liq.) cm·¹: 3360 Hmotnostní spektrum m/z: 394, 396 (M⁺, 3:1)

Ref. př.	B	W	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
66	H	CH	0	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O), t.t. 167-167,5 °C Elementární analýza pro C19H25CIN4O2: vypočteno %: C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; nalezeno %: C, 60,47; H, 6,83; N, 14,81;

-26CZ 292544 B6

67	Cl	CH	2	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O), t.t 154-155,5 °C Elementární analýza pro C₂iH₂8C1₂N4O₂: vypočteno %: C, 57,40; H, 6,42; N, 12,75; nalezeno %: C, 57,31; H, 6,37; N, 12,69;
68	Me	CH	2	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O), t.t. 129-129,5 °C Elementární analýza pro C₂₂H₃iClN₄O₂: vypočteno %: C, 63,07; H, 7,46; N, 13,37; nalezeno %: C, 63,02; H, 7,56; N, 13,33;
69	MeO	CH	2	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O), t.t. 140,5-141 °C Elementární analýza pro C₂₂H_3IC1N₄O₃: vypočteno %: C, 60,75; H, 7,18;N, 12,8; nalezeno %: C, 60,61; H, 7,17; N, 12,81;
70	H	N	2	hnědá tekutina, NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,14 (2H, qd, J= 12,3 Hz), 1,40-1,48 (11H, m), 1,50-1,70 (5H, m), 2,67 (2H, t, J=12 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,07 (3H, brs), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 4,5 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,5, 2 Hz), 8,91 (1H, dd, J=4,5, 2 Hz), IR v (liq.) cm'¹: 3344, 2928, 1694 Hmotnostní spektrum m/z: 405,407, (M⁺, 3:1)

Ref. př.	R²	R³	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
71	Cl	BocN^X	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 115,5-116 °C Elementární analýza pro C₂iH₂9C1N₄O₂: vypočteno %: C, 62,29; H 7,22; N, 13,84; nalezeno %: C, 61,99; H, 7,28; N, 13,73;
72	Me	BocN^X	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 132,5-134,5 °C Elementární analýza pro C₂₂H₃₂N₄O₂: vypočteno %: C, 68,72; H, 8,39; N, 14,57; nalezeno %: C, 68,65; H, 8,65; N, 14,48;
73	Cl	a Boc	bezbarvá prizmata (iso-Pr₂O-heptan) t.t. 108-110 °C Elementární analýza pro C₂iH₂9ClN₄O₂: vypočteno %: C, 62,29; H, 7,22; N, 13,84; nalezeno %: C, 62,18; H, 7,42; N, 13,81;
74	Cl	n	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 104-106 °C Elementární analýza pro C₂]H₂9C1N₄O₂: vypočteno %: C, 62,29; H, 7,22; N, 13,84; nalezeno %: C, 62,11; H, 7,35; N, 13,79;
75	Cl	BocN^^j	bezbarvá prizmata (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 128-128,5 °C Elementární analýza pro C₂oH_2gClN₅0₂: vypočteno %: C, 59,18; H, 6,95; N, 17,25; nalezeno %: C, 59,16; H, 6,84; N, 17,15;

-27CZ 292544 B6

Ref. př.	R²	R³	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
76	Cl	O BocN^^A^	zelená tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1.47 (9H. s), 1,8 (2H, q, J=6 Hz), 2,69 (1H, brs), 2,99 (1H, brs), 3.30-3,40 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,55-3,70 (2H. m), 3.75-4,05 (3H, m), 4,27 (2H, brs), 7,40-7,50 (2H, m). 7,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz). IR v (liq.) cm¹: 3356,1696. Hmotnostní spektrum m/z: 406, 408 (M⁺, 3:1)
77	Cl	BocHN.^-x. Xk	hnědá tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,40-1,55 (2H. m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,05 (2H, m), 2,15-2.25 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 3,35 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,53 (1H, brs), 4,34 (1H, brs), 4,49 (1H, brs), 7,40-7,50 (2H, m), 7,85-7,90 (2H, m). IR v (liq.) cm¹:3356,1694 Hmotnostní spektrum m/z: 419,421 (M⁺, 3:1)
78	Me	BocHN.^v. kX	zelená tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,40-1,60 (2H. m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,85-2,90 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,54 (1H, brs), 4,13 (2H, brs), 4,49 (1H, brs), 7,39 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,5 Hz). IR v (liq.) cm’¹:3352, 1704 Hmotnostní spektrum m/z: 399 (M⁺, 3:1)

Ref. př.	R³	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
79	a Boc	2	bezbarvé destičky (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 104-105 °C Elementární analýza pro C₂oH₂₇C1N₄0₂: vypočteno %: C, 61,45; H, 6,96; N, 14,33; nalezeno %: C, 61,49; H, 6,81; N, 14,35; Specifická otáčivost: [a]_D ²⁰: -20,9° (c=0,l, DMSO)
80	Ch	2	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂o) t.t. 96,5-99 °C Elementární analýza pro Ci₈H₂₃C1N₄O₂: vypočteno %: C, 59,58; H, 6,39; N, 15,44; nalezeno %: C, 59,30; H, 6,67; N, 15,30;

-28CZ 292544 B6

Sl	^ηουί	2	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 126-128 °C Elementární analýza pro C16H21CIN4O: vypočteno %: C, 59,90; H, 6,60; N, 17,46; nalezeno %: C, 59,71; H, 6,87; N, 17,32;
82	<Ί	2	nažloutlá hnědá tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 2,49 (2H, t, J=5 Hz), 2,50-2,60 (4H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,39 (1H, brs), 4,50 (2H, brs), 7,40 (1H, td, J=8,5, 1 Hz), 7,48 (1H, td, J=8,5, 1 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,5,1 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,5, 1 Hz). IRv(liq.) cm'¹:3348
83	<Ί	3	nažloutlá hnědá tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,89 (2H, pentaplet, J=6 Hz), 2,45-2,60 (4H, m), 2,63 (2H, t, J=6 Hz), 3,30 (2H, t, J=6 Hz), 3,78 (4H, t, J=4,5 Hz), 4,50 (3H, brs), 7,44 (1H, td, J=7,5, 1 Hz), 7,47 (1H, td, J=7,5, 1H), 7,83 (1H, dd, J=7,5,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J=7,5,1 Hz). IRv(liq.) cm'¹:3344 Hmotnostní spektrum m/z: 320, 322 (M⁺, 3:1)

Ref. př.	R^J	Fyzikální vlastnosti
84	0 /	nalezená hnědá tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,70 (4H, m), 2,35-2,60 (4H, m), 2,39 (2H, t, >5 Hz), 3,37 (2H, t, J=5 Hz), 4,31 (1H, brs), 4,67 (2H, brs), 7,44 (1H, td, J=7,1 Hz), 7,47 (1H, td, J=7,l Hz), 7,87 (1H, dd, J=7,l Hz), 7,94 (1H, dd, J=7,l Hz). IRv(liq.) cm'¹: 3432,3340. Hmotnostní spektrum m/z: 304, 306 (M⁺, 3:1)
85	0.	tmavě hnědá tekutina NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,80-1,90 (4H, m), 2,57 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,60-2,70 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (3H, brs), 7,43 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 7,46 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 7,87 (1H, dd, J=7,5, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=7,5,2 Hz), v (liq.) cm¹: 3436, 3348. Hmotnostní spektrum m/z: 290, 292 (M⁺, 3:1)

-29CZ 292544 B6

Ref. př.		Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
86	BocN''~> αΧ	bezbarvé krystaly (iso-PnO) t.t. 130,5-131,5 °C Elementární analýza pro C₂iH₃₃C1N₄O2: vypočteno %: C, 61,67; H, 8,13; N, 13,70; nalezeno %: C 61,52; H, 8.29; N, 13,65;
87	ΒοοΝ'^Χ αΧ	bezbarvé krystaly (ClCH2CH₂Cl-iso-Pr₂0) t.t. 141,5-142,5 °C Elementární analýza pro C₂oH₃iC1N₄02: vypočteno %: C, 60,82; H, 7,91; N, 14,19; nalezeno %: C, 60,63; H, 7,60; N, 14,03;
88	αΧ	šedé krystaly (AcOEt) t.t. 130,5-131,5 °C Elementární analýza pro Ci9H₂7C1N₄O2S: vypočteno %: C, 55,53; H, 6,62; N 13,63; nalezeno %: C, 55,54; H, 6,87; N, 13,63

Příklad 1

4-chlor-l-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

Roztok 19,9 g 3-amino-2-chlor-4-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethylamino]chinolinu, 24,1 ml ethylformiátu a 0,68 g kyseliny p-toluensulfonové v 200 ml toluenu zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují a promytím diizopropyletherem se získá 16,4 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z methanolu a tetrahydrofuranu se získá bezbarvé krystaly o teplotě tání od 229 do 234,5 °C (za rozkladu).

Elementární analýza pro C₃₆H₃₃C1N₄: vypočteno %: C, 77,61; H, 5,97; N, 10,06; nalezeno %: C 77,50; H, 5,98; N, 9,95

Příklad 2

4-chlor-2-trifluormethyl-l-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

K roztoku 2,50 g 3-amino-2-chlor-4-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethylamino]chinolinu a 0,76 ml triethylaminu v 60 ml vysušeného tetrahydrofuranu se přidá za chlazení ledem a po kapkách roztok 0,63 g anhydridu kyseliny trifluoroctové v 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo z reakční směsi odpaří, ke zbytku se přidá voda a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a potom se rozpouštědlo odpaří. Roztok obsahující 3,03 g získané bledě žluté pevné hmoty a 0,30 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 100 ml toluenu se zahřívá při teplotě zpětného toku 20 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se spojí s methanolem a acetonem. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá 1,79 g bezbarvých krystalů.

NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,35-1,55 (3H, m), 1,59 (2H, q, J=111 Hz), 1,77 (2H, d, J = 1 Hz), 1,80-1,90 (2H, m), 2,98 (2H, brs), 4,75 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,17 (3H, t, J=8 Hz), 7,30 (6H, t, J=8 Hz), 7,41 (6H, brs), 7,84 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 7,87 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 8,16 (1H, dd, J=7,5,2 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,5,2 Hz).

-30CZ 292544 B6

Příklad 3

Terc.butyl-4-[2-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylát

Roztok 0,65 g terc.butyl-4-[2-[(3-amino-2-methylchinolin-4-yl)amino]ethyl]-l-piperidinkarboxylátu, 0,29 g benzaldehydu a 0,08 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu v 5 ml tetrahydrofuranu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak spojí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se pak postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem, vysuší se, a rozpouštědlo se odpaří a získá se tak červenavě hnědá tekutina. Získaná tekutina se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátuheptanu (1:1) jako elučního prostředku a promytím diizopropyletherem se získá 0,55 g bezbarvé pevné hmoty. Rekrystalizaci z diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání od 146 do 146,5 °C.

Elementární analýza pro C29H34N2O2:

vypočteno %: C, 74,01; H, 7,28; N, 11,91;

nalezeno %: C, 73,95; H, 7,54; N, 11,84.

Sloučeniny podle příkladů 4 až 72 se připraví způsoby popsanými v příkladech 1 až 3.

Př.	R¹	B	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
4	H	H	1	bezbarvé krystaly (MeOH), t.t. 232-239 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C35H31CIN4: vypočteno %: C, 77,40; H, 5,75; N, 10,32; nalezeno %: C, 77,35; H, 5,79; N, 10,19;
5	Ph	H	1	bledě žluté krystaly (MeOH), t.t. 165-168 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C41H35CIN4: vypočteno %: C, 79,53; H, 5,70; N, 9,05; nalezeno %: C, 79,29; H, 5,74; N, 9,05;
6	H	Cl	2	bezbarvé krystaly (MeOH), t.t. 266-268 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C36H32CI2N4: vypočteno %: C, 73,09; H, 5,45; N, 9,47; nalezeno %: C, 73,15; H, 5,54; N, 9,41;
7	Ph	H	2	bledě žluté krystaly (CH₂C12-EtOH) t.t. 246,5-249 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C42H37CIN4: vypočteno %: C, 79,66; H, 5,89; N, 8,85; nalezeno %: C, 79,55; H, 6,12; N, 8,71;
8	Ph	H	3	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 227,5-231 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C43H39CIN4.I/4H2O: vypočteno %: C, 79,24; H, 6,11; N, 8,60; nalezeno %: C, 79,26; H, 6,09; N, 8,55;

-31 CZ 292544 B6

Př.	R¹	B	R^a	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
9	H	H	Bn	2	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 124,5-125 °C Elementární analýza pro C24H25CIN4: vypočteno %: C, 71,19; H, 6,22; N, 13,84; nalezeno %: C, 71,22; H, 5,97; N, 13,79;
10	Ph	H	Boc	0	bezbarvé krystaly (AcOEt-MeOH) tt. 250-255 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C26H27CIN4O2: vypočteno %: C, 67,45; H, 5,85; N, 12,10; nalezeno %: C,67,42; H, 5,88; N, 12,02
11	H	H	Boc	2	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 188-189 °C Elementární analýza pro C22H27CIN4O2: vypočteno %: C, 63,68; H, 6,56; N, 13,50; nalezeno %: C, 63,45; H, 6,60; N, 13,40
12	Ph	Cl	Boc	2	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 192-193 °C Elementární analýza pro C28H30CI2N4O2: vypočteno %: C, 64,00; H, 5,75; N, 10,66; nalezeno %: C, 64,04; H, 5,59; N, 10,61
13	Ph	Me	Boc	2	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 182,5-183,5 °C Elementární analýza pro C29H33CIN4O2: vypočteno %: C, 68,97; H, 6,59; N, 11,09; nalezeno %: C, 68,91; H, 6,41; N, 11,06

Př.	B	R³	w	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekiystalizaci)
14	MeO	BocN^C kA	CH	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 188,5-189,5 °C Elementární analýza pro C29H33CIN4O3: vypočteno %: C, 66,85; H, 6,38; N, 10,75; nalezeno %: C, 66,70; H, 6,42; N, 10,70
15	H	BocN'^X^> CL	A	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 225,5-227,5 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C27H30CIN5O2: vypočteno %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nalezeno %C. C, 65,85; H, 6,21; N, 14,21

-32CZ 292544 B6

16	Η	ΒοοΝ^^Ί	CH	bezbarvé krystaly (AcOEt-heptan) t.t. 159-161 °C Elementární analýza pro C28H31CIN4O2: vypočteno %: C, 68,49; H, 6,36; N, 11,41; nalezeno %: C, 68,36; H, 6,27; N, 11,37
17	Η	α Boc	CH	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂0) t.t. 154,5-156 °C Elementární analýza pro C28H313CIN4O: vypočteno %: C, 68,49; H, 6,36; N, 11,41; nalezeno %: C, 68,59; H, 6,15; N, 11,38
18	Η	ο	CH	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 166,5-167,5 °C Elementární analýza pro C28H31CIN4O2: vypočteno%: C, 68,49; H, 6,36; N, 11,41; nalezeno %: C, 68,50; H, 6,43; N, 11,32

Př.	R²	R³	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
19	Cl	BocN^^i	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 186,5-187,5 °C Elementární analýza pro C27H30CIN5O2: vypočteno %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nalezeno %: C, 65,97; H, 6,31; N, 14,18
20	Cl	0 BocN^^A^	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 195,5-196,5 °C Elementární analýza pro C27H29CIN4O3: vypočteno %: C, 65,78; H, 5,93; N, 11,36; nalezeno %: C, 65,73; H, 5,86; N, 11,38
21	Cl		bezbarvé krystaly (AcOE-iso-Pr₂O) t.t. 191,5-192 °C Elementární analýza pro C28H32CIN5O2: vypočteno %: C, 66,46; H, 6,37; N, 13,84; nalezeno %: C, 66,42; H, 6,33; N, 13,69
22	Me		bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 164,5-165 °C Elementární analýza pro C29H35N5O2: vypočteno %: C, 71,72; H, 7,26; N, 14,42; nalezeno %: C, 71,40; H, 7,24; N, 14,28

-33CZ 292544 B6

Př.	R'	R^J	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
23	Ph	Cb	2	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 185-188 °C Elementární analýza pro C₂5H₂5C1N4O₂: vypočteno %: C, 66,88; H, 5,61; N, 12,48: nalezeno %: C, 66,59; H, 5,63; N, 12,45
24	Ph	HO	2	bezbarvé krystaly (iso-PrOH) t.t. 164-170 °C Elementární analýza pro C₂₃H₂₃C1N₄O: vypočteno %: C, 67,89; H, 5,70; N, 13,77: nalezeno %: C, 67,62; H, 5,71; N, 13,63
25	Ph	o /	2	bledé, nažloutlo hnědé krystaly (AcOEt) t.t. 182-183 °C Elementární analýza pro C₂₂H₂iC1N₄O.1/4H2O: vypočteno %: C, 66,49; H, 5,45; N, 14,10; nalezeno %: C, 66,26; H, 5,50; N, 14,03
26	H	o	3	bledě hnědé krystaly (AcOEt) t.t. 130,5-131,5 °C Elementární analýza pro Ci₇Hi₉C1N₄O: vypočteno %: C, 61,72; H, 5,79; N, 16,94; nalezeno %: C, 61,72; H, 5,76; N, 16,90
27	PH	0 /	3	bledě hnědé krystaly (MeOH) t.t. 183,5-184,5 °C Elementární analýza pro C₂₃H₂₃C1N₄O: vypočteno %: C, 67,89; H, 5,70; N, 13,77: nalezeno %: C, 67,91; H, 5,66; N, 13,80

Př.	R	R^J	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
28	H	O /	2	bledě hnědé krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 105-105,5 °C Elementární analýza pro Ci₇Hi₉C1N₄: vypočteno %: C, 64,86; H, 6,08; N, 17,80; nalezeno %: C, 64,83; H, 6,11; N, 17,72
29	Ph	o /	2	bledě hnědé krystaly (MeOH) t.t. 226-227 °C Elementární analýza pro C₂₃H₂₃C1N₄: vypočteno %: C, 70,67; H, 5,93; N, 14,33; nalezeno %: C, 70,44; H, 5,56; N, 14,29
30	H	O.	2	hnědé krystaly t.t. 130,5-131,5 °C NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,80-1,90 (4H, m), 2,58-2,76 (4H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 4,78^1,91 (2H, m), 7,68 (1H, t, >6,5 Hz), 7,72 (1H, t, >6,5 Hz), 8,13 (1H, s), 822 (2H, d, >6,5 Hz). Hmotnostní spektrum m/z: 300, 302 (M⁺, 3:1)

-34CZ 292544 B6

31

Ph

0 /

2

bledě hnědé krystaly (MeOH) t.t. 191-192 °C Elementární analýza pro C22H21CIN4: vypočteno %: C, 70,11; H, 5,62: N, 14.87; nalezeno %: C, 70,00; H, 5,65; N, 14,86

Př.		Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
32		bezbarvá amorfní tuhá hmota NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 0,99 (3H, brs). 1,32 (3H, brs), 1,68 (2H, brs), 2,13 (1H, brs), 2,49 (9H, s), 4,62^1,72 (2H, m), 7,70-7,67 (3H, m), 7,74-7,82 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 8,42 (1H, d, J=8 Hz), IR spektrum v (KBr), cm'¹: 1690 Hmotnostní spektrum m/z: 476,478 (M⁺, 3:1) Specifická rotace: [a]_D ²⁰: -60,2° (c=0,l, DMSO)
33	η'Ί _Ph aX	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 215-218 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C28H35CIN4O2: vypočteno %: C, 67,93; H, 7,13; N, 11,32; nalezeno %: C, 67,70; H, 7,17; N, 11,23
34	^BocO Ph oX	bezbarvé krystaly (MeOH-iso-PrOH) t.t. 185-188 °C Elementární analýza pro C27H33CIN4O2: vypočteno %: C, 67,42; H, 6,91; N, 11,65; nalezeno %: C, 67,31; H, 6,66; N, 11.57
35	W __) ’Ζ.—' o 0 ffi	hnědé (AcOEt) t.t. 199-200 °C Elementární analýza pro C26H29CIN4O2S: vypočteno %: C, 62,83; H, 5,88; N, 11,27; nalezeno %: C, 62,74; H, 5,83; N, 11,16

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
36	Me	bledě hnědé krystaly (iso-PrOH) t.t. 202-203 °C Elementární analýza pro C23H29CIN4O2: vypočteno %: C, 64,40; H, 6,81; N, 13,06; nalezeno %: C, 64,39; H, 7,04; N, 12,95
37	n-Bu	bezbarvé krystaly (AeOEt-iso-Pr₂O) t.t. 159,5-160,5 °C Elementární analýza pro C26H35CIN4O2: vypočteno %: C, 66,30; H, 7,49; N, 11,89; nalezeno %: C, 66,16; H, 7,53; N, 11,82

-35CZ 292544 B6

38	α	bezbarvé krystaly (iso-PrOH) t.t. 174-175 °C Elementární analýza pro C28H3-CIN4O2.I/4H2O: vypočteno %: C, 67,05; H, 7,54; N, 11.17; nalezeno %: C, 67,08; H, 7,47: N, 10.92
39	Bn	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂0) t.t. 165-165,5 °C Elementární analýza pro C29H33CIN4O2: vypočteno %: C, 68,97; H, 6,59; N, 11.09; nalezeno %: C, 68,93; H, 6,72: N, 10.99
40		bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 219-220,5 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C30H33CIN4O2.I/4H2O: vypočteno %: C, 69,08; H, 6,47; N, 10.74; nalezeno %: C, 69,25; H, 6,41; N, 10,69

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
41	jX	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 137-142 °C Elementární analýza pro C29H33CIN4O2.I/2H2O: vypočteno %: C, 67,76; H, 6,67; N, 10,90; nalezeno %: C, 67,82; H, 6,49; N, 10,92
42	XT	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 153,5-157 °C Elementární analýza pro C29H33CIN4O3: vypočteno %: C, 66,85; H, 6,38; N, 10,75; nalezeno %: C, 66,84; H, 6,54: N, 10,78
43	Xj	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 160-161 °C Elementární analýza pro C28H30CIFN4O2.I/8 H2O: vypočteno %: C, 65,78; H, 5,96; N, 10.96; nalezeno %: C, 65,57+ H, 5,67; N, 10,94
44	AX	bezbarvé jemné jehličky (AcOEt-heptan) t.t. 180-182 °C Elementární analýza pro C28H3XIFN4O2: vypočteno %: C, 66,07; H, 5,94; N, 11,01; nalezeno %: C, 66,10; H, 5,71; N, 11,06
45		bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 126-129,5 °C Elementární analýza pro C28H30CIFN4O2: vypočteno %: C, 66,07; H, 5,94; N, 11,01; nalezeno %: C, 66,06; H, 5,76; N, 11,01

-36CZ 292544 B6

Př.	R*	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
46	F	bezbarvé (iso-PrOH) t.t. 199,5-200 °C Elementární analýza pro C28H27CIF4N4O2: vypočteno %: C, 59,74; H, 4,83; N, 9,95; nalezeno %: C, 59,61; H, 4,89; N, 9,90
47	F	bezbarvé krystaly (iso-PrOH) t.t. 216,5-217,5 °C Elementární analýza pro C28H26CIF5N4O2: vypočteno %: C, 57,89; H, 4,51; N, 9,64; nalezeno %: C, 57,88; H, 4,56; N, 9,62
48	JO	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 199,5-200,5 °C Elementární analýza pro C27H30CIN5O2: vypočteno %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nalezeno %; C, 65,77; H, 5,99; N, 14,25
49	JO	bezbarvá prizmata (AcOEt-heptan) t.t. 182-183 °C Elementární analýza pro C27H30CIN5O2: vypočteno %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nalezeno %: C, 69,95; H, 6,26; N, 14,24
50	JO	bezbarvá prizmata (AcOEt) t.t. 213-214 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C27H30CIN5O2: vypočteno %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nalezeno %: C, 65,87; H, 6,20; N, 14,23

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
51	jy	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 179-186 °C Elementární analýza pro C29H33CIN4O2S: vypočteno %: C, 64,85; H, 6,19; N, 10,43; nalezeno %: C, 64,82; H, 6,45; N, 10,37
52	xr	bezbarvé krystaly (iso-PrOH) t.t. 203-203,5 °C Elementární analýza pro C29H30CIF3N4O2: vypočteno %; C, 62,31; H, 5,41; N, 10,02; nalezeno %: C, 62,24; H, 5,42; N, 9,99

-37CZ 292544 B6

53		bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 224-225 °C Elementární analýza pro C34H35CIN4O2: vypočteno %: C, 72,01; H, 6,22; N, 9,88; nalezeno %: C, 72,02; H, 6,21; N, 9,92
54	XT	bezbarvé krystaly (iso-PrOH) t.t. 197-198 °C Elementární analýza pro C34H35CIN4O3: vypočteno %: C, 70,03; H, 6,05; N, 9,61; nalezeno %: C, 69,83; H, 6,08; N, 9,58
55	P	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 196,5-197 °C Elementární analýza pro C26H29CIN4O3: vypočteno %: C, 64,93; H, 6,08; N, 11,65; nalezeno “/o: C, 64,83; H, 6,27; N, 11,69

Př.	R¹	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
56	p	Me	bledě žluté kiystaly (iso-PrOH) t.t. 185,5-186 °C Elementární analýza pro C27H32N4O3: vypočteno %: C, 70,41; H, 7,00; N, 12,16; nalezeno %: C, 70,32; H, 7,19; N, 12,13
57	p	Cl	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 151,5-153 °C Elementární analýza pro C26H29CIN4O2S: vypočteno %: C, 62,83; H, 5,88; N, 11,27; nalezeno %: C, 62,77; H, 6,01; N, 11,24
58	p	Me	bledě žluté krystaly (iso-PrOH) t.t. 181,5-182,5 °C Elementární analýza pro C27H32N4O2S: vypočteno %: C, 68,04; H, 6,77; N, 11,75; nalezeno %: C, 67,86; H, 6,99; N, 11,63
59	0	Cl	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 197-198 °C Elementární analýza pro C25H28CIN5O2S: vypočteno %: C, 60,29; H, 5,67; N, 14,06; nalezeno %: C, 59,98; H, 5,54; N, 13,84
60	0	Me	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-P^O) t.t. 191-193 °C Elementární analýza pro C26H31N5O2S: vypočteno %: C, 65,38; H, 6,54; N, 14,66; nalezeno %: C, 65,34; H, 6,53; N, 14,43

-38CZ 292544 B6

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
61	Ό	žlutá amorfní tuhá hmota; NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,06-1,09 (2H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,40-1,45 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,82-1,90 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 3,05 (3H, s), 4,00-4,10 (2H, m), 4,62 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,27-7.30 (2H, m), 7,61 (1H, t, J=7 Hz), 7,67-7,71 (3H, m), 8,14 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,4 (1H, d, J=7,5 Hz). ER spektrum v (KBr) cm'¹: 1692.
62	F	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t. 195-196 °C Elementární analýza pro C29H29F5N4O2: vypočteno %: C, 62,14; H, 5,21; N, 9,99; nalezeno %: C, 62,07; H, 5,25; N, 9,94
63	/0	bledě žluté krystaly (AcOEt) t.t. 199,5-200,5 °C Elementární analýza pro C28H33N5O2: vypočteno %: C, 71,31; H, 7,05; N, 14,85; nalezeno %: C, 71,37; H, 7,14; N, 14,83;
64	já'”	bezbarvé krystaly (MeOH-iso-Pr₂O) t.t. 177,5-179 °C Elementární analýza pro C30H33F3N4O2: vypočteno %: C, 66,90; H, 6,18; N, 10,40; nalezeno %: C, 66,89; H, 6,08; N, 10,37
65	p	bledě hnědé krystaly (AcOEt) t.t. 193-194 °C Elementární analýza pro C27H33N5O2: vypočteno %: C, 70,56; H, 7,24; N, 15,24; nalezeno %: C, 70,61; H, 7,16; N, 15,21

Př.	R¹	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
66	)=n	Cl	bezbarvé krystaly (EtOH) t.t. 240-241 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C25H29CIN6O2: wpočteno %: C, 62,43; H, 6,08; N, 17,47; nalezeno %: C, 62,49; H, 6,02; N, 17,51

-39CZ 292544 B6

67		Me	bezbarvé krystaly (EtOH) t.t. 228,5-230 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C₂6H₃2N₆O2: vypočteno %: C, 67,80; H, 7,00; N, 18,25; nalezeno %: C, 67,72; H, 6,93; N, 18,24
68	P	Me	hnědá amorfní tuhá hmota NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,10-1,20 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,40-1,60 (3H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,05^1,15 (2H, m), 4,74 (2H, t, J=8 Hz), 6,30 (1H, t, J=2,5 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,60 (1H, t, J=8 Hz), 7,67 (1H, t, J=8 Hz), 8,16 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, d, J=8 Hz). IR spektrum v (KBr) cm’¹: 1688. Hmotnostní spektrum m/z: 473 (M⁺)

Př.	R¹	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
69	R.	Cl	žlutá amorfní tuhá hmota; NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,05-1,15 (2H, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,60-4,65 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,68-7,75 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,24 (1H, d, J=7,5 Hz)
70	Me P	Cl	bledě žluté krystaly (EtOH); t.t. 192-193 °C; Elementární analýza pro C27H₃₁CIN₄O2S.5/4H₂O: vypočteno %: C, 60,77; H, 6,33; N, 10,50; nalezeno %: C, 60,82; H, 6,08; N, 10,17
71	R	Me	žlutá amorfní tuhá hmota; NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm 1,021,08 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,44-1,50 (3H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 3,05 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 8,14 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, d, J=8 Hz). IR spektrum v (KBr) cm'¹: 1688. Hmotnostní spektrum m/z: 490 (M⁺)
72	Me P	Me	bledě žluté krystaly (AcOEt); t.t. 141-142 °C; Elementární analýza pro C28H₃4N₄O₂S.1/4H2O; vypočteno %: C, 67,92; H, 7,02; N, 11,31; nalezeno %: C, 67,86; H, 6,84; N, 11,25

-40CZ 292544 B6

Příklad 73

Terc-butyl-4-[2-(4-chlor-2-hydroxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl-l-piperidinkarboxylát

K roztoku 0,60 g terc-butyl-4-[2-(3-amino-2-chlor-4-chinolylamino)ethyl]-l-piperidinkarboxylátu a 0,44 g trifosgenu v 10 ml 1,2-dichlorethanu, se přidá po kapkách 0,41 ml triethylaminu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 1,2-dichlorethanem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem a vysuší se, a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje diizopropyletherem a získá se 0,57 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z 1,2-dichlorethanu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 222 až 223 °C.

Elementární analýza pro C22H27CIN4O3: vypočteno %: C, 61,32; H, 6,32; N, 13,00; nalezeno %: C, 61,15; H, 6,34; N, 13,00.

Příklad 74

Terc-butyl^4-[2-[4-chlor-2-(4-methansulfinylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]1 -piperidinkarboxylát

K suspenzi 0,63 g terc-butyl-4-[2-[4-chlor-2-(4-methylthiofenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylátu v 18 ml 1,4-dioxanu se přidá roztok 0,38 jodistanu sodného v 6 ml vody a směs se míchá 13 hodin při 50 °C. Pak se reakční roztok zahustí a přečištěním zbytku chromatografíí na sloupci silikagelu s použitím směsi 1,2-dichlorethanmethanol (10:1) jako elučního prostředku se získá 0,47 g bezbarvé tuhé hmoty. Rekrystalizací ze směsi izopropanolu a vody se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 183 až 186 °C.

Elementární analýza pro C29H33CIN4O3S.I/4H2O: vypočteno %: C, 62,46; H, 6,06; N, 10,05; nalezeno %: C, 62,33; H, 5,90; N, 9,91.

Příklad 75

Terc-butyl-4-[2-[4-chlor-2-(4-methansulfonylfenyl)-lH-imidano[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]1-piperidinkarboxylát

K roztoku 0,40 g terc-butyl-4—[2-[4-chlor-2-(4-methylthiofenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylátu v 20 ml 1,2-dichlorethanu se přidá postupně 0,40 g kyseliny m-chlorperbenzoové a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zneutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 1,2-dichlorethanem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje směsí diizopropyletheru a diethyletheru a získá se 0,42 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 149 až 156 °C.

Elementární analýza pro C29H33CIN4O4S.I/4H2O:

vypočteno %: C, 60,72; H, 5,89; N, 9,77; nalezeno %: C, 60,72; H, 5,81; N, 9,67.

-41 CZ 292544 B6

Příklad 76

4-hydroxy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo-[4,5-c]chinolin

Roztok 871 mg 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu a 2,5 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové v 8 ml 1,4-dioxanu se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny.

Potom se hodnota pH reakční směsi upraví na 10 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu 10 sodného, přídavkem uhličitanu draselného a pak se reakční směs extrahuje 1,2-dichlorethanem.

Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se promyje ethylacetátem a získá se tak 522 mg světle hnědých krystalů. Rekrystalizaci z methanolu se získají světle hnědé krystaly o teplotě tání 242,5 až 244 °C.

Elementární analýza pro C2JH24N4O.1 /4H₂O:

vypočteno %: C, 73,28; H, 6,55; N, 14,86;

nalezeno %: C, 63,32; H, 6,45; N, 14,77.

Sloučeniny podle následujících příkladů 77 až 79 se připraví způsobem popsaným v příkladu 76.

Př.	B	R³	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
77	Cl	ΒηΝ'^^ι	2	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 269-280 °C Elementární analýza pro C24H25CIN4O: vypočteno %: C, 68,48; H, 5,99; N, 13,31; nalezeno %: C. 68,32; H, 6,07; N, 13,29
78	H	U	1	bezbarvé krystaly (hydrochlorid) NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,56 (2H, q, J=ll,5Hz), 1,74 (2H, d, J=ll,5Hz), 2,10-2,25 (1H, m), 2,79 (2H, q, J=11,5 Hz), 3,4 (2H, d, J=11,5 Hz), 4,54 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,50 (1H, t, J=8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,84 (1H, brs), 8,95 (1H, brs), 11,62 (1H, s). IR spektrum v (KBr) cm’¹: 3544, 3228, 1692. Hmotnostní spektrum m/z: 282 (M⁺)
79	H	BnN.^^i	1	bezbarvé krystaly (hydrochlorid); NMR spektrum δ (DMSO-d_Ď) ppm: 1,65-1,85 (4H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,84 (2H, q, J=12Hz), 3,30 (2H, d, J=12 Hz), 4,18 (2H, d, J=5 Hz), 4,51 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,27 (1H, t, J=6,5 Hz), 7,40-7,660 (7H, m), 7,97 (1H, d, >8 Hz), 8,31 (1H, s), 10,63 (1H, brs), 11,58 (1H, s). IR spektrum v (KBr) cm'¹: 3416,1672. Hmotnostní spektrum m/z: 372 (M⁺)

-42CZ 292544 B6

Příklad 80

Terc-butyl-4-[2-(4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylát

Směs 4,56 g terc-butyl-4-[2-(4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylátu, 10,1 g fenolu a 1,80 g hydroxidu draselného se míchá 7 hodin při 120 °C. Pak se hodnota pH reakční směsi upraví na 10 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným solným roztokem, vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá hnědá tekutina. Získá hnědá tekutina se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku a získá se tak 3,59 bezbarvé tuhé hmoty. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 130,5 až 132,5 °C.

Elementární analýza pro C28H32N4O3: vypočteno %: C, 71,16; H, 6,83; N, 11,86; nalezeno %: C, 71,10; H, 7,10; N, 11,69.

Sloučeniny podle příkladů 81 až 87 se připraví způsobem podle příkladu 80.

Př.	R¹	R³	r^b	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
81	H	<A	H	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 152,5-153,5 °C Elementární analýza pro C30H30N4O: vypočteno %: C, 77,89; H, 6,54; N, 12,11; nalezeno %: C, 78,00; H, 6,29; N, 12,05
82	H	AcN'^XA <A	H	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O) t.t. 187-189,5 °C Elementární analýza pro C25H26N4O: vypočteno %: C, 72,44; H, 6,32; N, 13,52; nalezeno %: C, 72,35; H, 6,26; N, 13,42
83	H	ΑεΝ'Ά kA	F	bezbarvé krystaly (C^Ch-iso-PfyO) t.t. 206,5-208,5 °C Elementární analýza pro C25H25FN4O.I/8H2O. vypočteno %: C, 69,07; H, 5,85; N, 12,89; nalezeno %: C,69,11; H, 5,74; N, 12,85
84	Ph	AcN'^XA kA	H	bezbarvé krystaly (MeOH-iso-Pr₂0) t.t. 205-207,5 °C Elementární analýza pro C31H30N4O.I/2H2O vypočteno %: C, 74,53; H, 6,25; N, 11,21; nalezeno %: C, 74,52; H, 6,37; N, 11,10

-43CZ 292544 B6

Př.	R	R³	r^b	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
85	H	BocNA d	F	bezbarvé krystaly (AcOEt-hexan) t.t. 133,5-135,5 °C Elementární analýza pro C28H31FN4O3: vypočteno %: C, 68,55; H, 6,37; N, 11,42; nalezeno %: C, 68,37; H, 6,47; N, 11,25
86	Ph	BocN'^X^> d	H	bezbarvé krystaly (iso-PrOH t.t. 207-208 °C Elementární analýza pro C34H36N4O3: vypočteno %: C, 74,43; H, 6,61; N, 10,21; nalezeno %: C, 74,38; H, 6,68; N, 10,14
87	H	~o	H	bledě purpurové krystaly NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 1,64-1,72 (4H, m), 2,55-2,58 (4H, m), 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 4,80 (2H, t, J=7 Hz), 7,25-7.31 (3H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=7 Hz), 8,29 (1H, d, J=7 Hz), 8,37 (1H,S). Hmotnostní spektrum m/z: 358 (M⁺)

Př.	R³	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
89	ΒηΝΆ d	bezbarvé krystaly (EtOH) t.t. 191,5-192 °C Elementární analýza pro C24H27N5: vypočteno %: C, 74,77; H, 7,06; N, 18,17; nalezeno %: C, 74,87; H, 7,18; N, 18,06
90	AcN'd d	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t. 231,5-232,5 °C Elementární analýza pro C19H23N5O: vypočteno %: C, 67,63; H, 6,87; N, 20,76; nalezeno %: C, 67,46; H, 6,79; N, 20,63
91	Eto₂cd^	bezbarvé krystaly (EtOH) t.t. 166-167 °C Elementární analýza pro C20H25N5O2: vypočteno %: C, 65,37; H, 6,86; N, 19,06; nalezeno %: C, 65,52; H, 6,76; N, 18,83
92	0-	bledě žluté krystaly (fumarát) (DMF-iso-Pr₂O) t.t. 195-197 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C16H19N5.C4H4O4.5/4H2O: vypočteno %: C, 57,20; H, 6,12; N, 16,86; nalezeno %: C, 57,20; H, 6,23; N, 16,53

-44CZ 292544 B6

Příklad 93

Terc-butyl-4-[2-(4-dimethylamino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-lpiperidinkarboxylát

Směs 0,69 g terc-butyl-4-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yi)ethyl]-lpiperidínkarboxylátu a 7 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu se míchá v uzavřené ío zkumavce 2 hodiny při vnější teplotě 80 °C. Pak se reakční roztok spojí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vy suší se, a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se postupně promyje izopropanolem a diizopropyletherem a získá se 0,52 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci z izopropanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 170,5 až 171,5 °C.

Elementární analýza pro C30H37N5O2:

vy počteno %: C, 72,12; H, 7,46; N, 14,02;

nalezeno %: C, 71,95; H, 7,72; N, 13,83.

Příklad 94

Terc-butyl-4-[2-[4-(4-methylpiperidin-l-yl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylát

Směs 0,80 g terc-butyl-4-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-lpiperidinkarboxylátu a 1 ml N-methylpiperazinu se míchá 6 hodin při teplotě 80 ^CC. Pak se reakční roztok spojí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na 30 sloupci oxidu hlinitého s použitím směsi ethylacetát-heptan (1:3 až 1:1) jako elučního prostředku, promyje se směsí diizopropyletheru a heptanu a získá se tak, 0,74 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají bezbarvé jehličky o teplotě tání 140 až 141 °C.

Elementární analýza pro C33H₄₂N₅O₂:

vypočteno %: C, 71,45; H, 7,63; N, 15,15;

nalezeno %: C, 71,23; H, 7,65; N, 14,99.

Sloučeniny podle příkladů 95 až 102 se připraví způsoby popsanými v příkladech 93 a 94.

Př.	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
95	NHMe	bezbarvé krystaly (iso-ProOH) t.t. 161-162 °C Elementární analýza pro C₂9H3₅N₅O2.1/2H2O: vypočteno %: C, 70,42; H, 7,34; N, 14,16; nalezeno %: C, 70,31; H, 7,23; N, 13,95

-45CZ 292544 B6

96	A N H	bezbarvé krystaly (iso-Pr₂O) t.t. 162-162,5 °C Elementární analýza pro C₃₁H₃₇N₅O₂.1/2H₂O: vypočteno %: C 71,51; H, 7,36; N, 13,45; nalezeno %: C, 71,73; H, 7,35; N, 13,09
97	Ό	bezbarvé jehličky (MeOH) t.t. 171-172 °C Elementární analýzy pro C₃₃H4iN₅O₂: vypočteno %: C, 73,44; H, 7,66; N, 12,98; nalezeno %: C, 73,44; H, 7,88; N, 12,93
98	Ό	bezbarvé krystaly (iso-PrOH) t.t. 189-190 °C Elementární analýza pro C₃₂H₃₉N₃O₃: vypočteno %: C, 70,95; H, 7,26; N, 12,93; nalezeno %: C, 71,22; H, 7,47; N. 12,94
99	NHBn	světle hnědá, amorfní tuhá hmota NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 0,99-1,06 (2H, m), 1,25-1,40 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,95^1,05 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,96 (2H, d, J=5,5 Hz), 6,11 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,50-7,55 (4H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,94-7,96 (2H, m). IR spektrum v (KBr) cm’¹: 3436,1690. Hmotnostní spektrum m/z: 561 (M⁺)

Př.	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
100	'X¹.	bledě žlutá, amorfní tuhá hmota NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,00-1,08 (2H, m), 1,30-1,35 (1H, m), 1,38-1,42 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 2,57 (2H, brs), 3,98 (2H, brs), 4,61 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,99 (2H, d, J=6 Hz), 7,33-7,35 (1H, m), 7,39 (2H, d, J=6 Hz), 7,51-7,59 (4H, m), 7,64-7,67 (2H, m), 7,88-7,89 (1H, m), 7,96-7,97 (1H, m), 8,53 (2H, d, J=6 Hz). IR spektrum v (KBr) cm’¹: 3428, 1692. Hmotnostní spektrum m/z: 562 (M^1-)
101	'^!X..	bledě hnědá, amorfní tuhá hmota NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 0,98-1,06 (2H, m), 1,25-1,40 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,80-1,85 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,87 (2H, d, J=5,5 Hz), 6,05 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,40 (2H, d, >8,5 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,94 (2H, d, >8,5 Hz). IR spektrum v (KBr) cm'¹: 3432,1692. Hmotnostní spektrum m/z: 591 (M⁺)

-46CZ 292544 B6

102

H

bezbarvá, amorfní tuhá hmota NMR spektrum δ (DMSO-d₆) ppm: 0,87 (2H, q, J=5 Hz), 1,20-1,35 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (2H, t, J=12,5 Hz), 3,77 (2H, d, J=12,5 Hz), 4,64 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, t, J=8 Hz), 7,34 (2H, t, J=8 Hz), 7,44 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,16 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,24 (2H, d, J=8 Hz), 9,03 (1H, s). IR spektrum v (KBr) cm'¹: 2932, 1692. Hmotnostní spektrum m/z: 547 (M⁺)

Příklad 103

4-amino-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-trifluoracetát

Směs 0,30 g terc-butyl-4-[2-[4-(4-methoxybenzylamino)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]-l-piperidinkarboxylátu a 9 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 6 hodin při vnější teplotě 65 °C. Pak se reakční roztok zahustí a zbytek se spojí s izopropanolem. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí s diizopropyletherem se získá 0,31 bledě žlutých krystalů. Rekrystalizací ze směsi ethanolu a izopropanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 223 až 224 °C.

Elementární analýza pro C23H25N5.2CF3CO2H.H2O: vypočteno %: C, 52,51; H, 4,73; N, 11,34; nalezeno %: C, 52,61; H, 4,45; N, 11,61

Příklad 104 l-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl—4-piperidinon

Směs 0,39 g l-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]^l,5-ethylendioxypiperidinu a 4 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do ledové vody, hodnota pH se upraví na 11 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá 0,42 g bezbarvé tekutiny. Získaná tekutina se přečistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého s použitím směsi ethylacetát-heptan (1:1) jako elučního prostředku a získá se 0,32 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z izopropanolu se získají bezbarvé jehličky o teplotě tání 163 až 165 °C.

Elementární analýza pro C23H21CIN4O: vypočteno %: C, 68,23; H, 5,23; N, 13,84; nalezeno %: C, 68,26; H, 5,31; N, 13,78

Příklad 105 l-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-4-piperidinon-oxim

Směs 0,20 g l-[2-(4-chlor-2-fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-4-piperidinonu, 0,04 g hydroxilaminhydrochloridu. 0,09 g octanu sodného a 4 ml methanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok zahustí a zbytek se spojí svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se, a odpařením rozpouštědla se získá

-47CZ 292544 B6

0,25 g bezbarvé tuhé hmoty. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly o teplota tání 201 až 207 °C (za rozkladu).

Elementární analýza pro C23H22CIN5O.I/2H2O: vypočteno %: C, 64,41; H, 5,40; N, 16,33; nalezeno %: C, 64,75; H, 5,32; N, 16,09.

Příklad 106

Terc-butyl-4-[2-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylát

Suspenze 0,80 g terc-butyl-4-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-lpiperidinkarboxylátu a 0,30 g palladia na uhlíku v 80 ml methanolu se katalyticky hydrogenuje 12 hodin za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a acetonu jako elučního prostředku a získá se 0,49 g bledě žlutých krystalů. Rekrystalizaci z diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 138 až 139 °C.

Elementární analýza pro C28H32N4O2: vypočteno %: C, 73,66; H, 7,06; N, 12,27; nalezeno %: C, 73,46; H, 7,21; N, 12,17.

Sloučeniny podle příkladů 107 až 109 se připraví způsobem popsaným v příkladu 106

Př.	R³	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
107	a	1	bezbarvé krystaly [hydrochlorid], (MeOH) t.t. 258-261 °C (Za rozkladu) Elementární analýza pro Ci6Hi8N4.2HCl.H2O: vypočteno %: C, 53,79; H, 6,21; N, 15,68; nalezeno %: C, 53,49; H, 6,14; N, 15,67
108	O.	2	bezbarvé krystaly [hydrochlorid], (MeOH-ClCH₂CH2Cl) t.t. 220-233 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C17H20N4.2HCI.I/2H2O: vypočteno %: C, 56,36; H, 6,40; N, 15,46; nalezeno %: C, 56,36; H, 6,18; N, 15,36
109	n-BuN^^A	2	bezbarvé krystaly [hydrochlorid], (MeOH-iso-Pr₂O), t.t. 225-238 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C21H28N4.2HCI.I/8H2O: vypočteno %: C, 61,27; H, 7,41; N, 13,61; nalezeno %: C, 61,03; H, 7,44; N, 13,50

-48CZ 292544 B6

Příklad 110

4-chlor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid a-fumarát

Směs 3,64 g 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(N-trifenylmethyl-4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu, 30 ml methanolu a 10 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí a zbytek se postupně promyje ethylacetátem a diethyletherem a získají se tak světle hnědé krystaly (trifluoracetát). K získaným krystalům se přidá ethylacetát a provede se extrakce vodou. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na 11 a provede se extrakce směsí 1,2-dichlorethanu a methanolu. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá 1,74 g bezbarvé tekutiny. Část bezbarvé tekutiny se převede obvyklým způsobem na hydrochlorid. Rekrystalizaci z methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 257 až 265 °C (za rozkladu). Podobným běžně používaným způsobem se připraví fumarátová sůl. Rekiystalizací z methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 185,5 až 186,5 °C (za rozkladu).

Hydrochlorid:

elementární analýza pro C23H23CIN4.HCI.H2O: vypočteno %: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,58; nalezeno %: C, 62,08; H, 5,77; N, 12,60.

Fumarát:

elementární analýza pro C23H23CIN4.C4H4O4.H2O: vypočteno %: C, 61,77; H, 5,57; N, 10,67;

nalezeno %: C, 62,04; H, 5,40; N 10,70.

Příklad 111

4-fenoxy-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-trifluoracetát

K roztoku 0,30 g terc-butyl-4-[2-(4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylátu v 10 ml dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti 1 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 1,5 hodiny. Pak se reakční roztok zahustí. Získaná bledě žluté pevná hmota se postupně promyje izopropanolem a diizopropyletherem a získá se 0,36 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu ethanolu se získají bezbarvé kiystaly o teplotě tání 211 až216°C.

Elementární analýza pro C23H24N4O.CF3CO2H.I/8H2O: vypočteno %: C, 61,44; H, 5,21; N, 11,46; nalezeno %: C, 61,26; H, 5,05; N, 11,47.

Příklad 112

4-chlor-2-fenyl-l-[2-(l-piperazinyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-methansulfonát

K roztoku 1,20 g terc-butyl-4-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-lpiperazinkarboxylátu v 12 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 1,2 ml kyseliny methansulfonové a směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut. Pak se reakční směs spojí s izopropanolem a ethanolem a vysrážené krystaly se oddělí filtrací s výtěžkem 1,24 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci z methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 256 až 270 °C (za rozkladu).

-49CZ 292544 B6

Elementární analýza pro C₂₂H₂₂C1N₅.2CH₃SO₃H:

vypočteno %: C, 49,35; H, 5,18; N, 11,99;

nalezeno %: C, 49,60; H, 5,11; N, 12,16.

Příklad 113

4-amino-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid

Směs 1,57 g terc-butyl-4-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-l-piperidinkarboxylátu a 40 ml ethylacetátového roztoku chlorovodíku se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda a hodnota pH se upraví 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na 10 a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se promyje ethylacetátem a získá se 1,01 g světle hnědých krystalů. Získané krystaly se přečistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého s použitím směsi dichlormethan-methanol (40:1 až 20:1) jako elučního prostředku za výtěžku bezbarvých krystalů. Hydrochloridová sůl se připraví obvyklým způsobem. Rekrystalizaci z ethanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 243 až 244 °C (za rozkladu).

Elementární analýza pro Ci₇H₂iN₅.HC1.3/4H₂O: vypočteno %: C, 59,12; H, 6,86; N, 20,28; nalezeno %: C, 59,10; H, 6,83; N, 20,30.

Sloučeniny podle příkladů 114 až 186 se připraví způsobem popsaným v příkladech 110 až 113.

Př.	R*	B	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
114	Ph	H	0	bezbarvé krystaly (ClCH₂CH₂Cl-AcOEt), t.t. 253-256 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro CnHigClN^ vypočteno %: C, 69,51; H, 5,28; N, 15,44; nalezeno %: C, 69,29; H, 5,19; N, 15,27
115	H	H	1	bezbarvé krystaly [hydrochlorid](MeOH-EtOH), t.t. 273-286 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro Ci₆Hj₇C1N42HC1; vypočteno %: C, 51,42; H, 5,12; N, 14,99; nalezeno %: C,51,47; H, 5,08; N, 14,85
116	Ph	H	1	bezbarvé krystaly [fumarát] (MeOH), t.t. 268-271,5 °C (za rozkladu); Elementární analýza pro C₂₂H₂₁C1N4.1/2C4H4O4.3/2H₂O: vypočteno %: C, 62,40; H, 5,67; N, 12,13; nalezeno %: C, 62,52; H, 5,28; N, 12,15
117	H	H	2	bezbarvé krystaly[hydrochlorid](EtOH), t.t. 258-267 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro Cj₇ H19CIN4.HCI: vypočteno %: C, 58,13; H, 5,74; N, 15,95; nalezeno %: C, 57,88; H, 5,46; N, 15,78

-50CZ 292544 B6 bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH-isoP^O),

t.t. 204-207,5 °C (za rozkladu);

Elementární analýza pro C17H18CI2N4.CF3CO2H.I/4H2O:

vypočteno %: C, 48,78; H, 4,20; N, 11,98;

nalezeno %: C, 48,76: H, 4,34; N, 11,89

118 H Cl

Př.	R¹	R²	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
119	OH	Cl	0	bledě hnědé krystaly (ClCH₂CH₂Cl-MeOH), t.t. 240-245 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C17H19CIN4O.I/2H2O: vypočteno %: C, 60,09; H, 5,93; N, 16,49; nalezeno %: C,60,32; H, 5,72; N, 16,41
120	Me	Cl	2	bledě hnědé krystaly [trifluoracetátJ(EtOH), t.t. 201-202 °C; Elementární analýza pro C18H21CIN4CF3CO2H.5/4H2O; vypočteno %: C,51,62; H, 5,31; N, 12,04; nalezeno %: C, 51,82; H, 5,12; N, 12,22
121	cf₃	Cl	2	bezbarvé krystaly [trifluoracetát (EtOH), t.t. 223-235 °C, Elementární analýza pro C18H18CIF3N4.CF3CO2H: vypočteno %: C, 48,35; H, 3,85; N, 11,28; nalezeno %: C, 48,31; H, 3,88; N, 11,21
122	Ph	H	2	bezbarvé krystaly [hydrochloridJ(EtOH), t.t. 191,5—192,5 °C, Elementární analýza pro C23H24N4.2HCl.H2O: vypočteno %: C, 61,74; H, 6,31; N, 12,52; nalezeno %: C, 61,69; H, 6,51;N, 12,44
123	Ph	Cl	3	bezbarvé jemné jehličky [trifluoracetátJ(EtOH) t.t. 260-263 °C (za rozkladu); Elementární analýza pro C24H25CIN4.CF3CO2H: vypočteno %: C, 60,17; H, 5,05; N, 10,80; nalezeno %: C, 59,94; H, 5,08; N, 10,80

-51 CZ 292544 B6

Př.	ÝF	B	W	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
124	Me	H	CH	bezbarvé krystaly [hydrochlorid](EtOH), t.t. 199-201 °C, Elementární analýza pro C24H26N4.HCI.7/2H2O: vypočteno %: C, 61,33; H, 7,29;
125	Cl	Cl	CH	bezbarvé krystaly [trichloracetát] (MeOH), t.t. 249-255 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C23H22CI2N4.CF3CO2H; vypočteno %: C, 55,67; H, 4,30; N, 10,39; nalezeno %: C, 55,75; H, 4,00; N, 10,47;
126	Cl	Me	CH	bezbarvé jemné jehličky [trifluoracetát] (MeOH) t.t. 255-262 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C24H25CIN4.CF3CO2H: vypočteno %: C, 60,17; H, 5,05; N, 10,80; nalezeno %: C, 59,95; H, 5,03; N, 10,79
127	Cl	Me O	CH	bledě žluté krystaly (EtOH), t.t. 169-170 °C, Elementární analýza pro C24H25CIN4O.I/2H2O: vypočteno %: C, 67,05; H, 6,10; N, 13,03; nalezeno %: C, 67,32; H, 6,06; N, 13,02
128	Cl	H	N	bezbarvé kiystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t. 260-268 °C (za rozkladu); Elementární analýza pro C22H22CIN5.CF3CO2H: vypočteno %: C, 56,98; H, 4,58; N, 13,84; nalezeno %: C, 56,76; H, 4,47; N, 13,82

Ph

Př.	R²	R³	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
129	Cl	a H	bezbarvá prizmata (MeOH), t.t. 191-193 °C, Elementární analýza pro C23H23CIN4: vypočteno %: C, 70,67; H, 5,93; N, 14,33; nalezeno %: C, 70,70; H, 6,08; N, 14,28
130	Cl	«Ok	bezbarvé krystaly (AcOEt), t.t. 156,5-157,5 °C, Elementární analýza pro C23H23CIN4: vypočteno %: C, 70,67; H, 5,93; N, 14,33; nalezeno %: C,70,64; H, 5,92; N, 14,21

-52CZ 292544 B6

131	Cl	^>0	bezbarvé krystaly (EtOH), t.t. 169-171 °C, Elementární analýza pro C72H₂iC1N₄O: vypočteno %: C, 67,26; H, 5.39; N. 14,26; nalezeno %: C, 67,31; H, 5,55; N, 14,32
132	Cl	H₂N^.	bezbarvé krystaly [trifluoracetát], (iso-PrOH), t.t. 158-163 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C2SH24CIN5.2CF3CO2H.3/2H2O: vypočteno %: 49,06; H, 4,42; Ň, 10.60; nalezeno %: C, 49,04; H, 4,41; N, 10,73
133	Me	H₂N ..	bledě hnědé krystaly (AcOEt), t.t 88-89 °C, Elementární analýza pro C2₄H27N₅: vypočteno %: C, 71,74; H, 7.24; N. 17,36; nalezeno %: C, 71,25; H, 7,23; N, 17,03

Př.		Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
134	oX	bezbarvé jemné jehličky [fumarát](EtOH), t.t. 261-272 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C2₂H₂iClN4.1/2C₄H4O5.5/2H₂O: vypočteno %: C, 60,06; H, 5,88; N, 11,67; nalezeno %: C, 60,07; H, 5,89; N, 11,60 Specifická rotace [α]β²⁰: -12,0° (c=0,l, DMSO)
135	cw cX	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 215-221 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C23H27CIN4.CF3CO2H: vypočteno %: C, 59,09; H, 5,55; N, 11,01; nalezeno %: C, 58,85; H, 5,63; N, 11,05
136	CL·.	bledě hnědé krystaly [trifluoracetát], (MeO-iso-PrOH), t.t. 225-232 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C22H25CIN4.CF3CO2H; vypočteno %: C, 58,24; H, 5,29; N, 11,32; nalezeno % C. 58,09; H, 5,29; N, 11,32
137	oX	bledě hnědé krystaly [trifluoracetát], (EtOH), t.t. 224-224,5 °C, Elementární analýza pro C21H21CIN4S.CF3CO2H.3/2H2O; vypočteno %: C, 51,35; H, 4,68; N, 10,41; nalezeno %: C, 51,65; H, 4,32; N, 10,16

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
138	n-Bu	bezbarvé krystaly (AcOEt), t.t. 130-131 °C, Elementární analýza pro C21H27CIN4: vypočteno %: C, 68,00; H, 7,34; N, 15,10; nalezeno %: C, 67,76; H, 7,59; N, 14,96

-53CZ 292544 B6

139	Ό	bezbarvé krvstaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 139-139,5 °C, Elementární analýza pro C23H29CIN4.3/2CF3CO2H.H2O: vypočteno %: C, 53,29; H, 5,59; N, 9,56; nalezeno %: C, 53,23; H, 5,33; N, 9,56
140	Bn	bledě hnědé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O), t.t. 230-234 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C24H25CIN4.I/4H2O: vypočteno %: C, 70,40; H, 6,28; N, 13,68; nalezeno %: C, 70,41; H, 6,27; N, 13,54
141		bledě žluté krystaly [methansulfonát], (MeOH), t.t. 196-207 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C25H25CIN4.CH3SO3H.H2O; vypočteno %: C, 51,71; H, 5,62; N, 8,93; nalezeno %: C, 51,59; H, 5,42; N, 8,87

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
142	xr	bezbarvé krystaly [fumarát] (MeOH), t.t. 224-229 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C24H25CIN4.C4H4O4.H2O: vypočteno %: C, 62,39; H, 5,80; N, 10,39; nalezeno %: C, 62,46; H, 5,51; N, 10,42
143	jX	bezbarvé krystaly [fumarát] (EtOH), t.t. 213,5-216 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C24H25CIN4O.I/4H2O: vypočteno %: C, 62,10; H, 5,49; N, 10,35; nalezeno %: C, 61,94; H, 5,45; N, 10,30
144	jX	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH-isoPr₂O); t.t. 253-257 °C (za rozkladu); Elementární analýza pro C24H25CIN4S.SF3CO2H.I/2H2O: vypočteno %: C, 55,76; H, 4,86; N, 10,00; nalezeno %: C, 55,67; H, 4,59; N, 99
145	Me	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 218-225 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C24H25CIN4OS.CF3CO2H; vypočteno %: C, 55,07; H, 4,62; N, 9,88; nalezeno %: C, 54,91; H, 4,69; N, 9,77
146	jT	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH), t.t. 270-277 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C24H25CIN4O2S.CF3CO2H; vypočteno %: C, 53,56; H, 4,49; N, 9,61; nalezeno %: C, 53,51; H, 4,50; N, 9,62

-54CZ 292544 B6

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
147	X	bezbarvé krystaly [fumarát] (EtOH) t.t. 192-198 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C23H22CIFN4.C4H4O4.H2O: vypočteno %: C, 59,72; H, 5,20; N, 10,32; nalezeno %: C, 59,81; H, 5,07; N, 10,33
148	XX	bezbarvé krystaly [fumarát] (MeOH-iso-PrOH), t.t. 184-187 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C23H22CIFN4.C4H4O4.H2O: vypočteno %: C, 59,72; H, 5,20; N, 10,32; nalezeno %: C, 60,00; H, 4,91; N, 10,34
149	-n	bezbarvé krystaly [fumarát] (MeOH), t.t. 204-209 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C23H22CIFN4.C4H4O4.H2O: vypočteno %: C, 59,72; H, 5,20; N, 10,32; nalezeno %: C, 59,53; H, 4,92; N, 10,41
150	F	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 260-263 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C23H19CIF3N4.CF3CO2H.H2O; vypočteno %: C, 50,47; H, 3,73; N, 9,42; nalezeno %: C, 50,33; H, 3,53; N, 9,51
151	'X F	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH), t.t. 259-261 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C23H18CIF5N4.CF3CO2H: vypočteno %: C, 50,48; H, 3,22; N, 9,42; nalezeno %: C, 50,28; H, 3,28; N, 9,46

Př·,	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
152	JO	bezbarvé krystaly [methansulfonát] (EtOH), t.t. 195-202 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C22H22CIN5.CH3SO3H.5/4H2O: vypočteno %: C, 54,11; H, 5,63; N, 13,72; nalezeno %: C, 54,13; H, 5,45; N, 13,63
153	JO	bezbarvé krystaly [fumarát] (MeOH-EtOH), t.t. 181-185,5 °C (za rozkladu) Elementární analýza pro C22H22CIN5.C4H4O4.4H2O: vypočteno %: C, 59,37; H, 5,37; N, 13,31; nalezeno %: C, 59,37; H, 5,11; N, 13,37

-55CZ 292544 B6

154	jO	bledě žluté jemné jehličky [trifluoracetát) (EtOH); t.t 197,5-204 °C (za rozkladu); Elementární analýza pro C22H22CIN5.CF3CO2H.I/4H2O: vypočteno %: C, 56,47; H, 4,64; N, 13,72; nalezeno %: C, 56,45; H, 4,58; N, 13,72
155	.Ο”	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 250-255 °C (za rozkladu), Elementární analýza pro C29H27CIN4.CF3CO2H; vypočteno %: C, 64,08; H, 4,86; N, 9,64; nalezeno %: C, 63,81; H, 4,92; N, 9,63
156	jQ°^Ph	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 144,5-145,5 °C; Elementární analýza pro C29H27CLN4O.CF2CO2H.3/2H2O: vypočteno %: C, 59,66; H, 5,01; N. 8,98; nalezeno %: C, 59,44; H, 4,71; N, 9,04

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
157	JQ^CF’	bledě zelené krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 174-175 °C. Elementární analýza pro C24H22CIF3N4.CF3CO2H.5P4H2O: vypočteno %: C, 52,44; H, 4,32; N, 9,41; nalezeno %: C, 52,54; H, 4,19; N, 9,53
158	P	bezbarvé krystaly [trifluoracetát](MeOH), t.t. 231-241 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C21H21CIN4O.CF3CO2H.I/2H2O: vypočteno %: C, 54,82; H, 4,60; N, 11,12; nalezeno %: C, 54,73; H, 4,42; N, 11,21
159	P	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH); t.t. 256-261 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C21H21CIN4S.CF3CO2H.I/4H2O: vypočteno %; C, 53,59; H, 4,40; N, 10,87; nalezeno %: C, 53,53; H, 4,33; N, 10,90
160	“p	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH), t.t. 270-273 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C2oH2iClN₆.CF₃C02H.l/2H20; vypočteno %: C, 52,44; H, 4,60; N, 16,68; nalezeno %: C, 52,15; H, 4,74; N, 16,95;
161	0	bledě hnědé krystaly [trifluoracetát] (EtOH-Et2O), t.t. 203-203,5 °C. Elementární analýza pro C20H20CIN5S.CF3CO2H: vypočteno %: C 51,61; H, 4,13; N, 13,68; nalezeno %: C, 51,48; H, 4,22; N, 13,52

-56CZ 292544 B6

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
162	b. 0	bledě žluté krystaly [hydrochlorid] (iso-PrOH), t.t. 245-249 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C24H25FN4.2HCI.3/4H2O: vypočteno %: C, 60,70; H, 6,05; N, 11,80: nalezeno %: C, 60,81; H, 5,93; N, 11,72
163	ψ: F	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (EtOH), NMR spektrum δ (DMSO-de) ppm: 1,30-1,40 (2H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,70-1,80 (4H, m), 2,65-2,80 (2H, m). 3,10-3,25 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,73 (2H, t, J—7,5 Hz), 7,97 (1H, t, J=7.5 Hz), 8,04 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,55-8,65 (2H, m), 8,84 (1H, brs), 9,06 (1H, brs).
164		bledě hnědé krystaly (AcOEt); t.t. 176-177,5 °C Elementární analýza pro C23H25N5: vypočteno %: C, 74,36; H, 6,78; N, 18,85: nalezeno %: C, 74,09; H, 6,90; N, 18,69
165		bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (MeOH-iso-PrOH) t.t. > 300 °C. Elementární analýza pro C₂5H25F₃N₄.2HC1.1/2H2O; vypočteno %: C, 57,70; H, 5,42; N, 10,77; nalezeno %: C, 57,72; H, 5,12; N, 10,79
166	P	bledě žluté krystaly (iso-PrOH), t.t. 166-167 °C. Elementární analýza pro C22H24N4O.H2O: vypočteno %: C, 69,82; H, 6,92; N, 14,80; nalezeno %: C, 69,53; H, 6,97; N, 14,59

Př.	R¹	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekry stalizací)
167	p	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 218-219 °C. Elementární analýza pro C2iH2₄N6.3HCl: vypočteno %: C, 53,68; H, 5,79; N, 17,89; nalezeno %: C, 53,63; H, 6,01; N,17,89
168	p	bledě žluté krystaly [hydrochlorid] (MeOH), t.t. 293-298 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C21H23N5S.2HCI.H2O: vypočteno %: C, 53,84; H, 5,81; N, 14,95; nalezeno %: C, 53,59; H, 5,71; N, 14,82

-57CZ 292544 B6

169	P	bledě žluté krystaly [hydrochlorid] (EtOH); t.t. 196-199 °C. Elementární analýza pro C₂₂H₂₄N₄S.3H₂O: vypočteno %: C, 52,48; H, 6,41; N, 11,13; nalezeno %: C, 52,44; H, 6,68; N, 11,13
170	R.	bledě žluté krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 228-229 °C. Elementární analýza pro C₂3H₂₆N₄S.3/2CF₃CO₂H.1/2H₂O: vypočteno %: C, 54,73; H, 5,03; N, 9,82; nalezeno %: C, 54,46; H, 4,91; N, 10,00
171	Me P	bledě žluté krystaly [hydrochlorid] (EtOH) t.t. 274-277 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C23H26N4S.2HCI.5/4H2O: vypočteno %: C, 56,84; H, 6,33; N, 11,53; nalezeno %: C, 56,79; H, 6,11; N, 11,51

Př.	R¹		Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizací)
172	R.	Cl	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH) t.t. 189-190 °C. Elementární analýza pro C2₂H₂3C1N4S.3/2CF3CO₂H: vypočteno %: C, 51,59; H, 4,24; N, 9,63; nalezeno %: C, 51,54; H, 4,29; N, 9,65
173	Me p	Cl	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 194-195 °C. Elementární analýza pro C₂₂H₂3C1N4S.5/4CF₃CO₂H: vypočteno %: C, 53,16; H, 4,42; N, 10,12; nalezeno %: C, 53,18; H, 4,39; N, 10,39
174	p	Me	bledě hnědé krystaly [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 245,5-246,5 °C. Elementární analýza pro C₂₂H₂₅N₅.2HC1.3/2H₂O: vypočteno %: C, 57,52; H, 6,58; N, 15,24; nalezeno %: C, 57,65; H, 6,33; N, 15,23
175	MeN'^X% P	Me	bledě hnědé krystalyfhydrochlorid] (EtOH). t.t. 224-225 °C. Elementární analýza pro C₂3H₂7H₅.2HC1.5/2H₂O: vypočteno %: C, 56,21; H, 6,97; N, 14,25; nalezeno %: C, 55,95; H, 6,70; N, 14,23
176	H		bezbarvá prizmata [trifluoracetát] (EtOH-iso-Pr₂0), t.t. 189,5-192,5 °C. Elementární analýza pro C₂3H₂3FN4O.CF3CO₂H: vypočteno %: C, 59,52; H, 4,80; N, 11,11; nalezeno %: C, 59,41; H, 4,89; N, 11,16

-58CZ 292544 B6

Př.	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
177	OPh	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 214,5-215,5 °C. Elementární analýza pro C₂₉H₂8N4O.N4O.CF₃CO₂H.1/2H₂O vypočteno %: C, 65,14; H, 5,29; N, 9,80; nalezeno %: C, 65,40; H, 5,07; N, 9,85
178	NHPh	bezbarvé krystaly (MeOH-iso-PrOH), t.t. 191-194 °C Elementární analýza pro C₂₉H₂₉N₅: vypočteno %: C, 77,82; H, 6,53; N, 15,65; nalezeno %: C, 77,76; H, 6,59; N, 15,56
179	NHMe	bledě žluté krystaly [hydrochlorid] (iso-PrOH) t.t. 209-210 °C. Elementární analýza pro C₂4H₂7N₅2HC1.7/4H₂O: vypočteno %: C, 58,83; H, 6,69; N, 14,29; nalezeno %: C, 58,88; H, 6,51; N, 14,13
180	NMe₂	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (MeOH), t.t. 205-206,5 °C. Elementární analýza pro C₂₅H₂₉N₅.2HC1.5/2H₂O: vypočteno %: C, 58,02; H, 7,01; N, 13,53; nalezeno %: C, 58,01; H, 7,02; N, 13,50
181	H	bezbarvé krystaly [hydrochlorid](EtOH), t.t. 210-212 °C. Elementární analýza pro C₂6H₂₉N₅O.2HC1.H₂O: vypočteno %: C, 62,15; H, 6,62; N, 13,94; nalezeno %: C, 51,99; H, 6,44; N, 13,85

Př.	R²	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
182	NHBn	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (iso-PrOH), t.t. 244-245 °C. Elementární analýza pro C₃oH₃]N₅.2HC1.3/4H₂0: vypočteno %: C, 65,75; H, 6,35; N, 12,78; nalezeno %: C, 65,81; H, 6,13; N, 12,68
183	X	bledě žluté krystaly [hydrochlorid](EtOH), t.t. 190-193 °C. Elementární analýza pro C₂₉H₃₀N₆.3HC1.2H₂O: vypočteno %: C, 57,29; H, 6,13; N, 13,82; nalezeno %: C, 57,46; H, 5,98; N, 13,77

-59CZ 292544 B6

184	Ο^,ΝΜβ	bledě žluté krystaly [hydrochlorid](EtOH). t.t. 231,5-232 °C. Elementární analýza pro C26H₃4N63HC1.3/4H₂O: vypočteno %: C, 58,23; H, 6,72; N, 14,55; nalezeno %: C, 58,12; H, 6,93; N, 14,46
185	Ό	bezbarvé jehličky [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 187-189 °C. Elementární analýza pro C28H33N5.2HCI.3/4H2O: vypočteno %: C, 63,93; H, 6,99; N, 13,31; nalezeno %: C, 64,05; H, 6,93; N, 13,32
186	O /	bezbarvá krystaly [hydrochlorid] (EtOH-isoPrOH); t.t. 194-195 °C. Elementární analýza pro C27H31N5O.2HCI.3/2H2O: vypočteno %: C, 59,89; H, 6,70; N, 12,93; nalezeno %: 59,72; H, 6,64; N, 12,85

Příklad 187 l-[2-(N-butyl-4-piperidyl)ethyl]-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid

K suspenzi 1,20 g 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-trifluoracetátu a 0,77 uhličitanu draselného v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se po kapkách přidá při teplotě místnosti 0,30 ml butylbromidu a směs se míchá 5 hodin. Pak se hodnota pH reakční směsi upraví 10% vodným roztokem hydroxidu draselného na 10 a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá 0,92 g bledě hnědé tekutiny. Získaná tekutina se rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se zfíltruje přes silikagel a zahuštěním filtrátu se získá 0,87 g bezbarvé tekutiny. Hydrochlorid se připraví obvyklým způsobem. Rekrystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly o teplot tání 144 až 158 °C.

Elementární analýza pro C21H27CIN42HCI.I/2H2O: vypočteno %: C, 55,70; H, 6,68; N, 12,37; nalezeno %: C, 55,80; H, 6,65; N, 12,44.

Příklad 188 l-[2-(N-acetyl-4-piperidyl)ethyl]-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]chinolm

K roztoku 0,60 g 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-trifluoracetátu ve 4 ml pyridinu se přidají 2 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se spojí s izopropanolem a dizopropyletherem a vysrážené krystaly se odfiltrují a jejich promytím s diizopropyletherem se získá 0,45 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 183 až 186,5 °C.

Elementární analýza pro C19H21CIN4O: vypočteno %: C, 63,95; H, 5,93; N, 15,70; nalezeno %: C, 63,81; H, 5,87; N, 15,61.

Sloučeniny podle následujících příkladů 189 až 194 se připraví způsobem popsaným v příkladech 187 až 188.

-60CZ 292544 B6

Př.	Ri	B	r₃	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekry stalizaci)
189	Ph	H	O,	2	bezbarvé krystaly (iso-PrOH). t.t. 167-168 °C. Elementární analýza pro C24H25CIN4O: vypočteno %: C, 71,19; H, 6,22; N, 13,84; nalezeno %: C, 71,00; H, 6,18; N, 13.56
190	H	Cl	“O,	2	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 235-246 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C24H24C1₂N4.1/4H₂O: vypočteno %: C, 60,01; H, 5,35; N, 11,66 nalezeno %: C, 60,01; H, 5,62; N, 11.67
191	H	H	“Ck	1	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (EtOh), t.t. 248-257 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C23H23CIN4HCI.I/4H2O: vypočteno %: C, 63,96; H, 5,72; N, 12,97; nalezeno %: C, 63,98; H, 5,80; N, 12.93
192	Ph	H	CL	2	bezbarvé krystaly (CH2Cl₂-iso-Pr₂0), t.t. 154,5-160 °C. Elementární analýza pro C₂5H₂5C1N₄O.1/8HO: vypočteno %: C, 69,00; H, 5,85; N, 12,87; nalezeno%: C, 68,78; H, 5,78; N, 12,71

Př.	R3	m	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
193	BnN^C kA	1	bezbarvé krystaly [hydrochlorid](MeOH-iso-Pr₂0); t.t. 269-280 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C₂3H₂4N4.2HC1.3/4H₂O vypočteno %: C, 62,37; H, 6,26; N, 12,65; nalezeno %: C, 62,36; H, 6,45; N, 12,60
194	CL	2	bezbarvé krystaly [hydrochlorid] (MeOH-isoPr₂O); t.t. 150-156 °C (za rozkladu). Elementární analýza pro C₂4H₂éN4.2HCl.l/2H₂O vypočteno %: C, 63,71; H, 6,46; N, 12,38; nalezeno %: C, 63,90; H, 6,68; N, 12,11

Příklad 195

4-chlor-l-[2-[N-(4-flourfenylsulfonyl)-4-piperidyl]ethyl]-lH-imidazo-[4.5-c]chinolin

K suspenzi 0,50 g 4-chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-trífluoracetátu a 0,32 g uhličitanu draselného ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá po kapkách při teplotě místnosti roztok 0,23 g p-fluorbenzensulfonylchloridu ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs 10 se míchá 5 hodin. Hodnota pH reakční směsi se pak upraví pomocí 10% vodného roztoku

-61 CZ 292544 B6 hydroxidu sodného na 10 a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se pak postupně promyje vodou a nasyceným solným roztokem, vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá 0,35 g bezbarvé pevné hmoty. Rekrystalizaci ze směsi metanolu, ethanolu a vody se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 175 až 178,5 °C.

Elementární analýza pro C23H22CIFN4O2S: vypočteno %: C, 58,41; H, 4,69; N, 11,85; nalezeno %: C, 58,43; H, 4,52; N, 11,88.

Příklad 196 l-[2-(N-methansulfonyl—4-piperidyl)ethyl]-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

K roztoku 1,00 g4-fenoxy-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-trifluoracetátu a 0,57 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá po kapkách při teplotě místnosti 0,16 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se pak spojí s vodou a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpařením rozpouštědla se získá bezbarvá tekutina. Přídavkem ethylacetátu získaná bezbarvá tekutina ztuhne a promytím získaného pevného podílu diethyletherem se získá 0,80 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 173,5 °C až 176 °C.

Elementární analýza pro C24H₂6N4O₃S: vypočteno %: C, 63,98; H, 5,82; N, 12,44; nalezeno %: C, 64,01; H, 5,96; N, 12,28.

Sloučeniny podle příkladů 197 až 199 se připraví způsobem popsaným v příkladu 196.

Př.	R^a	Fyzikální vlastnosti (rozpouštědlo pro rekrystalizaci)
197	Ts	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O), t.t. 201,5-202 °C. Elementární analýza pro C30H30N4O3S: vypočteno %: C, 68,42; H,5,74; N, 10,64; nalezeno %: C, 68,46; H, 5,83; N, 10,53
198	EtO₂C	bezbarvé krystaly (AcOEt-iso-Pr₂O), t.t. 132-133 °C. Elementární analýza pro C₂6H_2gN4O3: vypočteno %: C, 70,25; H, 6,35; N, 12,60; nalezeno %: C, 70,13; H, 6,34; N, 12,50
199	BnO₂C	žlutá tekutina, NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,31 (2H, brs), 1,50-1,70 (1H, m), 1,78 -(2H, brs), 2,00 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,81 (2H, brs), 4,23 (2H, brs), 4,63 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,25 (1H, t, J=7 Hz), 7,30-7,49 (5H, m), 7,39 (2H, d, J=7 Hz), 7,44 (2H, t, J=7 Hz), 7,50 (1H, td, J=8,5, 1 Hz), 7,57 (1H, t, d, J=8,5, 1Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,5, 1Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J=8,5,l Hz). IR spektrum v (liq.) cm’¹: 1698. Hmotnostní spektrum m/z: 506 (M⁺)

-62CZ 292544 B6

Příklad 200

4-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethyl]-N-methyl-l-piperidinkarbothioamid

Suspenze 0,50 g 4-amino-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu a 0,37 g methylizothiokyanátu v 10 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se filtrací oddělí 0,56 g vysrážených bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a methanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 216 až 218 °C.

Elementární analýza pro C19H24N6S.I/2H2O: vypočteno %: C, 60,45; H, 6,67; N, 22,26; nalezeno %: C, 60,79; H, 6,66; N, 21,97

Sloučenina podle příkladu 201 se připraví způsobem popsaným v příkladu 200.

Příklad 201

4-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-N-methyl-l-piperidinkarbothioamid

Vzhled: bezbarvé krystaly

Rozpouštědlo pro rekrystalizaci: methanol

t.t.: 215 až 220 °C (za rozkladu)

Elementární analýza pro C25H26CIN5S: vypočteno %: C, 64,71; H, 5,65; N, 15,09; nalezeno %: C, 64,80; H, 5,62; N, 14,96

Příklad 202 l-[2-(l-imidino-4-piperidyl)ethyl]-4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid

Roztok 0,75 g 4-chlor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu, 0,40 g lH-pyrazol-l-karboxyamidinhydrochloridu a 0,39 ml triethylaminu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok zahustí, zbytek se spojí ethanolem, a odfiltrováním vysrážených krystalů se získá 0,51 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci z ethanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 270 až 273 °C (za rozkladu).

Elementární analýza pro C24H25CIN6.HCII/2H2O:

vypočteno %: C, 60,25; H, 5,69; N,17,57; nalezeno %: C, 60,47; H, 5,61; N, 17,36

Jako příklad vynikajících účinků sloučenin podle vynálezu jsou níže uvedeny experimentální výsledky jejich inhibičních účinků na tvorbu TNF-α a IL—1 β v lidských buňkách.

1. Příprava kultury krevních buněk

Do zkumavek z plastické hmoty obsahujících po 170 μΐ Novoheparinu 1000 (Novo-Nordisk A/S) se odebere od zdravých dobrovolníků asi 50 ml krve. Pak se pomocí zkumavky pro separaci buněk LecoPREP^(tin) (Becton Dickinson) připraví PBMC (periferní krevní jednojademé buňky) a provede se jejich kultivace v médiu RPMI-1640 (Nissui Pharmaceutical Co.) obsahujícím 2 mM L-glutaminu (Life Technologies), a 2,5 j/ml penicilinu-2,5 pg/ml streptomycinu (Life Technologies), doplněném 10% fetálním telecím sérem (Intergen Company) při koncentraci 1 x 10⁶ buněk/ml.

-63CZ 292544 B6

2. Příprava hodnocených sloučenin

Hodnocené sloučeniny se rozpustí vultračisté destilované vodě, dimethylsulfoxidu nebo 0,1 N kyselině chlorovodíkové v koncentraci 20 μΜ a pak se postupně před použitím ředí solným roztokem. Sloučeniny se hodnotí v koncentracích v rozmezí od ΙΟ'¹⁰ M do 10'⁵ M.

3. Ošetření buněk léčivy

Do 96-jamkové destičky pro kultivaci buněk (s plochým dnem) MicroTestlII™ (Becton Dickinson) obsahující 180 μΐ výše popsaného PBMC média se vnese 10 μΐ lipopolysacharidu (1 pg/ml). Za 30 minut se do každé jamky vnese 10 μΐ roztoku zkoušené sloučeniny nebo použitého rozpouštědla, destička se přikryje víkem z plastické hmoty a provede se inkubace při 37 °C po dobu 16 hodin v atmosféře 5% CO2.

4. Stanovení lidského TNF-α a lidského IL—1 β

V supematantů buněčné kultury se stanoví lidský TNF-α a lidský IL—1 β enzymatickým imunostanovením sendvičovým způsobem. Pak se anti-cytokinová protilátka (první protilátka) zředí a nanese do 96-jamkové mikrotitrační destičky pro potahování. Po promytí jamek se supematant příslušně naředí, vnese se do jamek a provede se inkubace. Potom se postupně přidá druhá cytokinová protilátka a třetí protilátka proti druhé protilátce za použití promývání mezi uvedenými stupni. Po posledním promytí se do každé jamky vnese roztok tetramethylbenzidinu čímž se získají barevné reakce. Barevná reakce se přeruší přídavkem 1 N kyseliny sírové a pak se v zařízení pro vyhodnocování mikrodesek M-Vrnax^(tm) (Moledula Devices) odečte absorbance při 450 nm v každé jamce. Koncentrace cytokinů se stanoví pomocí programu pro kvantitativní hodnocení Softmax^(TM) (Molecular Devices) srovnáním s kalibračním křivkami získanými s rekombinantními cytokiny jako standardy. Jako první, druhá a třetí protilátka a jako standardy pro kalibrační křivky se použijí při stanovení lidského TNF-α monoklonální antilidský TNF-a (ENDOGEN), polyklonální králičí anti-lidský TNF-α (Pharma Biotechnologie Hannover), oslí anti—králičí IgG konjugovaný s peroxidasou (Jackson ImmunoRes.Labs). a rekombinantní lidský TNF-α (INTERGEN Company). Jako první, druhá a třetí protilátka a jak standardy pro kalibrační křivky se použijí při stanovení lidského IL-Ιβ monoklonální anti-lidský IL—1 β (Cistron), polyklonální ovčí anti-lidský IL-Ιβ (Biogenesis), oslí anti-kozí IgG konjugovaný s HRP (Chemicon Intemational) a rekombinantní lidský IL—1 β (R&D Systems).

Jak v případě TNF-α tak IL-Ιβ jsou aktivity každé hodnocené sloučeniny vyjádřeny v procentech (%) množství cytokinů indukovaného ošetřením sLPS společně s testovanou sloučeninou ve srovnání s množstvím cytokinů indukovaného pouze s LPS.

Výsledky jsou shrnuté v tabulce 1 a 2.

Tabulka 1

Inhibiční účinek vůči tvorbě TNF-α v lidských buňkách

Sloučenina příklad č.	Podaná koncentrace (pmol/l)
0,001	0,01	0,10	1,0	10
89	91	86	90	84	17
110	80	77	26	1	0
113	68	81	86	69	29
117	117	77	71	24	0
118	79	91	88	51	3
121	81	91	49	0	0

-64CZ 292544 B6

Tabulka 2

Inhibiční účinek vůči tvorbě IL—1 β v lidských buňkách

Sloučenina příklad č.	Podaná koncentrace (pmol/l)
0,001	0,01	0,10	1,0	10
89	112	102	96	63	0
HO	119	105	85	64	14
113	104	109	116	96	30
117	119	106	111	72	8
118	96	106	102	59	0
121	102	108	87	24	0

Z výše uvedených výsledků zřetelně vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou vynikajícími inhibitory tvorby TNF a IL—1.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající inhibiční účinnost vůči tvorbě TNF nebo IL—1 a jsou zvláště vhodné jako preventivní nebo terapeutické prostředky vůči chorobám zprostředkovanými těmito cytokiny.

Claims

1. Deriváty lH-imidazopyridinu obecného vzorce I (I), kde

R* představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, styrylskupinu nebo pěti- až devítičlennou monocyklickou nebo anelovanou arylskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až

-65CZ 292544 B6

6 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny, p-methoxybenzylskupiny a 4-pyridylmethylskupiny, tří- až sedmičlennou cyklickou aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována

5 jedním nebo více atomy halogenu;

kruh A přestavuje pěti- až osmičlenný homocyklický nebo heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z alkyl10 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomů halogenu;

R³ představuje nasycenou dusíkatou tří- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě dále obsahuje jeden až tři atomy kyslíku nebo síry a popřípadě nese jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 15 6 atomy uhlíku, benzylskupiny, alkanoylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, trifenylmethylskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonylskupiny, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny a atomu fluoru, oxoskupiny, hydroxyiminoskupiny, 20 amidinoskupiny, thiokarbamoylskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, terc-butoxykarbonylaminoskupiny a ethylendioxyskupiny; a m představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3;

25 přičemž, když R³ představuje nesubstituovanou piperidinoskupinu, alespoň jeden ze symbolů R¹a R² je odlišný od vodíku; a jejich soli.

2. Deriváty ΙΗ-imidazopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce II

30 kde

R¹ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 35 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku styrylskupinu nebo pěti- až devítičlennou monocyklickou nebo anelovanou arylskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 40 12 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, aiylskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, alkythioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy45 skupinu, aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny, p-methoxyskupiny a 4-pyridyímethylskupiny, tří- až sedmičlennou cyklickou aminoskupinu, která popřípadě obsahuje jeden až tři

-66CZ 292544 B6 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry a popřípadě nese jeden nebo více alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu;

R⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, trifenylmethylskupinu. alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylskupinu, thiokarbamoylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, methoxyskupiny a fluoru nebo imidinoskupinu;

n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;

a jejich soli.

3. Deriváty lH-imidazopyridinu nebo jejich soli podle nároku 1 nebo 2, kde kruhem A je benzenový nebo thiofenový kruh.

4. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát ΙΗ-imidazopyridinu nebo jeho farmakologicky vhodnou sůl podle nároku 1 nebo 2.

5. Léčivo podle nároku 4 pro preventivní nebo terapeutickou léčbu chorob, na kterých se podílí cytokin.