SK1942001A3 - 1h-imidazopyridine derivatives - Google Patents
1h-imidazopyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK1942001A3 SK1942001A3 SK194-2001A SK1942001A SK1942001A3 SK 1942001 A3 SK1942001 A3 SK 1942001A3 SK 1942001 A SK1942001 A SK 1942001A SK 1942001 A3 SK1942001 A3 SK 1942001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- found
- calculated
- elemental analysis
- group
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov lH-imidazopyridínu alebo ich solí, ktoré sú účinnými inhibítormi tvorby TNF („tumor necrosis factor“) alebo interleukínu-l (IL-l) a sú vhodné ako liečivá na prevenciu alebo terapeutickú liečbu ľudských chorôb a chorôb živočíchov, ktoré sú sprostredkované cytokínom ako je TNF, IL-l, a ktoré zahŕňajú chronické zápalové ochorenia (napríklad reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, atď.), alergickú rinitídu, atopickú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, astmu, sepsiu, septický šok, rôzne autoimunitné choroby [ako sú autoimunitné choroby krvy (ako je napríklad hemolytická anémia, aplastická anémia, idiopatická trombocytémia atď.), autoimunitné črevné choroby (ako je napr. ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, atď.), autoimunitná korneitída (napríklad keratoconjuktivitis sicca, tzv. jarný katar atď.). endokrinná oftalomopatia, Gravesova choroba, sarkoidný granulóm, roztrúsená skleróza, systémový erythematodes, polychondritída, pachydermia, aktívna chronická hepatitída, myasthenia gravis, psoriasis, intersticiálna pulmonárna fibróza, a podobne], diabetes, kachexiu pri zhubnom nádorovom ochorení, kachexiu pri infekciách HIV a podobne.
Doterajší stav techniky
Sú známe určité l H-imidazochinolínové zlúčeniny analogické so zlúčeninami podľa vynálezu. V Journal of
Medicinal Chemistry, Vol. I l, str. 87 (1968) je uvedený l-(2·· ·· ·· •· · · · I i í • · · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ··· ·· ·· ·· piperidinoetyl)-l H-imidazol[4,5-c]chinolín, v doposiaľ neudelenej japonskej patentovej publikácii (KOKAI) č. Sho 60123488/1985 je opísaný l-izobutyl-lH-imidazol[4,5-c]chinolín-
4-amín (synonymum: imiquimod) ako zlúčenina majúca protivírové účinky a v maďarskom patentovom spise č. 34479 (patent č. 190109) je uvedený l-(2-dietylaminoetyl)-lH4 imidazol[4,5-c]chinolín ako zlúčenina majúca analgetické a
J antikonvulzívne účinky. Avšak doposiaľ nie sú opísané 1Himidazopyridínové deriváty, ako sú zlúčeniny podľa vynálezu.
Naviac, vyššie uvedený imiquimod má, ako je to opísané v Journal of Interferon Research, Vol. 14, str. 81 (1994) indukčný účinok na niekoľko druhov cytokínov, ako je interferon (IFN), TNF, IL-1 a podobne. Avšak deriváty 1Himidazopyridínu alebo deriváty lH-imidazochinolínu majúce inhibičný účinok na tvorbu TNF alebo IL-1, teda aktivitu celkom opačnú ako sa opisuje v doterajších prácach týkajúcich sa tohto odboru, nie sú doposiaľ známe.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny majúce vynikajúce inhibičné účinky na tvorbu cytokínov ako je TNF a - IL-1 a podobne, a ktoré majú vhodné použitie ako liečivo.
I
Autori vynálezu uskutočnili s cieľom dosiahnuť vyššie uvedený cieľ rozsiahle štúdie. Ich výsledkom a dosiahnutím uvedeného cieľa sú nové lH-imidazopyridínové deriváty majúce vynikajúce inhibičné účinky na tvorbu TNF alebo IL-1.
Vynález sa týka nových 1 H-imidazopyridínových derivátov znázornených nasledujúcim všeobecným vzorcom (I) alebo ich solí:
R3—(CH2)mx yRl. . . H οά, N R2 (i) | ||
S l v | kde | |
R1 | predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydroxy, alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, prípadne substituovaný cykloalkyl, prípadne substituovaný styryl alebo aryl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami; | |
R2 | predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl, atóm halogénu, hydroxy, aminoskupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, cyklickú prípadne substituovanú aminoskupinu alebo fenoxyskupinu, ktorá môže byť substituovaná; | |
kruh A | predstavuje homocyklický alebo heterocyklický kruh, | |
1 | ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými | |
alkylovými skupinami, alkoxylovými skupinami alebo atómami halogénu; | ||
R3 | predstavuje nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá môže byť substituovaná; | |
m | predstavuje celé číslo od 0 do 3; s výnimkou, že keď R3 predstavuje nesubstituovanú piperidylovú skupinu, |
·; .. · ·· · · :
; ........ · ? :
.. ·· ο
tak najmenej jeden z R a R nepredstavuje atóm vodíka.
Druhé vyhotovenie vynálezu poskytuje nové 1Himidazopyridínové deriváty znázornené všeobecným vzorcom (II) alebo ich soli:
kde
R1, R2, kruh A a m majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie;
R4 predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl, benzyl, trifenylmetyl, prípadne substituovanú alkanoylovú skupinu, alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, alkánsulfonyl, prípadne substituovanú benzénsulfonylovú skupinu alebo amidinovú skupinu;
Y predstavuje metylénovú skupinu, atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka, skupinu so vzorcom NH alebo jednoduchú väzbu; a n predstavuje celé číslo od 0 do 2.
Podľa tretieho vyhotovenia vynález poskytuje v rámci zlúčenín znázornených vyššie uvedenými všeobecnými vzorcami
• *·· ·· ·· ·· •· •· •· •· ·· (I) a (II) zlúčeniny, v ktorých kruh A predstavuje benzénový alebo tiofénový kruh alebo ich soli.
Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje liečivo obsahujúce ako účinnú zložku zlúčeninu s vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo (II) alebo ich farmakologicky prijateľnú soľ. Uvedené liečivo je vhodné na prevenciu alebo terapeutickú liečbu cicavcov vrátane ľudí, ktoré sú sprostredkované cytokínom ako TNF, IL-1, a ktoré zahŕňajú chronické zápalové ochorenia (napríklad reumatoidnú artritídu atd’.), alergickú rinitídu, atopickú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, astmu, sepsiu, septický šok, rôzne autoimunitné choroby [ako sú autoimunitné choroby krvy (ako je napríklad hemolytická anémia, aplastická anémia, idiopatická trombocytémia atd’.), autoimunitné črevné choroby (ako je napríklad ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, atd’.), autoimunitná korneitída (napríklad keratoconjuktivitis sicca, tzv. jarný katar atd’.), endokrinnú oftalomopatiu, Gravesovu chorobu, sarkoidný granulóm, roztrúsenú sklerózu, systémový erythematodes, polychondritídu, pachydermiu, aktívnu chronickú hepatitídu, myasthenia gravis, psoriasis, intersticiálnu pulmonárnu fibrózu, a podobne], diabetes, kachexiu pri zhubnom nádorovom ochorení, kachexiu pri infekciách HIV a podobne.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (II) alebo jej farmakologicky prijateľné soli na prípravu vyššie uvedeného liečiva: a spôsob preventívnej alebo terapeutickej liečby choroby sprostredkovanej cytokínom ako je TNF. IL-1, ktorý zahŕňa stupeň podávania preventívnej alebo terapeuticky účinnej dávky zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (II) alebo jej
• · • · • · • · · -* • ·· ·· • · ·· farmakologicky prijateľné soli danému cicavcovi zahŕňajúceho človeka. Okrem toho vynález poskytuje inhibítor tvorby TNF (tumor necrosis faktor) alebo interleukínu-1 (IL-1), ktorý obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu s vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo (II) alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ.
Najvýhodnejší spôsob vyhotovenia vynálezu
Nižšie je uvedený špecifický opis zlúčenín s vyššie uvedenými všeobecnými vzorcami (I) a (II). Zlúčeniny znázornené vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (II) sú charakterizované tým, že majú ako R3 v rámci zlúčenín s vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (I) špecifickú nasýtenú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť substituovaná špecifickými substituentami. Avšak vynález nie je obmedzený na zlúčeniny znázornené vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (II), a je tomu potrebné rozumieť tak, že vynález rovnako zahŕňa všetky zlúčeniny majúce ako R3 nasýtenú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu.
Vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch (I) a (II) zahŕňajú príklady alkylových skupín vo význame R , R alebo R4 napríklad skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl a podobne.
Príklady cykloalkylovej skupiny vo význame skupiny R1 zahŕňajú napríklad skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobne. Príklady arylovej skupiny vo význame skupiny R1 zahŕňajú napríklad skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, 2-pyridyl,
• · · ··· · · · • · · ·· ·· ·
3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyrazinyl, 2-furyl, 3furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 3izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5tiazolyl, 3-izotiazolyl, 4-izotiazolyl, 5-izotiazolyl, 1,2,3teriazol-l-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-
1-yl, l,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1-tetrazolyl, 5- tetrazolyl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl a podobne.
Príklady atómov halogénu skupiny R2 zahŕňajú napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Príklady amínovej skupiny majúcej prípadne jeden alebo dva substituenty vo význame skupiny R2 zahŕňajú napríklad skupinu vybranú zo skupiny amino, metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklopentylamino, cyklohexylamino, dimetylamino, dietylamino, anilino, pyridylamino, 4-pyridylmetylamino, benzylamino, pmetoxybenzylamino, dibenzylamino a podobne. Príklady cyklických aminoskupín vo význame skupiny R2 zahŕňajú napríklad skupinu pozostávajúcu zo skupiny zahŕňajúcej 1aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1píperazinyl, hexahydro-lH-azepin-l-yl, hex.ahydro-lH-1,4diazepin-l-yl, morfolino, 4-tiomorfolinyl a podobne.
Príklady homocyklického alebo heterocyklického kruhu znázorneného prostredníctvom všeobecných vzorcov (I) a (II) kruhom A zahŕňajú napríklad kruhy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej benzén, cyklopentén, cyklohexén, cykloheptén, cyklooktén, cykloheptadién, tiofén, furán, pyridín, pyrazín, pyrrol, tiazol, oxazol, azepín a podobne. Príklady alkylovej
skupiny, ktorá môže byť substituentom homocyklického alebo heterocyklického kruhu, zahŕňajú napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl a podobne. Príklady alkoxylovej skupiny, ktorá môže byť substituentom na uvedenom kruhu, zahŕňajú napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy a podobne. Príklady atómu halogénu, ktorý môže byť substituentom uvedeného kruhu, zahŕňajú napríklad fluór, chlór, bróm a jód. Počet a druh substituentov nie je obzvlášť obmedzený, a pokiaľ môžu byť dva alebo viacero, tak môžu mať rovnaký alebo rôzny význam.
Nasýtená dusík obsahujúca heterocyklická skupina vo význame R3 vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci (I) predstavuje nasýtenú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo viacero atómov dusíka ako atóm (atómy) tvoriaci kruh, a ktorá môže ďalej obsahovať jeden alebo viacej atómov kyslíka alebo síry ako atómy tvoriace kruh. Príklady týchto skupín zahŕňajú 1-aziridiny 1, 2-aziridinyl, 1azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl,
2-piperazinyl, hexahydro-lH-azepin-l-yl, hexahydro-lH-azepin-
2-yl, hexahydro-lH-azepin-3-yl, hexahydro-lH-azepin-4-yl, hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl, hexahydro-lH-l,4-diazepin-2yl, hexahydro-ΙΗ-1,4-diazepin-5-yl, hexahydro-lH-1,4diazepin-6-yI, 2-morfo-linyl, 3-morfolinyl, morfolino, 2tiomorfolinyl, 3-tiomorfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 3izoxazolidinyl, 3-izotiazolidinyl, 1,2,3-triazoli-din-4-yl, 1,2,4triazolidin-3-yl, 1,2,5-tiadiazolin-3-yl a podobne, a výhodné skupiny zahŕňajú napríklad 3-piperidyl. 4-piperidyl, 18 ·: ·..· : ’··· · : : : : : · : : ··: * :..: ··· ·· ·· ·· · piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-pyrrolidinyI, 2-azetidinyl, 3azetidinyl, 2-morfolinyl, 2-tiomorfolinyl a podobne.
Alkanoylová skupina, ktorá môže byť substituovaná a predstavuje R4 vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci (II) predstavuje napríklad skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, fluóracetyl, difluóracetyl, trifluóracetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl a podobne. Príklady alkoxykarbonylovej skupiny vo význame skupiny R4 zahŕňajú napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a podobne. Príklady tiokarbamoylovej skupiny, ktorá môže byť substituovaná, vo význame R4 zahŕňajú napríklad tiokarbamoyl, metyltiokarbamoyl, etyltiokarbamoyl, propyltiokarbamoyl, izopropyltiokarbamoyl, butyltiokarbamoyl, izobutyltiokarbamoyl, sek. butyltiokarbamoyl, ter.butyltiokarbamoyl a podobne. Príklady alkánsulfónovej skupiny vo význame R4 zahŕňajú napríklad metánsulfonyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl, butánsulfonyl a podobne.
Substitučné/väzbové polohy v tomto opise s ohľadom na arylové skupiny, homocyklické alebo heterocyklické skupiny a nasýtené heterocyklické skupiny obsahujúce dusík zahŕňajú všetky skupiny v ich uvedenom význame, ktoré môžu byť substituované/naviazané do ktorejkoľvek polohy na substituovateľnom/väzbovom prvku v rámci atómov tvoriacich kruh, pokiaľ uvedená substitučná/väzbová poloha nie je obzvlášť obmedzená, ako to znázorňujú niektoré príklady uvedené vyššie.
··
Pokiaľ sú vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch (I) a (II) podľa vynálezu niektoré funkčné skupiny označené ako ktorá môže byť substituovaná alebo ktorá môže obsahovať substituenty, tak uvedený substituent môže byť každá skupina, ktorá môže byť substituovaná na uvedených funkčných skupinách. Počet a druh substituentov nie je obzvlášť obmedzený, a ak môžu byť prítomné dva alebo viacero substituentov, tak môžu mať rovnaký alebo rôzny význam. Príklady týchto skupín zahŕňajú atómy halogénu ako fluór, chlór a bróm; hydroxylovú skupinu; alkylové skupiny ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl; trifluórmetylovú skupinu; arylové skupiny ako je fenyl, naftyl a pyridyl; alkoxylové skupiny ako je metoxy, etoxy, propoxy, izopropxy, butoxy, izobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxy; aryloxyskupiny ako je fenoxy; aminoskupiny, ktoré môžu byť substituované, ako je amino, metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, cyklopropylamíno, cyklobutylamino, cyklopentylamino, cyklohexylamino, dimetylamino, dietylamino, anilino, pyridylamino, benzylamino, dibenzylamino, acetylamino, trifluóracetylamino, terc.butoxykarbonylamino, benzyloxykarbonyl-amino, benzhydrylamino a trifenylmetylamino; formylovú skupinu; alkanoylové skupiny ako je acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, fluóracetyl, difluóracetyl, trifluóracetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl a trichlóracetyl; alkoxykarbonylové skupiny ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a hexyloxykarbonyl; benzyloxykarbonylovú skupinu;
karbamoylovú skupinu; alkylkarbamoylové skupiny ako je metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, : ·: · :J ««· ·· ·· ·· ·· izopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, izobutylkarbamoyl, sek.butylkarbamoyl a terc.butylkarbamoyl; tiokarbamoylovú skupinu; alkyltiokarbamoylové skupiny ako je metyltiokarbamoyl, etyltiokarbamoyl, propyltiokarbamoyl, izopropyltiokarbamoyl, butyltiokarbamoyl, izobutyltiokarbamoyl, sek.butyltiokarbamoyl a terc.butyltiokarbamyol; amidinoskupinu; alkyltioskupiny ako je metyltioskupina; alkánsulfinylové skupiny ako je metánsulfinyl; alkánsulfonylové skupiny ako je metánsulfonyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl a butánsulfonyl; arylsulfonylové skupiny ako je p-toluénsulfonyl, p-metoxybenzénsulfonyl a pfluórbenzénsulfonyl; aralkylové skupiny ako je benzyl, naftyl, pyridylmetyl, furfuryl a trifenylmetyl; nitro; kyán; sulfamoyl; oxo; hydroxyimino; alkoxyiminoskupiny ako je metoxyimino, etoxyimino, propoxyimino a izopropoxyimino;
etyléndioxyskupinu a podobne.
Zlúčeniny s vyššie uvedenými všeobecnými vzorcami (I) a (II) podľa vynálezu je možné podľa potreby zmeniť na ich soli, výhodne na farmakologicky prijateľné soli; alebo je možné zo získaných solí pripraviť voľné bázy.
Príklady týchto solí, výhodne farmakologicky prijateľných solí zlúčenín s vyššie uvedenými všeobecnými vzorcami (I) a (II) podľa vynálezu zahŕňajú adičné soli s kyselinami napríklad soli s minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a kyselina fosoforečná; a soli s organickými kyselinami ako je kyselina octová, kyselina propiónová. kyselina maslová, kyselina mravčia, kyselina valérová, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, n
kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina mandľová, kyselina 10-gáforsulfónová, kyselina vinná, kyselina stearová, kyselina glukónová, kyselina nikotínová, kyselina trifluóroctová a kyselina benzoová.
Niektoré vyššie uvedené zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (I) a (II) podľa vynálezu, ktoré obsahujú asymetrické atómy uhlíka, môžu existovať ve forme optických izomérov. Predložený vynález zahŕňa tieto opticky aktívne zlúčeniny a ich zmesi.
Zlúčeniny s vyššie uvedenými všeobecnými vzorcami (I) a (II) a ich soli podľa vynálezu môžu existovať v ktorýchkoľvek kryštalických formách v závislosti od podmienok prípravy alebo môžu byť vo forme hydrátov alebo solvátov. Vynález zahŕňa uvedené kryštalické formy, hydráty, solváty a ich zmesi.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad zlúčeniny z nasledujúcej skupiny zlúčenín; vynález však nie je obmedzený na tieto uvedené príklady zlúčenín:
(1) 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(2) 4,8-dichlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(3) 4-chlór-8-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(4) 4-chlór-8-metoxy-l-[2-(4-piperidyl)etyI]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(5) 4-chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
• e (6) 4,8-dichlór-2-fenyl-l -[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4s5-c]chinolín;
(7) 4-chlór-8-metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(8) 4-chlór-8-metoxy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(9) 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-trifluórmetyI-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(10) 4,8-dichlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-trifluórmetyllH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(11) 4-chlór-8-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(12) 4-chlór-8-metoxy-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(13) 4-chlór-2-(4-metylfenyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(14) 4-chlór-2-(4-metoxyfenyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]~ lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(15) 4-chlór-2-(4-fluórfenyl)- l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(16) 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(17) 4-chlór-2-(2-furyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(18) 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
• · (19) 4-chlór-2-(2-imidazolyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(20) 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(21) 4-chlór-2-(5-metyl-2-tienyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(22) 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(23) 4-metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(24) 2-(4-fluórfenyl)-4-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(25) 4-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(26) 2-(2-furyl)-4-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(27) 4-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(28) 2-(2-imidazolyl)-4-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(29) 4-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(30) 4-metyl-2-(3-metyl-2-tienyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(31) 4-metyl-2-(5-metyl-2-tienyl)-l-[2-(4-piperidyl)etylJlH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(32) 4-mety 1-1 -[2-(4-piperidyl)ety 1]-2-(2-pyrroly 1)-1Himidazo[4,5-c]chinolín;
(33) 4-metyI-2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-l-[2-(4piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(34) 4-chlór-6,7,8,9-tetrahydro-2-fenyl-l-[2-(4piperidy l)-etyl] -1 H-imidazo[4,5-c]chinolín;
(35) 4-chlór-6,7-dihydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]IH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[d]pyridín;
(36) 4-chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lHimidazo[5,4-d]tieno[3,2-b]pyridín;
(37) 4-chlór-2-fenyl-l-[2-(3-piperidyl)etyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(38) 4-chlór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín;
(39) 4-chlór-2-fény 1-1-[2-(l-piperazinyI)etyl]-1Himidazo[4,5-c]chinolín;
(40) 4,6,7,8,9-pentachlór-2-etoxymetyl-l-[2-(4tiomorfolinyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín;
(41) 4-chlór-6,7,8,9-tetrahydro-2-hydroxymetyl-l-[2-(l-piperazinyl)etyl]-lH-imidazo[5,4-d]cyklohepta[b]pyridín; a (42) 4-chlór-2-(3-metyl-2-tienyl)-l-[2-(4-piperidyl)etyl]lH-imidazo[4,5-c]chinolín.
Nové lH-imidazopyridínové deriváty so všeobecnými vzorcami (I) a (II) podľa vynálezu je možné pripraviť rôznymi spôsobmi; avšak spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu nie sú týmito spôsobmi obmedzené. V nasledujúcich spôsoboch prípravy je opis špecifikovaný na zlúčeniny s vyššie uvedeným ·· ·· ·· • · · · ·· • e · · ·· • · · · ···· • · · ·· • ·· ·· ·· •· · •· •· •· • · · všeobecným vzorcom (I), ale je zrejmé, že uvedené spôsoby prípravy zahŕňajú aj spôsoby prípravy zlúčenín s vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (II).
Ako prvý spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť nasledujúci spôsob syntézy, ktorý zodpovedá spôsobu opísanému v doposiaľ neudelenej japonskej patentovej publikácii (K.OKAI) č. Hei 3-206078/1991 alebo v Tetrahedron,
Vol. 51, 5813 (1995):
(ix) (X) kde
R5 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo alkylovú skupinu;
R6 predstavuje atóm chlóru alebo alkylovú skupinu;
R1 má rovnaký význam ako je uvedený pre R1 (s výnimkou hydroxylovej skupiny); a
R3, m a kruh A majú význam uvedený vyššie.
• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· ···· ·· •e · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
V stupni 1 je možné pripraviť zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IV) reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) s nitračným prostriedkom ako je koncentrovaná kyselina dusičná a dymivá kyselina dusičná v prítomnosti alebo v neprítomnosti kyseliny octovej, kyseliny sírovej a podobne, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
V stupni 2 je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (V) pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) s vhodným chloračným prostriedkom, napríklad fosfor oxychloridom, tionylchloridom, fosgénom, oxalylchloridom, chloridom fosforečným alebo s podobným prostriedkom v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
V stupni 3 je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VII) pripraviť reakciou amínu so všeobecným vzorcom (VI) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (V) v rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid a toluén v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy ako je trietylamín a uhličitan draselný pri teplote v rozmedzí od -10 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
V stupni 4 je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VIII) pripraviť redukciou nitroskupiny v zlúčenine so všeobecným vzorcom (VII) vhodným redukčným spôsobom, napríklad katalytickou redukciou s použitím kovového katalyzátora ako je platina, Raney nikel a paíádium/uhlík; redukciou chloridom nikelnatým a terahydroboritánom sodným; redukciou železom v prášku a kyselinou chlorovodíkovou a podobne.
• ·· ·· ·· ·· • é·· ···· ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Redukciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle ako je voda, metanol, etanol a tetrahydrofurán a rovnako ich zmesi pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
V stupni 5 je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IX) pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XI), (XII) alebo (XIII), ktoré majú nasledujúci význam:
R‘C(0R)3
R1 COX (XI), (ΧΠ), (R1 'CO)2O (XIII), kde
R predstavuje nižšiu alkylovú skupinu;
X predstavuje atóm halogénu;
R1 má význam uvedený pre R1 (s výnimkou hydroxylovej skupiny) v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázického katalyzátora ako je trietylamín alebo kyslého katalyzátora ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina p-toluénsulfónová v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je N,Ndimetylformamid, tetrahydrofurán, acetonitril, xylén a toluén a pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
V stupni 6, ktorý je možné použiť namiesto stupňa 5, je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IX) pripraviť • ·· ·· ·· ·· • ••· ···· ··· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XIV), ktorý má nasledujúci význam:
R'’CHO (XIV), kde
R1 má význam uvedený pre R1 (s výnimkou hydroxylovej skupiny) v prítomnosti 2,3-dichlór-5,6-dikyán-l,4benzo-chinónu v rozpúšťadle ako je acetonitril, 1,4dioxán a tetrahydrofurán pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
V stupni 7, ktorý je možné použiť namiesto stupňa 5 alebo stupňa 6, je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (X) pripraviť reakciou zlúčeniny s vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (VIII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XV), ktorá má nasledujúci význam:
R'COOH (XV) kde
R1 má význam uvedený pre R1 (s výnimkou hydroxylovej skupiny) v prítomnosti alebo v neprítomnosti kyslého katalyzátora ako je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je Ν,Ν-dimetylformamid a toluén a pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Ďalej, ak R5 vo všeobecnom vzorci (X) predstavuje hydroxylovú skupinu, tak zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IX) je možné pripraviť chloráciou uskutočnenou v stupni 8.
• ·· ·· ·· ·· ·· * · · · · · · · · ··· ······ • e · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Chlorácia sa, ak je to žiadúce, uskutoční počas chránenia atómu dusíka v zlúčenine so všeobecným vzorcom (X) nenaviazaného ku skupine (CH2)m, ktorá susedí s nasýtenou dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou znázornenou R3, chrániacou skupinou ako je alkanoyl, zavedenou obvyklým spôsobom, reakciou s vhodným chloračným prostriedkom ako je napríklad fosfor oxychlorid, tionylchlorid, fosgén, oxalylchlorid, chlorid fosforečný alebo podobný prostriedok v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C, s následnou deprotekciou obvyklým spôsobom, ak je to žiadúce, a získaním zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX), kde R6 predstavuje atóm chlóru.
Podľa druhého spôsobu prípravy je zlúčeniny podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (XVI):
kde R3, R6 , m a kruh A majú význam uvedený vyššie, možné pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII) s trifosgénom v prítomnosti bázy ako je trietylamín a uhličitan draselný, v rozpúšťadle ako je 1,2-dichlóretán, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid a toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
Podľa tretieho spôsobu prípravy je zlúčeniny podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (XVII):
• ·· | ·· | ·· | ·· | • |
·· · · | • · | • · | • · | • · |
• ·· | • · | • · | • · | • |
• · · | • · · | ··· | • · e | • |
• · · | • · | • | • · | • |
··· ·· | ·· | ·· | ·· | • · · |
(XVII) kde
Z predstavuje aromatický kruh; výraz a predstavuje celé Číslo 1 alebo 2; a R , R , m a kruh A majú význam uvedený vyššie možné pripraviť vhodnou oxidáciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX), kde substitutent arylovej skupiny označovaný ako R1’, predstavuje metyltioskupinu počas chránenia, ak je to žiadúce, atómu dusíka nenaviazaného ku skupine (CH2)m, ktorá susedí s nasýtenou dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou znázornenou R3, chrániacou skupinou ako sú alkanoylové skupiny zavedenou obvyklým spôsobom a následnou deprotekciou, ak je to žiadúce.
Uvedenou oxidáciu je možné uskutočniť rôznymi spôsobmi v závislosti od požadovaného produktu. Konkrétnejšie sa oxidácia v prípade, keď výraz a predstavuje Číslo 1, uskutoční reakciou s oxidačným prostriedkom, napríklad s kyselinou chrómovou, peroxidom vodíka, kyselinou mchlórperbenzoovou, jodistanom sodným, jodistanom draselným alebo podobne, alebo v prípade, keď výraz a predstavuje 2, reakciou s oxidačným prostriedkom ako je napríklad kyselina chrómová, peroxid vodíka, kyselina m-chlórperbenzoová, oxid osmičelý, oxid ruteničelý alebo podobný prostriedok v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, 1,4-dioxán. 1,2dichlóretán, metanol, acetón, voda a rovnako ich zmesi pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
·· ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· ··· ···· ··· • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Podľa štvrtého spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), kde R predstavuje hydroxylovú skupinu pripraví reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R predstavuje atóm chlóru s vodou a vhodnou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla. Príklady vhodných kyselín zahŕňajú napríklad organické kyseliny ako je kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová, a minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina bromovodíková. Príklad vodných báz zahŕňajú napríklad hydroxidy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov ako sodíka a draslíka a kovov alkalických zemín ako horčík a vápnik a podobne. Príklady rozpúšťadiel zahŕňajú napríklad alkoholy ako je metanol, etanol a propanol, Ν,Ν-dimetylformamid, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán a podobne uvedené rozpúšťadlá s obsahom vody.
Podľa piateho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), kde R2 predstavuje atóm fluóru, brómu alebo jódu a R1 predstavuje R1 , pripraví reakciou zlúčeniny, ktorá sa pripraví reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 predstavuje atóm chlóru a R1 predstavuje R1 alebo R2 predstavuje hydroxylovú skupinu a
R1 predstavuje
R1 s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej, metánsulfonyl-chloridom alebo ptoluénsulfonylchloridom s halogenidom kovu (napríklad fluoridom draselným, fluoridom sodným, fluoridom lítnym, bromidom draselným, bromidom sodným, jodidom draselným, jodidom sodným atd'.) v aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid a acetonitril v prítomnosti alebo v neprítomnosti katalyzátora fázového prenosu ako tetrafenylfosfóniumbromid, • ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· · · · 999 99 99 99 9· · hexadecyltributylfosfóniumbromid a 18-crown-6 pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
Podľa šiesteho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorý nie je naviazaný na súvisejúcu skupinu (CH2)m a nie je chránený, pripraví deprotekciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík majúcu na atóme dusíka, ktorý nie je naviazaný na súvisejúcu skupinu (CH2)m chrániacu skupinu zahŕňajúcu alkanoylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, benzylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu pomocou kyseliny alebo zásady alebo katalytickou redukciou kovovým katalyzátorom podľa typu chrániacej skupiny na atóme dusíka.
Deprotekciu je možné uskutočniť kyselinou alebo zásadou v prítomnosti zhášača katiónov ako je anizol alebo tioanizol. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú napríklad etylacetát, dichlórmetán, 1,2-dichloretán, 1,4-dioxán, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán a vodu a rovnako zmesi uvedených rozpúšťadiel. Príklady kyselín zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, roztok chlorovodíka v etylacetáte, roztok chlorovodíka v etanole, kyselinu sírovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú a podobne. Príklady báz zahŕňajú napríklad hydroxidy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov ako je sodík a draslík a kovov alkalických zemín ako je horčík a vápnik a podobne. Uvedenú reakciu je možné uskutočniť pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
• ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ········ ··· ·· ·· ·· «· ·
Katalytickú redukciu je možné uskutočniť s použitím vhodných kovových katalyzátorov ako je platina, paládium/uhíík, Raney nikel, Pearlmanove činidlo, vo vode, alkohole ako je metanol, etanol a propanol a kyselina octová, rovnako ako v zmesiach uvedených rozpúšťadiel v prítomnosti alebo v neprítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplote v rozmedzí od izbovej teploty do teploty spätného toku rozpúšťadla a tlaku od normálneho tlaku do tlaku 200 kg/cm2.
Podľa siedmeho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (1), v ktorej R2 predstavuje fenoxyskupinu, ktorá môže byť substituovaná, pripraví reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 predstavuje atóm chlóru s derivátom fenolu, ktorý môže byť substituovaný v prítomnosti bázy ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný a v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je Ν,Ν-dimetylformamid a toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Podľa ôsmeho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R predstavuje aminoskupinu, pripraví reakciou zlúčeniny so všeobecným * vzorcom (I), v ktorej R predstavuje fenoxyskupinu, ktorá môže byť substituovaná, a ktorá sa pripraví siedmym spôsobom prípravy, s octanom amónnym v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je Ν,Ν-dimetylformamid a toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Podľa deviateho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I). v ktorej R2 predstavuje aminoskupinu, ktorá môže obsahovať jeden alebo dva substituenty, alebo to je cyklická aminoskupina. ktorá môže • ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ··· ······ e · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami, pripraví reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 predstavuje atóm chlóru s derivátom amínu, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty, alebo s derivátom cyklického amínu, ktorý môže byť substituovaný, v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy ako je trietylamín, uhličitan draselný a hydrid sodný, v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je voda, alkoholy zahŕňajúce metanol, etanol a propanol, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, N,N-dimetylformamid, 1,4dioxán, tetrahydrofurán a toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Podľa desiateho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 znamená aminoskupinu, pripraví podrobením zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 predstavuje benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu alebo pmetoxybenzylaminoskupinu, ktorá sa pripraví deviatym spôsobom prípravy, katalytickej redukcii s použitím vhodného kovového katalyzátora alebo podrobením zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 predstavuje pmetoxybenzylaminoskupinu, deprotekcii s použitím kyseliny.
Katalytickú redukciu je možné uskutočniť s kovovým katalyzátorom ako je paládium/uhlík a Pearlmanove činidlo v rozpúšťadle ako sú alkoholy, ako metanol a etanol, a voda, a rovnako ich zmesi pri teplote v rozmedzí od izbovej teploty do teploty spätného toku rozpúšťadla v prítomnosti alebo v neprítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina octová a kyselina mravčia, formiát amónny, cyklohexén a cyklohexadién pri tlaku v rozmedzí od normálneho tlaku do tlaku 200 kg/cm2. Deprotekciu je možné uskutočniť s kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina • ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · trifluóroctová a kyselina trifluórmetánsulfónová v rozpúšťadle ako sú alkoholy ako metanol a etanol, dichlórmetán, 1,2dichloretán, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, toluén a N,Ndimetylformamid v prítomnosti zhášača katiónov ako je anizol a tioanizol pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
Podľa jedenásteho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje dusík obsahujúci nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je substituovaná oxoskupinou, pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje dusík obsahujúci heterocyklickú skupinu substituovanú etyléndioxyskupinou, s kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, roztok chlorovodíka v etylacetáte, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina mravčia a kyselina octová v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je etylacetát, dichlórmetán, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, metanol, etanol, propanol a Ν,Ν-dimetylformamid alebo vodné rozpúšťadlo pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Podľa dvanásteho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 znamená dusík obsahující nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyiminoskupinou alebo alkoxyiminoskupinou, pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje dusík obsahujúci heterocyklickú skupinu substituovanú oxoskupinou, ktorá sa pripraví jedenástym spôsobom prípravy, so zlúčeninou s nasledujúcim všeobecným vzorcom (XVIII):
···· ···· ··· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
R7-O-NH2 (XVIII) kde
R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy ako je trietylamín, diizopropyletylamín, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný a octan sodný, rozpúšťadle ako sú alkoholy ako metanol, etanol a propanol, N,N-dimetylformamid,
1,4-dioxán, tetrahydrofurán a toluén pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.
Podľa trinásteho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R2 predstavuje atóm vodíka, pripraví podrobením zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R predstavuje atóm chlóru katalytickej redukcii s použitím kovového katalyzátora ako je platina alebo paládium/uhlík v prítomnosti alebo v neprítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková a kyselina octová v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol alebo vo vodnom rozpúšťadle obsahujúcom uvedené zložky pri normálnom tlaku pri teplote v rozmedzí od izbovej teploty do teploty spätného toku rozpúšťadla.
Podľa štrnásteho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I). v ktorej R3 predstavuje nasýtenou heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorý nie je naviazaný na súvisejúcu skupinu (CH2)m, a obsahujúcu na atóme dusíka vhodný substituent, pripraví reakciou vhodného prostriedku so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje nasýtenú heterocyklickú • ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· skupinu obsahujúcu dusík neobsahujúcu na atóme dusíka, který nie je naviazaný na súvisejúcu skupinu (CH2)m, chrániacu skupinu.
Vyššie uvedená reakcia sa uskutoční v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je N,N-dimetylformamid, dichlórmetán, tetrahydrofurán, toluén, pyridín, nitrobenzén,
1,2-dichlóretán, 1,4-dioxán, metanol, etanol, propanol a voda, rovnako ako ich zmesí v prítomností alebo v neprítomnosti bázy ako je trietylamín a uhličitan draselný pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Príklady vhodných reakčných prostriedkov zahŕňajú napríklad alkylhalogenidy, trifenylmetylchlorid, benzylchlorid, benzhydrylchlorid, zmes kyseliny mravčej a formalínu, acetylchlorid, acetanhydrid, anhydrid kyseliny trifluóroctovej, benzoylchlorid, bezylchlórkarbonát, etylchlórkarbonát, diterc.butyldikarbonát, kyanatan sodný, tiokyanatan sodný, alkylizotiokyanáty, ΙΗ-pyrazol- 1-karboxamidín, metánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid, p-fluórbenzénsulfonylchlorid, uretány, alkyluretány, tiouretány, alkyltíouretány a podobne.
Podľa pätnásteho spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá je substituovaná na atóme dusíka, ktorý nie je naviazaný na súvisejúcu skupinu (CH2)m alkoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, pripraví reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R3 predstavuje nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík substituovanú na atóme dusíka, ktorý nie je naviazaný na súvisejúcu skupinu (CH2)m alkylovou alebo benzylovou skupinou • ·· ·· ·· ·· · · ···· · ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· s alkylchlórkarbonátom alebo s benzylchlórkarbonátom v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla ako je dichlórmetán a toluén v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy ako je trietylamín a uhličitan draselný pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C.
Niektoré zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (III) až (VIII), použité ako východiskové zložky alebo ako syntetické medziprodukty pri príprave podľa vynálezu sú zlúčeniny známe a sú opísané napríklad v Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, str. 726 (1975); Vol. 33, str. 1880 (1990) a Vol. 40, str. 1779 (1997); medzinárodnej patentovej publikácii
č. 97/20820; európskej patentovej publikácii č. 222124 (1987) a podobne, a je možné ich pripraviť spôsobmi opísanými v týchto prácach. Príprava niektorých nových zlúčenín bude opísaná v nasledujúcich referenčných príkladoch.
Liečivá obsahujúce ako účinnú zložku nový 1Himidazopyridínový derivát s vyššie uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo (II) alebo jeho soľ sa vo všeobecnosti podávajú v orálnych liekových formách ako sú tobolky, jemné granule, prášky, sirupy, suché sirupy a podobne alebo vo forme parenterálnych prípravkov ako sú injekcie, čipky, očné kvapky, očné maste, ušné kvapky, nosné kvapky, dermálne prípravky, inhalačné prípravky a podobne. Tieto prípravky je možné pripraviť zvyčajnými spôsobmi prídavkom farmakologicky a farmaceutický prijateľných prísad. Napríklad v orálnych prípravkoch a v čípkoch je možné použiť také farmaceutické prísady ako je laktóza, D-manitol, kukuričný škrob a kryštalická celulóza; prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť ako je karboxymetylcelulóza a vápenatá soľ karboxymetvlcelulózy: spojivá ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetyicelulóza a polyvinylpyrolidón; klzné prostriedky ako je • ·· ·· ·· ·· ···« ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· · stearan horečnatý a mastenec ypoťahovacie prostriedky ako je hydroxypropylmety lcelulóza, sacharóza a oxid titaničitý; základy ako je polyetylénglykol, pevné tuky a podobne. V injekčných prípravkoch alebo v očných alebo ušných kvapkách a podobne je možné použiť farmaceutické prísady ako sú solubilizátory alebo prostriedky uľahčujúce rozpustnosť, ktoré môžu tvoriť vodné prípravky alebo tieto prípravky rozpúšťať pri použití ako je destilovaná pre injekciu, fyziologický soľný roztok a propylénglykol; prostriedky na úpravu pH ako sú anorganické alebo organické kyseliny alebo bázy; prostriedky na izotonizáciu ako je chlorid sodný, glukóza a glycerín; stabilizátory a podobne; a v očných mastiach a dermálnych prípravkoch farmaceutické prísady vhodné na použitie v mastiach, krémoch a náplastiach ako je biela vazelína, makrogoly, glycerín a bavlnená tkanina.
Dávka zlúčenín podľa vynálezu na terapeutickú liečbu pacienta je zvyčajne od asi 0,1 do 1000 mg pri orálnom podaní a od asi 0,01 do 500 mg pri parenterálnom podávaní u dospelého pacienta a môže závisieť od symptómov liečeného pacienta. Vyššie uvedenú dávku je možné podávať jedenkrát denne alebo niekoľkokrát denne v rozdelených dávkach. Avšak je žiadúce vyššie uvedenú dávku vhodne zvyšovať alebo znižovať podľa účelu terapeutickej alebo preventívnej liečby, stupňa alebo typu choroby a veku a symptómov pacienta.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Vynález je ďalej objasnený pomocou referenčných príkladov a pracovných príkladov. Avšak rozsah vynálezu nie je vôbec uvedenými príkladmi obmedzený.
Skratky uvedené v tabuľkách majú nasledujúce významy:
·· ·· ·· ·· ·· • · · ·· · ·· · · · · • · · · ···· • · · ·· • ·· ·· ·· • · · • ·
Ph, fenyl; Bn, benzyl; Boe, terc.butoxykarbonyl; Ac, acetyl; Ms, metánsulfonyl; Ts, p-toluénsulfonyl; Me, metyl; Et, etyl; n-Bu, butyl.
Referenčný príklad 1
Etyl-N-trifenylmetyl-4-piperidinkarboxylát
K roztoku 76,5 g etyl-izonipekotinátu a 81,5 ml trietylamínu v 750 ml dichlórmetánu sa pridá pri izbovej teplote v troch dávkach po častiach 149 g trifenylmetyl-chloridu a zmes sa mieša 16 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa potom postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a potom sa rozpúšťadlo odparí. K získanej hnedej tekutine sa pridá diizopropyléter, vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou a premytím diizopropyléterom sa získa 184 g bledožlutých kryštálov. Rekryštalizáciou z etanolu sa získajú bezfarebné prizmy s teplotou topenia od 147,5 do 148,5 °C.
Elementárna analýza pre C27H29NO2: vypočítané %: C, 81,17; H, 7,32; N, 3,51 nájdené % : C, 81,19; H, 7,22; N, 3,44
Referenčný príklad 2
N-trifenylmetyl-4-piperidinmetanol
K suspenzii 10,6 g hydridu lítno-amónneho v 300 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách a počas chladenia ľadom roztok 112 g etyl-N-trifenylmetyl-4-piperidinkarboxylátu v 400 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pridá po kvapkách zmes tetrahydrofuránu a 10% vodného roztoku hydroxidu draselného počas chladenia ľadom. Nerozpustené podiely sa odfiltrujú a premyjú sa • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· tetrahydrofuránom. Filtráty sa spoja a zahustením sa získa bezfarebná tuhá hmota. Táto bezfarebná tuhá hmota sa premyje metanolom a získa sa tak 84,2 g bezfarebných kryštálov.
Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia od 92 do 99,5 °C.
Elementárna analýza pre C25H27NO:
vypočítané %: C, 83,99; H, 7,61; N, 3,92 nájdené % : C, 83,79; H, 7,74; N, 3,94
Nasledujúca zlúčenina podľa referenčného príkladu 3 sa pripraví spôsobom podľa referenčného príkladu 2.
Referenčný príklad 3
N-trifenylmetyl-4-piperidinetanol
Vzhľad: bezfarebná kvapalina
NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,26 (1H. brs), 1,36 (2H, brs), 1,45-1,58 (4H, m), 1,67 (2H, d, J=12 Hz), 3,05 (2H, brs),
3,74 (2H, t, J=6 Hz), 7,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,24 (6H, t, J=7,5
Hz), 7,46 (6H, brs)
IR spektrum: v (liq.) cm'1: 3416
Hmotnostné spektrum m/z: 371 (M+)
Referenčný príklad 4 (N-trifenylmetyl-4-piperidyl)metyl-metánsulfonát
K roztoku 84,0 g N-trifenylmetyl-4-piperidínmetanolu a
36,2 ml trietylamínu v 420 ml suchého tetrahydrofuránu sa po kvapkách počas chladenia ľadom pridá 18,3 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša pri izbovej teplote
5,5 hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridá voda a uskutoční sa extrakcia dietyléterom. Extrakt sa postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí.
• · ·· ·· ·· • · • · • · ·· ·
K zvyšku sa pridá zmes izopropanolu a metanolu, vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa metanolom a získa sa 90,4 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a metanolu sa získajú bezfarebné prizmy s teplotou topenia 129,5 až 134 °C.
Elementárna analýza pre C26H29NO3S:
vypočítané %: C, 71,69; H, 6,71; N, 3,22 nájdené %: C, 71,68; H, 6,47; N, 3,19
Nasledujúca zlúčenina podľa referenčného príkladu 5 sa pripraví spôsobom podľa referenčného príkladu 4.
Referenčný príklad 5
2-(N-trifenylmetyl-4-piperidyl)etyl-metánsulfonát
Vzhľad: bezfarebné kryštály
Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu: metanol-dietyléter
T.t.: 111,5 až 114 °C
Elementárna analýza pre C27H31NO3S: vypočítané %: C, 72,13; H, 6,95; N, 3,12 nájdené %: C, 72,03; H, 7,12; N, 3,14
Referenčný príklad 6
4-azidometyl-N-trifenylmetylpiperidín
Suspenzia 60,0 g (N-trifenylmetyl-4-piperidyl)metylmetánsulfonátu a 17,9 g azidu sodného v 300 ml suchého N,Ndimetylformamidu sa mieša 17 hodín pri 70 °C. Potom sa nerozpustené podiely odfitrujú a filtrát sa zahustí. K zvyšku sa pridá voda a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Získaný extrakt sa postupne premyje vodou, nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaná pevná hmota sa premyje postupne etanolom a hexánom a získa • · sa 42,6 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a dietyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 103,5 až 105,5 °C.
Elementárna analýza pre C25H26N4:
vypočítané %: C, 78,50; H, 6,85; N, 14,65 nájdené %: C, 78,45; H, 6,74; N, 14,82
Referenčný príklad 7
Terc.butyl-2-(2-azidoetyl)-l-piperidinkarboxylát
K roztoku 46,7 g terc.butyl-2-(2-hydroxyetyl)-l-piperidínkarboxylátu a 31,3 ml trietylamínu v 300 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa po kvapkách počas chladenia ľadom pridá 15,8 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pridá voda a uskutoční sa extrakcia dietyléterom. Extrakt sa postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaný pevný podiel sa potom premyje heptánom a získa sa 54,4 g bezfarebných kryštálov. K získaným kryštálom sa potom pridá 22,9 g azidu sodného a 220 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a zmes sa mieša 4 hodiny pri 70 °C. Potom sa nerozpustené podiely odfiltrujú a filtrát sa zahustí. K získanému zvyšku sa pridá voda a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Získaný extrakt sa postupne premyje vodou, nasýteným soľným roztokom a vysuší sa, a odparením rozpúšťadla sa získa 43,2 g žltej kvapaliny.
NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,20-1,32 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,48-1,58 (5H, m), 1,60-1,68 (1H, m), 1,88-1,96 (1H, m), 2,71-2,78 (1H, m), 3,28 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,80-3,86 (1H, m), 4,19-4,25 (1H, m).
IR spektrum: v (liq.) cm1: 2104, 1692 ·· « · · z · · ·· : :·: : ····· j :
...... ..·
Referenčný príklad 8
4-oxo-1-piperidínacetonitril
Suspenzia 25,0 g 4-piperidón-monohyhydrochloridmonohydrátu, 11,5 ml chlóracetonitrilu a 57,0 ml diizopropyletylamínu v 250 ml tetrahydrofuránu sa zahrieva 10 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa nerozpustené podiely odfiltrujú. K filtrátu sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a uskutoční sa extrakcia zmesí etylacetátu a metanolu (10:1). Extrakt sa vysuší a odparením rozpúšťadla sa získajú hnedé kryštály. Tieto kryštály sa premyjú zmesou etylacetátu a heptánu a získa sa 15,7 g svetlohnedých kryštálov.
MR spektrum δ (CDC13) ppm: 2,53 (4H, t, J=6 Hz), 2,91 (4H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s)
IR spektrum: v (KBr) cm'1: 2232, 1714
Hmotnostné spektrum m/z: 138 (M+)
Nasledujúca zlúčenina podľa referenčného príkladu 9 sa pripraví spôsobom podľa referenčného príkladu 8.
Referenčný príklad 9
4-(terc.butoxykarbonylamino)-l-piperidínacetonitril
Vzhľad: bezfarebné ihličky
Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu: metanol
T.t.: 147 až 148 °C
Elementárna analýza pre C12H21N3O2: vypočítané %: C, 60,23; H, 8,84; N, 17.56 nájdené %: C, 60,08; H, 8,63; N, 17,55 ··
Referenčný príklad 10
N-trifenylmetyl-4-piperidínacetonitril
Suspenzia 90,4 g (N-trifenylmetyl-4-piperidyl)metylmetánsulfonátu, 3,50 g jodidu draselného a 20,3 g kyanidu sodného v 400 ml vysušeného dimetylsulfoxidu sa mieša 5 hodín pri 90 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa žltá tekutina. K získanej tekutine sa pridá metanol a vyzrážané kryštály sa oddelia fitráciou a ich premytím metanolom sa získa 70,0 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia od 138 do 139 °C.
Elementárna analýza pre C26H26N2:
vypočítané %: C, 85,21; H, 7,15; N, 7,64 nájdené %: C, 85,35; H, 7,26; N, 7,62
Nasledujúce zlúčeniny podľa referenčných príkladov 11 až 13 sa pripravia spôsobom podľa referenčného príkladu 10.
·· • ·
ref.príklad | fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | |
11 | Ph3CNx'X'| cuCN | bezfarebné kryštály (MeOH-Et2O) 1.1. 158,5-160,5 °C Elementárna analýza pre C27H28N2: vypočítané %: C, 85,22; H, 7,42; N, 7,36 nájdené %: C, 85,21; H, 7,52; N, 7,34 |
12 | BocN^X^/CN | bezfarebné prizmy (izo-Pr2O-heptán) 1.1. 48-49 °C Elementárna analýza pre C12H20N2O2: vypočítané %: C, 64,26; H, 8,99; N, 12,49 nájdené %: C, 64,01; H, 9,24; N, 12,35 |
13 | O BocN\zXí\x'CN | bezfarebné kryštály (izo-PrjO) 1.1. 89-90 °C Elementárna analýza pre C11H18N2O3: vypočítané %: C, 5 8,39; H, 8,02; N, 12,38 nájdené % : C, 58,31; H, 8,01; N, 12,37 |
Referenčný príklad 14
Kyselina N-trifenylmetyl-4-piperidínoctová
Suspenzia 21,2 g N-trifenylmetyl-4-piperidínacetonitrilu, 127 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 312 ml etanolu sa zahriev 74 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes zneutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou počas chladenia ľadom a potom sa pH upraví pomocou 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej na 4 až 5. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, postupne sa premyjú vodou a metanolom a získa sa 23,6 g bezfarebných kryštálov.
• · · ··**· : : . : :
• · · · · • ·· ·· ·· sa získajú • · · • · • · • · ·· ·
Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a etylacetátu bezfarebné ihličky s teplotou topenia od 197 do 209 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C26H27NO2:
vypočítané %: C, 81,01; H, 7,06; N, 3,63 nájdené %: C, 80,85; H, 7,17; N, 3,70
Referenčný príklad 15
Etyl-N-trifenylmetyl-4-piperidínacetát
Suspenzia 23,6 g kyseliny N-trifenylmetyl-4-piperidínoctovej, 16,9 g uhličitanu draselného a 5,0 ml etylbromidu v 230 ml vysušeného Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 5 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát, vyzrážané kryštály sa odfitrujú a premytím vodou sa získa 20,6 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a tetrahydrofuránu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 165 až 166 °C.
Elementárna analýza pre C28H31NO2:
vypočítané %: C, 81,32; H, 7,56; N, 3,39 nájdené %: C, 81,08; H, 7,69; N, 3,43
Referenčný príklad 16
4,4-etyléndioxy- 1-piperidínacetonitril
Roztok 10,0 g 4-oxo- 1-pipendínacetonitrilu, 22,6 g etylénglykolu a 0,62 g bezvodej kyseliny p-toluénsulfónovej sa zahrieva pri teplote spätného toku v Dean-Starkovej aparatúre kvôli vylúčeniu vody. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a odparením rozpúšťadla sa získa svetlohnedá tekutina. Získaná tekutina sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého s použitím etylacetátu-heptánu (1:3) ako elučného prostriedku a získa sa
12,8 g bezfarebnej tekutiny.
NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 1,74 (4H, t, J=6 Hz), 2,69 (4H, t, J=6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,96 (4H, s)
IR spektrum: v (liq) cm’1: 2230, 1094
Hmotnostné spektrum m/z: 182 (M+)
Referenčný príklad 17
4-aminometyl-N-trifenylmetylpiperidín
K suspenzii 4,70 g hydridu lítno-hlinitého v 250 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách počas chladenia ľadom roztok 47,7 g 4-azidometyl-N-trifenylmetylpiperidínu v 250 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom zmiesi po kvapkách so zmesou tetrahydrofuránu a 10% vodného roztoku hydroxidu sodného počas chladenia ľadom. Nerozpustený podiel sa odfiltruje a premyje sa tetrahydrofuránom. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustením sa získa 48,1 g bezfarebnej tekutiny.
NMR spektrum δ (CDC13) ppm; 1,14 (1H, brs), 1,36 (2H, brs), 1,48 (2H, qd, J=5, 2,5 Hz), 1,68 (2H, d, J=11,5 Hz), 2,59 (2H, d, J=6 Hz), 3,10 (2H, brs), 7,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,25 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,47 (6H, brs)
IR spektrum: v (liq.) cm’1: 3056, 3028
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením:
analýza pre C25H28N2:
vypočítané m/z: 356,2252 nájdené m/z: 356,2250
• ·· | • · | ·· | • · | |||
• · · | • | • | • · | • | • | • · |
• ·· | • | • | • · | • | • | |
• · · | • · | • | ··· · | • | • | |
·· ·· | • · | ·· | ·· | • · |
Referenčný príklad 18
4-(2-aminoetyl)-N-trifenylmetylpiperidín
K suspenzii 21,7 g hydridu lítno-hlinitého v 300 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách a počas chladenia ľadom roztok 28,1 g koncentrovanej kyseliny sírovej v 100 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa k zmesi pridá po kvapkách a počas chladenia ľadom roztok 70,0 g N-trifenylmetyl-4-piperidín-acetonitrilu v 300 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 6 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá po kvapkách a počas chladenia ľadom zmes tetrahydrofuránu a 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Nerozpustené podiely prítomné v zmesi sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí. K získanému zvyšku sa pridá voda a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným soľným roztokom a odparením rozpúšťadla sa získa 71,4 g bezfarebnej tekutiny.
NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 1,18 (1H, brs), 1,35 (2H, brs), 1,40 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,48 (2H, qd, J=11,5, 3 Hz), 1,63 (2H, d, J=11,5 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,05 (2H, brs), 7,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,24 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,47 (6H, brs)
IR spektrum: v (liq.) cm’1: 3060, 3032
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením: analýza pre C26H30N2:
vypočítané m/z: 370, 2406 nájdené m/z: 370, 2400
Nasledujúca zlúčenina podľa referenčného príkladu 19 sa pripraví spôsobom podľa referenčného príkladu 18.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · ·· · · • · · · · • · · ·
• · | • | • |
• · | • | • |
··· | • · | • |
• | • | • |
• ·
Referenčný príklad 19
4-(3-aminopropyl)-N-trifenylmetylpiperidín
Vzhľad: bezfarebná tekutina
NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 0,95-1,05 (1H, m), 1,19-1,35 (6H, m), 1,41 (2H, q, J=11,5 Hz), 1,62 (2H, d, J=11,5 Hz), 2,47 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,93 (2H, d, J=11,5 Hz), 7,15 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,28 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,38 (6H, d, J=7,5 Hz)
IR spektrum: v (liq.) cm'1: 2972, 2920
Referenčný príklad 20
Terc.Butyl-2-(2-aminoetyl)-l-piperidínkarboxylát
Suspenzia 43,0 g terc.butyl-2-(2-azidoetyl)-l-piperidínkarboxylátu a 2,15 g 5% paládia na uhlíku v 215 ml metanolu sa katalytický hydrogenuje 9 hodín pri izbovej teplote. Potom sa katalyzátor odfiltruje a zahustením filtrátu sa získa 37,2 g bezfarebnej tekutiny.
NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,20-1,30 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,45-1,58 (4H, m), 1,72-1, 82 (1H, m), 2,34-2,47 (2H, m), 2,65-2,76 (1H, m), 3,18 (2H, t, J=6 Hz), 3,78-3,85 (1H, m), 4,13-4,20 (1H, m)
IR spektrum: v (liq.) cm1: 2976, 2936, 1692
Referenčný príklad 21 l-(2-aminoetyl)-4,4-etyléndioxypiperidín
Suspenzia 12,7 g 4,4-etyléndioxy-l-piperidínacetonitrilu, 1,3 ml Raney niklu a 113 ml 2% metanolického roztoku amoniaku sa katalytický hydrogenuje 20 hodín pri izbovej teplôt a tlaku 20.101,325 kPa (20 atm). Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí. Získaná bledozelená tekutina sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého
• ·· | • · | ·· | ·· | |
• e · | • | • · · | • · | • · |
• · · | • · | • ··· | • e · | |
·· ·· | ·· | ·· | • · | • · |
[elučný prostriedok: etylacetát->etylacetát metanol (10:1)] a získa sa 10,1 g bezfarebnej tekutiny.
NMR spektrum Ô (DMSO-d6) ppm: 1,58 (4H, t, J=6 Hz),
2,37 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,42 (4H, t, J=6 Hz), 2,57 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,84 (4H, s)
IR spektrum: v (liq.) cm’1: 2956, 2884, 1094
Zlúčeniny podľa nasledujúcich referenčných príkladov 22 až 25 sa pripravia spôsobom podľa referenčného príkladu 21.
• ·· ·· ·· ·· «··· ···· · · • ·· ···· ·· • · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ··
ref. príklad | fyzikálne vlastnosti | |
22 | B»ciCXx^NH2 | bezfarebná tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,021,12 (1H, m), 1,16-1,50 (14H, m), 1,531,60 (1H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 2,56 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,75-2,83 (1H, m), 3,65-3,78 (2H, m). IR spektrum: v (liq.) cm'1: 2980, 2936, 1692. |
23 | BocN.. Jv. _____ — nh2 | modrozelená tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,40 (9H, s), 1,55-2,00 (2H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,90-3,50 (4H, m), 3,60-3,90 (3H, m). IR spektrum: v (liq.) cm'1: 1700. |
24 | BocHN-^z-^ /x nh2 | tmavozelená tekutina NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,15 (2H, brs), 1,45 (9H, s), 1,85-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 2,60-2,95 (4H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,46 (1 H, brs). IR spektrum: v (liq.) cm'1: 3332,1692. |
25 | Boe | bezfarebná tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,39 (9H, s), 1,58-1,66 (1H, m), 1,68-1,90 (5H, m), 2,47 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,133,22 (2H, m), 3,68-3,76 (1H, m). IR spektrum: v (liq.) cm'1: 2972, 2876, 1696. špecifická otáčavosť [a]D 20: -54,3° (c=0,1, DMSO) |
• · · • · · | ·· • · | ·· • · | • · • · | • · |
• · · | • · · | ··· | • · · | |
• · ·· | ·· | • · | ·· | • · |
Referenčný príklad 26
5,7-dichlór-6-nitrotieno[3,2-b]pyridín
Zmes 24,8 g 4,5-dihydro-7-hydroxy-6-nitrotieno[3,2-b]pyridin-5-ónu a 87 g oxichloridu fosforu sa mieša 24 hodín pri 60 °C. Potom sa reakčný roztok zahustí a zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu a metanolu (1:1) a potom sa roztok vleje do vody. Nerozpustné podiely sa odfiltrujú a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (10:1). Spojené organické podiely sa vysušia a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získajú hnedé kryštály. Získané hnedé kryštály sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu-hexánu (1:3) ako elučného prostriedku a získa sa 10,6 g svetlohnedých kryštálov. Rekryštalizáciou z hexánu sa získajú hnedé kryštály s teplotou topenia od 96 do 97 °C.
NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 7,61 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=5,5 Hz).
IR spektrum: v (KBr) cm1: 1540, 1368.
Hmotnostné spektrum m/z: 248, 250, 252 (M+, 9:6:1)
Nasledujúce zlúčeniny podľa referenčných príkladov 27 až 32 sa pripravia spôsobom podľa referenčného príkladu 26.
·· • · • · • · • · ·· • · ··· ·· •· ·· •· •· • ·· ··
ref. príklad | fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | |
27 | Cl CIXt^XtAyxNO2 hr xi | bezfarebné kryštály (MeOH-Et2O) NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 7,87 (1H, dd, J=9,2, 5 Hz), 8,06 (1H, d, J=9 Hz), 8,24 (1H, d, J=2,5 Hz). |
28 | Cl N XI | hnedé kryštály NMR spektrum δ (DMSO-dý) ppm: 2,62 (3H, s), 7,78 (1H, dd, J=9,2 Hz), 7,96 (1H, d, J=2 Hz), 8,05 (1H, d, J=9 Hz) |
29 | Cl MeOx^x^^xL^NOz N XI | svetlohnedé kryštály NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 4,01 (3H, s), 7,42 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J=9, 2,5 Hz), 7,99 (1H, d, J=9 Hz) |
30 | Cl ^yA^N°2 % JL N N XI | žlté kryštály (izo-PrOH); t.t.182-183 °C Elementárna analýza pre C8H3CI2N3O2: vypočítané %: C, 39,37; H, 1,24; N, 17,22 nájdené %; C, 39,37; H, 1,02; N, 17,25 |
31 | oáľ | svetlohnedé doštičky (hexán) t.t. 64-64,5 °C Elementárna analýza pre CjHgCh^Ch: vypočítané %: C, 43,75; H, 3,26; N, 11,34 nájdené %: C, 43,77; H, 3,02; N, 1 1,44 |
32 | cÔC | svetložlté doštičky (hexán) t.t. 94,5-95,5 °C Elementárna analýza pre CgHeCh^Ch: vypočítané %: C, 41,23; H, 2,59; N, 12,02 nájdené %: C, 41,12; H, 2,64; N. 12,01 |
• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· • · ··»
Referenčný príklad 33
2-chlór-3-nitro-4-[2-(N-trifenylmetyl-4-piperidyl) etylaminojchinolín
K roztoku 22,6 g 2,4-dichlór-3-nitrochinolínu a 13,0 ml trietylamínu v 60 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá po kvapkách počas chladenia ľadom roztok 23,0 g 4-(2-aminoetyl)N-trifenylmetylpiperidínu v 40 ml N,N-dimetyl-formamidu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa potom pridá po kvapkách etylacetát a voda. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a postupne sa premyjú etylacetátom a dietyléterom s výťažkom 26,9 g žltých kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu a etylacetátu sa získajú žlté kryštály s teplotou topenia od 223,5 do 231 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C35H33CIN4O2: vypočítané %: C, 72,84; H, 5,76; N, 9,71 nájdené %: C, 72,64; H, 5,80; N, 9,82
Zlúčeniny podľa referenčných príkladov 34 až 60 sa pripravia spôsobom podľa referenčného príkladu 33.
• · ··· • ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ·· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ··
ref. príklad | B | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
34 | Cl | Ph3CN^j^ | 2 | žlté kryštály (CH2Cl2-izo-Pr2O), 1.1. 196,5-199,5 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C3SH32C12N4O2: vypočítané %: C, 68,74; H, 5,27; N, 9,16; nájdené %: C, 68,47; H, 5,31; N, 9,18 |
35 | H | Cl | 1 | žlté kryštály (MeOH-THF), 1.1. 214,5-225 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C34H31C1N4O2: vypočítané %: C, 72,52; H, 5,55; N, 9,95; nájdené %: C, 72,54; H, 5,62; N, 9,82 |
36 | H | '“O. | 3 | žlté kryštály (MeOH-izo-Pr2O), 1.1. 176,5-183 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C36H3SC1N4O2: vypočítané %: C, 73,14; H, 5,97; N, 9,48; nájdené %: C, 73,33; H, 6,04; N, 9,36 |
• ·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · ·· ··· ······· • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
ref. príklad | B | R? | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekry Sta 1 izác i u) |
37 | H | Uk | 2 | žlté kryštály (MeOH), 1.1. 128,5-129,5 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C23H25C1N4O2: vypočítané %: C, 65,01; H, 5,93; N, 13,19; nájdené %: C, 64,96; H, 6,03; N, 13,27; |
38 | H | Uk | 0 | žlté kryštály (AcOEt), 1.1. 199-202 °C (rozklad) Elementárna analýza pre Ci9H23C1N4O4: vypočítané %: C, 56,09; H, 5,70; N, 13,77; nájdené %: C, 56,04; H, 5,69; N, 13,77 |
• | • · | • · | ·· | ·· | • | ||
·· · | • | • · | • · | • | • | • · | |
• | ·· | • · | • · | • | • | • | |
• · | • | • · | • | ··· | • · | • | • |
• · | • | • | • | • | • | • | • |
··· | ·· | ·· | β · | a · | ··· |
Ref. príklad | B | w | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
39 | Cl | CH | žlté kryštály (MeOH), 1.1. 189,5-190,5 °C Elementárna analýza pre C21H26CI2N4O4: vypočítané %: C, 53,74; H, 5,88; N, 11,94; nájdené %: C, 53,61; H, 5,55; N, 11,67; |
40 | Me | CH | žltooranžové kryštály (MeOH) 1.1. 185-186 °C Elementárna analýza pre C23H29CIN4O4: vypočítané %: C, 58,86; H, 6,51; N, 12,48; nájdené %: C, 58,72; H, 6,60; N, 12,39; |
41 | MeO | CH | žltooranžové kryštály (MeOH) 1.1. 18,5-184,5 °C Elementárna analýza pre C22H29CIN4O5: vypočítané %: C, 56,83; H, 6,29; N, 12,05; nájdené %: C, 56,90; H, 6,34; N, 12,05; |
42 | H | N | žlté kryštály (AcOEt-Et2O), 1.1. 157,5-161 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C20H26CIN5O4: vypočítané %: C, 55,11; H, 6,01; N, 16,07; nájdené %: C, 55,18; H, 6,10; N, 15,86 |
• | ·· | ·· | ·· | ·· | • | |||
·· · | • | • | • | • · | • | • | ·· | |
• | ·· | • · | • · | • · | • | |||
• · | • | • · | • | ··· · | • | • | • | |
• · | • | • · | • | • · | • | |||
·· · | ·· | ·· | ·· | ·· | ··· |
Ref. príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
43 | C1 | BocN'^ | žlté kryštály (AcOEt-izo-PrjO), t.t. 133-134 °C Elementárna analýza pre C21H27CIN4O4: vypočítané %: C, 57,99; H, 6,26; N, 12,88; nájdené %: C, 57,99; H, 6,34; N, 12,85; |
44 | Me | BocN'Z^x''] | žlté kryštály (EtOH), t.t. 138-138,5 °C Elementárna analýza pre C22H30N4O4: vypočítané %: C, 63,75; H, 7,30; N, 13,52; nájdené %: C, 63,70; H, 7,49; N, 13,44; |
45 | C1 | a Boe | žlté ihličky (AcOEt-heptán) t.t. 138,5-149 °C Elementárna analýza pre C21H27N4O4: vypočítané %: C, 57,99; H, 6,26; N, 12,88; nájdené %: C, 58,04; H, 6,27; N, 12,87; |
46 | C! | BoeN^X. | žlté kryštály (izo-Pr2O), t.t. 121-122,5 CC Elementárna analýza pre C21H27CIN4O4: vypočítané %: C, 57,99; H, 6,26; N, 12,88; nájdené %: C, 58,04; H, 6,32; N, 12,82 |
···· · · · · ··· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Ref.príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
47 | C1 | BocN'^A i Us | žlté prizmy (MeOH-izo-P^O), t.t. 155-157 °C Elementárna analýza pre C20H26CIN5O4: vypočítané %: C, 55,11; H, 6,01; N, 16,07; nájdené %: C, 54,92; H, 5,89; N, 16,00; |
Ref.príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
48 | C1 | 0 | žlté kryštály (MeOH), t.t. 176,5-177,5 °C Elementárna analýza pre C20H25CIN4O5: vypočítané %: C, 54,98; H, 5,77; N, 12,82; nájdené %: C, 54,85; H, 5,76; N, 12,86; |
49 | C1 | BocHN./\^ | žlté ihličky (AcOEt-izo-Pr2O), t.t. 150-150,5 °C Elementárna analýza pre 02ΐΗ2801Ν$04: vypočítané %: C, 56,06; H, 6,27; N, 15,57; nájdené %: C, 55,92; H, 6,19; N, 15,59; |
• ·· ·· ···· ···· · · · · ·· · ··· ···· ·· • · · · e · ··· · ·· ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ···
Ref.príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
50 | Me | B0CHNXvx^\ | žlté kryštály (AcOEt) t.t. 151-151,5 °C Elementárna analýza pre C22H3iN5O4: vypočítané %: C, 61,52; H, 7,27; N, 16,31; nájdené %: C, 61,33; H, 7,14; N, 16,29; |
51 | Cl | CK | jemné žlté ihličky (AcOEt-izo-Pr2O) t.t. 119,5-123 °C Elementárna analýza pre C18H2|C1N4O4.1/4H2O vypočítané %: C, 54,41; H, 5,45; N, 14,10; nájdené %: C, 54,60; H, 5,45; N, 14,19; |
Ref.príklad | R2 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
52 | Me Hon | 2 | žlté prizmy (AcOEt-heptán) t.t. 121-123 °C Elementárna analýza pre CI6Hi9C1N40j: vypočítané %: C, 54,78; H, 5,46; N, 15,19. nájdené %: C, 54,70; H, 5,51; N, 15,93; |
···· ···· · · · ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Ref.príklad | R2 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
53 | UL | 2 | žlté kryštály (MeOH) 1.1. 123-124 °C Elementárna analýza pre C13H17CIN4O3: vypočítané %: C, 53,50; H, 5,09; N, 16,64; nájdené %: C, 53,44; H, 4,94; N, 16,60; |
54 | o. | 3 | žltohnedé kryštály (MeOH) 1.1. 163-164 °C Elementárna analýza pre C|6HI9C1N4O3: vypočítané %: C, 54,78; H, 5,46; N, 15,97; nájdené %: C, 54,79; H, 5,36; N, 15,95; |
55 | 0. | 2 | žlutohnčdé kryštály (MeOH) 1.1. 145-146 °C Elementárna analýza pre C16H19CIN4O2: vypočítané %: C, 57,40; H, 5,72; N, 16,73; nájdené %: C, 57,23; H, 5,75; N, 16,74; |
56 | Ck | 2 | žlté kryštály (izo-Pr2O) 1.1. 102,5-103 °C Elementárni analýza pre C15H17CIN4O2: vypočítané %: C, 56,16; H, 5,34; N, 17,47; nájdené %: C, 56,14; H, 5,37; N, 17,41; |
• · · · · · · ·· ···· ···· · · · ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · • · · ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Ref.príklad | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | |
57 | BO%^sxL/NO2 ks.^L | žltá prizmy (izo-Pr2-heptán) t.t. 96-98 °C Elementárna analýza pre C20H25CIN4O4: vypočítané %: C, 57,07; H, 5,99; N, 13,31; nájdené %: C, 57,04; H, 5,92; N, 13,26; Špecifická otáčavosť [a]D 20: -97,3° (c=0,l, DMSO) |
58 | BocN'^] cóC | svetložlté kryštály (MeOH) t.t. 135-135,5 °C Elementárna analýza pre C21H31CIN4O4: vypočítané %: C, 57,46; H, 7,12; N, 12,76; nájdené %: C, 57,33; H, 7,15; N, 12,74; |
59 | BocN^^i «X | červená tekutina NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 0,98 (2H, q, J= 12,5 Hz), 1,20-1,30 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,59 (2H, d, J=12,5 Hz), 2,04 (2H, q, J=8 Hz), 2,60-2,72 (4H, m), 2,79 (2H, t, J=8 Hz), 2,93 (2H, t, J=8 Hz), 3,21 (2H, q, J=6,5 Hz), 3,89 (2H, d, J=12,5 Hz), 6,52 (1H, t, J=6,5 Hz). IR v (liq.) cm’1: 1688, 1526, 1366 |
60 | BocN'^'l 1 ?*o2 | oranžové kryštály (izo-PrOH) t.t. 148,5-150 °C Elementárna analýza pre C19H25CIN4O4S: vypočítané %: C, 51,75; H, 5,71; N, 12,71; nájdené %: C, 51,64; H, 5,80; N, 12,69; |
·· ·· • · · · · ·· ·· ·· · · · • · · · · • · · · • ·· ·· • e · ··· · · · • · · ·· ··
Referenčný príklad 61
3-amino-2-chlór-4-[2-(N-trifenylmetyl-4-piperidyl)etylaminojchinolín
K roztoku 6,56 g hexahydrátu chloridu nikelnatého v
22,3 ml metanolu a 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá po častiach počas chladenia ľadom tetrahydroboritán sodný a potom sa k zmesi pridá suspenzia 31,9 g 2-chlór-3-nitro-4-[2-(Ntrifenylmetyl-4-piperidyl)etylamino]chinolínu v 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa postupne po častiach pridá 8,35 g tetrahydroboritánu sodného rozdeleného do štyroch dávok a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes spojí s 50 ml vody, nerozpustené podiely sa odfiltrujú a extrakt sa zahustí. Zvyšok sa spojí s vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa potom postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaná bledozelená tekutina sa nechá ztuhnúť prídavkom zmesi etylacetátu a diizopropyléteru a pevný podiel sa potom postupne premyje izopropanolom a diizopropyléterom a získa sa 20,1 g bledozelených kryštálov. Rekryštalizáciou z izopropanolu sa získajú bledozelené kryštály s teplotou topenia od 116 do 121 °C.
Elementárna analýza pre C35H35C1N4: vypočítané %: C, 76,83; H, 6,45; N, 10,24; nájdené %: C, 76,74; H, 6,54; N, 10,17
Zlúčeniny podľa referenčných príkladov 62 až 88 sa pripravia spôsobom podľa referenčného príkladu 61.
• ·· | • · | • · | ·· | • | ||
• · · · | • | • | • · | • | • | • · |
• ·· | • | • | • · | • | • | • |
• · · | • · | • | ··· | • · | • | • |
• · · | • | • | • | • | • | • |
··· ·· | ·· | ·· | ·· | ··· |
ref. príklad | B | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
62 | Cl | '“O. | 2 | bezfarebné kryštály (EtOH), t.t. 197-198,5 °C Elementárna analýza pre C35H34CI2N4: vypočítyné %: C, 72,28; H, 5,89; N, 9,63; nájdené %: C, 72,45; H, 6,17; N, 9,34 |
63 | H | 1 | hnedá tekutina, NMR spektrum 8 (DMSO-d6) ppm: 1,20-1,45 (3H, m), 1,49 (2H, q, J=1 1,5 z), 1,72 (2H, d, J=11,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=7 Hz), 4,89 (2H, s), 5,09 (1H, t, J=7 Hz), 7,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,27 (6H, t, J=7,5 Hz), 7,35-7,45 (8H, m), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8 Hz). IR v (liq.) cm1: 3356, 3056 | |
64 | H | 3 | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O) t.t. 149-158 °C Elementárna analýza pre C36H37CIN4: vypočítané %: C, 77,05; H. 6,65: N. 9,98: nájdené %: C, 76,93; H, 6.M. N, 9,97 |
• ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
ref. príklad | B | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
65 | H | BnN'XX> Cl | 2 | hnedá tekutina, NMR spektrum δ (DMSO-de) ppm: 1,20-1,50 (3H, m), 1,60 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,66 (2H, d, J=1 1 Hz), 1,94 (2H, t, J=11 Hz), 2,88 (2H, d, J=1 1 Hz), 3,27 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,49 (2H, s), 3,79 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,06 (2H, brs), 7,20-7,35 (5H, m), 7,45 (1H, td, J=8, 1,5 Hz), 7,49 (1H, td, J=8, 1,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz). IR v (liq.) cm·1: 3360 Hmotnostné spektrum m/z: 394, 396 (M+, 3:1) |
ref. príklad | B | W | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
66 | H | CH | 0 | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O), 1.1. 167-167,5 °C Elementárna analýza pre C19H25CIN4O2: vypočítané %: C, 60,55; H, 6,69; N, 14.87. nájdené %: C, 60,47: H, 6,83; N, 14.81: |
• ·· ·· ·· ·· · • é·· · · · · · · ·· ··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ··· ·· ·· ·· ·♦ ···
ref. príklad | B | W | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
67 | C1 | CH | 2 | bezfarebné kryštály (izo-PrjO), 1.1. 154-155,5 °C Elementárna analýza pre C21H28CI2N4O2: vypočítané %: C, 57,40; H, 6,42; N, 12,75; nájdené %: C, 57,31; H, 6,37; N, 12,69; |
68 | Me | CH | 2 | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O), 1.1. 129-129,5 °C Elementárna analýza pre C22H31CIN4O2: vypočítané %: C, 63,07; H, 7,46; N, 13,37; nájdené %: C, 63,02; H, 7,56; N, 13,33; |
69 | MeO | CH | 2 | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O), 1.1. 140,5-141 °C Elementárna analýza pre C22H31CIN4O3: vypočítané %: C, 60,75; H, 7,18; N, 12,88; nájdené %: C, 60,61; H, 7,17; N, 12,81; |
70 | H | N | 2 | hnedá tekutina, NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,14 (2H. qd, J=12,3 Hz), 1,40-1,48 (1 1H, m), 1,50-1,70 (5H, m), 2,67 (2H, t, J=12 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,07 (3H, brs), 7,39 (1H, dd, J=8,5. 4,5 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,5, 2 Hz), 8,91 (1H. dd, J=4,5, 2 Hz). ÍR v (liq.) cm’1: 3344, 2928, 1694 Hmotnostné spektrum m/z: 405, 407 (M + , 3:1) |
• | • · | • · | ·· | ·· |
·· · | • | • · | • · | • · 1 |
• | ·· | • · | • · | • · |
• · | • | • · · | ··· | • · · |
• · | • | • · | • | • · |
··· | • · | t· | ·· · |
Ref.príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
71 | Cl | BocN^A Ck | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) 1.1. 115,5-116 °C Elementárna analýza pre C21H29CIN4O2: vypočítané %: C, 62,29; H, 7,22; N, 13,84; nájdené %: C, 61,99; H, 7,28; N, 13,73; |
72 | Me | kA | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O) 1.1. 132,5-134,5 °C Elementárna analýza pre C22H32N4O2: vypočítané %: C, 68,72; H, 8,39; N, 14,57; nájdené %: C, 68,65; H, 8,65; N, 14,48; |
73 | Cl | a Boe | bezfarebné prizmy (izo-P^O-heptán) 1.1. 108-110 °C Elementárna analýza pre C21H29CIN4O2: vypočítané %: C, 62,29; H, 7,22; N, 13,84; nájdené %: C, 62,18; H, 7,42; N, 13,81; |
74 | Cl | n BocN\Ax | bezfarebné kryštály (izo-P^O) 1.1. 104-106 °C Elementárna analýza pre C21H29CIN4O2: vypočítané %: C, 62,29; H, 7,22; N, 13,84; nájdené %: C, 62,11; H, 7,35; N, 13,79; |
• | ·· | ·· | ·· | ·· | |||
·· · | • | • · | • · | • | • | • | |
• | ·· | • · | • · | • · | |||
• · | • | • · · | ··· | • · | 4 | ||
• · | • | • · | • | • | • | ||
··· | ·· | ·· | ·· | ·· | • |
Ref.príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
75 | Cl | BocN-^X | bezfarebné prizmy (AcOEt-izo-Pr2O) t.t. 128-128,5 °C Elementárna analýza pre C20H28CIN5O2: vypočítané %: C, 59,18; H, 6,95; N, 17,25; nájdené %: C, 59,16; H, 6,84; N, 17,15; |
r3'^x/x'nH
Ref.príklad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
76 | Cl | O BocN^A^ | zelená tekutina NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, q, J=6 Hz), 2,69 (1H, brs), 2,99 (1H, brs), 3,30-3,40 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,75-4,05 (3H, m), 4,27 (2H, brs), 7,407,50 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz). IR v (liq.) cm'1: 3356, 1696. Hmotnostné spektrum m/z: 406, 408 (M+, 3:1) |
• · · • · •· • · • ·· •· • ·· ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· ··
Re f. pri klad | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | |
77 | Cl | BocHN^^ | hnedá tekutina NMR spektrum 5 (CDC13) ppm: 1,401,55 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,05 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,45 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 3,35 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,53 (1H, brs), 4,34 (1H, brs), 4,49 (1H, brs), 7,40-7,50 (2H, m), 7,85-7,90 (2H, m). IR v (liq.) cm'1: 3356, 1694 Hmotnostné spektrum m/z: 419, 421 (M+, 3:1) | |
78 | Me | BocHN^^ | λ | zelená tekutina NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 1,401,60 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,46 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,85-2,90 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,54 (1H, brs), 4,13 (2H, brs), 4,49 (1H, brs), 7,39 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,5 Hz). IR v (liq.) cm1: 3352, 1704 Hmotnostné spektrum m/z: 399 (M+, 3:1) |
Ref.príklad | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
79 | Boe | 2 | bezfarebné doštičky (AcOEt-izo-Pr2O) 1.1. 104-105 °C Elementárna analýza pre C20H27CIN4O2: vypočítané %: C, 61,45; H, 6,96; N, 14,33; nájdené %: C, 61,49; H, 6,81; N, 14,35; Špecifická otáčavosť: [a]D 20: -20,9°(c=0,1, DMSO) |
80 | q? | 2 | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O) 1.1. 96,5-99 eC Elementárna analýza pre C18H23CIN4O2: vypočítané %: C, 59,58; H, 6,39; N, 15,44; nájdené % : C, 59,30; H, 6,67; N, 15,30; |
81 | Hop | 2 | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 126-128 °C Elementárna analýza pre C16H21CIN4O: vypočítané %: C, 59,90; H, 6,60; N, 17,46; nájdené %: C, 59,71; H, 6,87; N, 17,32; |
• ·
• · ··· • · • · ··· ·· • · •· •· •· •· ··
Ref.príklad | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
82 | ΤΊ | 2 | nažltlá hnedá tekutina NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 2,49 (2H, t, J=5 Hz), 2,50-2,60 (4H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,39 (1H, brs), 4,50 (2H, brs), 7,44 (1H, td, J=8,5, 1 Hz), 7,48 (1H, td, J=8,5, 1 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,5, 1 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,5, 1 Hz). IR v (liq.) cm'1: 3348 |
83 | o | 3 | nažltlá hnedá tekutina NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 1,89 (2H, pentaplet, J=6 Hz), 2,45-2,60 (4H, m), 2,63 (2H, t, J=6 Hz), 3,30 (2H, t, J=6 Hz), 3,78 (4H, t, J=4,5 Hz), 4,50 (3H, brs), 7,44 (1H, td, J=7,5, 1 Hz), 7,47 (1H, td, J=7,5, 1 Hz), 7,83 (1H, dd, J=7,5, 1 Hz), 7,90 (1H, dd, J=7,5, 1 Hz). IR v (liq.) cm’1: 3344 Hmotnostné spektrum m/z: 320, 322 (M + , 3:1) |
• ·
Ref.príklad | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
84 | Q. | nazelenalá hnedá tekutina NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,70 (4H, m), 2,35-2,60 (4H, m), 2,39 (2H, t, J=5 Hz), 3,37 (2H, t, J=5 Hz), 4,31 (1H, brs), 4,67 (2H, brs), 7,44 (1H, td, J=7,l Hz), 7,47 (1H, td, J=7,l Hz), 7,87 (1H, dd, J=7,l Hz), 7,94 (1H, dd, J=7,1 Hz). IR v (Iiq.) cm·': 3432, 3340. Hmotnostné spektrum m/z: 304, 306 (M+, 3:1) |
85 | C- | tmavohnedá tekutina NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,80-1,90 (4H, m), 2,57 (2H, t. J=5,5 Hz), 2,60-2,70 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (3H, brs), 7,43 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 7,46 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 7,87 (1H, dd, J=7,5, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=7,5, 2 Hz). IR v (liq.) cm’1: 3436, 3348. Hmotnostné spektrum m/z: 290, 292 (M+, 3:1) |
Ref.príklad | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | |
86 | BocN'^ očí | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O) 1.1. 130,5-131,5 °C Elementárna analýza pre C21H33CIN4O2: vypočítané %: C, 61,67; H, 8,13; N, 13,70; nájdené %: C, 61,52; H, 8,29; N, 13,65; |
87 | BocN'XXsi oX | bezfarebné kryštály (ClCH2CH2Cl-izo-Pr2O) 1.1. 141,5-142,5 °C Elementárna analýza pre C20H31CIN4O2: vypočítané %: C, 60,82; H, 7,91; N, 14,19; nájdené %: C, 60,63; H, 7,60; N, 14,03; |
88 | BocN^ X 1 ,nh2 | šedé kryštály (AcOEt) 1.1. 130,5-131,5 °C Elementárna analýza pre C19H27CIN4O2S: vypočítané %: C, 55,53; H, 6,62; N, 13,63; nájdené %: C, 55,54; H, 6,87; N, 13,63 |
Príklad 1
4-chlór-l-[2-(N-trifenylmetyl-4-piperidyl)etyl]-lHimidazo-[4,5-c]chinolín
Roztok 19,9 g 3-amino-2-chlór-4-[2-(N-trifenylmetyl-4-piperidyl)etylamino]chinolínu, 24,1 ml etylformiátu a 0,68 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 200 ml toluénu sa zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odfiltrujú a premytím diizopropyléterom sa získa 16,4 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z metanolu a ; ·· · · · · « · : j · · · · · ··· · · a · ......... .. .:· tetrahydrofuránu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia od 229 do 234,5 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C36H33CIN4: vypočítané %: C, 77,61; H, 5,97; N, 10,06; nájdené %: C, 77,50; H, 5,98; N, 9,95
Príklad 2
4-chlór-2-trifluórmetyl-l-[2-(N-trifenylmetyl-4piperidyl)-etyl]- lH-imidazo[4,5-c]chinolín
K roztoku 2,50 g 3-amino-2-chlór-4-[2-(N-trifenyl-metyl4-piperidyl)etylamino]chinolínu a 0,76 ml trietylamínu v 60 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pridá počas chladenia ľadom a po kvapkách roztok 0,63 g anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 40 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo z reakčnej zmesi odparí, k zvyšku sa pridá voda a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a potom sa rozpúšťadlo odparí. Roztok obsahujúci 3,03 g získanej bledožltej pevnej hmoty a 0,30 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 100 ml toluénu sa zahrieva pri teplote spätného toku 20 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa spojí s metanolom a acetónom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a získa sa 1,79 g bezfarebných kryštálov.
NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,35-1,55 (3H, m),
1,59 (2H, q, J=11 Hz), 1,77 (2H, d, J=1 Hz), 1,80-1,90 (2H, m),
2,98 (2H, brs), 4,75 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,17 (3H, t, J=8 Hz), 7,30 (6H, t, J=8 Hz), 7,41 (6H, brs), 7,84 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 7,87 (1H, td, J=7,5, 2 Hz), 8,16 (1H, dd, J=7,5, 2 Hz), 8,34 (1H, dd,
J=7,5, 2 Hz).
• · · 1 • · · ··· ··
·· | ·· | ·· | • |
• · | • · | • · | • · |
• · | • e | • · | • |
• · | ··· | • · · | • |
• · | • | • · | • |
·· | ·· | ·· | ··· |
Príklad 3
Terc.butyl-4-[2-(4-metyl-2-fenyl- lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)etyl]-l-piperidinkarboxylát
Roztok 0,65 g terc.butyl-4-[2-[(3-amino-2-metylchinolin-4-yl)amino]etyl]-l-piperidinkarboxylátu, 0,29 g benzaldehydu a 0,08 g 2,3-dichlór-5,6-dikyán-l,4-benzochinónu v 5 ml tetrahydrofuránu sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom spojí s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa potom postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa červenohnedá r tekutina. Získaná tekutina sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a heptánu (1:1) ako elučného prostriedku a premytím diizopropyléterom sa získa 0,55 g bezfarebnej pevnej hmoty. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia od 146 do 146,5 °C.
Elementárna analýza pre C29H34N2O2:
vypočítané %: C, 74,01; H, 7,28; N, 11,91; nájdené %: C, 73,95; H, 7,54; N, 11,84.
Zlúčeniny podľa príkladov 4 až 72 sa pripraví spôsobmi opísanými v príkladoch 1 až 3.
·· • · • ·
Príklad | R1 | B | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
4 | H | H | 1 | bezfarebné kryštály (MeOH), 1.1. 232-239 °C (za rozkladu) Elementárna analýza pre C35H3 ^ÍN^ vypočítané %: C, 77,40; H, 5,75; N, 10,32; nájdené %: C, 77,35; H, 5,79; N, 10,19; |
5 | Ph | H | 1 | bledožlté kryštály (MeOH), 1.1. 165-168 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C41H35CIN4: vypočítané %: C, 79,53; H, 5,70; N, 9,05; nájdené %: C, 79,29; H, 5,74; N, 9,05; |
6 | H | Cl | 2 | bezfarebné kryštály (MeOH), 1.1. 266-268 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C36H32CI2N4: vypočítané %: C, 73,09; H, 5,45; N, 9,47; nájdené %: C, 73,15; H, 5,54; N, 9,41; |
7 | Ph | H | 2 | bledožlté kryštály (CH2Cl2-EtOH) 1.1. 246,5-249 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C42H37CIN4; vypočítané %: C, 79,66; H, 5,89; N, 8,85; nájdené %: C, 79,55; H, 6,12; N, 8,71; |
8 | Ph | H | 3 | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 227,5-23 1 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C43H39CIN4.1/4H2O: vypočítané %: C, 79,24; H, 6,11; N, 8,60; nájdené %: C. 79,26; H, 6,09; N, 8,55; |
• ·· ·· ·· ·· *··· ···· ·· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
Príklad | R1 | B | Ra | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
9 | H | H | Bn | 2 | bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t. 124,5-125 °C Elementárna analýza pre C24H25CIN4: vypočítané %: C, 71,19; H, 6,22; N, 13,84; nájdené %: C, 71,22; H, 5,97; N, 13,79 |
10 | Ph | H | Boe | 0 | bezfarebné kryštály (AcOEt-MeOH) t.t. 250-255 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C26H27CIN4O2: vypočítané %: C, 67,45; H, 5,85; N, 12,10; nájdené %: C, 67,42; H, 5,88; N, 12,02 |
11 | H | H | Boe | 2 | bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t. 188-189 °C Elementárna analýza pre C22H27CIN4O2: vypočítané %: C, 63,68; H, 6,56; N, 13,50; nájdené %: C, 63,45; H, 6,60; N, 13,40 |
12 | Ph | Cl | Boe | 2 | bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t. 192-193 °C Elementárna analýza pre C28H30CI2N4O2: vypočítané %: C, 64,00; H, 5,75; N, 10,66; nájdené %: C, 64,04; H, 5,59; N, 10,61 |
13 | Ph | M e | Boe | 2 | bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t. 182,5-183,5 °C Elementárna analýza pre C29HJ3CIN4O2: vypočítané %: C. 68,97; H, 6,59, N, 1 1.09. nájdené %: C, 68,91; H, 6,41; N, 11,06 |
• ·· ·· ·· ·· ··· · · ·· · · ··
Pr. | B | R3 | W | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
14 | MeO | BocN^^j | CH | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 188,5-189,5 °C Elementárna analýza pre C29H33CIN4O3: vypočítané %: C, 66,85; H, 6,38; N, 10,75; nájdené %: C, 66,70; H, 6,42; N, 10,70 |
15 | H | BocN'^j | N | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 225,5-227,5 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C27H3oC1N502: vypočítané %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nájdené %: C, 65,85; H, 6,21; N, 14,21 |
16 | H | BocN^> | CH | bezfarebné kryštály (AcOEt-heptán) 1.1. 159-161 °C Elementárna analýza pre Ο28Η3 iC1N4O2: vypočítané %: C, 68,49; H, 6,36; N, 1 1,41; nájdené %: C, 68,36; H, 6,27; N, 11,37 |
17 | H | a Boe | CH | bezfarebné kryštály (AcOEt-izomér-Pr2O) 1.1. 154,5-156 °C Elementárna analýza pre C28H31CIN4O2: vypočítané %: C, 68,49; H, 6,36; N, 11,41; nájdené %: C, 68,59; H, 6,15; N, 11,38 |
18 | H | BocNOx | CH | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 166,5-167,5 °C Elementárna analýza pre C28H31C1N4O2: vypočítané %: C, 68.49; H, 6,36; N, 1 1,4 1. nájdené %: C, 68,50; H, 6,43; N, 1 1,32 |
··
·· · | • | • | • | • · | • · | • · |
• | ·· | • · | • · | • · | • | |
• · | • | • · | • | ··· · | • · | • |
• · | • | • · | • | • · | • | |
··· | ·· | ·· | ·· | • · | ··· |
Pr. | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
19 | C1 | BocN^^i kX | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 186,5-187,5 °C Elementárna analýza pre C27HjoC1N502: vypočítané %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nájdené %: C, 65,97; H, 6,31; N, 14,18 |
20 | C1 | Q BocNx/X | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 195,5-196,5 °C Elementárna analýza pre C27H29CIN4O3: vypočítané %: C, 65,78; H, 5,93; N, 11,36; nájdené %: C, 65,73; H, 5,86; N, 11,38 |
21 | C1 | BocHN^^z-s. | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) 1.1. 191,5-192 °C Elementárna analýza pre C28H32CIN5O2: vypočítané %: C, 66,46; H, 6,37; N, 13,84; nájdené %: C, 66,42; H, 6,33; N, 13,69 |
22 | Me | BocHN_^\_ | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) 1.1. 164,5-165 °C Elementárna analýza pre C29H35N5O2: vypočítané %: C, 71,72; H, 7,26; N, 14,42; nájdené %: C, 71,40; H, 7,24; N, 14,28 |
• · ··
Pr. | R1 | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
23 | Ph | Cn | 2 | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) t.t. 185-188 °C Elementárna analýza pre C25H25CIN4O2: vypočítané %: C, 66,88; H, 5,61; N, 12,48; nájdené %: C, 66,59; H, 5,63; N, 12,45 |
24 | Ph | HO | 2 | bezfarebné kryštály (izo-PrOH) t.t. 164-170 °C Elementárna analýza pre C23H23CIN4O: vypočítané %: C, 67,89; H, 5,70; N, 13,77; nájdené %: C, 67,62; H, 5,71; N, 13,63 |
25 | Ph | o | 2 | bledé, nažltlohnedé kryštály (AcOEt) t.t. 182-183 °C Elementárna analýza pre C22H21CIN40.1/4H2O: vypočítané %: C, 66,49; H, 5,45; N, 14,10; nájdené %: C, 66,26; H, 5,50; N, 14,03 |
26 | H | o / | 3 | bledohnedé kryštály (AcOEt) t.t. 130,5-131,5 °C Elementárna analýza pre C17H19CIN4O: vypočítané %: C, 61,72; H, 5,79; N, 16,94; nájdené %: C, 61,72; H, 5,76; N, 16,90 |
27 | Ph | o | 3 | bledohnedé kryštály (MeOH) t.t. 183,5- 184,5 °C Elementárna analýza pre C23H23CIN4O: vypočítané %: C, 67,89; H, 5,70; N, 13.77. nájdené %: C, 67,91. H, 5,66; N, 13,80 |
• · ··
Pr. | R1 | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
28 | H | O / | 2 | bledohnedé kryštály (izo-Pr2O) 1.1. 105-105,5 °C Elementárna analýza pre C17H19CIN4: vypočítané %: C, 64,86; H, 6,08; N, 17,80; nájdené %: C, 64,83; H, 6,11; N, 17,72 |
29 | P h | 'Cl· | 2 | bledohnedé kryštály (MeOH) 1.1. 226-227 °C Elementárna analýza pre C23H23C1N4: vypočítané %: C, 70,67; H, 5,93; N, 14,33; nájdené %: C, 70,44; H, 5,56; N, 14,29 |
30 | H | o- | 2 | hnedé kryštály 1.1. 130,5-131,5 °C NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,80-1,90 (4H, m), 2,58-2,76 (4H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 4,78-4,91 (2H, m), 7,68 (1H, t, J=6,5 Hz), 7,72 (1H, t, J=6,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,22 (2H, d, J=6,5 Hz). Hmotnostné spektrum m/z: 300, 302 (M*, 3:1) |
31 | Ph | o- | 2 | bledohnedé kryštály (MeOH) 1.1. 191-192 °C Elementárna analýza pre C22H21C1N4: vypočítané %: C, 70,11; H, 5,62; N, 14,87; nájdené %: C, 70.00; H, 5,65; N, 14,86 |
• | ·· | • · | 4 · | ·· | • | |
·· · | • · · | • · | • 9 | • · | ||
• | ·· | • · | • · | • | • | • |
• · | • · · · | ··· | • · | • | • | |
• · | • · · | • | • | « | • | |
·· | • · | «· | ··· |
Pr. | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | |||
32 | bezfarebná amorfná tuhá hmota | |||
Boe / | Ph | NMR spektrum δ (DMSO-de) ppm: 0,99 (3H, | ||
ť | brs), 1,32 (3H, brs), 1,68 (2H, brs), 2,13 (1H, | |||
rV | brs), 2,49 (9H, s), 4,62-4,72 (2H, m), 7,70-7,67 | |||
A/ | « I | (3H, m), 7,74-7,82 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J=8, | ||
N | Cl | 1,5 Hz), 8,42 (1H, d, J=8 Hz) | ||
IR spektrum v (KBr) cm’1: 1690 | ||||
Hmotnostné spektrum m/z: 476, 478 (M+, 3:1) | ||||
Špecifická rotácia: | ||||
[a]D 20: -60,2° (c=0,l, DMSO) | ||||
33 | BocN^^J | Ph | bezfarebné kryštály (AcOEt) | |
O | \X | t.t. 215-218 °C (pri rozklade) | ||
f | /\ | A7 | Elementárna analýza pre C28H35CIN4O2: | |
L | vypočítané %: C, 67,93; H, 7,13; N, 1 1,32; | |||
nájdené %: C, 67,70; H, 7,17; N, 11,23 | ||||
34 | bezfarebné kryštály (MeOH-izo-PrOH) | |||
BocN^ | 1 | Ph 1 N | t.t. 185-188 °C | |
A/ | Kz | Elementárna analýza pre C27H33C1N4O2: | ||
c | ζΑι | vypočítané %: C, 67,42; H, 6,91; N, 11,65; | ||
nájdené %: C, 67,31; H, 6,66; N, 11,57 | ||||
35 | hnedé (AcOEt) | |||
Bochľ^ | 1 | Ph / N | t.t. 199-200 °C | |
Elementárna analýza pre C26H29C1N4O2S: | ||||
s- | íT'5*/ | |||
V | XX, | vypočítané %: C, 62,83; H, 5,88; N, 11,27; | ||
N Cl | nájdené %: C, 62,74; H, 5,83; N, 11,16 |
BocN ··
·· ·· • ·· • ·· • ·· ··· ··
·· | ·· | ·· | ||
• · | • | • | • | • |
• · | • | • | • | • |
• · t | ··· | • · | • | |
• · ·· | • ·» | • ·· | • |
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
36 | Me | bledohnedé kryštály (izo-PrOH) 1.1. 202-203 °C Elementárna analýza pre C23H29CIN4O2: vypočítané %: C, 64,40; H, 6,81; N, 13,06; nájdené %: C, 64,39; H, 7,04; N, 12,95 |
37 | n-Bu | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) 1.1. 159,5-160,5 °C Elementárna analýza pre C215H35CIN4O2: vypočítané %: C, 66,30; H, 7,49; N, 11,89; nájdené %: C, 66,16; H, 7,53; N, 11,82 |
38 | a | bezfarebné kryštály (izomér-PrOH) 1.1. 174-175 °C Elementárna analýza pre C28H37CIN4O2.1/4H2O: vypočítané %: C, 67,05; H, 7,54; N, 1 1,17; nájdené %: C, 67,08; H, 7,47; N, 10,92 |
39 | Bn | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr20) 1.1. 165-165,5 °C Elementárna analýza pre C29H33CIN4O2: vypočítané %: C, 68,97; H, 6,59; N, 1 1,09; nájdené %: C, 68,93; H, 6,72; N, 10,99 |
40 | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 219-220,5 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C30H33CIN4O2.1/4H2O: vypočítané %: C, 69,08; H, 6,47; N, 10,74; nájdené %: C, 69,25; H, 6,41; N, 10,69 |
• · | • · | • · | • | ||
• | • | • · | • · | • · | |
• | • | • · | • · | • | |
• · | • | ··· · | • | • | • |
• · | • | • | • | • | |
• · | • · | ·· | • · · |
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
41 | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 137-142 °C Elementárna analýza pre C29H33CIN4O2.1/2H2O: vypočítané %: C, 67,76; H, 6,67; N, 10,90; nájdené %: C, 67,82; H, 6,49; N, 10,92 | |
42 | jO” | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 153,5-157 °C Elementárna analýza pre C29H33CIN4O3: vypočítané %: C, 66,85; H, 6,38; N, 10,75; nájdené %: C, 66,84; H, 6,54; N, 10,78 |
43 | ’30 | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 160-161 °C Elementárna analýza pre C28H30CIFN4O2.1/8Η2Ο; vypočítané %: C, 65,78; H, 5,96; N, 10,96; nájdené %: C, 65,57; H, 5,67; N, 10,94 |
44 | bezfarebné jemné ihličky (AcOEt-heptán) 1.1. 180-182 °C Elementárna analýza pre C28H30CIFN4O2: vypočítané %: C, 66,07; H, 5,94; N, 1 1,01; nájdené %: C, 66,10; H, 5,71; N, 11,06 | |
45 | jO | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr20) 1.1. 126-129,5 °C Elementárna analýza pre C28H3riClFN4O2: vypočítané %: C, 66,07; H, 5,94; N, 1 1,01; nájdené %: C, 66,06; H, 5,76; N, 11,01 |
• ·· · · · · · · ···· ···· · · · ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· t
Pr. | R* | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
46 | 'Á F | bezfarebné (izo-PrOH) t.t. 199,5-200 °C Elementárna analýza pre C2eH27ClF4N4O2: vypočítané %: C, 59,74; H, 4,83; N, 9,95; nájdené %: C, 59,61; H, 4,89; N, 9,90 |
47 | bezfarebné kryštály (izomér-PrOH) t.t. 216,5-217,5 °C Elementárna analýza pre C28H26C1FjN4O2: vypočítané %: C, 57,89; H, 4,51; N, 9,64; nájdené %: C, 57,88; H, 4,56; N, 9,62 | |
48 | bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t. 199,5-200,5 °C Elementárna analýza pre C27H30CIN5O2: vypočítané %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nájdené %: C, 65,77; H, 5,99; N, 14,25 | |
49 | X | bezfarebné prizmy (AcOEt-heptán) t.t. 182-183 °C Elementárna analýza pre C27H30CIN5O2: vypočítané %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nájdené %: C, 65,95; H, 6,26; N, 14,24 |
50 | X | bezfarebné prizmy (AcOEt) t.t. 213-214 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C27H30CIN5O2: vypočítané %: C, 65,91; H, 6,15; N, 14,23; nájdené %: C, 65,87; H, 6,20; N, 14,23 |
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
51 | xr”· | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 179-186 °C Elementárna analýza pre C29H33CIN4O2S: vypočítané %: C, 64,85; H, 6,19; N, 10,43; nájdené %: C, 64,82; H, 6,45; N, 10,37 |
52 | x^ | bezfarebné kryštály (izo-PrOH) 1.1. 203-203,5 °C Elementárna analýza pre C29H30CIF3N4O2: vypočítané %: C, 62,31; H, 5,41; N, 10,02; nájdené % : C, 62,24; H, 5,42; N, 9,99 |
53 | JT | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 224-225 °C Elementárna analýza pre C34H35CIN4O2: vypočítané %: C, 72,01; H, 6,22; N, 9,88; nájdené %: C, 72,02; H, 6,21; N, 9,92 |
54 | xr | bezfarebné kryštály (izo-PrOH) 1.1. 197-198 °C Elementárna analýza pre C34H35CIN4O3: vypočítané %: C, 70,03; H, 6,05; N, 9,61; nájdené %: C, 69,83; H, 6,08; N, 9,58 |
55 | P | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 196,5-197 °C Elementárna analýza pre C26H29CIN4O3: vypočítané %: C, 64,93; H, 6,08; N, 1 1,65; nájdené % : C, 64,83; H, 6,27; N, 1 1,69 |
··
Pr. | R* | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
56 | P | Me | bledožlté kryštály (izo-PrOH) 1.1. 185,5-186 °C Elementárna analýza pre C27H32N4O3: vypočítané %: C, 70,41; H, 7,00; N, 12,16; nájdené %: C, 70,32; H, 7,19; N, 12,13 |
57 | P | Cl | bezfarebné kryštály (MeOH) t.t. 151,5-153 °C Elementárna analýza pre C26H29CIN4O2S: vypočítané %: C, 62,83; H, 5,88; N, 1 1,27; nájdené %: C, 62,77; H, 6,01; N, 11,24 |
58 | P | Me | bledožlté kryštály (izo-PrOH) t.t. 181,5-182,5 °C Elementárna analýza pre C27H32N4O2S: vypočítané %: C, 68,04; H, 6,77; N, 11,75; nájdené %: C, 67,86; H, 6,99; N, 11,63 |
59 | P | Cl | bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t. 197-198 °C Elementárna analýza pre C25H28CIN5O2S: vypočítané %: C, 60,29; H, 5,67; N, 14,06; nájdené %: C, 59,98; H, 5,54; N, 13,84 |
60 | P | Me | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) t.t. 191-193 °C Elementárna analýza pre 036^^5028: vypočítané %: C, 65.38; H, 6,54; N, 14,66; nájdené %: C, 65,34; H, 6,53; N, 14,43 |
• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
61 | u. | žltá amorfná tuhá hmota; NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 1,06-1,09 (2H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,40-1,45 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,82-1,90 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 3,05 (3H, s), 4,00-4,10 (2H, m), 4,62 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 7,61 (1H, t, J=7 Hz), 7,67-7,71 (3H, m), 8,14 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,24 (1H, d, J=7,5 Hz). IR spektrum v (KBr) cm1: 1692. Hmotnostné spektrum m/z: 488 (M+) |
62 | ψ: F | bezfarebné kryštály (AcOEt) 1.1. 195-196 °C Elementárna analýza pre C29H29FjN4O2: vypočítané %: C, 62,14; H, 5,21; N, 9,99; nájdené %: C, 62,07; H, 5,25; N, 9,94 |
·· ·· ·· ·· • · · · 9 ·φ·· ·· · · · · ·· • e · · · ··· · ·· ·· ·· · ··
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
63 | bledožlté kryštály (AcOEt) t.t. 199,5-200,5 °C Elementárna analýza pre CjsHjjNsOj: vypočítané %: C, 71,31; H, 7,05; N, 14,85; nájdené %: C, 71,37; H, 7,14; N, 14,83 | |
64 | JX | bezfarebné kryštály (MeOH-izo-PrjO) t.t. 177,5-179 °C Elementárna analýza pre C30H33F3N4O2: vypočítané %: C, 66,90; H, 6,18; N, 10,40; nájdené %: C, 66,89; H, 6,08; N, 10,37 |
65 | p | bledohnedé kryštály (AcOEt) t.t. 193-194 °C Elementárna analýza pre Ο27Η33Ν5Ο2: vypočítané %: C, 70,56; H, 7,24; N, 15,24; nájdené %: C, 70,61; H, 7,16; N, 15,21 |
Pr. | R' | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
66 | HN-'S An | Cl | bezfarebné kryštály (EtOH) 1.1. 240-241 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C25H29C1N6O2: vypočítané %: C, 62.43; H, 6,08; N, 17,47; nájdené %: C, 62,49; H, 6,02; N, 17,51 |
67 | p | Me | bezfarebé kryštály (EtOH) 1.1. 228,5-230 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C26H32N6O2: vypočítané %: C, 67,80; H, 7,00; N, 18,25; nájdené %: C, 67,72; H, 6,93; N, 18,24 |
68 | MeN^^ P | Me | hnedá amorfná tuhá hmota NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 1,10-1,20 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,40-1,60 (3H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,05-4,15 (2H, m), 4,74 (2H, t, J=8 Hz), 6,30 (1H, t, J=2,5 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,67 (1H. t, J=8 Hz), 8,16 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8 Hz). IR spektrum v (KBr) cm’1: 1688. Hmotnostné spektrum m/z: 473 (M+) |
• | ·· | ·· | ·· | ·· | • | |
·· | • · | • | • | • · | • · | ·· |
• | ·· | • | • | • · | • · | • |
• | • · | • · | • | ··· | • · · | • |
• | • · | • | • | • | • · | • |
··· | ·· | ·· | ·· | ·· | ··· |
BocN
Pr. | R1 | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
69 | P / Me | C1 | žltá amorfná tuhá hmota; NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 1,05-1,15 (2H, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,60-4,65 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,68-7,75 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,24 (1H, d, J=7,5 Hz) |
70 | Me 'Ä | C1 | bledožlté kryštály (EtOH); t.t. 192-193 °C; Elementárna analýza pre C27H31CIN4O2S.5/4H2O: vypočítané %: C, 60,77; H, 6,33; N, 10,50; nájdené %: C, 60,82; H, 6,08; N, 10,17 |
71 | (D | Me | žltá amorfná tuhá hmota; NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 1,02-1,08 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,44-1,50 (3H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 3,05 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 8,14 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, d, J=8 Hz). IR spektrum v (KBr) cm'1: 1688. Hmotnostné spektrum m/z: 490 (M+) |
72 | Me | Me | bledožlté kryštály (AcOEt); t.t. 141-142 °C; Elementárna analýza pre C28H34N4O2S. 1/4H2O: vypočítané %: C, 67,92; H. 7,02; N, 1 1,31; nájdené %: C, 67,86; H, 6,84; N, 1 1,25 |
• ·· ·· · • · ·· • ·· • ·· ·· ·· ··· · • · ·· ·· ·
Príklad 73
Terc.butyl-4-[2-(4-chlór-2-hydroxy-1 H-imidazo[4,5 cjchinolin--1 -y I) ety 1- 1-piperidinkarboxylát
K roztoku 0,60 g terc.butyl-4-[2-(3-amino-2-chlór-4-chinolylamino)etyl]-l-piperidinkarboxylátu a 0,44 g trifosgénu v 10 ml 1,2-dichlóretánu, sa pridá po kvapkách 0,41 ml trietylamínu a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zneutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa 1,2dichlóretánom. Extrakt sa premyje nasýteným soľným roztokom a vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje diizopropyléterom a získa sa 0,57 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z 1,2-dichlóretánu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 222 až 223 °C.
Elementárna analýza pre C22H27CIN4O3: vypočítané %: C, 61,32; H, 6,32; N, 13,00; nájdené %: C, 61,15; H, 6,34; N, 13,00.
Príklad 74
Terc, buty 1-4-[2-[4-chlór-2-(4-metánsulfinyl fenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etyl]-1-piperidinkarboxylát
K suspenzii 0,63 g terc.butyl-4-[2-[4-chlór-2-(4-metyltiofenyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etyl]-l-piperidinkarboxylátu v 18 ml 1,4-dioxánu sa pridá roztok 0,38 jodistanu sodného v 6 ml vody a zmes sa mieša 13 hodín pri 50 °C. Potom sa reakčný roztok zahustí a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 1,2-dichlóretán-metanol (10:1) ako elučného prostriedku sa získa 0.47 g bezfarebnej tuhej hmoty. Rekryštalizáciou zo zmesí izopropanolu a vody sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 183 až 186 °C.
··
Elementárna analýza pre C29H33CIN4O3S. 1/4H2O:
vypočítané %: C, 62,46; H, 6,06; N, 10,05; nájdené %: C, 62,33; H, 5,90; N, 9,91.
Príklad 75
Terc.butyl-4-[2-[4-chlór-2-(4-metánsulfonylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin- 1-y 1] etyl]- 1-piperidinkarboxy lát
K roztoku 0,40 g terc.butyl-4-[2-[4-chlór-2-(4-metyltiofenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin- l-yl]etyl]-l-piperidinkarboxylátu v 20 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá postupne 0,40 g kyseliny m-chlórperbenzoovej a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zneutralizuje 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa 1,2dichlóretánom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje zmesou diizopropyléteru a dietyléteru a získa sa 0,42 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 149 až 156 °C.
Elementárna analýza pre C29H33CIN4O4S.I/4H2O: vypočítané %: C, 60,72; H, 5,89; N, 9,77;
nájdené %: C, 60,72; H, 5,81; N, 9,67.
Príklad 76
4-hydroxy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín
Roztok 871 mg 4-chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu a 2,5 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej v 8 ml 1,4-dioxánu sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 hodiny. Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví na 10 pomocou 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, prídavkom uhličitanu draselného a potom sa reakčná zmes extrahuje 1,2-dichlóretánom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa premyje etylacetátom a získa sa 522 mg svetlohnedých kryštálov. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú svetlohnedé kryštály s teplotou topenia 242,5 až 244 °C.
Elementárna analýza pre C23H24N40.1/4H2O: vypočítané %: C, 73,28; H, 6,55; N, 14,86; nájdené %: C, 63,32; H, 6,45; N, 14,77.
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov 77 až 79 sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 76.
Pr. | B | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rek ry š ta 1 i zác i u) |
77 | Cl | BnN^A <A | 2 | bezfarebné kryštály (MeOH) 1.1. 269-280 °C Elementárna analýza pre C24H25CIN4O: vypočítané %: C, 68,48; H, 5,99; N, 13,31; nájdené %: C, 68,32; H, 6,07; N, 13,29 |
78 | H | hn^A kA | 1 | bezfarebné kryštály (hydrochlorid) NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,56 (2H, q, J=1 1,5 Hz), 1,74 (2H, d, J=1 1,5 Hz), 2,10-2,25 (1H, m), 2,79 (2H, q, J=U,5 Hz), 3,24 (2H, d, J=11,5 Hz), 4,54 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,50 (1H, t, J=8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,84 (1H, brs), 8,95 (1H, brs), 11,62 (1H, s). IR spektrum v (KBr) cm'1: 3544, 3228, 1692. Hmotnostné spektrum m/z: 282 (M+) |
79 | H | BnN.'^A Cl | 1 | bezfarebné kryštály (hydrochlorid); NMR spektrum δ (DMSO-de) ppm: 1,65-1,85 (4H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,84 (2H, q, J=12Hz), 3,30 (2H, d, J= 12 Hz), 4,18 (2H, d, J=5 Hz), 4,51 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (1H, t, J=6,5 Hz), 7,40-7,60 (7H, m), 7,97 (1H, d. J = 8 Hz), 8,31 (1H, s), 10,63 (1H, brs), 11,58 (IH, s). IR spektrum v (KBr) cm’1: 3416, 1672. Hmotnostné spektrum m/z: 372 (M+) |
• ·
Príklad 80
Terc, buty 1-4-[2-(4-fenoxy-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl)-etyl]-l-piperidinkarboxylát
Zmes 4,46 g terc.butyl-4-[2-(4-chlór-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-l-piperídinkarboxylátu, 10,1 g fenolu a
1,80 g hydroxidu draselného sa mieša 7 hodín pri 120 °C. Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví na 10 pomocou 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa hnedá tekutina.
r
Získaná hnedá tekutina sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného prostriedku a získa sa 3,59 g bezfarebnej tuhej hmoty. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 130,5 až 132,5 °C.
Elementárna analýza pre C28H32N4O3:
vypočítané %: C, 71,16; H, 6,83; N, 11,86;
nájdené %: C, 71,10; H, 7,10; N, 11,69.
Zlúčeniny podľa príkladov 81 až 87 sa pripravia spôsobom podľa príkladu 80.
·· ·· · · • ·· • · · · • · · ··· ··
• · | • · | • * | ||
• | • | • 4 | • | * |
• | • | • · | • · | |
• | • | ··· · | • | 4 |
• · | • | • | 4 | |
• 4 | • · | ·· |
Pr. | R1 | R3 | rb | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
81 | H | BnN^A kA | H | bezfarebné kryštály (MeOH) t.t. 152,5-153,5 °C Elementárna analýza pre C30H30N4O: vypočítané %: C, 77,89; H, 6,54; N, 12,1 1; nájdené %: C, 78,00; H, 6,29; N, 12,05 |
82 | H | AcNx~> Uk | H | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O) t.t. 187-189,5 °C Elementárna analýza pre C25H26N4O: vypočítané %: C, 72,44; H, 6,32; N, 13,52; nájdené %: C, 72,35; H, 6,26; N, 13,42 |
83 | H | ΑοΝ'Ά Ck | F | bezfarebné kryštály (CHiCh-izo-P^O) t.t. 206,5-208,5 °C Elementárna analýza pre C25H25FN4O. l/8H2O: vypočítané %: C, 69,07; H, 5,85; N, 12,89; nájdené %: C, 69,11; H, 5,74; N, 12,85 |
84 | Ph | AcN'^A Ck | H | bezfarebné kryštály (MeOH-izo-P^O) t.t. 205-207,5 °C Elementárna analýza pre C31H30N4O.I/2H2O vypočítané %: C, 74,53; H, 6,25; N, 11,21; nájdené %: C, 74,52; H, 6,37; N, 11,10 |
• ·· | ·· ·· • · · · | ·· • · |
• | ·· · · | • · |
• • | • · · · · • · · · | ··· |
·· · | ·· ·· | ·· |
• e • · ·· ···
Pr. | R1 | RJ | rb | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
85 | H | BocN''~x 1 Ck | F | bezfarebné kryštály (AcOEt-hexán) 1.1. 133,5-135,5 °C Elementárna analýza pre C2gH3iFN4O3: vypočítané %: C, 68,55; H, 6,37; N, 11,42; nájdené %: C, 68,37; H, 6,47; N, 1 1,25 |
86 | Ph | BocN^^ | H | bezfarebné kryštály (izo-PrOH) t.t. 207-208 °C Elementárna analýza pre C34H36N4O3: vypočítané %: C, 74,43; H, 6,61; N, 10,21; nájdené %: C, 74,38; H, 6,68; N, 10,14 |
87 | H | O- | H | bledopurpurové kryštály NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,64-1,72 (4H, m), 2,55-2,58 (4H, m), 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 4,80 (2H, t, J=7 Hz), 7,25-7,31 (3H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=7 Hz). 8,29 (1H, d, J=7 Hz), 8,37 (1H, s). Hmotnostné spektrum (m/z): 358 (M+) |
• ·· ·· ·· ·· · ·· · · ···· ···· ··· ······· • e · · · · ··· · t · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 88
Terc, butyl 4-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-ly 1) - ety 1 ] -1 -piperidinkarboxylát
Zmes 4,40 g terc.butyl 4-[2-(4-fenoxy-l-imidazo[4,5-cJchinolin-l-yl)etyl]-l-piperidinkarboxylátu a 34,5 octanu amónneho sa mieša 3 hodiny pri 140 °C. Potom ss reakčná zmes spojí s vodou, hodnota pH sa upraví na 9 pomocou 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa premyje nasýteným soľným roztokom a vysuší sa a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého s použitím zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán-metanol (100:1 až 20:1) ako elučného prostriedku a premytím diizopropyléterom sa získa 1,88 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 193 až 193,5 °C.
Elementárna analýza pre C22H29N5O2:
vypočítané %: C, 66,81; H, 7,39; N, 17,71; nájdené %: C, 66,93; H, 7,48; N, 17,66.
Zlúčeniny podľa príkladov 89 až 92 sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 88.
9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Pr. | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
89 | BnN^A úA | bezfarebné kryštály (EtOH) t.t. 191,5-192 °C Elementárna analýza pre C24H27N5: vypočítané %: C, 74,77; H, 7,06; N, 18,17; nájdené %: C, 74,87; H, 7,18; N, 18,06 |
90 | AcN^A kA | bezfarebné kryštály (MeOH) t.t. 23 1,5-232,5 °C Elementárna analýza pre C19H23N5O: vypočítané %: C, 67,63; H, 6,87; N, 20,76; nájdené %: C, 67,46; H, 6,79; N, 20,63 |
91 | EtO2cA^^ | bezfarebné kryštály (EtOH) t.t. 166-167 °C Elementárna analýza pre C20H2SN5O2: vypočítané %: C, 65,37; H, 6,86; N, 19,06; nájdené %: C, 65,52; H, 6,76; N, 18,83 |
92 | C- | bledožlté kryštály (fumarát) (DMF-izo-Pr2O) t.t. 195-197 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C16H19N5.C4H4O4. 5/4H2O: vypočítané %: C, 57,20; H, 6,12; N, 16,86; nájdené % : C, 57,20; H, 6,23; N, 16,53 |
• · • | • · • · · | • · • | • · | ||
• | • | ||||
• | • | • · | • ··· | • · | • |
• | • | • | • · | • | • |
• ·· | ·· | • · | ·· | • |
Príklad 93
Terc.butyl-4-[2-(4-dimetylamino-2-fenyl-l H-imidazo[4,5c]-chinolin-1 -y l)ety IJ- 1-piperidinkarboxylát
Zmes 0,69 g terc.butyl-4-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-1 -y l)etyl]- 1-piperidinkarboxylátu a ml 50% vodného roztoku dimetylamínu sa mieša v uzatvorenej skúmavke 2 hodiny pri okolitej teplote 80 °C. Potom sa reakčný roztok spojí s vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa postupne premyje izopropanolom a diizopropyléterom a získa sa 0,52 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z izopropanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 170,5 až
171,5 °C.
Elementárna analýza pre C3oH37N502: vypočítané %: C, 72,12; H, 7,46; N, 14,02; nájdené %: C, 71,95; H, 7,72; N, 13,83.
Príklad 94
Terc.butyl-4-[2-[4-(4-metylpiperazin- l-yl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]- 1-piperidinkarboxylát
Zmes 0,80 g terc.butyl-4-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-1-piperidinkarboxylátu a 1 ml N-metylpiperazínu sa mieša 6 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa reakčný roztok spojí s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého s použitím zmesi etylacetát-heptán (1:3 až 1:1) ako elučného prostriedku, premyje sa zmesou diizopropyléteru a heptánu a získa sa 0,74 g
• ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · | |
bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou | z etylacetátu sa |
získajú bezfarebné ihličky s teplotou topenia 140 až 141 °C. Elementárna analýza pre C33H42N6O2:
vypočítané %: C, 71,45; H, 7,63; N, 15,15; nájdené %: C, 71,23; H, 7,65; N, 14,99.
Zlúčeniny podľa príkladov 95 až 102 sa pripravia spôsobmi opísanými v príkladoch 93 a 94.
Pr. | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
95 | NHMe | bezfarebné kryštály (izo-PrOH) 1.1. 161-162 °C Elementárna analýza pre C29H35N5O2. 1/2H2O: vypočítané %; C, 70,42; H, 7,34; N, 14,16; nájdené %: C, 70,31; H, 7,23; N, 13,95 |
96 | H | bezfarebné kryštály (izo-Pr2O) 1.1. 162-162,5 °C Elementárna analýza pre C31H37N5O2. 1/2H2O: vypočítané %: C, 71,51; H, 7,36; N, 13,45; nájdené %: C, 71,73; H, 7,35; N, 13,09 |
• ·· ·· ·· ·· · ·· · · ···· ···· • ·· ···· a · · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Pr. | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
97 | Ό | bezfarebné ihličky (MeOH) 1.1. 171-172 °C Elementárna analýza pre C33H41N5O2: vypočítané %: C, 73,44; H, 7,66; N, 12,98; nájdené %: C, 73,44; H, 7,88; N, 12,93 |
98 | O / | bezfarebné kryštály (izo-PrOH) 1.1. 189-190 °C Elementárna analýza pre C32H39N5O3: vypočítané %: C, 70,95; H, 7,26; N, 12,93; nájdené %: C, 71,22; H, 7,47; N, 12,94 |
99 | HHBn | svetlohnedá amorfná tuhá hmota NMR spektrum δ (CDC13) ppm: 0,99-1,06 (2H, m), 1,25-1,40 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,954,05 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,96 (2H, d, J=5,5 Hz), 6,11 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,50-7,55 (4H, m), 7,607,65 (2H, m), 7,94-7,96 (2H, m). IR spektrum v (KBr) cm’1: 3436, 1690. Hmotnostné spektrum m/z: 561 (M*) |
• | ·· | • · | ·· | ·· · | |||
·· · | • | • | • | • · | • | • | ·· |
• | ·· | • | • | • · | • | • | • |
• · | • | • · | • | ··· | • · | • | • |
• · | • | • | • | • | • | • | • |
··· | ·· | ·· | ·· | ·· | ··· |
Pr. | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
100 | 'X | bledožltá amorfná tuhá hmota NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 1,00-1,08 (2H, m), 1,30-1,35 (1H, m), 1,38-1,42 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 2,57 (2H, brs), 3,98 (2H, brs), 4,61 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,99 (2H, d, J=6 Hz), 7,33-7,35 (1H, m), 7,39 (2H, d, J=6 Hz), 7,51-7,59 (4H, m), 7,64-7,67 (2H, m), 7,88-7,89 (1H, m), 7,967,97 (1H, m), 8,53 (2H, d, J=6 Hz). IR spektrum v (KBr) cm'1: 3428, 1692. Hmotnostné spektrum m/z: 562 (M+) |
101 | bledohnedá amorfná tuhá hmota NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 0,98-1,06 (2H, m), 1,25-1,40 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,80-1,85 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,87 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,05 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,94 (2H, d, J=8,5 Hz). IR spektrum v (KBr) cm1: 3432, 1692. Hmotnostné spektrum m/z: 591 (M+) |
• | • · | • · | ·· | ·· | ||
·· · | • | • | • | • · | • · | |
• | ·· | • | • | • · | • · | |
• · | • | • · | • | ··· | • · | • |
• · | • | • · | • | • | • | |
··· | ·· | ·· | ·· |
Pr. | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
102 | H | bezfarebná amorfná tuhá hmota NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 0,87 (2H, q, J=5 Hz), 1,20-1,35 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (2H, t, J=12,5 Hz), 3,77 (2H, d, J=12,5 Hz), 4,64 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, t, J=8 Hz), 7,34 (2H, t, J=8 Hz), 7,44 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,16 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,24 (2H, d, J=8 Hz), 9,03 (1H, s). IR spektrum v (KBr) cm'1: 2932, 1692. Hmotnostné spektrum m/z: 547 (M+) |
Príklad 103
4-amino-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5c]-chinolin-trifluoracetát
Zmes 0,30 g terc.butyl-4-[2-[4-(4-metoxybenzylamino)-2-fenyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -y 1] etyl]-1 -piperidínkarboxylátu a 9 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 6 hodín pri okolitej teplote 65 °C. Potom sa reakčný roztok zahustí a zvyšok sa spojí s izopropanolom. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premytím s diizopropyléterom sa získa 0,31 g bledožltých kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi etanolu a izopropanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 223 až 224 °C.
Elementárna analýza pre C23H25N5.2CF3CO2H.H2O : vypočítané %: C, 52,51; H, 4,73; N, 11,34;
nájdené %: C, 52,61; H, 4,45; N, 11,61 • ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · · ···· ··· ···· ··· • · · · · · ··· · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 104 l-[2-(4-chlór-2-fenyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl)etyl-4-piperidinón
Zmes 0,39 g l-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-4,4-etyléndioxypiperidínu a 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, hodnota pH sa upraví na 11 pomocou 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa 0,42 g bezfarebnej tekutiny. Získaná tekutina sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého s použitím zmesi etylacetát-heptán (1:1) ako elučného prostriedku a získa sa 0,32 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z izopropanolu sa získajú bezfarebné ihličky s teplotou topenia 163 až 165 °C.
Elementárna analýza pre C23H21CIN4O: vypočítané %: C, 68,23; H, 5,23; N, 13,84;
nájdené %: C, 68,26; H, 5,31; N, 13,78
Príklad 105 l-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etyl]-4-piperidinón-oxim
Zmes 0,20 g l-[2-(4-chlór-2-fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-4-piperidinónu, 0,04 g hydroxylamínhydrochloridu. 0,09 g octanu sodného a 4 ml metanolu sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčný roztok zahustí a zvyšok sa spojí s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa a • ·· 99 ···· · ·· · · · · · · 9 ··· • ·· ···· 9 99 • · · · · · ··· · · ·· • · · · · 9 9 99 ··· ·· ·· ·· ·· ··· odparením rozpúšťadla sa získa 0,25 g bezfarebnej tuhej hmoty. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 201 až 207 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C23H22C1N50.1/2H2O:
vypočítané %: C, 64,41; H, 5,40; N, 16,33;
nájdené %: C, 64,75; H, 5,32; N, 16,09.
Príklad 106
Terc.butyl-4-[2-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)-etylj - 1-piperidinkarboxylát
Suspenzia 0,80 g terc.butyl-4-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-l-piperidinkarboxylátu a 0,30 g paládia na uhlíku v 80 ml metanolu sa katalytický hydrogénuje 12 hodín pri atmosférickom tlaku a pri izbovej teplote. Po skončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa f zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci sílikagelu s použitím zmesi etylacetátu a acetónu ako elučného prostriedku a získa sa 0,49 g bledožltých kryštálov. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 138 až 139 °C.
Elementárna analýza pre C28H32N4O2:
vypočítané %: C, 73,66; H, 7,06; N, 12,27;
nájdené %: C, 73,46; H, 7,21; N, 12,17.
Zlúčeniny podľa príkladov 107 až 109 sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 106.
• | ·· | ·· | ·· | «· · |
·· · | • | • · | • · | • · ·· |
• | ·· | • · | • · | • · · |
· | • | • · · | ··· | • · · · |
• · | • | • · | • | • · · |
··· | ·· | ·· | ·· | ·· ··· |
Pr. | R3 | in | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
107 | O. | 1 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH) 1.1. 258-261 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre Ci6H1gN4.2HCl.H2O: vypočítané %: C, 53,79; H, 6,21; N, 15,68; nájdené %: C, 53,49; H, 6,14; N, 15,67 |
108 | Ck | 2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH- C1CH2CH2C1) 1.1. 220-233 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre Cj 7H20N4.2HCI. 1/2H2O: vypočítané %: C, 56,36; H, 6,40; N, 15,46; nájdené %: C, 56,36; H, 6,18; N, 15,35 |
109 | n-BuN'^X | 2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOHizo-Pr2O), 1.1. 225-238 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C21H28N4.2HCI. 1/8H2O: vypočítané %: C, 61,27; H, 7,41; N,13,61; nájdené %: C, 61,03; H, 7,44; N, 13,50 |
Príklad 110
4-chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5c]-chinolín-hydrochlorid a -fumarát
Zmes 3,64 g 4-chlór-2-fenyl-l-[2-(N-trifenylmetyl-4piperidyl)etyl]-1 H-imidazo[4,5-c]chinolínu, 30 ml metanolu a 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1 hodinu pri izbovej
100 • · ·· ·· • T · · · · ·· • · · · · · · ·· •J · · · · ··· · ·· • · · · ·····
..............
teplote. Potom sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa postupne premyje etylacetátom a dietyléterom a získajú sa svetlohnedé kryštály (trifluóracetát). K získaným kryštálom sa pridá etylacetát a uskutoční sa extrakcia vodou. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví 10% vodným roztokom hydroxidu sodného na 11 a uskutoční sa extrakcia zmesou 1,2-dichlóreténu a metanolu. Extrakt sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa 1,74 g bezfarebnej tekutiny. Časť bezfarebnej tekutiny sa zmení obvyklým spôsobom na hydrochlorid. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú bezfarebné kryštályso teplotou topenia 257 až 265 °C (pri rozklade). Podobným bežne používaným spôsobom sa pripraví fumarátová soľ. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 185,5 až 186,5 °C (pri rozklade).
Hydrochlorid:
elementárna analýza pre C23H23CIN4.HCI.H2O: vypočítané %: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,58; nájdené %: C, 62,08; H, 5,77; N, 12,60.
Fumarát:
elementárna analýza pre C23H23CIN4.C4H4O4.H2O: vypočítané %: C, 61,77; H, 5,57; N, 10,67;
nájdené %: C, 62,04; H, 5,40; N, 10,70.
Príklad 111
4-fenoxy-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5cjchinolín-trifluóracetát
K roztoku 0,30 g terc.butyl-4-[2-(4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-l-piperidínkarboxylátu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá pri izbovej teplote 1 ml kyseliny
101 ·· · • ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· ι \ ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· trifluóroctovej a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Potom sa reakčný roztok zahustí. Získaná bledožltá pevná hmota sa postupne premyje izopropanolom a diizopropyléterom a získa sa 0,36 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a etanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 211 až 216 °C.
Elementárna analýza pre C23H24N4O.CF3CO2H. 1/8H2O: vypočítané %: C, 61,44; H, 5,21; N, 11,46;
nájdené %: C, 61,26; H, 5,05; N, 11,47.
Príklad 112
4-chlór-2-fenyl-l-[2-(l-piperazinyl)etyl]-lH-imidazo[4,5c]-chinolín-metánsulfonát
K roztoku 1,20 g terc.butyl-4-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-l-piperazínkarboxylátu v 12 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 1,2 ml kyseliny metánsulfónovej a zmes sa mieša pri izbovej teplote 5 minút. Potom sa reakčná zmes spojí s izopropanolom a etanolom a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou s výťažkom 1,24 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 256 až 270 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C22H22C1N5.2CH3SO3H:
vypočítané %: C, 49,35; H, 5,18; N, 11,99;
nájdené %: C, 49,60; H, 5,11; N, 12,16.
102 • ·· ·· ·· ·· · ·· ........·· • ·· · · · · · · · • · · · · · ··· · · · * ····· · · · « ····· ·· ·· ·· ···
Príklad 113
4-amino-1 -[2-(4-piperidyl)etyl]-1 H-imidazo[4,5cjchinolín-hydrochlorid
Zmes 1,57 g terc.butyl-4-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-l-piperidínkarboxylátu a 40 ml etylacetátového roztoku chlorovodíka sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pridá voda a hodnota pH sa upraví 10% vodným roztokom hydroxidu sodného na 10 a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa premyje etylacetátom a získa sa 1,01 g svetlohnedých kryštálov. Získané kryštály sa r prečistia chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého s použitím zmesi dichlórmetán-metanol (40:1 až 20:1) ako elučného prostriedku za výťažku bezfarebných kryštálov. Hydrochloridová soľ sa pripraví obvyklým spôsobom. Rekryštalizáciou z etanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 243 až 244 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C17H21N5.HCI.3/4H2O:
vypočítané %: C, 59,12; H, 6,86; N, 20,28;
nájdené %: C, 59,10; H, 6,83; N, 20,30.
Zlúčeniny podľa príkladov 114 až 186 sa pripravia spôsobom opísaným v príkladoch 110 až 113.
103 • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ···· ··· • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Pr. | R1 | B | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
114 | Ph | H | 0 | bezfarebné kryštály (ClCH2CH2Cl-AcOEt), 1.1. 253-256 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C2|H19C1N4: vypočítané %: C, 69,51; H, 5,28; N, 15,44; nájdené % : C, 69,29; H, 5,19; N, 15,27 |
115 | H | H | 1 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH-EtOH) 1.1. 273-286 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C|6H|7C1N4.2HC1; vypočítané %: C, 51,42; H, 5,12; N, 14,99; nájdené %: C, 51,47; H, 5,08; N, 14,85 |
116 | Ph | H | 1 | bezfarebné kryštály [fumarát] (MeOH), 1.1. 268-271,5 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre C22H2iClN4.1/2C4H4O4. 3/2H2O: vypočítané %: C, 62,40; H, 5,67; N, 12,13; nájdené %: C, 62,52; H, 5,28; N, 12,15 |
117 | H | H | 2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 258-267 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre Ci7Hi9C1N4.HC1: vypočítané %: C, 58,13; H, 5,74; N, 15,95; nájdené %: C, 57,88; H, 5,46; N, 15,78 |
118 | H | C1 | 2 | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (MeOH-izo- Pr2O). 1.1. 204-207,5 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre CnHigCuN^CFjCOjH. I/4H2O: vypočítané %: C, 48,78; H, 4,20; N, 11,98; nájdené %: C, 48,76; H, 4,34; N, 11,89 |
104 ·· ·· · ·· · • · · · · · ···· ·· ···· ·· • · · t · ··· · · · , • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Pr. | R1 | R2 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
119 | OH | Cl | 0 | bledohnedé kryštály (ClCH2CH2Cl-MeOH), t.t. 240-245 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C17H19CIN4O.1/2H2O: vypočítané %: C, 60,09; H, 5,93; N, 16,49; nájdené %: C, 60,32; H, 5,72; N, 16,41 |
120 | Me | Cl | 2 | bledohnedé kryštály [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 201-202 °C; Elementárna analýza pre C|8H21C1N4.CFjCO2H.5/4H2O vypočítané %: C, 51,62; H, 5,31; N, 12,04; nájdené %: C, 51,82; H, 5,12; N, 12,22 |
121 | CF, | Cl | 2 | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 223-235 °C, Elementárna analýza pre Ci8H 18CIF3N4.CF3CO2H: vypočítané %: C, 48,35; H, 3,85; N, 11,28; nájdené %: C, 48,31; H, 3,88; N, 11,21 |
122 | Ph | H | 2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 191,5-192,5 °C, Elementárna analýza pre C23H24N4.2HC1.H2O: vypočítané %: C, 61,74; H, 6,31; N, 12,52; nájdené %: C, 61,69; H, 6,51; N, 12,44 |
123 | Ph | Cl | 3 | bezfarebné jemné ihličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t. 260-263 °C(prirozklade) Elementárna analýza pre C24H2JC1N4.CF3CO2H: vypočítané %: C, 60,17; H, 5,05; N, 10,80; nájdené %: C, 59,94; H, 5,08; N, 10,80 |
105 • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · ·· • ·· · · · · ··· • · · · · · ··· · · e · ··· ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Pr. | R* | B | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
124 | Me | H | CH | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 199-201 °C, Elementárna analýza pre C24H26N4.HCI.7/2H2O: vypočítané %: C, 61,33; H, 7,29: N, 1 1,92; nájdené %: C, 61,21; H, 7,26; N, 11,80 |
125 | C1 | C1 | CH | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (MeOH), t.t. 249-255 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C23H22CI2N4.CF3CO2H; vypočítané %: C, 55,67; H, 4,30; N, 10,39; nájdené %: C, 55,75; H, 4,00; N, 10,47 |
126 | C1 | Me | CH | bezfarebné jemné ihličky [trifluoracetát] (MeOH) t.t. 255-262 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C24H25CIN4.CF3CO2H: vypočítané %: C, 60,17; H, 5,05; N, 10,80; nájdené %: C, 59,95; H, 5,03; N, 10,79 |
127 | C1 | MeO | CH | bledožlté kryštály (EtOH), t.t. 169-170 °C, Elementárna analýza pre C24H25CIN4O. I/2H2O: vypočítané %: C, 67,05; H, 6,10; N, 13,03; nájdené %: C, 67,32; H, 6,06; N, 13,02 |
128 | C1 | H | N | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (MeOH) t.t. 260 - 268 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C22H22CIN5.CF3CO2H: vypočítané %: C, 56,98; H, 4,58; N, 13,84; nájdené %: C, 56,76; H, 4,47; N, 13,82 |
106 • · · · · ·· ·· ·· · · ···· · · • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ·· · ·· ·· ·· · ·
Ph
Pr. | R2 | R3 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
129 | C1 | a H | bezfarebné prizmy (MeOH), 1.1. 191-193 °C, Elementárna analýza pre C23H23CIN4: vypočítané %: C, 70,67; H, 5,93; N, 14,33; nájdené %: C, 70,70; H, 6,08; N, 14,28 |
130 | C1 | HOx | bezfarebné kryštály (AcOEt), 1.1. 156,5-157,5 °C, Elementárna analýza pre C23H23CIN4: vypočítané %: C, 70,67; H, 5,93; N, 14,33; nájdené %: C, 70,64; H, 5,92; N, 14,21 |
131 | C1 | o | bezfarebné kryštály (EtOH), 1.1. 169-171 °C, Elementárna analýza pre C22H21CIN4O: vypočítané %: C, 67,26; H, 5,39; N, 14,26; nájdené %: C, 67,31; H, 5,55; N, 14,32 |
132 | C1 | bezfarebné kryštály [trifluóracetát), (izo-PrOH) 1.1. 158-163 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C23H24CIN5.2CF3CO2H.3/2H2O: vypočítané %: C, 49,06; H, 4,42; N, 10,60; nájdené % : C, 49,04; H, 4,41; N, 10,73 | |
133 | C1 | bledohnedé kryštály (AcOEt), 1.1. 88-89 °C, Elementárna analýza pre C24H27N5: vypočítané %: C, 71,74; H, 7,24; N, 17,36; nájdené %: C, 71,25; H, 7,23; N, 17,03 |
107 ··· • ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· ·· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · t • · · · · · · · ··· ·· ·· «· ··
Pr. | Fyzikálne vlastnosti | |||
(rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) | ||||
134 | H | Ph 1 'n | bezfarebné jemné ihličky [fumarát] (EtOH), t.t. 261-272 °C (pri rozklade). Elementárna analýza pre | |
í 1 | C22H21CIN4.1/2C4H4Os.5/2H2O: | |||
vypočítané %: C, 60,06; H, 5,88; N, 11,67; nájdené %: C, 60,07; H, 5,89; N, 11,60 Špecifická rotácia [α]ο20:-12,0° (c=0,l, DMSO) | ||||
135 | C | A | Ph 1 N | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), t.t. 215-221 °C (pri rozklade) |
c | n | Elementárna analýza pre | ||
CzjHzvCINvCFjCOíH: vypočítané %: C, 59,09; H, 5,55; N, 11,01; nájdené %: C, 58,85; H, 5,63; N, 11,05 | ||||
136 | HhA | Ph | bledohnedé kryštály [trifluóracetát], (MeOizo-PrOH), | |
A. | t.t. 225-232 °C (pri rozklade), | |||
Á zN | Elementárna analýza pre | |||
Λ | Tiť | |||
V | JL. λ N Cl | C22H25C1N4.CF3CO2H; vypočítané %: C, 58,24; H, 5,29; N, 1 1,32; nájdené %: C, 58,09; H, 5,29; N, 11,32 | ||
137 | HN^ | A | Ph ''f-ý / N | bledohnedé kryštály [trifluóracetát], (EtOH), t.t. 224-224,5 ’C, |
x/ | ||||
s | ί!Ί | Elementárna analýza pre | ||
^IT^CI | C2iH21ClN4S.CF3CO2H.3/2H2O; vypočítané %: C, 51,35; H, 4,68; N, 10,41; nájdené %: C, 51,65; H, 4,32; N, 10,16 | |||
108 • ·· ·· ·· ·· · •J · · · · · · · · ·· • ·· ······· • · · · · · ··· · · a « ··· ·· a··· ··· ·· ·· ta ····«
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
138 | n-Bu | bezfarebné kryštály (AcOEt), t.t. 130-131 °C, Elementárna analýza pre C21H27CIN4: vypočítané %: C, 68,00; H, 7,34; N, 15,10; nájdené %: C, 67,76; H, 7,59; N, 14,96 |
139 | Ό | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), t.t. 139-139,5 °C, Elementárna analýza pre C23H29CIN4.3/2CF3CO2H.H2O: vypočítané %; C, 53,29; H, 5,59; N, 9,56; nájdené %: C, 53,23; H, 5,33; N, 9,56 |
140 | Bn | bledohnedé kryštály (AcOEt-izo-P^O), t.t. 230-234 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C24H25CIN4.I/4H2O: vypočítané %: C, 70,40; H, 6,28; N, 13,68; nájdené %: C, 70,41; H, 6,27; N, 13,54 |
141 | ^0 | bledožlté kryštály [metánsulfonát], (MeOH), t.t. 196-207 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C25H2sClN4.CH3SO3H.H2O; vypočítané %: C, 51,71; H, 5,62; N, 8,93; nájdené %: C, 51,59; H, 5,42; N, 8,87 |
109
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
142 | jT | bezfarebné kryštály [fumarát] (MeOH), t.t. 224-229 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C24H25CIN4. C4H4O4.H2O: vypočítané %: C, 62,39; H, 5,80; N, 10,39; nájdené %: C, 62,46; H, 5,51; N, 10,42 |
143 | bezfarebné kryštály [fumarát] (EtOH), t.t. 213,5-216 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C24H25CIN40.1/4H2O: vypočítané %: C, 62,10; H, 5,49; N, 10,35; nájdené %: C, 61,94; H, 5,45; N, 10,30 | |
144 | jQ” | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (MeOH-izoPr2O); t.t. 253-257 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre C24H25CIN4S.CF3CO2H. 1/2H2O: vypočítané %: C, 55,76; H, 4,86; N, 10,00; nájdené %: C, 55,67; H, 4,59; N, 9,99 |
145 | Me A' | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 218-225 °C (pri rozklade). Elementárna analýza pre C24H25CIN4OS. CF3CO2H: vypočítané %: C, 55,07; H, 4,62; N, 9,88; nájdené %: C, 54,91; H, 4,69; N, 9,77 |
146 | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (MeOH), t.t. 270-277 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C24H25CIN4O2S. CF3CO2H: vypočítané %: C, 53,56; H, 4,49; N, 9,61; nájdené %: C, 53,5 1; H, 4,50; N, 9,62 |
110 ··
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
147 | ’Ό | bezfarebné kryštály [fumarát] (EtOH), t.t. 192-198 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre C23H22CIFN4.C4H4O4.H2O: vypočítané %: C, 59,72; H, 5,20; N, 10,32; nájdené %: C, 59,81; H, 5,07; N, 10,33 |
148 | bezfarebné kryštály [fumarát] (MeOH-izoPrOH), t.t. 184-187 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre C23H22CIFN4.C4H4O4.H2O: vypočítané %: C, 59,72; H, 5,20; N, 10,32; nájdené %: C, 60,00; H, 4,91; N, 10,34 | |
149 | Ό | bezfarebné kryštály [fumarát] (MeOH), t.t. 204-209 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre C23H22CIFN4.C4H4O4.H2O: vypočítané %: C, 59,72; H, 5,20; N, 10,32; nájdené %: C, 59,53; H, 4,92; N, 10,41 |
150 | Ά F | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), t.t. 260-263 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C23H19C1F3N4.CF3CO2H.H2O; vypočítané %: C, 50,47; H, 3,73; N, 9,42; nájdené %: C, 50,33; H, 3,53; N, 9,51 |
151 | u. u. | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (MeOH), t.t. 259-261 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre CjsH^CIFj^.CFjCOjH: vypočítané %: C, 50,48; H, 3,22; N, 9,42; nájdené %: C, 50,28; H. 3,28; N, 9,46 |
111 ··
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
152 | bezfarebné kryštály [metánsulfonát] (EtOH), 1.1. 195-202 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre CzzHzzCINj.CHjSOjH.SMHzO: vypočítané %: C, 54,1 1; H, 5,63; N, 13,72; nájdené %: C, 54,13; H, 5,45; N, 13,63 | |
153 | Xi | bezfarebné kryštály [fumarát] (MeOH-EtOH), 1.1. 181-185,5 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C2jHj2ClNs.C4H4O4.4H2O: vypočítané %: C, 59,37; H, 5,37; N, 13,31; nájdené %: C, 59,37; H, 5,1 1; N, 13,37 |
154 | jO | bledožlté jemné ihličky [trifluóracetát] (EtOH); 1.1. 197,5-204 °C (pri rozklade); Elementárna analýza pre C22H22CIN5.CF3CO2H. 1/4H2O: vypočítané %: C, 56,47; H, 4,64; N, 13,72; nájdené %: C, 56,45; H, 4,58; N, 13,72 |
155 | XT | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), 1.1. 250-255 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C29H27CIN4.CF3CO2H; vypočítané %: C, 64,08; H, 4,86; N, 9,64; nájdené %: C, 63,81; H, 4,92; N, 9,63 |
156 | XT | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), 1.1. 144,5-145,5 °C; Elementárna analýza pre C29H27CIN4O.CF3CO2H.3/2H2O: vypočítané %: C, 59,66; H, 5,01; N, 8,98; nájdené %: C, 59,44; H, 4,71; N, 9,04 |
112
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
157 | Xr“’ | bledozelené kryštály [trifluoracetát] (EtOH), t.t. 174-175 °C, Elementárna analýza pre C24H22CIF3N4.CF3CO2H.5/4H2O: vypočítané %: C, 52,44; H, 4,32; N, 9,41; nájdené %: C, 52,54; H, 4,19: N, 9,53 |
158 | _p | bezfarebné kryštály [trifluoracetát] (MeOH), t.t. 231-241 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C21H21CIN4O.CF3CO2H.I/2H2O: vypočítané %: C, 54,82; H, 4,60; N, 11,12; nájdené %: C, 54,73; H, 4,42; N, 11,21 |
159 | P | bezfarebné kryštály [trifiuóracetát] (EtOH); t.t. 256-261 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C2iH21ClN4S.CF3CO2H. 1/4H2O: vypočítané %: C, 53,59; H, 4,40; N, 10,87; nájdené %: C, 53,53; H, 4,33; N, 10,90 |
160 | P | bezfarebné kryštály [trifiuóracetát] (MeOH), t.t. 270-273 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C2oH2|C1N6.CF3C02H. 1/2H2O; vypočítané %: C, 52,44; H, 4,60; N, 16,68; nájdené %: C, 52,15; H, 4,74; N, 16,95 |
161 | O >=N | bledohnedé kryštály [trifiuóracetát] (EtOHEt2O), t.t. 203-203,5 °C. Elementárna analýza pre C20H20CIN5S.CF3CO2H: vypočítané %: C, 51,61; H, 4,13; N, 13,68; nájdené %: C, 51,48; H, 4,22; N, 13,52 |
113 ···
• · | ·· | ·· |
• · | • · | • · |
• · | • · | • · |
• · • · | ··· • | • · · • · |
·· | ·· | ·· |
Pr. | R1 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
162 | Xr' | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (izo-PrOH), t.t. 245-249 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C24H2JFN4.2HC1.3/4H2O: vypočítané %: C, 60,70; H, 6,05; N, 1 1,80; nájdené %: C, 60,81; H, 5,93; N, 11,72 |
163 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), NMR spektrum δ (DMSO-d6) ppm: 1,30-1,40 (2H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,70-1,80 (4H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,73 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,04 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,55-8,65 (2H, m), 8,84 (1H, brs), 9,06 (1H, brs) | |
164 | Ό | bledohnedé kryštály (AcOEt); t.t. 176-177,5 °C Elementárna analýza pre C23H25N5: vypočítané %: C, 74,36; H, 6,78; N, 18,85; nájdené %: C, 74,09; H, 6,90; N, 18,69 |
165 | O'' | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH-izoPrOH) t.t. >300 °C. Elementárna analýza pre C25H25F3N4.2HC1.1/2H2O: vypočítané %: C, 57,70; H, 5,42; N, 10,77; nájdené %: C, 57,72; H, 5,12; N, 10,79 |
166 | P | bledožlté kryštály (izo-PrOH), t.t. 166-167 °C. Elementárna analýza pre C22H24N4O.H2O: vypočítané %: C, 69,82; H, 6,92: N, 14,80; nájdené %: C, 69,53; H, 6,97; N. 14,59 |
114
·· ·· | ·· |
• · : : ·· · · • · · · · | • · • · ··· · |
s · · · | • |
·· ·· | ·· |
·· ♦ ·· ···· ···
ΗΝ
Pr. | R* | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
167 | HN-'S Á | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 218-219 °C. Elementárna analýza pre C21H24N6.3HC1: vypočítané %: C, 53,68; H, 5,79; N, 17,89; nájdené %: C, 53,63; H, 6,01; N, 17,89 |
168 | P | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (MeOH), t.t. 293-298 °C (pri rozklade), Elementárna analýza pre C2iH23N3S.2HCl.H2O: vypočítané %: C, 53,84; H, 5,81; N, 14,95; nájdené %: C, 53,59; H, 5,71; N, 14,82 |
169 | P | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (EtOH); t.t. 196-199 °C. Elementárna analýza pro C22H24N4S.3H2O: vypočítané %: C, 52,48; H, 6,41; N, 11,13; nájdené %: C, 52,44; H, 6,68; N, 11,13 |
170 | P / Me | bledožlté kryštály [trifluóracetát] (EtOH), t.t. 228-229 °C Elementárna analýza pre C23H26N4S.3/2CF3CO2H. 1/2H2O: vypočítané %: C, 54,73; H, 5,03; N, 9,82; nájdené %: C, 54,46; H, 4,91; N, 10,00 |
171 | Me A | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (EtOH) t.t. 274-277 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C23H26N4S.2HC1.5/4H2O: vypočítané %: C, 56,84; H, 6,33; N, 11,53; nájdené %: C, 56,79; H, 6,11; N, 11,51 |
115 • · ··
Pr. | R1 | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
172 | p / Me | Cl | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), 1.1. 189-190 °C. Elementárna analýza pre C22H23CIN4S.3/2CF3CO2H: vypočítané %: C, 51,59; H, 4,24; N, 9,63; nájdené %: C, 51,54; H, 4,29; N, 9,65 |
173 | Me | Cl | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), 1.1. 194-195 °C. Elementárna analýza pre C22H23CIN4S.5/4CF3CO2H: vypočítané %: C, 53,16; H, 4,42; N, 10,12; nájdené % : C, 53,18; H, 4,39; N, 10,39 |
174 | Hp | Me | bledohnedé kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 245,5-246,5 °C. Elementárna analýza pre C22H25N5.2HCI.3/2H2O: vypočítané %: C, 57,52; H, 6,58; N, 15,24; nájdené %: C, 57,65; H, 6,33; N, 15,23 |
175 | MeN^’S P | Me | bledohnedé kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 224-225 °C. Elementárna analýza pre C23H27N5.2HCI.5/2H2O: vypočítané %: C, 56,21; H, 6,97; N, 14,25; nájdené %: C, 55,95; H, 6,70; N, 14,23 |
176 | H | bezfarebné prizmy [trifluóracetát] (EtOH-izo-Pr2O). 1.1. 189,5-192,5 °C. Elementárna analýza pre C23H23FN4O.CF3CO2H: vypočítané %: C, 59,52; H, 4,80; N, 11,11; nájdené %: C, 59,41; H, 4,89; N, 11,16 |
116 • ·
Pr. | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
177 | OPh | bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (EtOH), 1.1. 214,5-215,5 °C. Elementárna analýza pre C29H28N4O.CF3CO2H. 1/2H2O vypočítané %: C, 65,14; H, 5,29; N, 9,80; nájdené %: C, 65,40; H, 5,07; N, 9,85 |
178 | NHPh | bezfarebné kryštály (MeOH-izo-PrOH), 1.1. 191-194 °C Elementárna analýza pre C29H29N5: vypočítané %: C, 77,82; H, 6,53; N, 15,65; nájdené %: C, 77,76; H, 6,59; N, 15,56 |
179 | NHMe | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (izo-PrOH), 1.1. 209-210 °C Elementárna analýza pre C24H27N5.2HCI.7/4H2O: vypočítané %: C, 58,83; H, 6,69; N, 14,29; nájdené %: C, 58,88; H, 6,51; N, 14,13 |
180 | ΝΜβ2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH), 1.1. 205-206,5 °C. Elementárna analýza pre C25H29N5.2HCI.5/2H2O: vypočítané %: C, 58,02; H, 7,01; N, 13,53; nájdené %: C, 58,01; H, 7,02; N, 13,50 |
181 | H | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 210-212 °C. Elementárna analýza pre C26H29N5O.2HCl.H2O: vypočítané %: C, 62,15; H, 6,62; N, 13,94; nájdené %: C, 51,99; H, 6,44; N, 13,85 |
117 • ·
Pr. | R2 | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
182 | NHBn | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (izo-PrOH), 1.1. 244-245 °C Elementárna analýza pre C3oH31N5.2HC1.3/4H20: vypočítané %: C, 65,75; H, 6,35; N, 12,78; nájdené %: C, 65,81; H, 6,13; N, 12,68; |
183 | '!X | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 190-193 °C Elementárna analýza pre C29H30N6.3HCl.2H2O: vypočítané %: C, 57,29; H, 6,13; N, 13,82; nájdené %: C, 57,46; H, 5,98; N, 13,77 |
184 | p P^NMe | bledožlté kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 23 1,5-232 °C. Elementárna analýza pre C26H34N6.3HCI.3/4H2O: vypočítané %: C, 58,23; H, 6,72; N, 14,55; nájdené %: C, 58,12; H, 6,93; N, 14,46 |
185 | 'Ό | bezfarebné ihličky [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 187-189 °C. Elementárna analýza pre C28H33N5.2HCI.3/4H2O: vypočítané %: C, 63,93; H, 6,99; N, 13,31; nájdené %: C, 64,05; H, 6,93; N, 13,32 |
186 | O / | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH-izoPrOH); 1.1. 194-195 °C. Elementárna analýza pre C27H3|NSO.2HC1.3/2H2O: vypočítané %: C, 59,89; H, 6,70; N, 12,93; nájdené %: C, 59,72; H, 6,64; N, 12,85 |
118
·· • · · | ||
• | • · · · · | |
• | • · · · ··· · | • · |
• | • · · · | • · |
• | ·· ·· ·· | ·· e |
Príklad 187 l-[2-(N.-butyl-4-piperidyl)etyl]-4-chlór-lH-imidazo-[4,5c]-chinolín-hydrochlorid
K suspenzii 1,20 g 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-trifluóracetátu a 0,77 g uhličitanu draselného v 6 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote 0,30 ml butylbromidu a zmes sa mieša 5 hodín. Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví 10% vodným roztokom hydroxidu draselného na 10 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa 0,92 g bledohnedej tekutiny. Získaná tekutina sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa zfiltruje cez silikagél a zahustením filtrátu sa získa 0,87 g bezfarebnej tekutiny. Hydrochlorid sa pripraví obvyklým spôsobom. RekryŠtalizáciou zo zmesi metanolu a etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 144 až 158 °C.
Elementárna analýza pre C21H27CIN4.2HCI.I/2H2O: vypočítané %: C, 55,70; H, 6,68; N, 12,37;
nájdené %: C, 55,80; H, 6,65; N, 12,44.
Príklad 188 l-[2-(N-acetyl-4-piperidyl)etyl]-4-chlór-lH-imidazo[4,5c]-chinolín
K roztoku 0,60 g 4-chlór-1 -[2-(4-piperidyl)etylJ-1H-imidazo[4,5-c]chinolín-trifluóracetátu v 4 ml pyridínu sa pridajú 2 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa mieša hodinu pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí.
Zvyšok sa spojí s izopropanolom a diizopropyléterom a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a ich premytím
119 ·· ·· • ·· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· s diizopropyléterom sa získa 0,45 g bezfarebných kryštálov.
Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 183 až 186,5 °C.
Elementárna analýza pre Ci9H21ClN4O:
vypočítané %: C, 63,95; H, 5,93; N, 15,70;
nájdené %: C, 63,81; H, 5,87; N, 15,61.
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov 189 až 194 sa pripravia spôsobom opísaným v príkladoch 187 a 188.
Pr. | Ri | B | Rj | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
189 | Ph | H | Q | 2 | bezfarebné kryštály (izo-PrOH), 1.1. 167-168 °C. Elementárna analýza pre C24H25CIN4O: vypočítané %: C, 71,19; H, 6,22; N, 13,84; nájdené %: C, 71,00; H, 6,18; N, 13,56 |
190 | H | Cl | BnN^X Q | 2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), 1.1. 235-246 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C24H24CI2N4.1/4H2O: vypočítané %: C, 60,01; H, 5,35; N, 11,66; nájdené %: C, 60,01; H, 5,62; N, 11,67 |
120 ·· ·· · ···· · · · · ···· ··· ···· ··· • e · · · · ··· · · · · • · · ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Pr. | Ri | B | Rj | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
191 | H | H | “Ck | 1 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (EtOH), t.t. 248-257 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C23H23CIN4.HCI. 1/4H2O: vypočítané %: C, 63,96; H, 5,72; N, 12,97; nájdené %: C, 63,98; H, 5,80; N, 12,93 |
192 | Ph | H | “Ck | 2 | bezfarebné kryštály (CH^Ch-izo-P^O), t.t. 154,5-160 °C. Elementárna analýza pre C25H25CIN40.1/8H2O: vypočítané %: C, 69,00; H, 5,85; N, 12,87; nájdené %: C, 68,78; H, 5,78; N, 12,71 |
Pr. | R3 | m | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
193 | BnN^> Q | 1 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH-izoPr2O); t.t. 269-280 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C23H24N4.2HCI.3/4H2O vypočítané %: C, 62,37; H, 6,26; N, 12,65; nájdené %: C, 62,36; H, 6,45; N, 12,60 |
194 | Q | 2 | bezfarebné kryštály [hydrochlorid] (MeOH-izoPr2O); t.t. 150-156 °C (pri rozklade) Elementárna analýza pre C24H26N4-2HC1.1/2H2O vypočítané %: C, 63,71; H, 6,46; N. 12,38; nájdené %: C, 63,90; H, 6,68; N, 12,11 |
121 • ·· ·· ·· ·· ···· ··«· ··· • ·· ···· ·· • · · · e · ··· · · · • · · · · · ·· ··· 99 ·· ·· ·· ·
Príklad 195
4-chlór-l-[2-[N-(4-fluórfenylsulfonyl)-4-piperidyl]-etyl]lH-imidazo-[4,5-c]chinolín
K suspenzii 0,50 g 4-chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-trifluóracetátu a 0,32 g uhličitanu draselného v 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá po kvapkách pri izbovej teplote roztok 0,23 g p-fluórbenzénsulfonyl-chloridu v 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a zmes sa mieša 5 hodín. Hodnota pH reakčnej zmesi sa potom upraví pomocou 10% vodného roztoku hydroxidu sodného na 10 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa potom postupne premyje vodou a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa 0,35 g bezfarebnej pevnej hmoty. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu, etanolu a vody sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 175 až 178,5 °C.
Elementárna analýza pre C23H22CIFN4O2S: vypočítané %: C, 58,41; H, 4,69; N, 11,85; nájdené %: C, 58,43; H, 4,52; N, 11,88.
Príklad 196 l-[2-(N-metánsulfonyl-4-piperidyl)etyl]-4-fenoxy-lHímídazo-[4,5-c]chinoIín
K roztoku 1,00 g 4-fenoxy-l-[2-(4-piperidyI)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-trifluóracetátu a 0,57 ml trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri izbovej teplote 0,16 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom spojí s vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a odparením rozpúšťadla sa získa bezfarebná tekutina. Prídavkom etylacetátu získaná bezfarebná tekutina ztuhne a premytím
122 ·· • · ·· • · • · • ·· získa získaného pevného podielu bezfarebných kryštálov, dichlórmetánu a etylacetátu teplotou topenia 173,5 až 176
Elementárna analýza pre C24H26N4O3S:
9999
9 99
9 99 • 9 9999
99
9999
0,80 g zmesi dietyléterom sa
Rekryštalizáciou zo sa získajú bezfarebné kryštály s °C.
«9 vypočítané %: C, 63,98; H, 5,82; N, 12,44; nájdené %: C, 64,01; H, 5,96; N, 12,28.
Zlúčeniny podľa príkladov 197 až 199 sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 196.
Pr. | Ra | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
197 | Ts | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O), 1.1. 201,5-202 °C. Elementárna analýza pre C30H30N4OJS: vypočítané %: C, 68,42; H, 5,74; N, 10,64; nájdené %: C, 68,46; H, 5,83; N, 10,53 |
198 | EtO2C | bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr2O), 1.1. 132-133 ’C. Elementárna analýza pre C26H2gN4O3: vypočítané %: C, 70,25; H, 6,35; N, 12,60; nájdené %: C, 70,13; H, 6,34; N, 12,50 |
123 • · · ·· ·· · · • ·· • · · · • · · ··· ··
Pr. | Ra | Fyzikálne vlastnosti (rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu) |
199 | BnO2C | žlutá tekutina, NMR spektrum δ (CDClj) ppm: 1,31 (2H, brs), 1,50-1,70 (1H, m), 1,78 (2H, brs), 2,00 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,81 (2H, brs), 4,23 (2H, brs), 4,63 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,25 (1H, t, J=7 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,39 (2H, d, J=7 Hz), 7,44 (2H, t, J=7 Hz), 7,50 (1H, td, J=8,5, 1 Hz), 7,57 (1H, t, d, J=8,5, 1 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,5, 1Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J=8,5, 1 Hz). IR spektrum v (liq.) cm'1: 1698. Hmotnostné spektrum m/z: 506 (M+) |
Príklad 200
4-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]-Nmetyl - 1-piperidínkarbotioamid
Suspenzia 0,50 g 4-amino-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu a 0,37 g metylizotiokyanátu v 10 ml dichlórmetáne sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa filtráciou oddelí 0,56 g vyzrážaných bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 216 až 218 °C.
Elementárna analýza pre C19H24N6S. 1/2H2O: vypočítané %: C, 60,45; H, 6,67; N, 22,26; nájdené %: C, 60,79; H, 6,66; N, 21,97
Zlúčenina podľa príkladu 201 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 200.
124 • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · .
• · · ···· * · • · · · · · ·· · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ··
Príklad 201
4-[2-(4-chlór-2-fenyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etyl]-N-metyl-l-piperidínkarbotioamid
Vzhľad: bezfarebné kryštály
Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu: metanol
t.t.: 215-220 °C (pri rozklade)
Elementárna analýza pre C25H26CIN5S:
vypočítané %: C, 64,71; H, 5,65; N, 15,09;
nájdené %: C, 64,80; H, 5,62; N, 14,96
Príklad 202 l-[2-(l-amidino-4-piperidyl)etyl]-4-chlór-2-fenyl-lH-
-imidazo[4,5-c]chinolín-hydrochlorid
Roztok 0,75 g 4-chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu, 0,40 g lH-pyrazol-1karboxyamidín-hydrochloridu a 0,39 ml trietylamínu v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamide sa mieša 19 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčný roztok zahustí, zvyšok sa spojí etanolom a odfiltrovaním vyzrážaných kryštálov sa získa 0,51 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z etanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 270 až 273 °C (pri rozklade).
Elementárna analýza pre C24H25C1N6.HC1.1/2H2O: vypočítané %: C, 60,25; H, 5,69; N, 17,57;
nájdené %: C, 60,47; H, 5,61; N, 17,36
Ako príklad vynikajúcich účinkov zlúčenín podľa vynálezu sú nižšie uvedené experimentálne výsledky ich inhibičných účinkov na tvorbu TNF-α a IL-1 β v ľudských bunkách.
125 • ·· ·· ·· ·· .
·· ............
··· ····.·, • · · · · · ··· · a · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
1. Príprava kultúry krvných buniek
Do skúmaviek z plastickej hmoty obsahujúcich po 170 μΐ Novo-heparinu 1000 (Novo-Nordisk A/S) sa odoberie od zdravých dobrovoľníkov asi 50 ml plnej krvi. Potom sa pomocou skúmavky na separáciu buniek LecoPREP(tm) (Becton Dickinson) pripravia PBMC (periférne krvné jednojadrové bunky) a uskutoční sa ich kultivácia v médiu RPMI-1640 (Nissui Pharmaceutical Co.) obsahujúcom 2 mM L-glutaminu (Life Technologies) a 2,5 j/ml penicilínu, 2,5 pg/ml streptomycínu (Life Technologies) doplnenom 10% fetálnym teľacím sérom (Intergen Company) pri koncentrácii 1 x 106 buniek/ml.
2. Príprava hodnotených zlúčenín
Hodnotené zlúčeniny sa rozpustia v ultračistej destilovanej vode, dimetylsulfoxide alebo 0,1 N kyseline chlorovodíkovej s koncentráciou 20 μΜ a potom sa postupne pred použitím riedia soľným roztokom. Zlúčeniny sa hodnotia v koncentráciách v rozmedzí od 10-10 M do 10-5 M.
3. Ošetrenie buniek liečivami
Do 96-jamkovej doštičky na kultiváciu buniek (s plochým dnom) MicroTestlIITM (Becton Dickinson) obsahujúcej 180 μΐ vyššie opísaného PBMC média sa vnesie 10 μΐ lipopolysacharidu (1 pg/ml). Za 30 minút sa do každej jamky vnesie 10 μΐ roztoku skúšanej zlúčeniny alebo použitého rozpúšťadla, doštička sa prikryje vekom z plastickej hmoty a uskutoční sa inkubácia pri 37 °C počas 16 hodín v atmosfére 5% CO2.
126 • ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · · · . ..
··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · « ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···
4. Stanovenie ľudského TNF-a a ľudského IL-1B
V supernatante bunečnej kultúry sa stanoví ľudský TNF-a a ľudský IL-Ιβ enzymatickým imunostanovením sendvičovým spôsobom. Potom sa anti-cytokínová protilátka (prvá protilátka) zriedi a nanesie do 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky na poťahovanie. Po premytí jamiek sa supernatant príslušne nariedi, vnesie sa do jamiek a uskutoční sa inkubácia. Potom sa postupne pridá druhá cytokínová protilátka a tretia protilátka proti druhej protilátke s použitím premývania medzi uvedenými stupňami. Po poslednom premytí sa do každej jamky vnesie roztok tetrametylbenzidínu, čím sa zaháji farebná reakcia. Farebná reakcia sa preruší prídavkom 1 N kyseliny sírovej a potom sa v zariadení na vyhodnotenie mikrodosiek M-Vmax(tm) (Molecular Devices) odčíta absorbancia pri 450 nm v každej jamke. Koncentrácia cytokínov sa stanoví pomocou programu na kvantitatívne hodnotenie Softmax(TM) (Molecular Devices) porovnaním s kalibračnými krivkami získanými s rekombinantnými cytokínmi ako štandardy. Ako prvá, druhá a tretia protilátka a ako štandardy pre kalibračné krivky sa použije pri stanovení ľudského TNF-α monoklonálny anti-ľudský TNF-a (ENDOGEN), polyklonálny králičí anti-ľudský TNF-α (Pharma Biotechnológie Hannover), oslí anti-králičí IgG konjugovaný s peroxidázou (Jackson ImmunoRes.Labs.) a rekombinantný ľudský TNF-α (INTERGEN Company). Ako prvá, druhá a tretia protilátka a ako štandardy pre kalibračné krivky sa použijú pri stanovení ľudského IL-Ιβ monoklonálny anti-ľudský IL-Ιβ (Cistron), polyklonálny ovčí anti-ľudský IL-Ιβ (Biogenesis), oslí anti-kozí IgG konjugovaný s HRP (Chemicon International) a rekombinantný ľudský IL-Ιβ (R &D Systems).
127 * ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · · · · ·Φ • ·· a a a a a aa • · · · · · ··· a a a>
• · · · · a a aa ··· ·· ·· aa k aaa
Ako v prípade TNF-α, tak v prípade IL-Ιβ sú aktivity každej hodnotenej zlúčeniny vyjadrené v percentách (%) množstva cytokínu indukovaného ošetrením s LPS spoločne s testovanou zlúčeninou v porovnaní s množstvom cytokínu indukovaného len s LPS.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Inhibičný účinok voči tvorbe TNF-α v ľudských bunkách
Zlúčenina príklad č. | Podaná koncentrácia (pmol/l) | ||||
0,001 | 0,01 | 0,1 | 1,0 | 10 | |
89 | 91 | 86 | 90 | 84 | 17 |
110 | 80 | 77 | 26 | 1 | 0 |
113 | 68 | 81 | 86 | 69 | 29 |
117 | 117 | 77 | 71 | 24 | 0 |
118 | 79 | 91 | 88 | 51 | 3 |
121 | 81 | 91 | 49 | 0 | 0 |
128 • ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · · · · ·· • ·· ···· ··· • · · · · · ··· · · · · ····· ···» ··· ·· ·· ·· ·· ···
Tabuľka 2
Inhibičný účinok voči tvorbe IL-1 β v ľudských bunkách
Zlúčenina príklad č. | Podaná koncentrácia (pmol/l) | ||||
0,001 | 0,01 | 0,10 | 1.0 | 10 | |
89 | 112 | 102 | 96 | 63 | 0 |
110 | 119 | 105 | 85 | 64 | 14 |
113 | 104 | 109 | 116 | 96 | 30 |
117 | 119 | 106 | 111 | 72 | 8 |
118 | 96 | 106 | 102 | 59 | 0 |
121 | 102 | 108 | 87 | 24 | 0 |
Z vyššie uvedených výsledkov zretelne vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vynikajúcimi inhibítormi tvorby TNF a IL-l.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu majú vynikajúcu inhibičnú účinnosť voči tvorbe TNF alebo IL-l a sú obzvlášť vhodné ako preventívne alebo terapeutické prostriedky voči chorobám sprostredkovaným týmito cytokínmi.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 1 H-imidazopyridínu so všeobecným vzorcom r« * alebo jeho soľ, kdeR* predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydroxy, alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, prípadne substituovaný cykloalkyl, prípadne substituovaný styryl alebo aryl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami;R2 predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl, atóm halogénu, hydroxy, aminoskupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, cyklickú prípadne substituovanú aminoskupinu alebo fenoxyskupinu, ktorá môže byť substituovaná;kruh A predstavuje homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alkoxylovými skupinami alebo atómami halogénu;RJ predstavuje nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá môže byť substituovaná;130 m znamená celé číslo od 0 do 3;
• ·· • · · • ·· • · · • · • · • · • · · ·· • · • · ··· · ·· • · • · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· s výhradou, že keď R3 predstavuje nesubstituovanú piperidino-skupinu tak najmenej jeden z R1 a R2 neznamená atóm vodíka.1. Derivát lH-imidazopyridínu so všeobecným vzorcom alebo jeho soľ, kdeR1 predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydroxy, alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, prípadne substituovaný cykloalkyl, prípadne substituovaný styryl alebo aryl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami;R2 predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl, atóm halogénu, hydroxy, aminoskupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, cyklickú prípadne substituovanú aminoskupinu alebo fenoxyskupinu, ktorá môže byť substituovaná;kruh A predstavuje homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alkoxylovými skupinami alebo atómami halogénu;131 • ·······> e ···· ···· · · ·.• ·· ···· ··· • · · · · · ··· · · · « ··· ·· ·· ·· ·· ··· m predstavuje celé číslo 0 až 3;R4 predstavuje skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkyl, benzyl, trifenylmetyl, prípadne substituovanú alkanoylovú skupinu, alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, alkánsulfonyl, prípadne substituovanú benzénsulfonylovú skupinu alebo amidinovú skupinu;Y predstavuje metylénovú skupinu, atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka, skupinu so vzorcom NH alebo jednoduchú väzbu; a n predstavuje celé číslo 0 až - 2.
- 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2 alebo jej soľ, v ktorej kruh A predstavuje benzénový kruh alebo tiofénový kruh.
- 4. Liečivo vyznačujúce sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje derivát lH-imidazopyridínu alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ podľa nároku 1 alebo 2.
- 5. Liečivo podľa nároku 4vyznačujúce sa tým, že je určené k preventívnej alebo terapeutickej liečbe choroby sprostredkovanej cytokínom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24106298 | 1998-08-12 | ||
JP11216125A JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 1999-07-30 | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
PCT/JP1999/004381 WO2000009506A1 (fr) | 1998-08-12 | 1999-08-12 | Derives de 1h-imidazopyridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK1942001A3 true SK1942001A3 (en) | 2001-12-03 |
Family
ID=26521247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK194-2001A SK1942001A3 (en) | 1998-08-12 | 1999-08-12 | 1h-imidazopyridine derivatives |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6518265B1 (sk) |
EP (1) | EP1104764A4 (sk) |
JP (1) | JP2000119271A (sk) |
CN (1) | CN1323307A (sk) |
AU (1) | AU744388B2 (sk) |
BG (1) | BG105271A (sk) |
BR (1) | BR9914306A (sk) |
CA (1) | CA2339562A1 (sk) |
CZ (1) | CZ292544B6 (sk) |
EA (1) | EA200100230A1 (sk) |
HK (1) | HK1042295A1 (sk) |
HR (1) | HRP20010144A2 (sk) |
HU (1) | HUP0103406A3 (sk) |
IL (1) | IL141226A0 (sk) |
NO (1) | NO20010676L (sk) |
NZ (1) | NZ509939A (sk) |
PL (1) | PL346155A1 (sk) |
SK (1) | SK1942001A3 (sk) |
TR (1) | TR200100439T2 (sk) |
TW (1) | TW533209B (sk) |
WO (1) | WO2000009506A1 (sk) |
Families Citing this family (211)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
SK287112B6 (sk) | 1999-01-08 | 2009-12-07 | 3M Innovative Properties Company | Použitie zlúčeniny modifikujúcej imunitnú odpoveď pri liečení cervikálnej dysplázie |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
ATE311385T1 (de) * | 1999-10-27 | 2005-12-15 | Novartis Pharma Gmbh | Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
KR20020073211A (ko) * | 2000-02-09 | 2002-09-19 | 호쿠리쿠 세이야쿠 가부시키가이샤 | 1 에이치-이미다조피리딘유도체 |
US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
AU2001278790A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | 1h-imidazopyridine derivatives |
US6576644B2 (en) | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
EP1320529B1 (en) * | 2000-09-21 | 2006-05-24 | Smithkline Beecham Plc | Quinoline derivatives as antibacterials |
US7087224B2 (en) * | 2000-10-31 | 2006-08-08 | Amgen Inc. | Method of treating anemia by administering IL-1ra |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
JP2008531580A (ja) * | 2000-12-08 | 2008-08-14 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法 |
US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
AU2002363954B2 (en) | 2001-11-29 | 2008-04-03 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
CA2365732A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
WO2003072026A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
ES2291628T3 (es) * | 2002-04-03 | 2008-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos. |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR0311648A (pt) * | 2002-06-07 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas substituìdas por éter |
US7427629B2 (en) | 2002-08-15 | 2008-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
WO2004028539A2 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
AU2003271185A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use |
US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
US7608716B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-10-27 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolonaphthyridine derivative |
US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
WO2004058759A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
EP1592302A4 (en) * | 2003-02-13 | 2007-04-25 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8 |
EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
US7163947B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
CA2517655A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
EP1603510B1 (en) | 2003-03-13 | 2012-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
JP2006520245A (ja) | 2003-03-13 | 2006-09-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 入れ墨の除去方法 |
JP2006523212A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-10-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚病変の診断方法 |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
EP1615665A4 (en) | 2003-04-10 | 2010-10-06 | 3M Innovative Properties Co | DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS |
WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
US6943255B2 (en) | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
US20050032829A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
KR20060056354A (ko) * | 2003-07-31 | 2006-05-24 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 트리아진을 포함하는 생체활성 조성물 |
CA2534625A1 (en) | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
MXPA06001674A (es) * | 2003-08-12 | 2006-05-12 | 3M Innovative Properties Co | Compuestos que contienen imidazo hidroxilamina-sustituidos. |
US7678909B1 (en) * | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP2939693A1 (en) * | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
JP2007503268A (ja) | 2003-08-25 | 2007-02-22 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾化合物の送達 |
JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
JP5128815B2 (ja) * | 2003-08-27 | 2013-01-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン |
US20060216333A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-09-28 | Miller Richard L | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
US20050054665A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
EP1673087B1 (en) | 2003-10-03 | 2015-05-13 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
KR101494056B1 (ko) | 2003-10-03 | 2015-02-16 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피라졸로피리딘 및 그의 유사체 |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
WO2005048933A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
JP2007511575A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | タンパク質キナーゼ阻害剤としての1h−イミダゾキノリン誘導体 |
EP1686992A4 (en) | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
RU2409576C2 (ru) | 2003-11-25 | 2011-01-20 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Системы, содержащие имидазольное кольцо с заместителями, и способы их получения |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
WO2005055932A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including irm compounds |
AU2004315771A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
JP2007517035A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
EP1699792A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, 1,4¨diazepane, 1,4¨diazocane, and 1,5¨diazocane fused imidazo ring compounds |
CA2551399A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
JP2007517055A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答の増強 |
WO2005087775A1 (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
US20070167479A1 (en) | 2004-03-15 | 2007-07-19 | Busch Terri F | Immune response modifier formulations and methods |
WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
AU2005244260B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080154210A1 (en) | 2004-05-28 | 2008-06-26 | Oryxe | Mixture for Transdermal Delivery of Low and High Molecular Weight Compounds |
WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
JP5128940B2 (ja) | 2004-06-18 | 2013-01-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン |
WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US8541438B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
ES2384390T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-04 | 3M Innovative Properties Company | Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados |
US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
US20070243215A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-10-18 | Miller Richard L | Adjuvant for Dna Vaccines |
CN101048404A (zh) * | 2004-12-27 | 2007-10-03 | Usv有限公司 | 制备4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑[4,5-c]-喹啉(咪喹莫特)的方法 |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
EP1831226B1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Chiral tetracyclic compounds inducing interferon biosynthesis |
AR052447A1 (es) * | 2004-12-30 | 2007-03-21 | 3M Innovative Properties Co | Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina |
CA2594674C (en) | 2004-12-30 | 2016-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
SI1830876T1 (sl) | 2004-12-30 | 2015-08-31 | Meda Ab | Uporaba imikvimoda za zdravljenje kožnih metastaz, ki izhajajo iz rakavega tumorja dojke |
WO2007044050A2 (en) | 2005-02-04 | 2007-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
JP2008530022A (ja) | 2005-02-04 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物 |
CA2597324C (en) | 2005-02-09 | 2015-06-30 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2007120121A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
CA2597446A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
US8846710B2 (en) | 2005-02-23 | 2014-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
WO2006098852A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
EP1851218A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
BRPI0608011A2 (pt) | 2005-03-14 | 2009-11-03 | Graceway Pharmaceuticals Llc | uso de uma formulação para o tratamento da queratose actìnica e uso de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-4-amina |
US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
EP1863814A1 (en) * | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1907384A2 (en) * | 2005-06-30 | 2008-04-09 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
WO2007030775A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
CA2628131C (en) * | 2005-11-04 | 2012-03-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
US20090227616A1 (en) * | 2005-11-10 | 2009-09-10 | Smithkline Beecham Corporation, A Corporation | Inhibitors of akt activity |
EP1954286A2 (en) * | 2005-11-10 | 2008-08-13 | SmithKline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
SI2343299T1 (sl) | 2005-12-13 | 2016-06-30 | Incyte Holdings Corporation | S heteroarilom substituirani pirolo (2,3-b)piridini in pirolo (2,3-b) pirimidini kot zaviralci janus kinaze |
ATE532784T1 (de) | 2006-02-17 | 2011-11-15 | Pfizer Ltd | 3-deazapurinderivate als tlr7-modulatoren |
EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
EA015677B1 (ru) | 2006-11-20 | 2011-10-31 | Новартис Аг | СОЛИ И КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 2-МЕТИЛ-2-[4-(3-МЕТИЛ-2-ОКСО-8-ХИНОЛИН-3-ИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-ИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПИОНИТРИЛА |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
RS58449B1 (sr) | 2007-06-13 | 2019-04-30 | Incyte Holdings Corp | Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila |
GB0715428D0 (en) * | 2007-08-08 | 2007-09-19 | Imp Innovations Ltd | Compositions and uses thereof |
WO2009125809A1 (ja) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | ピペリジン誘導体 |
WO2009125808A1 (ja) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | アミノシクロヘキシル誘導体 |
KR20120030447A (ko) | 2009-05-22 | 2012-03-28 | 인사이트 코포레이션 | Jak 저해물질로서 3-[4-(7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1h-피라졸-1-일]옥탄- 또는 헵탄-니트릴 |
TW201100429A (en) | 2009-05-22 | 2011-01-01 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
HUE037077T2 (hu) | 2010-03-10 | 2018-08-28 | Incyte Holdings Corp | Piperidin-4-il-azetidin származékok JAK1-gátlókként |
JP5849312B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-01-27 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤の局所製剤 |
CA2808624C (en) | 2010-08-17 | 2019-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
US20130310374A1 (en) * | 2010-12-06 | 2013-11-21 | Piramal Enterprises Limited` | Substituted Imidazoquinoline Derivatives |
EP3366311B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-02-26 | 3M Innovative Properties Co. | Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
WO2012167088A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
CN103797010B (zh) | 2011-06-20 | 2016-02-24 | 因塞特控股公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物 |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
RS64575B1 (sr) | 2011-09-30 | 2023-10-31 | C&C Res Lab | Novi heterociklični derivati i njihove upotrebe |
CA2850932A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
WO2013162828A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
WO2014071031A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Incyte Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
BR112015010663B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-06 | Incyte Holdings Corporation | Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
RU2669941C2 (ru) | 2013-01-07 | 2018-10-17 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи |
ES2707355T3 (es) | 2013-03-06 | 2019-04-03 | Incyte Holdings Corp | Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK |
WO2014201245A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors |
SI3030227T1 (sl) | 2013-08-07 | 2020-08-31 | Incyte Corporation | Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1 |
US9227969B2 (en) * | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
MX2016014192A (es) | 2014-04-30 | 2017-05-01 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de cinasas de janus 1 (jak1) y nuevas formas de este. |
WO2015171526A2 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Tricyclic pyrazolopyridine compounds |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
WO2016183371A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage |
EP3347047A1 (en) | 2015-09-09 | 2018-07-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response |
CN108024914A (zh) | 2015-09-17 | 2018-05-11 | Jrx生物技术有限公司 | 改善皮肤的水合作用或润湿作用的方法 |
US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
US11191821B2 (en) | 2016-02-27 | 2021-12-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Peptide vaccine formulations and use thereof for inducing an immune response |
JP7089141B2 (ja) * | 2016-10-03 | 2022-06-22 | ハンチョウ ハイライトゥル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なjak1選択的阻害剤およびその使用 |
WO2018128407A1 (ko) * | 2017-01-06 | 2018-07-12 | 고려대학교 세종산학협력단 | 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US11168094B2 (en) | 2017-01-06 | 2021-11-09 | Azcuris Co., Ltd. | Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient |
CA3057715A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Avidea Technologies, Inc. | Peptide-based vaccines, methods of manufacturing, and uses thereof for inducing an immune response |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CA3086439A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
CN112513070A (zh) | 2018-02-28 | 2021-03-16 | 辉瑞公司 | Il-15变体及其用途 |
MX2022012285A (es) | 2018-03-30 | 2023-08-15 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
CN112566672A (zh) | 2018-05-22 | 2021-03-26 | 阿维迪科技公司 | 制造基于肽的疫苗的改进方法 |
PE20210127A1 (es) | 2018-05-23 | 2021-01-19 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos |
KR102584675B1 (ko) | 2018-05-23 | 2023-10-05 | 화이자 인코포레이티드 | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
US12053519B2 (en) | 2018-09-23 | 2024-08-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | HIV-1 Env fusion peptide nanoparticle carrier conjugates and their use |
US20210393523A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-12-23 | Avldea Technologies, Inc. | Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems |
WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
AU2020260131A1 (en) | 2019-04-17 | 2021-11-18 | Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. | Compositions and methods of manufacturing star polymers for ligand display and/or drug delivery |
WO2021124073A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
MX2023000662A (es) | 2020-07-17 | 2023-02-27 | Pfizer | Anticuerpos terapeuticos y sus usos. |
US20230381112A1 (en) | 2020-09-22 | 2023-11-30 | Vaccitech North America, Inc. | Compositions and Methods of Manufacturing Amphiphilic Block Copolymers that Form Nanoparticles in Situ |
EP4228701A1 (en) | 2020-10-19 | 2023-08-23 | Vaccitech North America, Inc. | Star polymer drug conjugates |
US20240124484A1 (en) * | 2020-12-17 | 2024-04-18 | Zymeworks Bc Inc. | Imidazothienopyridine compounds and methods of use |
JP2024506381A (ja) | 2021-02-16 | 2024-02-13 | ヴァクシテック ノース アメリカ, インコーポレイテッド | 両親媒性ペプチドに基づく自己集合ナノ粒子 |
WO2024092028A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Vaccitech North America, Inc. | Combination treatment regimes for treating cancer |
US20240269269A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-08-15 | Vaccitech North America, Inc. | Self-Assembling Nanoparticles |
WO2024100093A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Merck Patent Gmbh | Toll-like receptor 7 agonists as immune-stimulators to elicit the innate antitumor immunity |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US346905A (en) * | 1886-08-10 | Heney gulick | ||
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
CA1271477A (en) * | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
DE3679780D1 (de) | 1985-11-06 | 1991-07-18 | Merck & Co Inc | Substituierte aminosulfonyl-6-nitrobenzosaeureester oder -amide, verfahren zur herstellung und diese enthaltende heilmittel. |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
EP0459505B1 (en) * | 1990-06-01 | 1996-10-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazonaphthyridine derivatives |
US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
JP3206078B2 (ja) | 1992-01-28 | 2001-09-04 | 株式会社ノーリツ | 燃焼機の機種セレクト装置 |
US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
AU7626496A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Heteroaryl compounds |
JPH09208584A (ja) * | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
JP4101302B2 (ja) * | 1997-01-09 | 2008-06-18 | テルモ株式会社 | 新規アミド誘導体および合成中間体 |
-
1999
- 1999-07-30 JP JP11216125A patent/JP2000119271A/ja active Pending
- 1999-08-11 TW TW088113701A patent/TW533209B/zh active
- 1999-08-12 IL IL14122699A patent/IL141226A0/xx unknown
- 1999-08-12 HU HU0103406A patent/HUP0103406A3/hu unknown
- 1999-08-12 EP EP99937053A patent/EP1104764A4/en not_active Withdrawn
- 1999-08-12 WO PCT/JP1999/004381 patent/WO2000009506A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-08-12 TR TR2001/00439T patent/TR200100439T2/xx unknown
- 1999-08-12 CA CA002339562A patent/CA2339562A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-12 NZ NZ509939A patent/NZ509939A/xx unknown
- 1999-08-12 AU AU51974/99A patent/AU744388B2/en not_active Ceased
- 1999-08-12 US US09/744,959 patent/US6518265B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-12 PL PL99346155A patent/PL346155A1/xx unknown
- 1999-08-12 SK SK194-2001A patent/SK1942001A3/sk unknown
- 1999-08-12 CN CN99812056A patent/CN1323307A/zh active Pending
- 1999-08-12 BR BR9914306-2A patent/BR9914306A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-12 EA EA200100230A patent/EA200100230A1/ru unknown
- 1999-08-12 CZ CZ2001503A patent/CZ292544B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-09 NO NO20010676A patent/NO20010676L/no unknown
- 2001-02-19 BG BG105271A patent/BG105271A/xx active Pending
- 2001-02-28 HR HR20010144A patent/HRP20010144A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-30 HK HK02103246.4A patent/HK1042295A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6518265B1 (en) | 2003-02-11 |
WO2000009506A1 (fr) | 2000-02-24 |
CZ2001503A3 (cs) | 2001-11-14 |
TW533209B (en) | 2003-05-21 |
HK1042295A1 (zh) | 2002-08-09 |
AU5197499A (en) | 2000-03-06 |
TR200100439T2 (tr) | 2001-05-21 |
HRP20010144A2 (en) | 2002-04-30 |
HUP0103406A3 (en) | 2002-11-28 |
NZ509939A (en) | 2002-08-28 |
CN1323307A (zh) | 2001-11-21 |
HUP0103406A2 (hu) | 2002-02-28 |
CA2339562A1 (en) | 2000-02-24 |
BR9914306A (pt) | 2002-05-21 |
EP1104764A4 (en) | 2003-01-15 |
JP2000119271A (ja) | 2000-04-25 |
IL141226A0 (en) | 2002-03-10 |
CZ292544B6 (cs) | 2003-10-15 |
NO20010676L (no) | 2001-04-10 |
BG105271A (en) | 2001-11-30 |
EA200100230A1 (ru) | 2001-10-22 |
PL346155A1 (en) | 2002-01-28 |
EP1104764A1 (en) | 2001-06-06 |
NO20010676D0 (no) | 2001-02-09 |
AU744388B2 (en) | 2002-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6518265B1 (en) | 1H-imidazopyridine derivatives | |
US20040054182A1 (en) | 1h-imidazopyridine derivatives | |
US9447100B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
US7714009B2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
JP4285602B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
WO2007024680A1 (en) | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators | |
WO2018067432A1 (en) | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
WO2015089143A1 (en) | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
CA2431406A1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
PL219736B1 (pl) | Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
WO2005058891A1 (de) | Pyrrolopyridin-substituierte benzol-derivate zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen | |
KR20030019555A (ko) | 프로판-1,3-디온 유도체 | |
WO2000020400A1 (en) | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections | |
WO2002016370A1 (fr) | Derives de 1h-imidazopyridine | |
WO1999021835A1 (en) | QUINOLINE DERIVATIVES AS H+-ATPase INHIBITORS AND AS BONE RESORPTION INHIBITORS | |
SK89693A3 (en) | New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation | |
EP0842933A1 (en) | Novel naphthyridine derivatives | |
WO2004099190A1 (en) | Novel substituted benzimidazole derivatives | |
JP2002047287A (ja) | 芳香族誘導体 | |
US20110112133A1 (en) | Dihydro pyrroloquinoline derivatives | |
EP1912642B1 (en) | A crystalline form of a npy5 antagonist | |
MXPA01001378A (es) | Derivados de 1h-imidazopiridina | |
DE10332232A1 (de) | Heteroaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine |