CN111511740B - 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 - Google Patents

用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111511740B
CN111511740B CN201880081901.4A CN201880081901A CN111511740B CN 111511740 B CN111511740 B CN 111511740B CN 201880081901 A CN201880081901 A CN 201880081901A CN 111511740 B CN111511740 B CN 111511740B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
salt
hydrogen
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880081901.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111511740A (zh
Inventor
乔治·W·格里斯格雷贝尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shuwanuo Intellectual Property Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN111511740A publication Critical patent/CN111511740A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111511740B publication Critical patent/CN111511740B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

本发明公开了具有通过支链连接基团附接在N‑1位置处的烷基酰胺取代基的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物、所述化合物的单个对映体、包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物的方法。本发明还公开了所述化合物作为免疫应答调节剂用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成以及治疗包括传染性和肿瘤性疾病在内的疾病的方法。式(I)：

Description

用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-C]喹啉化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月20日提交的美国临时专利申请号62/608334的权益，该临时专利申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
背景技术
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如，美国专利号6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人))。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病。一些IRM化合物可用作疫苗佐剂。
已经报道了基于以下双环和三环环系的IRM化合物：1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338(Gerster))；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(例如，美国专利号5,446,153(Lindstrom等人))；1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(例如，美国专利号6,194,425(Gerster等人))；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号6,110,929(Gerster等人))；6,7,8,9-1H-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号5,352,784(Nikolaides等人))；2H-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号7,544,697(Hays等人))；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号6,331,539(Crooks等人)、6,451,810(Coleman等人)、6,664,264(Dellaria等人)、8,691,837(Krepski等人)、8,088,790(Kshirsagar等人)、8,673,932(Kshirsagar等人)、8,697,873(Krepski等人)和7,915,281(Moser等人))。
发明内容
公开了可以用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成的新化合物。此类化合物具有下式I：
Figure GDA0004058539930000021
其中R、R1、R2、R3、R4、X和n如下定义。
还公开了外消旋体(式VI)，其中R、R1、R2、R3、R4、X和n如下定义。
Figure GDA0004058539930000022
式I和式VI的化合物和盐(诸如药学上可接受的盐)由于在施用于人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子合成)并以其它方式调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，所述化合物可以用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。所述化合物在与疫苗组合施用时也可以用作疫苗佐剂。
公开了包含有效量的式I的化合物或式VI的化合物(包括其药学上可接受的盐)的药物组合物。
还公开了通过向人或动物施用式I的化合物或式VI的化合物和/或其药学上可接受的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的病毒性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。
提供了用于合成式I的化合物和式VI的化合物的方法。
本发明的上述发明内容并非旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在说明书全文的多处，通过系列的示例提供了指导，这些示例可以以各种组合使用。在每种情况下，所表述的列表只是作为代表性的组类，而不应解释为穷举性的列表。
具体实施方式
如本文所用，“一个”、“一种”、“该(所述)”“至少一个(种)”和“一个(种)或多个(种)”可互换使用，并且旨在包括单数和复数两种情况，除了在上下文中具体要求或明确要求只单数的情况。
如本文所用，“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其它实施方案是不可用的，且并非旨在将其它实施方案排除在本发明范围之外。
“Ph”用作苯基基团的缩写。
“BOC”用作-C(O)OC(CH3)3的缩写。
“CBZ”用作-C(O)OCH2Ph的缩写。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗有效量的一种或多种本公开的化合物或盐递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述在雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。
“治疗有效量”和“有效量”被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。
“治疗(Treat、Treatment)”及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或体征。
“改善(Ameliorate和ameliorating)”是指特定病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。
“抗原”是指可以以某种程度的免疫特异性方式与抗体结合的任何物质。
术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和前缀“烷-”包括直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合，例如环烷基和环烯基。烷基基团为饱和脂族烃。烯基基团为具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂族烃。炔基基团为具有一个或多个碳-碳三键的不饱和脂族烃。除非另外指明，否则这些基团包含1至20个碳原子，其中烯基基团包含2至20个碳原子，并且炔基基团包含2至20个碳原子。在一些实施方案中，这些基团总共具有至多20个碳原子、至多18个碳原子、至多16个碳原子、至多14个碳原子、至多12个碳原子、至多10个碳原子、至多8个碳原子、至多3个碳原子或至多2个碳原子。在一些实施方案中，这些基团具有至少1个碳原子、至少2个碳原子、至少3个碳原子或至少4个碳原子。环状基团可以是单环的或多环的，优选地具有3至10个环碳原子。示例性环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、金刚烷基以及取代的和未取代的冰片基、降冰片基、降冰片烯基等。
术语“Cx-y烷基”、“Cx-y烷氧基”和“Cx-y亚烷基”包括具有X至Y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合。例如，“C1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳和5个碳的烷基基团。“C1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基、-CH2-环丙基。
除非另外指明，否则“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”是上文定义的“烷基”、“烯基”和“炔基”的双自由基等同物。当“亚烷基(alkylene)”、“亚烯基(alkenylene)”和“亚炔基(alkynylene)”分别被取代时，使用术语“亚烷基(alkylenyl)”、“亚烯基(alkenylenyl)”和“亚炔基(alkynylenyl)”。例如，烷氧基亚烷基基团包含附接烷氧基基团的亚烷基部分(例如，-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3等)。又如，羟基亚烷基基团包含附接羟基基团的亚烷基部分(例如，-CH2OH、-CH2CH2OH等)。再如，芳基亚烷基基团包含附接芳基基团的亚烷基部分[例如，-CH2Ph、-CH2CH2Ph等]。
碳原子任选地“插入有”一个或多个-O-基团的亚烷基基团是指在-O-的任一侧上具有碳原子。示例包括：
-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5、-(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4等。
如本文中所用的术语“芳基”包括碳环芳环或环系。芳基基团的示例包括苯基(在本文由缩写“Ph”表示)、萘基和二苯基。
术语“亚芳基”、“-亚芳基-”、“亚杂芳基”和“-亚杂芳基-”是上文定义的“芳基”和“杂芳基”基团的双自由基等同物。当“亚芳基(arylene)”和“亚杂芳基(heteroarylene)”被取代时，使用术语“亚芳基(arylenyl)”和“亚杂芳基(heteroarylenyl)”。例如，烷基亚芳基包含附接烷基的亚芳基部分(例如，-Ph-CH3)。
化合物的“盐”包括药学上可接受的盐，诸如在Berge Stephen M.，“药学盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页(Berge,Stephen M.,“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,pages 1-19)中所述的那些。例如，盐可以通过使游离碱化合物(即非盐形式的化合物)与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、帕莫酸、羟萘甲酸、草酸等)反应来制备。典型的药学上可接受的盐包括盐酸盐和二盐酸盐。
本公开提供了下式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000071
其中R、R1、R2、R3、R4、X和n如下定义。
对于式I的化合物和盐(诸如药学上可接受的盐)：
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
n为整数0或1；
X为亚烷基，其中亚烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为烷基，其中烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R4选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式I的一些实施方案中，n为0。
在式I的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
在式I的一些实施方案中，R选自卤素和羟基。
在式I的一些实施方案中，R为卤素。
在式I的一些实施方案中，R选自羟基、F和Cl。
在式I的一些实施方案中，R1为-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基。
在式I的一些实施方案中，R1选自-CH3、
-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3。
在式I的一些实施方案中，R1选自
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3。
在式I的一些实施方案中，R1选自
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。
在式I的一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。
在式I的一些实施方案中，R2为氢。
在式I的一些实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为C1-19烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C1-4烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C5-17烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C7-19烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C7-17烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C9-19烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C9-17烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C11-17烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C11-15烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C7-11烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C19烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C17烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C15烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C13烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为C11烷基。
在式I的一些实施方案中，R3为-(CH2)4-18CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-(CH2)6-16CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-(CH2)8-16CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-(CH2)10-16CH3。
在式I的一些实施方案中，R3选自-CH3、
-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2(CH2)2CH3、-CH2CH2(CH3)2、-CH2(CH2)3CH3、
-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)5CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)8CH3、
-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)10CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)12CH3、-CH2(CH2)13CH3、
-CH2(CH2)14CH3、-CH2(CH2)15CH3、-CH2(CH2)16CH3和-CH2(CH2)17CH3。
在式I的一些实施方案中，R3选自-CH3、
-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2(CH2)2CH3、-CH2CH2(CH3)2、-CH2(CH2)3CH3、-CH2(CH2)4CH3。
在式I的一些实施方案中，R3选自
-CH2(CH2)5CH3、-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)13CH3、-CH2(CH2)15CH3和-CH2(CH2)17CH3。
在式I的一些实施方案中，R3选自
-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3和-CH2(CH2)13CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)7CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)9CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)11CH3。
在式I的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)13CH3。
在式I的一些实施方案中，R3选自
-CH2CH2-O-(CH2)1-16CH3、-CH2CH2CH2-O-(CH2)1-15CH3、-CH2(CH2)2CH2-O-(CH2)1-14CH3、
-CH2(CH2)3CH2-O-(CH2)1-13CH3、-CH2(CH2)4CH2-O-(CH2)1-12CH3、
-CH2(CH2)5CH2-O-(CH2)1-11CH3、-CH2(CH2)6CH2-O-(CH2)1-10CH3、
-CH2(CH2)7CH2-O-(CH2)1-9CH3、-CH2(CH2)8CH2-O-(CH2)1-8CH3、-CH2(CH2)9CH2-O-(CH2)1-7CH3、
-CH2(CH2)10CH2-O-(CH2)1-6CH3、-CH2(CH2)11CH2-O-(CH2)1-5CH3、
-CH2(CH2)12CH2-O-(CH2)1-4CH3、-CH2(CH2)13CH2-O-(CH2)1-3CH3、
-CH2(CH2)14CH2-O-(CH2)1-2CH3、-CH2(CH2)15CH2-O-CH2CH3、-CH2(CH2)1-17-OCH3。
在式I的一些实施方案中，R4选自氢和甲基。
在式I的一些实施方案中，R4为氢。
在式I的一些实施方案中，X为亚烷基。
在式I的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的C1-8亚烷基。
在式I的一些实施方案中，X为C1-8亚烷基。
在式I的一些实施方案中，X为C2-6亚烷基。
在式I的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基。
在式I的一些实施方案中，X为C2-4亚烷基。
在式I的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-和-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-。
在式I的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-。
在式I的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X选自
-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R1选自
-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C9-15烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C11-15烷基；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3选自-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3和-CH2(CH2)13CH3；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)7CH3；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)9CH3；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)11CH3；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)13CH3；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)15CH3；R4为氢；并且n为0。
在式I的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最通用的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
在优选的实施方案中，式I的化合物的对映体纯度为至少95％ee、至少97％ee或至少98％ee。
下文所述的式II、III、IV和V的化合物可用作制备式I的化合物的中间体化合物。
本公开提供了下式II的中间体化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000151
其中R、R1、R2、R4、X和n如上文针对式I定义；R3a选自-OC(CH3)3、-OCH2Ph和-OCH2-(9-芴基)。
在式II的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式II的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-。
在式II的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3a为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式II的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3a为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式II的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3a为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式II的一些实施方案中，X选自
-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R1选自
-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3a为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式II的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3a为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式II的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最通用的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
本公开提供了下式III的中间体化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000161
其中R、R1、R2、R4、X和n如上文针对式I和II定义；R3b选自烷基、-OC(CH3)3、-OCH2Ph和-OCH2-(9-芴基)。
在式III的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式III的一些实施方案中，R3b为-C1-10烷基。
在式III的一些实施方案中，R3b为-C10-20烷基。
在式III的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-。
在式III的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3b为烷基或-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式III的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式III的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式III的一些实施方案中，X选自
-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R1选自
-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式III的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式III的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最通用的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
本公开提供了下式IV的中间体化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000181
其中R、R1、R4、X、R3b和n如上文针对式I和III定义。
在式IV的一些实施方案中，X选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式IV的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-。
在式IV的一些实施方案中，R3b为-C1-10烷基。
在式IV的一些实施方案中，R3b为-C10-20烷基。
在式IV的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R3b为烷基或-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式IV的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式IV的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式IV的一些实施方案中，X选自
-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R1选自
-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式IV的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R3b为-OC(CH3)3；R4为氢；并且n为0。
在式IV的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最通用的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
本公开提供了下式V的中间体化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000191
其中R、R1、R2、X和n如上文针对式I和II定义；R5为氢或-NH2。
在式V的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式V的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-。
在式V的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R5为氢或-NH2；并且n为0。
在式V的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R5为氢或-NH2；并且n为0。
在式V的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R5为氢或-NH2；并且n为0。
在式V的一些实施方案中，X选自
-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R1选自
-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R5为氢或-NH2；并且n为0。
在式V的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R5为氢或-NH2；并且n为0。
在式V的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最通用的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，选自式II-V的化合物的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
本公开提供了下式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000211
其中R、R1、R2、R3、R4、X和n如上文针对式I定义。
在式VI的一些实施方案中，n为0。
在式VI的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
在式VI的一些实施方案中，R选自卤素和羟基。
在式VI的一些实施方案中，R为卤素。
在式VI的一些实施方案中，R选自羟基、F和Cl。
在式VI的一些实施方案中，R1为-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基。
在式VI的一些实施方案中，R1选自-CH3、
-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3。
在式VI的一些实施方案中，R1选自
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3。
在式VI的一些实施方案中，R1选自
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。
在式VI的一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。
在式VI的一些实施方案中，R2为氢。
在式VI的一些实施方案中，R2选自氢、
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为C1-19烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C1-4烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C5-17烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C7-19烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C7-17烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C9-19烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C9-17烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C11-17烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C11-15烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C7-11烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C19烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C17烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C15烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C13烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为C11烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3为-(CH2)4-18CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-(CH2)6-16CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-(CH2)8-16CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-(CH2)10-16CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3选自-CH3、
-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2(CH2)2CH3、-CH2CH2(CH3)2、-CH2(CH2)3CH3、
-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)5CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)8CH3、
-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)10CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)12CH3、-CH2(CH2)13CH3、
-CH2(CH2)14CH3、-CH2(CH2)15CH3、-CH2(CH2)16CH3和-CH2(CH2)17CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3选自-CH3、
-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2(CH2)2CH3、-CH2CH2(CH3)2、-CH2(CH2)3CH3和-CH2(CH2)4CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3选自
-CH2(CH2)5CH3、-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)13CH3、-CH2(CH2)15CH3和-CH2(CH2)17CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3选自
-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3和-CH2(CH2)13CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)7CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)9CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)11CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3为-CH2(CH2)13CH3。
在式VI的一些实施方案中，R3选自
-CH2CH2-O-(CH2)1-16CH3、-CH2CH2CH2-O-(CH2)1-15CH3、-CH2(CH2)2CH2-O-(CH2)1-14CH3、
-CH2(CH2)3CH2-O-(CH2)1-13CH3、-CH2(CH2)4CH2-O-(CH2)1-12CH3、
-CH2(CH2)5CH2-O-(CH2)1-11CH3、-CH2(CH2)6CH2-O-(CH2)1-10CH3、
-CH2(CH2)7CH2-O-(CH2)1-9CH3、-CH2(CH2)8CH2-O-(CH2)1-8CH3、-CH2(CH2)9CH2-O-(CH2)1-7CH3、
-CH2(CH2)10CH2-O-(CH2)1-6CH3、-CH2(CH2)11CH2-O-(CH2)1-5CH3、
-CH2(CH2)12CH2-O-(CH2)1-4CH3、-CH2(CH2)13CH2-O-(CH2)1-3CH3、
-CH2(CH2)14CH2-O-(CH2)1-2CH3、-CH2(CH2)15CH2-O-CH2CH3、-CH2(CH2)1-17-OCH3。
在式VI的一些实施方案中，R4选自氢和甲基。
在式VI的一些实施方案中，R4为氢。
在式VI的一些实施方案中，X为亚烷基。
在式VI的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的C1-8亚烷基。
在式VI的一些实施方案中，X为C1-8亚烷基。
在式VI的一些实施方案中，X为C2-6亚烷基。
在式VI的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基。
在式VI的一些实施方案中，X为C2-4亚烷基。
在式VI的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-和-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-。
在式VI的一些实施方案中，X选自-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-。
在式VI的一些实施方案中，X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X选自
-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R1选自
-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C9-15烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C11-15烷基；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3选自-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3和-CH2(CH2)13CH3；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)7CH3；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)9CH3；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)11CH3；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)13CH3；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)15CH3；R4为氢；并且n为0。
在式VI的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最通用的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
对于式I、II、III、V和VI的化合物，取代基R优选地附接在咪唑并[4,5-c]喹啉环的C-7或C-8处。R取代基最优选地附接在咪唑并[4,5-c]喹啉环的C-7处。咪唑并[4,5-c]喹啉环的编号在下式中示出。
Figure GDA0004058539930000281
式I或式VI的示例性化合物在表1-24中给出。在表1-24中，每一行代表具有定义的n、R1、R2、R3、R4和X的特定化合物。
Figure GDA0004058539930000282
Figure GDA0004058539930000283
Figure GDA0004058539930000291
Figure GDA0004058539930000292
Figure GDA0004058539930000293
Figure GDA0004058539930000294
Figure GDA0004058539930000301
Figure GDA0004058539930000302
Figure GDA0004058539930000303
Figure GDA0004058539930000304
Figure GDA0004058539930000311
Figure GDA0004058539930000312
Figure GDA0004058539930000313
Figure GDA0004058539930000314
Figure GDA0004058539930000321
Figure GDA0004058539930000322
Figure GDA0004058539930000323
Figure GDA0004058539930000324
Figure GDA0004058539930000331
Figure GDA0004058539930000332
Figure GDA0004058539930000333
Figure GDA0004058539930000334
Figure GDA0004058539930000341
Figure GDA0004058539930000342
Figure GDA0004058539930000343
Figure GDA0004058539930000344
Figure GDA0004058539930000351
Figure GDA0004058539930000352
Figure GDA0004058539930000353
Figure GDA0004058539930000354
Figure GDA0004058539930000361
Figure GDA0004058539930000362
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3，R2为氢、甲基或乙基，R3为C5-19烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3，R2为氢、甲基或乙基，R3为C9-17烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH2CH3，R2为氢，R3为C5-19烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH2CH3，R2为氢，R3为C9-17烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH2CH3，R2为-CH3，R3为C5-19烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH2CH3，R2为-CH3，R3为C9-17烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH2CH3，R2为-CH2CH3，R3为C5-19烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法；其中n为0，R1为-CH2OCH2CH3，R2为-CH2CH3，R3为C9-17烷基，R4为氢，并且X为-CH2CH2CH2-。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-α生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的TNF-α生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的IP-10生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来治疗人或动物的病毒性疾病的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式I和式VI的以上实施方案中的任一个的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。
本公开的化合物可通过合成途径合成，该合成途径包括与化学领域中熟知的那些类似的工艺，特别是按照本文包含的说明书。原料通常可得自商业来源，诸如美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company(St.Louis,MO))，或者易于使用本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如通过通常描述于下列的方法制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser，《有机合成试剂》，第1-26卷，纽约威利出版社(Louis F.Fieserand Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-26,Wiley,New York)；1995年的英格兰的培格曼出版社出版的第1-6卷的Alan R.Katritsky、Otto Meth-Cohn、CharlesW.Rees的综合有机官能团转化(Alan R.Katritsky,Otto Meth-Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v 1-6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995))；1991年的英格兰的培格曼出版社出版的第1-8卷的BarryM.Trost和Ian Fleming的综合有机合成(Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1-8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991))；或Aufl.编著的第4版的拜耳斯坦有机化学手册(Beilsteins Handbuch der OrganischenChemie,4,Aufl.Ed.)德国柏林斯普林格出版社(Springer-Verlag,Berlin,Germany)，包括增刊(也可经由拜耳斯坦在线数据库获得))。
本公开的化合物可以例如根据反应方案I和II(其中X、R、R2、R3和n如上所述)制备。在反应方案I的步骤(1)中，式X的合适的二氨基烷基羧酸(诸如(S)-2,3-二氨基丙酸、(S)-2,4-二氨基丁酸、L-鸟氨酸、L-赖氨酸、(S)-2,7-二氨基庚酸、(S)-2,8-二氨基辛酸等)可以根据Masiukiewicz，《国际有机制备和程序》(OPPI)，第34卷，2002年，第531-537页所述的一般程序用BOC和CBZ基团进行保护。可以使式X的化合物与乙酸铜的水溶液反应，然后与碳酸二叔丁酯(BOC-酸酐)的丙酮溶液反应，然后与8-喹啉醇反应。然后在步骤(2)中，可以使所得的混合物与N-羟基琥珀酰亚胺、碳酸钠和氯碳酸(CBZ-Cl)的溶液顺序反应，以提供式XI的化合物。在步骤(3)中，可以通过使化合物与氯甲酸乙酯和叔胺反应形成随后可以用NaBH4还原的混合酸酐，将式XI的羧酸部分还原成伯醇(式XII)。然后在步骤(4)中，可以使式XII的化合物与烷化剂(诸如二烷基硫酸盐或烷基卤化物)反应。在步骤(5)中，可以使用氢和催化碳载钯对所得的式XIII的醚进行脱保护，以提供式XIV的CBZ脱保护的化合物。
在反应方案II中，在步骤(6)中使式XV的4-氯-3-硝基喹啉与式XIV的化合物反应，以提供式XVI的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可以通过在存在叔胺(诸如三乙胺)的情况下将式XIV的胺添加到式XV在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液中来进行。式XVI为式IV的实施方案。式XV的4-氯-3-硝基喹啉化合物以及取代的类似物是已知的化合物(参见例如美国专利号3,700,674(Diehl等人)；5,389,640(Gerster等人)；6,110,929(Gerster等人)；7,923,560(Wightman等人)以及其中引用的参考文献)。在许多情况下，式XV的取代的类似物(例如n＝1，并且R为卤素、烷氧基或苄氧基基团)可以从可商购获得的取代的苯胺开始制备。
在反应方案II的步骤(7)中，可以将式XVI的硝基基团还原成氨基基团。还原可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂以及诸如甲醇或乙腈的溶剂进行。该反应可以用Parr装置进行。在反应方案II的步骤(8)中，可以使所得的3,4-二胺化合物与羧酸(R2CO2H)反应，以提供式XVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。羧酸的合适的等同物包括酰氯、硫酯和1,1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择羧酸或等同物，使得其将在式XVII的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯将提供其中R2为氢的化合物，并且原戊酸三甲酯将提供其中R2为正丁基的化合物。该反应可以在没有溶剂或有惰性溶剂的情况下进行。任选地，可以包括催化剂，诸如吡啶盐酸盐。式XVII为式III的实施方案。
在反应方案II的步骤(9)中，可以使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂将式XVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化，以提供1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。优选地，使式XVII的化合物在合适的溶剂(诸如氯仿或二氯甲烷)中的溶液在环境温度下与3-氯过苯甲酸反应。
在反应方案II的步骤(10)中，可以将N-氧化物化合物胺化，以提供式XVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。步骤(10)涉及使N-氧化物化合物与酰化剂和胺化剂在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中反应。合适的酰化剂包括烷基或芳基磺酰氯，诸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。氢氧化铵是合适的胺化剂。式XVIII为式II的实施方案。
在反应方案II的步骤(11)中，可以在乙醇中使用浓盐酸在加热条件下除去BOC保护基团，以提供式XIX的化合物。式XIX为式V的实施方案。
在反应方案II的步骤(12)中，使用常规合成方法将式XIX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺转化为式XX的酰胺。例如，可以使式XIX的化合物在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)和叔胺(诸如三乙胺)中与合适的羧酸氯化物(R3C(O)Cl)反应。选择羧酸氯化物，使得其将在式XX的化合物中提供所需的R3取代基。式XX为式I的实施方案。
反应方案I
Figure GDA0004058539930000411
反应方案II
Figure GDA0004058539930000421
本公开的化合物还可通过替代合成途径来合成，在该替代合成途径中，反应方案II中的反应步骤的顺序如反应方案III中所示改变。从式XVII的化合物开始，合成步骤(11)和(12)在合成步骤(9)和(10)之前进行。式XXI为式V的实施方案，并且式XX为式I的实施方案。
反应方案III
Figure GDA0004058539930000431
反应方案II的高级中间体化合物XVII可以根据反应方案IV由化合物XII制备。在反应方案IV的步骤(13)中，可以使用氢和催化碳载钯从化合物XII除去CBZ保护基团，以提供式XXIII的化合物。在反应方案IV的步骤(14)中，可以使4-氯-3-硝基喹啉(式XV)与式XXIII的化合物反应，以提供
式XXIV的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可以通过在存在叔胺(诸如三乙胺)的情况下将式XXIII的胺添加到式XV在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液中来进行。在反应方案IV的步骤(15)中，将式XXIV的硝基基团还原成氨基基团。该反应可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂以及诸如甲醇或乙腈的溶剂进行。该反应可以用Parr装置进行。在反应方案IV的步骤(16)中，可以根据针对反应方案II的步骤(8)所述的方法使所得的3,4-二胺取代的化合物与羧酸或羧酸等同物反应。在反应方案IV的步骤(17)中，可以使式XXV的化合物的醇取代基与烷化剂(诸如二烷基硫酸盐或烷基卤化物)反应形成式XVII的化合物。
反应方案IV
Figure GDA0004058539930000441
在步骤(12)之前使用烷基醛[R4C(O)H]对反应方案II的烷基胺XIX或反应方案III的烷基胺XXI进行还原胺化可以用于产生说明书(如上所述)的化合物，其中R4为烷基。
本公开的化合物可以根据反应方案I-IV制备，其中将式X的起始α-氨基酸化合物用β-氨基酸化合物诸如(S)-3,4-二氨基丁酸、(S)-β-赖氨酸、(S)-β-高赖氨酸或β-氨基酸的胺保护类似物替代。
式VI的本公开的化合物也可以通过使用式X的二氨基烷基羧酸的外消旋型式由反应方案I和II的程序来制备。
式I的化合物可以通过用具有高对映体纯度的式X的二氨基烷基羧酸开始反应方案来制备。另选地，可以使用二氨基烷基羧酸的外消旋混合物或低对映体纯度(例如，10-70％对映体过量)的二氨基烷基羧酸，其中使用用于拆分对映体混合物的任何合适的程序将最终产物分离为所需的式I对映体。用于拆分对映体混合物的熟知方法是使用具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC色谱法。用于拆分对映体混合物的另一种标准方法涉及使混合物与光学纯的羧酸反应形成非对映体盐，可以通过例如重结晶或色谱方法容易地分离所述非对映体盐。游离碱的再生完成了拆分过程。可用于高对映体纯度的拆分剂的示例包括但不限于(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(-)-苹果酸、((+)-樟脑-10-磺酸和(+)-2,3-二苯甲酰酒石酸。如果需要，可以组合不同类型的拆分步骤，并且可以利用多个拆分步骤来获得所需的对映体纯度。将对映体纯度表示为对映体过量百分比(％ee)。用于拆分异构体的方法在以下参考文献中描述：Y.Okamoto，《化学学会评论》，2008年，第37卷，第2593-2608页(Y.Okamoto,Chemical Society Reviews,2008,37,pages 2593-2608)；G.Gubitz，《生物药剂学和药物处置》，2001年，第22卷，第291-336页(G.Gubitz,Biopharmaceutics and DrugDisposition,2001,22,pages291-336)；以及S.Mane，《分析方法》，2016年，第8卷，第7567-7586页(S.Mane,Analytical Methods,2016,8,pages 7567-7586)。
此外，可以使用如上所述的合适的拆分方法由外消旋混合物或低对映体纯度混合物制备式II-V的化合物。
在本公开的化合物的制备中，本领域普通技术人员应当理解，在中间体化合物的其它官能团反应的同时保护特定官能团可能是必要的。这种保护的需要将取决于特定官能团的性质和特定反应步骤的条件而变化。关于保护和脱保护官能团的反应的综述可以在以下文献中找到：P.G.M.Wuts，《有机合成中的格林保护基团》，约翰威立国际出版公司，美国纽约，2014年(P.G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,USA,2014)。
可以使用分离和纯化的常规方法和技术来分离在本公开的组合物中使用的IRM化合物。此类技术可包括，例如，所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、使用诸如硅胶的常见吸收剂的柱色谱法，和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
可以使用标准分析测定法(诸如气相色谱法或具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC)来确定本公开的化合物的对映体过量。合适的具有CSP的柱可从宾夕法尼亚州韦斯特切斯特的手性技术公司(Chiral Technologies,Inc.,Westchester,PA)获得。
根据公式1计算对映体过量(％ee)。
公式1.
Figure GDA0004058539930000461
可以由手性HPLC色谱图计算对映体过量(％ee)，具体方式是通过根据公式2比较主要对映体信号和次要对映体信号的峰面积。
公式2.
Figure GDA0004058539930000462
所公开的化合物的前药还可通过将可在生理条件下裂解的官能团连接至化合物来制备。通常，可裂解的官能团将通过多种机制(诸如通过化学(例如水解)或酶转化)在体内裂解以生成本公开的化合物。在T.Higuchi和W.Stella，“作为新型药物输送系统的前药”(T.Higuchi and W.Stella.“Prodrugs as Novel Delivery Systems”,vol.14of the ACSSymposium Series)和1987年美国制药协会和佩加蒙出版社的Edward B.Roche编著的药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)中提供了关于前药使用的讨论。
药物组合物和生物活性
还设想了本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含治疗有效量的(本文所述的)本公开的化合物或盐与药学上可接受载体的组合。
式I或式VI的化合物可在适合施用于受试者(人或动物)的任何药物组合物中提供，并且可以任何合适的形式(例如，溶液、悬浮液、乳液或混合物的任何形式)存在于药物组合物中。药物组合物可与任何药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水(例如，磷酸盐缓冲盐水或柠檬酸盐缓冲盐水)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括油(例如，玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油或红花油)。药物组合物还可包含一种或多种添加剂，包括悬浮剂、表面活性剂、分散剂和防腐剂(诸如抗氧化剂)。
在药物组合物的一些实施方案中，可以将式I或式VI的化合物掺入均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式I或式VI的化合物掺入乳化制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式I或式VI的化合物掺入水包油制剂中。水包油制剂可以包含油组分、水性组分和一种或多种表面活性剂(例如，包含大豆油、TWEEN 80、SPAN 85和磷酸盐缓冲盐水的制剂)。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式I或式VI的化合物掺入脂质体制剂中。
在一些实施方案中，药物组合物还可以包含有效产生针对抗原的免疫应答的量的抗原。在一些实施方案中，抗原为疫苗。
药物组合物可以以任何合适的方式(肠胃外或非肠胃外)施用。在一些实施方案中，药物组合物可以通过皮内、皮下、肌内或静脉内注射施用。
在包含式I的化合物的药物组合物的任何实施方案中，式I的化合物以至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、至少96％对映体过量、至少96％对映体过量、至少97％对映体过量、至少98％对映体过量、至少99％对映体过量、至少99.5％对映体或至少99.8％对映体存在于组合物中。
在包含式I的化合物的药物组合物的优选实施方案中，式I的化合物以至少95％对映体过量、至少96％对映体过量、至少97％对映体过量或至少98％对映体过量存在。
在包含式I的化合物的药物组合物的任何实施方案中，与式I的化合物相反的式I的对映体以小于10％、小于5％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％或小于0.1％存在于组合物中。
在包含式I化合物的药物组合物的优选实施方案中，与式I的化合物相反的式I的对映体以小于2.5％、小于2％、小于1.5％或小于或等于1％的量存在。
用于本公开的药物组合物中的化合物或盐的精确量将根据本领域技术人员已知的因素(诸如化合物或盐的物理和化学性质、载体的性质以及预期的给药方案)而变化。
在一些实施方案中，式I的化合物或式VI的化合物在药物组合物中的浓度可以为约0.05至2.4mg/mL。在一些实施方案中，式I的化合物或式VI的化合物在药物组合物中的浓度可以为约0.0005至0.06mg/mL。在一些实施方案中，式I的化合物或式VI的化合物在药物组合物中的浓度可以为约0.0005至0.01mg/mL。在一些实施方案中，式I的化合物或式VI的化合物在药物组合物中的浓度可以为约0.001至0.01mg/mL。在一些实施方案中，式I的化合物或式VI的化合物在药物组合物中的浓度可以为约0.0005至0.005mg/mL。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足量的活性成分或前药以向受试者提供约100纳克/千克(ng/kg)至约50毫克/千克(mg/kg)、优选约10微克/千克(ng/kg)至约5mg/kg的化合物或盐的剂量。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足量的活性成分或前药以提供例如约0.01mg/m2至约5.0mg/m2的剂量(根据Dubois方法计算，其中受试者的体表面积(m2)使用受试者的体重来计算：m2＝(wt kg0.425×高度cm0.725)×0.007184，虽然在一些实施方案中该方法可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐或组合物来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物以向受试者提供约0.1mg/m2至约2.0mg/m2的剂量，例如，约0.4mg/m2至约1.2mg/m2的剂量。
可使用多种剂型将本公开的化合物或盐施用于人或动物。可以使用的剂型包括例如片剂、锭剂、胶囊剂、肠胃外制剂、乳膏剂、软膏剂、局部凝胶剂、气雾剂制剂、液体制剂(例如，水性制剂)、透皮贴剂等。这些剂型可使用常规方法用常规药学上可接受的载体和添加剂制备，常规方法通常包括使活性成分与载体结合的步骤。优选的剂型具有溶解在水性制剂中的一种或多种本公开的化合物或盐。
本文公开的化合物或盐在根据实施例的描述进行的实验中诱导某些细胞因子的产生。这些结果表明，该化合物或盐可用于以多种不同的方式増强免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。
本文所述的化合物或盐可以作为治疗方案中的单一治疗剂施用，或者本文所述的化合物或盐可与其它活性剂(包括抗病毒剂、抗生素、蛋白质、肽、寡核苷酸、抗体等)组合施用。
本文所述的化合物或盐在根据下述测试进行的实验中诱导细胞因子(例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IP-10)的产生。这些结果表明，本公开的化合物或盐可用于以多种不同的方式激活免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。因此，本公开的化合物或盐(具体为式I和VI的化合物或盐)是细胞因子生物合成和产生的激动剂，具体是IFN-α、IFN-γ、TNF-α和IP-10细胞因子生物合成和产生的激动剂。
据信，本公开的化合物或盐(具体为式I和VI的化合物或盐)诱导细胞因子产生的一种方式是通过激活免疫系统中的Toll样受体(TLR)，具体为TLR-7和/或TLR-8，但是可能涉及其它机制。据信，在用于细胞因子诱导的免疫系统途径(即机制)中，本公开(式I和VI)的化合物或盐主要用作TLR-7和/或TLR-8的激动剂，但是可能涉及其它途径或活动。
本文所述的化合物或盐的施用可诱导细胞中干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IP-10的产生。其生物合成可由本公开的化合物或盐诱导的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IP-10和多种其它细胞因子。除了其它效应，这些细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得所述化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此，本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的本公开的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。施用化合物或盐以诱导细胞因子产生的人或动物可患有下述一种或多种疾病、障碍或病症：例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，并且化合物或盐的施用可提供治疗性治疗。另选地，可在人或动物获得疾病之前向人或动物施用化合物或盐，使得化合物或盐的施用可提供预防性治疗。
除了诱导细胞因子产生的能力外，本文所述的化合物或盐还可影响固有免疫应答的其它方面。例如，可刺激自然杀伤细胞的活性，可能是由于细胞因子的诱导而产生的效应。化合物或盐还可激发巨噬细胞，这继而刺激了一氧化氮的分泌和另外的细胞因子的生成。此外，化合物或盐可能引起B淋巴细胞的增殖和分化。
本文确定的化合物或盐或组合物可用作治疗剂的病症包括但不限于：
病毒性疾病，诸如由于腺病毒、疱疹病毒(例如，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如，正痘病毒，诸如天花或牛痘或传染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒、禽流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如，SARS)、乳多泡病毒(例如，乳头瘤病毒，诸如引起生殖器疣、寻常疣或脚底疣的那些病毒)、肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录病毒(例如，慢病毒属，诸如HIV)和埃博拉病毒感染而引起的疾病；
肿瘤性疾病，诸如膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黒素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌和其它癌症；
TH2-介导的特应性疾病，诸如特应性皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎和Ommen综合征；
与创伤修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的瘢痕化(例如，增强创伤愈合，包括长期创伤)；
寄生虫疾病，包括但不限于疟疾、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥体虫感染。
此外，本文所述的化合物、盐或药物组合物可用作疫苗佐剂，用于与增加体液和/或细胞介导的免疫应答的任何材料结合使用，这些材料为诸如肿瘤抗原(例如，MAGE-3、NY-ESO-1)；活病毒、细菌或寄生虫免疫原；灭活的病毒、原生动物、真菌或细菌免疫原；类毒素；毒素；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体疫苗；重组蛋白；等等。
可以从使用本文确定的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂中受益的疫苗的示例包括BCG疫苗、霍乱疫苗、鼠疫疫苗、伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、疟疾疫苗、副流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、乙型流感嗜血杆菌疫苗、结核病疫苗、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、巨细胞病毒疫苗、登革热疫苗、猫白血病疫苗、禽瘟疫苗、HSV-1疫苗和HSV-2疫苗、猪霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、轮状病毒疫苗、乳头状瘤病毒疫苗、黄热病疫苗和埃博拉病毒疫苗。
当与结肠直肠癌、头颈癌、乳腺癌、肺癌和黑素瘤相关的肿瘤抗原结合使用时，本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用作疫苗佐剂。
本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用于免疫功能受损的个体。例如，化合物、盐或组合物可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫抑制之后出现的机会性感染和肿瘤。
可通过向有需要(患有疾病)的人或动物施用治疗有效量的化合物、盐或组合物来治疗人或动物的上述疾病或疾病类型(例如，病毒性疾病或肿瘤性疾病)中的一种或多种。
还可通过施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂来给人或动物接种疫苗。在一个实施方案中，给人或动物接种疫苗的方法包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂。可以通过分别将疫苗佐剂和增加一种或多种体液和细胞介导的免疫应答的物质包含在同一组合物中来将疫苗佐剂与所述物质共同施用。另选地，疫苗佐剂和增加体液和/或细胞介导的免疫应答的物质可在单独的组合物中。
本文确定的化合物、盐或组合物可在兽医应用中作为预防性或治疗性疫苗佐剂。可向例如马、牛、绵羊、狗、猫、家禽(诸如鸡或火鸡)等施用本文确定的化合物、盐或组合物。
当向人或动物施用有效量以治疗膀胱癌、宫颈异常、光化性角化病、基底细胞癌、生殖器疣、疱疹病毒感染或皮肤T细胞淋巴瘤时，本文确定的化合物或盐或组合物可能特别有用。对于这些病症，本公开的化合物、盐或组合物的施用优选地是局部的(即，直接施加到肿瘤、病变、疣或感染组织等的表面)。
在一个实施方案中，通过膀胱内灌注(例如，使用导管进行施用)将有效量的本文所述的化合物、盐或组合物(诸如水性组合物)施用到患有至少一种膀胱肿瘤的人或动物的膀胱中。
能够有效的诱导细胞因子生物合成的化合物或盐的量通常引起一种或多种细胞类型(诸如单核细胞、巨噬细胞、树枝状细胞和B细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(诸如例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α和IP-10)，该量增加(诱导)超过此类细胞因子的背景水平。该精确剂量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为约100ng/kg至约50mg/kg、优选约10g/kg至约5mg/kg的剂量。在其它实施方案中，该量可以为例如约0.01mg/m2至约5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在其它实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供约0.1mg/m2至约2.0mg/m2的剂量，例如，约0.4mg/m2至约1.2mg/m2的剂量。
治疗人或动物的病毒性感染的方法以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法可以包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物或盐。治疗或抑制病毒性感染的有效量可以为与未经治疗的人或动物相比将引起一种或多种病毒性感染的临床表现(诸如病毒病变、病毒载量、病毒产生速率和死亡率)减少的量。对于这种治疗有效的精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为约100ng/kg至约50mg/kg、优选约10ng/kg至约5mg/kg的剂量。能够有效治疗肿瘤性疾病的化合物或盐的量可以为引起肿瘤大小或肿瘤病灶数量减小的量。该精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为约100ng/kg至约50mg/kg、优选约10ng/kg至约5mg/kg。在其它实施方案中，该量通常为例如约0.01mg/m2至约5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在一些实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供约0.1mg/m2至约2.0mg/m2的剂量，例如，约0.4mg/m2至约1.2mg/m2的剂量。
实施方案
实施方案1为一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000551
其中：
n为整数0或1；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
X为亚烷基，其中所述亚烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为烷基，其中所述烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R4选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
实施方案2为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
实施方案3为根据实施方案1或2所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
实施方案4为根据实施方案1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R选自F和Cl。
实施方案5为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中n为0。
实施方案6为根据实施方案1-5中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自氢、甲基和乙基。
实施方案7为根据实施方案1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R4为氢。
实施方案8为根据实施方案1-7中任一项所述的化合物或盐，其中X为亚烷基。
实施方案9为根据实施方案1-8中任一项所述的化合物或盐，其中X为C1-8亚烷基。
实施方案10为根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或盐，其中X为C1-5亚烷基。
实施方案11为根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或盐，其中X选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案12为根据实施方案1-11中任一项所述的化合物或盐，其中X选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案13为根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-。
实施方案14为根据实施方案1-13中任一项所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
实施方案15为根据实施方案1-14中任一项所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH2CH3。
实施方案16为根据实施方案1-15中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
实施方案17为根据实施方案1-16中任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案18为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基。
实施方案19为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C5-19烷基。
实施方案20为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C7-19烷基。
实施方案21为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C9-19烷基。
实施方案22为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C9-17烷基。
实施方案23为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C9-15烷基。
实施方案24为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C11-17烷基。
实施方案25为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-CH2(CH2)3-17CH3。
实施方案26为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-CH2(CH2)3CH3、-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)5CH3、-CH2(CH2)6CH3、-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)13CH3、-CH2(CH2)15CH3和-CH2(CH2)17CH3。
实施方案27为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-CH2(CH2)5CH3、-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)13CH3、-CH2(CH2)15CH3和-CH2(CH2)17CH3。
实施方案28为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3、-CH2(CH2)13CH3、-CH2(CH2)15CH3和-CH2(CH2)17CH3。
实施方案29为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为-CH2(CH2)7CH3。
实施方案30为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为-CH2(CH2)9CH3。
实施方案31为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为-CH2(CH2)11CH3。
实施方案32为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为-CH2(CH2)13CH3。
实施方案33为根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或盐，其中R3为-CH2(CH2)15CH3。
实施方案34为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基；R1选自
C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案35为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案36为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为C2-5亚烷基；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案37为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案38为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案39为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C9-15烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案40为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为C11-15烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案41为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3选自-CH2(CH2)7CH3、-CH2(CH2)9CH3、-CH2(CH2)11CH3和-CH2(CH2)13CH3；R4为氢；并且n为0。
实施方案42为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)7CH3；R4为氢；并且n为0。
实施方案43为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)9CH3；R4为氢；并且n为0。
实施方案44为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)11CH3；R4为氢；并且n为0。
实施方案45为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)13CH3；R4为氢；并且n为0。
实施方案46为根据实施方案1所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2为氢；R3为-CH2(CH2)15CH3；R4为氢；并且n为0。
实施方案47为根据实施方案1-46中任一项所述的化合物或盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
实施方案48为一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
实施方案49为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少80％对映体过量存在。
实施方案50为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少90％对映体过量存在。
实施方案51为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少95％对映体过量存在。
实施方案52为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少97％对映体过量存在。
实施方案53为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少98％对映体过量存在。
实施方案54为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案55为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案56为根据实施方案48所述的药物组合物，其中所述化合物或盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案57为根据实施方案48-56中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
实施方案58为根据实施方案48-57中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
实施方案59为根据实施方案48-58中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
实施方案60为一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐。
实施方案61为一种诱导人或动物中的IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐。
实施方案62为一种诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐。
实施方案63为一种诱导人或动物中的TNF-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐。
实施方案64为一种诱导人或动物中的IP-10生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐。
实施方案65为根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案66为根据实施方案1-47中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案67为根据实施方案65或66所述的化合物或盐，其中所述治疗为治疗性或预防性治疗。
实施方案68为一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]乙酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]丙酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]-2-甲基丙酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]丁酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]-3-甲基丁酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]戊酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]己酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]辛酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]壬酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]癸酰胺。
实施方案69为一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十二酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十四酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十六酰胺。
实施方案70为一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十八酰胺；
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]二十酰胺。
实施方案71为一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0004058539930000641
其中：
n为整数0或1；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
X为亚烷基，其中所述亚烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基和正丁基、
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为烷基，其中所述烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R4选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
实施方案72为根据实施方案71所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
实施方案73为根据实施方案71或72所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
实施方案74为根据实施方案71所述的化合物或盐，其中n为0。
实施方案75为根据实施方案71-74中任一项所述的化合物或盐，其中R4为氢。
实施方案76为根据实施方案71-75中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
实施方案77为根据实施方案71-76中任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案78为根据实施方案71-77中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基。
实施方案79为根据实施方案71-77中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C5-19烷基。
实施方案80为根据实施方案71-77中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-CH2(CH2)3-17CH3。
实施方案81为根据实施方案71-80中任一项所述的化合物或盐，其中X为C1-8亚烷基。
实施方案82为根据实施方案71-81中任一项所述的化合物或盐，其中X为C2-5亚烷基。
实施方案83为根据实施方案71-81中任一项所述的化合物或盐，其中X选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案84为根据实施方案71-83中任一项所述的化合物或盐，其中X选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案85为根据实施方案71-84中任一项所述的化合物或盐，其中X为-CH2CH2CH2-。
实施方案86为根据实施方案71所述的化合物或盐，其中X选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-；R1选自-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C7-17烷基；R4为氢；并且n为0。
实施方案87为根据实施方案71-86中任一项所述的化合物或盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
实施方案88为一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]乙酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]丙酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]-2-甲基丙酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]丁酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]-3-甲基丁酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]戊酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]己酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]辛酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]壬酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]癸酰胺。
实施方案89为一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十二酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十四酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十六酰胺。
实施方案90为一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十八酰胺；
N-[4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]二十酰胺。
实施方案91为一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
实施方案92为根据实施方案91所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
实施方案93为根据实施方案91或92所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
实施方案94为根据实施方案91-93中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
实施方案95为一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐。
实施方案96为一种诱导人或动物中的IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐。
实施方案97为一种诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐。
实施方案98为一种诱导人或动物中的TNF-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐。
实施方案99为一种诱导人或动物中的IP-10生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐。
实施方案100为根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案101为根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案102为根据实施方案71-90中任一项所述的化合物或盐，其中所述治疗为治疗性或预防性治疗。
本公开的目标和优点通过本文提供的实施例进一步说明。这些实施例中所述的具体材料及其量以及其它条件和细节仅是示例性的并且不旨在受到限制。本领域的普通技术人员在仔细阅读本公开的全部内容后，将能够使用除了实施例中具体描述的材料和条件之外的材料和条件。
实施例
使用ISOLARA HPFC系统(可从弗吉尼亚州夏洛茨维尔的拜泰齐公司(Biotage,Inc,Charlottesville,VA)获得的自动化高效快速色谱纯化产品)进行化合物的自动化快速色谱(AFC)纯化。每次纯化所用的洗脱液在实施例中描述。在一些色谱分离中，将溶剂混合物80/18/2v/v/v氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(CMA)用作洗脱液的极性组分。在这些分离中，将CMA与氯仿按以下所示的比例混合。
使用BRUKER A500 NMR光谱仪(马萨诸塞州比勒利卡的布鲁克公司(BrukerCorporation,Billerica,MA))进行质子核磁共振(1H NMR)分析。
N-δ-BOC-N-α-CBZ-L-鸟氨酸(CAS号7733-29-1)通过Masiukiewicz等人在《国际有机制备和程序》，第34卷，2002年，第531-537页(Masiukiewicz et al.,OrganicPreparations and Procedures International(OPPI),volume 34,2002,pages 531-537)中的程序制备；或从马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar Company,Haverhill,MA)获得。
氯甲酸乙酯、L-鸟氨酸盐酸盐、硼氢化钠、10％碳载钯、N-甲基吗啉和3-氯过苯甲酸(57-86％)从密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company,St.Louis,MO)获得。
硫酸二乙酯、原甲酸三乙酯、3％碳载铂和吡啶盐酸盐从马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar Company,Haverhill,MA)获得。
氯甲酸异丁酯和肉豆蔻酰氯从南卡来罗纳州埃斯蒂尔的奥克伍德产品公司(Oakwood Products Incorporated,Estill,SC)获得。
癸酰氯从美国俄勒冈州波特兰的TCI美国公司(TCI America,Portland,OR)获得。
硬脂酰氯从加利福尼亚州圣安娜的MP生物医学公司(MP BiomedicalsCorporation,Santa Ana,CA)获得。
实施例1
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十八酰胺
Figure GDA0004058539930000711
部分A
在冰/甲醇浴中将溶解在15mL无水四氢呋喃(THF)中的N-δ-BOC-N-α-CBZ-L-鸟氨酸的搅拌溶液(4.71g,12.9mmol)冷却至-15℃。将该溶液与N-甲基吗啉(1.42mL,12.9mmol)合并，然后添加氯甲酸乙酯(1.23mL,12.9mmol)。搅拌5分钟后，过滤反应混合物，用小份THF冲洗，以除去N-甲基吗啉盐酸盐。将所得的滤液返回到冷浴中，并小心地添加1.00g NaBH4在7mL水中的溶液。搅拌20分钟后，将反应混合物与100mL水合并，然后添加75mL乙酸乙酯。分离各层，并将有机部分用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色浆状物。从庚烷中浓缩浆状物，得到3.62g N-[(4S)-4-(苄氧基羰基氨基)-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。
部分B
将溶解在20mL甲苯中的N-[(4S)-4-(苄氧基羰基氨基)-5-羟基戊基]氨基甲酸酯(3.62g,10.3mmol)的搅拌溶液与1.15g 50％ NaOH溶液和硫酸二乙酯(1.61mL,12.3mmol)合并。然后将四丁基氯化铵水合物(200mg)添加到反应混合物中。搅拌2小时后，将反应混合物用10mL饱和NH4OH溶液淬灭并再搅拌75分钟。然后将反应与水合并，并分离各层。将有机层依次用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到无色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯)纯化，得到0.37g N-[(4S)-4-(苄氧基羰基氨基)-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为白色晶体固体。
部分C
将N-[(4S)-4-(苄氧基羰基氨基)-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.37g，0.97mmol)在甲醇中的溶液放入压力瓶中，并添加40mg 10％碳载钯。然后将瓶在氢气氛(40PSI)下摇动过夜。通过CELITE垫过滤反应混合物，用甲醇冲洗，并将滤液减压浓缩，得到197mg N-[(4S)-4-氨基-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为无色浆状物。
部分D
将溶解在15mL二氯甲烷中的N-[(4S)-4-氨基-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(197mg,0.801mmol)的溶液与4-氯-3-硝基喹啉(166mg,0.801mmoL)和三乙胺(223μl,1.60mmol)合并，并将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到黄色固体。将该固体溶于20mL乙酸乙酯中，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。通过柱色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯)纯化，得到283mg N-[(4S)-5-乙氧基-4-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
部分E
将N-[(4S)-5-乙氧基-4-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(283mg,0.677mmol)在15mL乙腈中的悬浮液放入压力瓶中，然后添加80mg 3％碳载铂。然后将瓶在氢气氛(40PSI)下摇动90分钟。通过CELITE垫过滤反应混合物，用乙腈冲洗，并将滤液减压浓缩，得到262mg N-[(4S)-4-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为橙色泡沫。
部分F
将溶解在10mL乙酸正丙酯中的N-[(4S)-4-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(262mg,0.67mmol)的溶液与原甲酸三乙酯(0.32mL,1.92mmol)和50mg吡啶盐酸盐合并，并将混合物加热至105℃过夜。将冷却的反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，2.5％甲醇/氯仿至5％甲醇/氯仿)纯化，得到200mgN-[(4S)-5-乙氧基-4-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为浅琥珀色浆状物。
部分G
将溶解在5mL二氯甲烷中的N-[(4S)-5-乙氧基-4-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.497mmol)的溶液与3-氯过苯甲酸(150mg,57-86％)合并，并将反应搅拌45分钟。将反应混合物与1mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(104mg,0.547mmol)合并。搅拌45分钟后，将反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，33％ CMA/氯仿至50％ CMA)纯化，得到浅棕色浆状物。将浆状物溶解在30mL二氯甲烷中，并依次用1N NaOH溶液(2×)、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，2.5％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)进一步纯化，得到71mg N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色浆状物。
部分H
将溶解在5mL乙醇中的N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-5-乙氧基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(71mg,0.172mmol)的溶液与0.5mL浓盐酸溶液合并。将混合物加热至90℃保持60分钟，然后减压浓缩。从乙醇中浓缩所得的浆状物，得到62mg 1-[(1S)-4-氨基-1-(乙氧基甲基)丁基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐，为硬壳白色泡沫。
部分I
将溶解在1.2mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的1-[(1S)-4-氨基-1-(乙氧基甲基)丁基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(62mg,0.16mmol)的溶液与三乙胺(67μl,0.48mmol)和硬脂酰氯(50mg,0.16mmol)合并。搅拌90分钟后，将反应混合物与2mL二氯甲烷合并，并继续搅拌90分钟。将反应混合物用20mL二氯甲烷和水稀释。添加少量甲醇以破坏所得的乳液。分离各层，并将有机部分用水(2×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，2.5％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到46mg固体。从2mL热乙腈中结晶，得到38mg N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十八酰胺，为白色粉末。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.41(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),5.39(m,1H),4.01(dd,J＝5.8,10.4Hz,1H),3.93(dd,J＝3.8,10.4Hz,1H),3.52(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(m,2H),2.19(m,2H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.51(m,4H),1.32-1.23(m,24H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十四酰胺
Figure GDA0004058539930000741
部分A
在冰/甲醇浴中将溶解在15mL无水THF中的N-δ-BOC-N-α-CBZ-L-鸟氨酸的搅拌溶液(4.71g,12.9mmol)冷却至-15℃。将N-甲基吗啉(1.43mL,13.0mmol)添加到溶液中，然后添加氯甲酸异丁酯(1.69mL,13.0mmol)。搅拌5分钟后，过滤反应混合物，用小份THF冲洗，以除去N-甲基吗啉盐酸盐。将所得的滤液返回到冷浴中，并小心地添加1.00g NaBH4在7mL H2O中的溶液。搅拌20分钟后，将反应混合物与100mL水合并，然后添加100mL乙酸乙酯。分离各层，并将水性部分用另外25mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色浆状物。从乙醇中浓缩浆状物，得到4.22g N-[(4S)-4-(苄氧基羰基氨基)-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。
部分B
将N-[(4S)-4-(苄氧基羰基氨基)-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(4.22g,12.0mmol)在50mL甲醇中的溶液放入压力瓶中，并添加300mg10％碳载钯。然后将瓶在氢气氛(40PSI)下摇动过夜。通过CELITE垫过滤反应混合物，用MeOH冲洗，并将滤液减压浓缩，得到2.61gN-[(4S)-4-氨基-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为无色浆状物。
部分C
将溶解在50mL二氯甲烷中的N-[(4S)-4-氨基-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.61g,12.0mmol)的溶液与4-氯-3-硝基喹啉(2.49g,12.0mmoL)和三乙胺(3.33mL,23.9mmol)合并，并将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到黄色固体。将该固体溶于125mL乙酸乙酯中，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4.23g N-[(4S)-5-羟基-4-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
部分D
将N-[(4S)-5-羟基-4-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(4.23g,10.8mmol)在125mL乙腈中的悬浮液放入压力瓶中，并添加200mg 3％碳载铂。然后将瓶在氢气氛(40PSI)下摇动4小时。通过CELITE垫过滤反应混合物，用乙腈冲洗，并将滤液减压浓缩，得到3.80gN-[(4S)-4-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为橙色泡沫。
部分E
将溶解在40mL乙酸正丙酯中的N-[(4S)-4-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-5-羟基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.80g,10.6mmol)的溶液与原甲酸三乙酯(3.50mL,21.1mmol)和300mg吡啶盐酸盐合并，并将混合物加热至105℃保持2天。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到2.40gN-[(4S)-5-羟基-4-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫。
部分F
在200mL有底部边界的烧瓶中加入1.04g 50％ NaOH水溶液和150mg四丁基氯化铵水合物。添加溶解在40mL热甲苯中的N-[(4S)-5-羟基-4-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g,5.40mmol)的溶液，并将反应混合物加热至85℃。添加硫酸二乙酯(886μl,6.77mmol)，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却，并用10mL饱和NH4OH溶液淬灭。搅拌75分钟后，将反应与水和甲苯合并，并分离各层。将有机层依次用H2O(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到无色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯)纯化，提供888mg N-[(4S)-5-乙氧基-4-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊基]氨基甲酸叔丁酯，为金色浆状物。
部分G
遵循实施例1的部分G和H的程序，得到321mg(0.832mmol)1-[(1S)-4-氨基-1-(乙氧基甲基)丁基]咪唑基[4,5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐。将该化合物溶于5mL无水DMF中，并与三乙胺(347μl,2.50mmol)和肉豆蔻酰氯(226μl,0.832mmol)合并。搅拌过夜后，将25mL水添加到反应混合物中。将所得的固体通过过滤分离，用水冲洗，溶于10％甲醇/氯仿中，然后减压浓缩，得到蜡状固体。通过柱色谱法(SiO2，2％甲醇/氯仿至15％甲醇/氯仿)纯化，得到浅棕色固体。从乙腈中结晶，得到30mg N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]十四酰胺，为浅棕色固体。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.42(s,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),5.40(m,1H),4.01(dd,J＝5.4,10.0Hz,1H),3.93(dd,J＝3.0,10.2Hz,1H),3.52(q,J＝6.9Hz,2H),3.22(m,2H),2.27-2.08(m,4H),1.64-1.50(m,4H),1.39-1.21(m,20H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例3
N-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]癸酰胺
Figure GDA0004058539930000771
将溶解在5mL无水DMF中的1-[(1S)-4-氨基-1-(乙氧基甲基)丁基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(360mg,0.933mmol)的溶液与三乙胺(390μl,2.80mmol)和癸酰氯(194μl,0.933mmol)合并。搅拌过夜后，将25mL水添加到反应混合物中。将所得的固体通过过滤分离，用水冲洗，并溶于10％甲醇/氯仿中，然后减压浓缩，得到蜡状固体。通过柱色谱法(SiO2，2％甲醇/氯仿至15％甲醇/氯仿)纯化，得到浅棕色固体。从乙腈中结晶，得到90mgN-[(4S)-4-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-5-乙氧基-戊基]癸酰胺，为浅白色固体。1HNMR(CD3OD,500MHz)δ8.54(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(m,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),5.44(m,1H),3.99(dd,J＝6.3,10.4Hz,1H),3.95(dd,J＝3.7,10.4Hz,1H),3.51(q,J＝7.0Hz,2H),3.21(m,2H),2.21(m,2H),2.13(t,J＝7.5Hz,2H),1.63-1.51(m,4H),1.33-1.22(m,12H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
人细胞中的细胞因子诱导
从健康的人类捐赠者获得全血，并通过静脉穿刺到容纳EDTA的Vacutainer试管或注射器中来收集。通过密度梯度离心法从全血纯化人外周血单核细胞(PBMC)。将Histopaque 1077(15mL，美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))转移到6个50mL无菌聚丙烯锥形管中。用15-25mL在Hank平衡盐溶液(HBSS)(纽约州格兰德艾兰的Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technology,Grand Island NY))中以1:2稀释的血液覆盖Histopaque。然后将试管在20℃、1370rpm下离心30分钟，无制动器(400Xg，GH 3.8A转子)。
收集包含PBMC的界面(血沉棕黄层)并置于新的无菌50mL锥形聚丙烯离心管中。将PBMC与等体积的HBSS(来自界面的约20mL PBMC和约20mL HBSS)混合，然后在减速下(270Xg，GH 3.8A转子)在1090rpm、20℃下离心10分钟。离心完成之后，将细胞重悬浮于2-3mL的ACK Red血液细胞裂解缓冲液(氯化钾铵溶液，Gibco生命技术公司(Gibco,LifeTechnology))中并在20℃下温育2-5分钟。接下来，将HBSS(40mL)添加到细胞中，并将样品在20℃下以270Xg离心10分钟。倾析上清液，并将细胞沉淀物重悬浮于5mL AIM 
Figure GDA0004058539930000781
培养基(乌拉圭源，生命技术(Gibco，Life Technology))中。通过BD Falcon70微米尼龙细胞过滤器(加利福尼亚州圣何塞生物科学事业(BD Biosciences,San Jose,CA))过滤细胞溶液除去细胞聚集体和碎片。
通过用Miltenyi FACS仪器(加利福尼亚州圣地亚哥的美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec Inc.,San Diego,CA))计数或通过使用血球计来确定活细胞的数量。为了用血球计测定细胞活力，将细胞在0.4％台盼蓝和HBSS中稀释1/10(具体地，将50微升台盼蓝+40微升HBSS+10微升细胞溶液加入微量离心管并混合)。然后将十微升稀释的细胞施加至血球计，并且通过显微镜法确定活PBMC的数量。
然后将PBMC样品以每孔8×105个细胞的浓度重悬浮于96孔板中的0.1mL AIM-V培养基中。将每种化合物溶解在DMSO中以产生3mM原液。然后用AIM-V培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。然后将稀释的化合物(100微升)转移到PBMC中以实现30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔的最终化合物浓度。板也有阳性对照和阴性对照两者。阴性对照孔只包含AIM-V培养基，其中没有实施例化合物。阳性对照孔包含连续稀释至浓度为30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔的咪喹莫特。然后将板在37℃/5％ CO2下培养21-24小时。通过在96孔板上在2100rpm、23℃下离心10分钟来收集无细胞上清液。然后将约160微升的上清液保存在NUNC 96孔板中，盖上压盖，并且储存于-80℃直至进行细胞因子分析。
通过ELISA(人IFN-α，泛特异性，俄亥俄州辛辛那提的Mabtech公司(Mabtech,Cincinnati,OH))测量IFN-α细胞因子水平(pg/mL)。通过多重磁珠测定法(磁珠，明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D Systems公司(R&D Systems Minneapolis,MN))根据制造商的说明测量IFN-γ和TNF-α水平(pg/mL)。
分析数据以确定在测定中观察到特定细胞因子的诱导的每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在阴性对照孔中观察到水平高至少2倍的水平(象形图/mL)诱导所测量细胞因子应答的最低浓度。结果在表25中给出。表示法“≤0.01”表示在测定中评估的化合物最低浓度下观察到细胞因子诱导。
表25
Figure GDA0004058539930000801
本文引用的专利、专利文献和公布的全部公开内容均全文以引用方式并入，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明范围和实质的前提下，对本发明的各种变型和更改对本领域的普通技术人员将显而易见。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的示例性实施方案和实施例，并且上述实施例和实施方案仅以举例的方式提出，而且本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003990759310000011
其中：
n为整数0或1；
R选自卤素、羟基、C1-20烷基、C1-20烷氧基和-C(O)-O-C1-20烷基；
X为C1-20亚烷基；
R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R2是氢；
R3为C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R4选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X为C1-8亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X选自：
-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R3为C5-19烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R3为-CH2(CH2)3-17CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
8.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中n为0。
9.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R4为氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作疫苗佐剂。
11.有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐在药物组合物的生产中的用途，所述药物组合物用于诱导人或动物中的IFN-α的生物合成。
12.有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐在药物组合物的生产中的用途，所述药物组合物用于诱导人或动物中的TNF-α的生物合成。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
CN201880081901.4A 2017-12-20 2018-12-14 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 Active CN111511740B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762608334P 2017-12-20 2017-12-20
US62/608,334 2017-12-20
PCT/IB2018/060122 WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2018-12-14 Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111511740A CN111511740A (zh) 2020-08-07
CN111511740B true CN111511740B (zh) 2023-05-16

Family

ID=65234596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880081901.4A Active CN111511740B (zh) 2017-12-20 2018-12-14 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11306083B2 (zh)
EP (1) EP3728255B1 (zh)
JP (1) JP7197244B2 (zh)
CN (1) CN111511740B (zh)
CA (1) CA3086439A1 (zh)
WO (1) WO2019123178A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111788202B (zh) 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
EP3802536B1 (en) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CN1610550A (zh) * 2001-11-29 2005-04-27 3M创新有限公司 包括免疫反应改性剂的药物制剂
CN1747953A (zh) * 2002-12-20 2006-03-15 3M创新有限公司 芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉
CN101980707A (zh) * 2008-03-24 2011-02-23 4Sc股份有限公司 新的取代的咪唑并喹啉化合物
WO2014201245A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3700674A (en) 1969-04-30 1972-10-24 American Cyanamid Co 4-alkylamino-3-nitroquinolines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ATE121088T1 (de) 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CZ288182B6 (en) 1993-07-15 2001-05-16 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
CA2268957C (en) 1996-10-25 2008-04-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
WO1998030562A1 (fr) 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
WO2000040228A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
JP2008531580A (ja) 2000-12-08 2008-08-14 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (en) 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
WO2003030902A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
EP1455700A4 (en) 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
AU2004220469B2 (en) 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
AU2003213125B2 (en) 2002-02-22 2008-02-21 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
JP2005526793A (ja) 2002-03-19 2005-09-08 パウダーメド リミテッド ワクチン用イミダゾキノリンアジュバント
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
JP2006502121A (ja) 2002-07-23 2006-01-19 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−フタルイミド中間体を介する１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの調製
DE60312701T8 (de) 2002-07-26 2008-08-21 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Darstellung von 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen über neue 1h-imidazo[4,5-c] chinolin-4-cyano- und 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid intermediate
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
US7387271B2 (en) 2002-12-30 2008-06-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2004096144A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110992A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
BRPI0413164A (pt) 2003-07-31 2006-10-03 3M Innovative Properties Co composições bioativas compreendendo as triazinas
WO2005016275A2 (en) 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
AR045260A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
ES2545826T3 (es) 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
WO2005018574A2 (en) 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (en) 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US20060216333A1 (en) 2003-09-02 2006-09-28 Miller Richard L Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
EP1664342A4 (en) 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
JP2007509987A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
AU2004291101A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
US20080262021A1 (en) 2003-11-21 2008-10-23 Novartis Ag 1H-Imidazoquinoline Derivatives as Prote In Kinase Inhibitors
MY161812A (en) 2003-11-25 2017-05-15 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring systems and methods
AU2004293096A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
AU2004315771A1 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005067500A2 (en) 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2004312508A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005065678A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
EP1729768B1 (en) 2004-03-15 2018-01-10 Meda AB Immune response modifier formulations and methods
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CN101426524A (zh) 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
WO2005123079A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006093514A2 (en) 2004-06-18 2006-09-08 3M Innovative Properties Company Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1799256A4 (en) 2004-08-27 2009-10-21 3M Innovative Properties Co METHOD FOR PROVIDING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HIV
EP1786450A4 (en) 2004-08-27 2009-11-11 3M Innovative Properties Co HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS
WO2006026760A2 (en) 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
PL1789042T3 (pl) 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
WO2006029223A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
CA2580343A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
JP2008515928A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US20110070575A1 (en) 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
EP1819226A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMBINATIONS AND METHODS OF IMMUNOSTIMULATION
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US20080119508A1 (en) 2004-12-30 2008-05-22 3M Innovative Properties Company Multi-Route Administration Of Immune Response Modifier Compounds
SI1830876T1 (sl) 2004-12-30 2015-08-31 Meda Ab Uporaba imikvimoda za zdravljenje kožnih metastaz, ki izhajajo iz rakavega tumorja dojke
US20080188513A1 (en) 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
EP1848967B1 (en) 2005-02-02 2012-02-08 Mocon, Inc. Instrument and method for detecting and reporting the size of leaks in hermetically sealed packaging
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213745A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
US8846710B2 (en) 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
BRPI0608011A2 (pt) 2005-03-14 2009-11-03 Graceway Pharmaceuticals Llc uso de uma formulação para o tratamento da queratose actìnica e uso de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-4-amina
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107771A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. PYRAZOLO[3,4-c]QUINOLINES, PYRAZOLO[3,4-c]NAPHTHYRIDINES, ANALOGS THEREOF, AND METHODS
CA2602853A1 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2605808A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EA200800396A1 (ru) 2005-09-02 2008-08-29 Пфайзер Инк. Гидроксизамещенные 1н-имидазопиридины и способы
AU2006287270A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
CA2623541A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for 1h-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
EP1968582A4 (en) 2005-12-28 2011-02-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT OF LYMPHOMA T CUTANE
US20090306388A1 (en) 2006-02-10 2009-12-10 Pfizer Inc. Method for substituted ih-imidazo[4,5-c] pyridines
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2007149802A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8124096B2 (en) 2006-07-31 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
DK2155743T3 (da) 2007-05-08 2012-11-05 Astrazeneca Ab Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber
JP2013534248A (ja) 2010-08-17 2013-09-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
WO2013033345A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
KR101905292B1 (ko) 2014-04-22 2018-11-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물
EP3344622B1 (en) 2015-08-31 2021-07-07 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1610550A (zh) * 2001-11-29 2005-04-27 3M创新有限公司 包括免疫反应改性剂的药物制剂
CN1747953A (zh) * 2002-12-20 2006-03-15 3M创新有限公司 芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CN101980707A (zh) * 2008-03-24 2011-02-23 4Sc股份有限公司 新的取代的咪唑并喹啉化合物
WO2014201245A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3728255B1 (en) 2022-01-26
EP3728255A1 (en) 2020-10-28
JP2021506891A (ja) 2021-02-22
CN111511740A (zh) 2020-08-07
US20210101898A1 (en) 2021-04-08
CA3086439A1 (en) 2019-06-27
JP7197244B2 (ja) 2022-12-27
WO2019123178A1 (en) 2019-06-27
US11306083B2 (en) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10414779B2 (en) Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups
CN108026092B (zh) 胍取代的咪唑并[4,5-c]环化合物
CN113402518B (zh) 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
CN111788202B (zh) 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CN111511740B (zh) 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CN113906027A (zh) 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CN113166143A (zh) N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
CN112218864B (zh) N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020245706A1 (en) N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240408

Address after: U.S.A.

Patentee after: Shuwanuo Intellectual Property Co.

Country or region after: U.S.A.

Address before: American Minnesota

Patentee before: 3M INNOVATIVE PROPERTIES Co.

Country or region before: U.S.A.