CN1747953A

CN1747953A - 芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉

Info

Publication number: CN1747953A
Application number: CN 200380109659
Authority: CN
Inventors: 戴维·S·海斯; 什里·尼瓦斯; 图沙尔·克希尔萨加尔; 塔伦·K·高希; 夏利·K·古普塔; 菲利普·D·黑普纳; 布里翁·A·梅里尔; 贾森·D·邦克; 迈克尔·E·丹尼尔森; 约翰·F·格斯特; 沙德·A·哈拉德森; 萨拉·C·约翰内森; 莫琳·A·卡瓦纳; 凯尔·J·林德斯特伦; 瑞安·B·普林斯; 马修·R·拉德默; 迈克尔·J·赖斯; 戴维·J·斯夸尔; 萨拉·A·斯特朗; 约舒亚·R·武斯特
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2006-03-15
Also published as: ZA200505787B

Abstract

本发明公开式I的芳基取代的咪唑并喹啉化合物，含有该化合物的药物组合物，中间体，使用这些化合物作为免疫调节剂来诱导或抑制动物中细胞因子生物合成及治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性转化疾病)的方法。式(I)中R选自烷基，烷氧基，羟基和三氟甲基；n是0或1；R₃选自：－Z－Ar，－Z－Ar’－Y－R₄，－Z－Ar’－X－Y－R₄，Z－Ar’－R₅，及－Z－Ar’－X－R₅；Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基和二烷基氨基。

Description

芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉

发明领域

本发明涉及咪唑并喹啉化合物的衍生物，也涉及含有该化合物的药物组合物。本发明的另-方面涉及这些化合物作为免疫调节剂的用途，用于诱导动物中细胞因子的生物合成及治疗病毒性和肿瘤性转化疾病在内的疾病。

发明背景

在1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的第-个可靠报告中(Backman等人，J.Org.Chem.，15，1278-1284(1950))公开了合成可能用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。随后，合成各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被报道。例如，Jain等人，J.Med.Chem.，11，87-92(1968)合成了可能用作抗痉挛和心血管药的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，Baranov等人，Chem.Abs.，85，94362(1976)，报道了几种2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，Berenyi等人，J.HeterocyclicChem.，18，1537-1540(1981)报道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。

某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后来发现可用作抗病毒药，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些特别公开于美国专利4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905；及5,389,640中。

这样对咪唑并喹啉环系持续产生兴趣，并且持续需要能够通过诱导细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应的化合物。

概述

本发明提供-类用于诱导动物中细胞因子生物合成的新化合物。这种化合物具有如下通式(I)：

更具体而言是如下通式(II)：

其中：R，n，R′，R″，R₁，R₂和R₃按如下所定义的。

由于通式I和II的化合物具有调节细胞因子生物合成的能力(例如，诱导或抑制一种或多种细胞因子的生物合成或制备)，并且当给药至动物时具有调节免疫反应的能力，因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。可以根据实施例部分中所述的测试过程测试化合物。通过在培养基中用浓度为30～0.014μM的化合物孵育人PBMC，并分析培养上清液中的干扰素(α)或肿瘤坏死因子(α)，来测试化合物对细胞因子生物合成的诱导。通过在含有单一浓度例如5μM化合物的培养基中孵育小鼠巨噬细胞系Raw264.7，并分析培养上清液中的肿瘤坏死因子(α)，来测试化合物对细胞因子生物合成的抑制。通过在几个化合物浓度例如0.03、0.1、0.3、1、3，5和10μM时进行实验，进-步测试化合物的剂量反应。这些化合物具有调节细胞因子生物合成的能力，使得它们可用于治疗各种病症，如病毒性疾病，肿瘤性转化疾病和自体免疫疾病，这些病症都响应于免疫反应中的变化。

在另一方面，本发明提供含有免疫反应调节剂化合物的药物组合物，及通过将有效量的-种或多种式I(更具体而言式II)化合物和/或药物可接受的盐给予至动物，来调节(例如，诱导或抑制)动物中细胞因子生物合成，治疗动物中病毒性疾病和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法。

在另一方面，本发明提供合成式I和II的化合物及用于合成这些化合物的中间体的方法。

本文中，″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。

说明书和权利要求书中的术语"包括″及其变体不是限制意义。

本发明的上面概述不意图说明本发明每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更特别地阐明了这些示例性实施方案。实施例也提供了指导作用，可以按各种组合方式使用。在每个例子中，列出的内容仅是代表性的，不应该解释为限制内容。

发明示例性实施方案详细说明

本发明提供下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基和二烷基氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基和二烷基氨基；

X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，且任选插入有一种或多种-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键，亚烷基，亚链烯基和亚炔基；

R₄选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷基氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷基氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷基氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自：

和

R₆选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，及-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

对于式I的某些实施方案，n是0，-Z-是键。对于式I的某些实施方案，R₃是-Z-Ar，对于某些其他实施方案，R₃是-Z-Ar′-Y-R₄或-Z-Ar′-X-Y-R₄。

对于式I的某些实施方案，R′选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

其中每个X独立地被选择，每个Y独立地被选择，每个R₄独立地被选择，及每个R₅独立地被选择。

对于式I的某些实施方案，R″选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

本发明提供下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，且任选插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键，亚烷基，亚链烯基和亚炔基；

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷基氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷基氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷基氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在式II的某些实施方案中，R₁选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷磺酰基亚烷基，-X-Y-R₄，及-X-R₅；其中X是亚烷基；Y选自-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，及

R₄选自烷基，芳基和杂芳基；及R₅选自

和

在式II的某些实施方案中，R₂选自氢，烷基和烷氧基亚烷基。

对于式II的某些实施方案，n是0，-Z-是键。对于式II的某些实施方案，R₃是-Z-Ar，对于这些实施方案中的一些，R₃选自苯基，吡啶基，吡咯基，噻吩基和呋喃基；每个都可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，羧基和氰基。

对于式II的某些实施方案，R₃是-Z-Ar′-Y-R₄，-Z-Ar′-X-Y-R₄，或-Z-Ar′-R₅，对于这些实施方案中的-些，Ar′是苯基或吡啶基；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-C(O)-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，及

-C(R₆)-N(OR₉)-；

其中Q选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；

R₈选自氢，C_1-4烷基和烷氧基亚烷基；

X是C_1-4亚烷基；

R₄选自烷基，芳基，杂芳基和杂环基；及

R₅是

本发明也提供下式(IIa)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，及

-Z-Ar′-Y-R₄；

每个X独立地选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或-种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-CR₆-，

-CR₆-O-，

-O-CR₆-，

-O-C(O)-O-，

-NR₈-Q-，

-CR₆-NR₈-，

-O-CR₆-NR₈-，

-CR₆-N(OR₉)-

和

Z选自键，亚烷基，亚链烯基和亚炔基；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基和二烷基氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基和二烷基氨基；

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

每个存在的R₈独立地选自氢，烷基和芳基烷基；

R₉选自氢和烷基；

A选自-O-，-S(O)_0-2-，-NR₄-，及-CH₂-；

Q选自-CR₆-，-SO₂-，-CR₆-NR₈-W-，-SO₂-NR₈-，-CR₆-O-，及-CR₆-N(OR₉)-；

V选自-CR₆-，-O-CR₆-，及-NR₈-CR₆-；

W选自键，-C(O)-，及-SO₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

对于式IIa的某些实施方案，n是0，R₁，R₂和R₃基团定义如下：R₁是R₄或-X-Y-R₄，R₁是烷基或羟烷基，-X-是C_2-6亚烷基，及-Y-是-S(O)_0-2或-NR₈-Q-；R₂是R₄，或R₂是烷基或烷氧基烷基；R₃是-Z-Ar，-Z-是键，-Ar是未取代的芳基或杂芳基，更特别地-Ar是苯基，噻吩基或吡啶基；及根据下面编号方案R₃连接在7-位或8-位。

本发明也提供下式(III)的化合物或其药物可接受的盐，其包括磺酰胺官能团：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

X′是C_2-8亚烷基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键，亚烷基，亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

对于式III的某些实施方案，X′是-CH₂-C(CH₃)₂-。

对于式III的某些实施方案，R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

对于式III的某些实施方案，R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

对于式III的某些实施方案，R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰类氨基，芳碳酰类氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰类氨基亚烷基和芳碳酰类氨基亚烷基。

本发明也提供下式(IV)的化合物或其药物可接受的盐，其包括酰胺官能团：

其中R₂，R₃，R₄和X′与上述对于式III的相同。

对于式IV的某些实施方案，X′是-CH₂-C(CH₃)₂-。

对于式IV的某些实施方案，R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

对于式IV的某些实施方案，R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

对于式IV的某些实施方案，R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰类氨基，芳碳酰类氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰类氨基亚烷基和芳碳酰类氨基亚烷基。

本发明也提供下式(V)的化合物或其药物可接受的盐，其包括脲官能团：

其中R₂，R₃，R₄和X′与上述对于式III的相同。

对于式V的某些实施方案，X′是-CH₂-C(CH₃)₂-。

对于式V的某些实施方案，R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

对于式V的某些实施方案，R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

对于式V的某些实施方案，R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰类氨基，芳碳酰类氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰类氨基亚烷基和芳碳酰类氨基亚烷基。

本发明也提供下式(VI)的化合物或其药物可接受的盐，其包括哌啶部分：

其中R₂，R₃，R₄，Q和X′与上述对于式III的相同。

对于式VI的某些实施方案，Q选自-C(O)-，-S(O)₂-，及-C(O)-NH-。

对于式VI的某些实施方案，R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

对于式VI的某些实施方案，R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

对于式VI的某些实施方案，R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰类氨基，芳碳酰类氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰类氨基亚烷基和芳碳酰类氨基亚烷基。

本发明也提供下式(VII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中R₂，R₃，R₅和X′与上述对于式III的相同。

对于式VII的某些实施方案，R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

对于式VII的某些实施方案，R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰类氨基，芳碳酰类氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰类氨基亚烷基和芳碳酰类氨基亚烷基。

对于式VII的某些实施方案，R₅选自：

和

本发明也提供下式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中R₂，R₃和R₄与上述对于式III的相同。

对于式VIII的某些实施方案，R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

对于式VIII的某些实施方案，R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰类氨基，芳碳酰类氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰类氨基亚烷基和芳碳酰类氨基亚烷基。

对于式VIII的某些实施方案，R₄选自C_1-6烷基，C_1-6羟烷基，C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基和芳基-O-C_1-4亚烷基。

对于式VIII的某些实施方案，R₄选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，3-甲氧基丙基和苯氧基乙基。

本发明也提供下式(XLVI)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个Z独立地选自键，亚烷基，亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

对于式XLVI的某些实施方案，Z是键，Ar′是亚苯基。对于式XLVI的某些实施方案，R₁选自烷基，羟烷基，及-X-Y-R₄，其中X是亚烷基，Y选自-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，及-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，R₄是烷基。对于式XLVI的某些实施方案，R₂选自氢，烷基和烷氧基亚烷基。

本发明也提供下式XLVII和XLVIII的化合物或其药物可接受的盐，在本发明某些化合物的制备中它们是中间体：

和

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键，亚烷基，亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

本文中，″非干扰″指化合物或盐调节(例如，诱导或抑制)-种或多种细胞因子的生物合成能力不会被非干扰取代基破坏。示例性非干扰R＇基团包括在式II中对R₁所述的那些。示例性非干扰R″基团包括在式II中对R₂所述的那些。

本文中，术语″烷基″、″链烯基″、″炔基″及前缀″烷-″包括直链和支链基团及环状基团，即环烷基和环链烯基。除非另有所指，这些基团含有1～20个碳原子，其中链烯基含有2～20个碳原子，炔基含有2～20个碳原子。在某些实施方案中，这些基团总共有10个碳原子，8个碳原子，6个碳原子，或4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，优选具有3～10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，金刚烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。

除非另有所指，″亚烷基(alkylene)″、″亚链烯基(alkenylene)″和″亚炔基(alkynylene)″是上述定义的″烷基″、″链烯基″和″炔基″的二价形式。同样，″亚烷基(alkylenyl)″、″亚链烯基(alkenylenyl)″和″亚炔基(alkynylenyl)″是上述定义的″烷基″、″链烯基″和″炔基″的二价形式。例如，芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。

术语″卤代烷基″包括被一种或多种卤素原子所取代的基团，包括全氟化基团。对于包括前缀″卤代-″的其他基团也是如此。适合卤代烷基的实例是氯甲基，三氟甲基等。

本文中术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基实例包括苯基，萘基，联苯基，芴基和茚基。

术语″杂原子″指原子O，S，或N。

术语″杂芳基″包括含有至少-个环杂原子(例如，O，S，N)的芳香环或环系。适合杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。

术语″杂环基″包括含有至少-个环杂原子(例如，O，S，N)非芳香环或环系，包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，异噻唑啉基，四氢吡喃基，奎宁环基，高哌啶基，高哌嗪基等。

术语″亚芳基(arylene)″、″亚杂芳基(heteroarylene)″和″亚杂环基(heterocyclylene)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。同样，″亚芳基(arylenyl)″、″亚杂芳基(heteroarylenyl)″和″亚杂环基(heterocyclylenyl)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。例如，烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。

当在上述的式I-VIII或XLVI-XLVIII中，基团出现多于一次时，每个基团独立地被选择，不论是否被具体说明。例如，当在式中存在多于一个Y基团时，每个Y基团独立地被选择。此外，这些基团中的子基团也独立地被选择。例如，当每个Y基团含有R₆时，每个R₆也独立地被选择。

本发明包括化合物及其盐，任何药物可接受形式，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，溶剂化物，多晶型等。特别地，如果化合物是光学活性的，那么本发明具体包括每个化合物的对映异构体及对映异构体的外消旋混合物。

在某些实施方案中，式I-VIII和XLVI的化合物诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

在某些实施方案，式I-VIII和XLVI的化合物抑制一种或多种细胞因子的生物合成。

制备化合物

本发明的化合物可以使用公知的钯催化的偶联反应(如Suzuki偶联，Stille偶联，Sonogashira偶联)和Heck反应来制备。

在反应方案I中使用Suzuki偶联，其中R₁，R₂和R按如上所定义的，R_3a是-Z_a-Ar，-Z_a-Ar′-Y-R₄，或-Z_a-Ar′-X-Y-R₄，其中Z_a是键，亚烷基或亚链烯基，Hal是溴，氯或碘。

在反应方案I中，式IX的卤素取代的咪唑并喹啉与式X的硼酸偶联，提供式XI的咪唑并喹啉，其是式II的-种。在乙酸钯(II)，三苯基膦和碱如碳酸钠存在下，在适合溶剂如n-丙醇中，式IX的化合物与式X的硼酸混合。反应可以在高温下进行(例如，80-100℃)。

反应方案I

许多式IX的化合物是公知的。例如参见美国专利4,689,338；4,929,624；5,268,376；5,346,905；5,389,640；5,756,747；6,331,539；及6,451,810；PCT公布WO 00/76518；WO 02/46188，WO 02/46189；WO02/46190；WO 02/46191；WO 02/46192；及WO 02/46193；欧洲专利申请1104764；及日本专利申请9-255926。可以使用公知的合成方法容易地制备其他化合物。例如参见美国专利4,988,815；5,175,296；5,367,076；5,395,937；及5,741,908。

许多式X的硼酸是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他硼酸。例如参见，Li，W.等人，J.Org.Chem.，67，5394-5397(2002)。Suzuki偶联反应也可以使用式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯和式X的硼酸酐进行。

本发明中Z是亚炔基的化合物可以使用Stille偶联使式IX的卤素取代的咪唑并喹啉与式-C≡C-Ar的末端炔偶联来制备。

本发明的化合物根据反应方案II来制备，其中R_b选自烷基和烷氧基；R_1b和R_2b是上述定义的R₁和R₂的子集，该子集不包括本领域所属技术人员认为在步骤(9)中易于氧化的那些取代基，实例包括含有-S-或杂芳基的取代基；R_3b是芳基，其可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳烷氧基，杂环基，杂环烷基，氨基，烷氨基和二烷基氨基；及n是0或1。

在反应方案II的步骤(1)中，使用反应方案I中所述的方法使式XII的溴苯胺与式R_3b-B(OH)₂的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯偶联，以提供式XIII的芳基取代的苯胺。许多式XII的溴苯胺是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他溴苯胺。

在反应方案II的步骤(2)中，式XIII的芳基取代的苯胺与原甲酸三乙酯和Meldrum酸(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮)的混合物在高温下反应(50-55℃)，以提供式XIV的化合物。

在反应方案II的步骤(3)中，通过热解式XIV的化合物制备式XV的喹啉-4-醇。通过在传热流体中加热(约215℃)式XIV的化合物的溶液进行反应。

在反应方案II的步骤(4)中，使用常规硝化方法硝化式XV的喹啉-4-醇，以提供式XVI的3-硝基喹啉-4-醇。可以通过在高温(约130℃)下在适合溶剂如丙酸中使式XV的化合物与硝酸混合来进行反应。

在反应方案II的步骤(5)中，使用常规氯化方法使式XVI的3-硝基喹啉-4-醇氯化，以提供式XVII的4-氯-3-硝基喹啉。可以通过在适合溶剂如甲苯中使式XVI的化合物与三氯氧磷混合来发生反应。反应可以在环境温度下进行。

在反应方案II的步骤(6)中，式XVII的4-氯-3-硝基喹啉与式R_1b-NH₂的胺反应，以提供式XVIII的3-硝基喹啉-4-胺。可通过在叔胺如三乙胺存在下，将胺加到式XVII化合物在适合溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中来进行反应。加入可以在低温(0℃)或在环境温度下进行。

在反应方案II的步骤(7)中，还原式XVIII的3-硝基喹啉-4-胺，以提供式XIX的喹啉-3，4-二胺。使用常规多相氢化催化剂如铂炭或钯炭进行反应。可以在适合溶剂如甲苯，异丙醇，或其混合物中在Parr装置上方便地进行反应。

任选，步骤(7)中的还原可以使用连二亚硫酸钠进行。式XVIII化合物在适合溶剂如乙醇或异丙醇中的溶液或悬浮液用连二亚硫酸钠水溶液处理。反应可以在高温(回流)或在环境温度下进行。

在反应方案II的步骤(8)中，式XIX的喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等效物反应，以提供式XX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。羧酸的适合等效物包括原酸酯和1，1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择的羧酸或等效物使得其可在式XX的化合物中提供所需的R_2b取代基。例如，原甲酸三乙酯可以提供其中R_2b是氢的化合物，原戊酸三甲酯可以提供其中R_2b是丁基的化合物。反应可以在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯中进行。反应需要充分加热，以除去作为反应副产物形成的任何醇或水。任选，可以包括催化剂，如吡啶盐酸盐。

任选，步骤(8)可按如下进行：(i)使式XIX的化合物与式R_2bC(O)Cl或R_2bC(O)Br的酰卤反应，然后(ii)环化。在部分(i)中，酰卤被加到式XIX的化合物在惰性溶剂如乙腈，吡啶或二氯甲烷的溶液中。反应在环境温度下进行。任选，可以包括催化剂，如吡啶盐酸盐。在部分(ii)中，在吡啶中加热部分(i)的产物。如果步骤(i)在吡啶中进行，那么两个步骤可以合并成一个步骤。

在反应方案II的步骤(9)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XXI的N-氧化物。通过在环境温度下，用3-氯过氧化苯甲酸处理式XX的化合物在适合溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液来进行反应。

在反应方案II的步骤(10)中，氨化式XXI的N-氧化物，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的一种。反应分成两部分进行。在部分(i)中，式XXI的化合物与酰化剂反应。适合酰化剂包括烷基-或芳磺酰氯(例如，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯和p-甲苯磺酰氯)。在部分(ii)中，部分(i)的产物与过量氨化剂反应。适合氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如，碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。可以通过在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中溶解式XXI的化合物，将氢氧化铵加到溶液中，然后加入p-甲苯磺酰氯来进行反应。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案II

对于某些实施方案，可以使用常规合成方法进一步修饰反应方案II中的化合物。例如，式R_1b-NH₂的胺可以被羟基或仲氨基取代，并可在反应方案II的步骤(7)之前进-步功能化，其中R_1b是R_4b，而R_4b是R₄的子集，并且不包括本领域所属技术人员认为在步骤(9)中易于氧化的那些取代基。例如，其中R_1b是具有氨基取代基的R_4b的式XVIII的3-硝基喹啉-4-胺可以与式R_4bC(O)Cl的酰氯，式R_4bS(O)₂Cl的磺酰氯，或式(R_4bS(O)₂)₂O的磺酸酐反应，以提供式XVIII的化合物，其中R_1b是-X-Y-R_4b，其中Y是-N(R₈)-Q-，R₈按如上所定义的，Q是-C(O)-或-SO₂-。许多酰氯，磺酰氯和磺酸酐是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。可以通过将式R_4bC(O)Cl的酰氯，式R_4bS(O)₂Cl的磺酰氯，或式(R_4bS(O)₂)₂O的磺酸酐和碱如三乙胺加到式XVIII的3-硝基喹啉-4-胺在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中方便地进行反应，其中R_1b是具有氨基取代基的R_4b。反应在环境温度下进行。

其中R_1b是具有氨基取代基的R_4b的式XVIII的3-硝基喹啉-4-胺也可以与式R_4bN＝C＝O的异氰酸酯反应，以提供式XVIII的化合物，其中R_1b是-X-Y-R_4b，其中Y是-N(R₈)-Q-，R₈按如上所定义的，Q是-C(R₆)-N(R₈)-W-，R₆是＝O，W是键。许多式R_4bN＝C＝O的异氰酸酯是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他异氰酸酯。可以通过将式R_4bN＝C＝O的异氰酸酯加到式XVIII的3-硝基喹啉-4-胺在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中方便地进行反应，其中R_1b是具有氨基取代基的R_4h。反应在环境温度下进行。任选，式XVIII的化合物可以用式R_4b(CO)N＝C＝O的异氰酸酯，式R_4bN＝C＝S的硫代异氰酸酯，式R_4bS(O)₂N＝C＝O的磺酰基异氰酸酯，或式R_4bN-(R₈)-C(O)Cl的氨基甲酰氯，或

来处理，以提供式XVIII的化合物，其中R_1b是-X-N(R₈)-Q-R_4b或

Q是-C(R₆)-N(R₈)-W-，R₆，R₈和W按如上所定义的。然后可以根据反应方案II的步骤(7)～(10)处理产物，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

可以根据反应方案III来制备本发明的化合物，其中R_1c是-X-Y-R_4b或-X-R₅；Y是-N(R₈)-Q-；R₅是

或

及X，Q，R，R₂，R_3a，R_4b和n按如上所定义的。反应方案III的步骤(1)～(4)按反应方案II的步骤(2)～(5)来进行。

在反应方案III的步骤(5)中，式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉用式(CH₃)₃CO-C(O)-NH-X-NH₂的Boc-保护的二胺处理，以提供式XXVIII的保护的3-硝基喹啉-4-胺。几种式(CH₃)₃CO-C(O)-NH-X-NH₂的Boc-保护的二胺是商业上可得到的；其他的可通过公知的合成方法来制备。通过在叔胺如三乙胺存在下，将式(CH₃)₃CO-C(O)-NH-X-NH₂的Boc-保护的二胺溶液加到式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉在适合溶剂如二氯甲烷中的冷溶液中进行反应。反应在环境温度下进行，可以使用常规方法分离产物。

在反应方案III的步骤(6)和(7)中，首先还原式XXVIII的3-硝基喹啉-4-胺，以提供式XXIX的喹啉-3，4-二胺，通过与羧酸等效物反应将其转化成式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应方案III的步骤(6)和(7)按反应方案II的步骤(7)和(8)来进行。步骤(6)中的连二亚硫酸钠还原可以在碳酸钾和1，1′-二-n-辛基-4，4′-联吡啶二溴化物存在下，在环境温度下，在二氯甲烷和水的混合物中方便地进行。在步骤(7)的部分(ii)中，环化也可以在乙醇中进行，同时加热回流。

在反应方案III的步骤(8)中，除去式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的Boc-保护基团，以提供式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。可以通过将盐酸或盐酸的乙醇溶液加到式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在适合溶剂如乙醇中的溶液中方便地进行反应。反应可以在高温下进行，例如在溶剂的回流温度。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案III的步骤(9)中，使用常规方法将式XXXI的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化成式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-化合物，其中R_1e按如上所定义的。例如，式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉可以与式R_4bC(O)Cl的酰氯反应，以提供式XXXII的化合物，其中R_1c是-X-Y-R_4b，Y是-N(R₈)-Q-，Q是-C(O)-。此外，式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉可以与式R_4bS(O)₂Cl的磺酰氯或式(R_4bS(O)₂)₂O的磺酸酐反应，以提供式XXXII的化合物，其中R_1c是-X-Y-R_4b，Y是-N(R₈)-Q-，Q是-S(O)₂-。许多式R_4bC(O)Cl的酰氯，式R_4bS(O)₂Cl的磺酰氯，或式(R_4bS(O)₂)₂O的磺酸酐是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他。反应可以按上述对式XVIII的化合物来进行。

通过使式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉与式R₄N＝C＝O或式

R₄(CO)N＝C＝O的异氰酸酯，式R₄N＝C＝S的硫代异氰酸酯，式

R₄S(O)₂N＝C＝O的磺酰基异氰酸酯，或式R₄N-(R₈)-C(O)Cl的氨基甲酰氯反应，可以制备式XXXII的脲，其中R_1c是-X-Y-R_4b，Y是-N(R₈)-Q-，Q是-C(R₆)-N(R₈)-W-，W和R₈按如上所定义的。许多这类化合物是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。反应可以按上述对式XVIII的化合物来进行。

通过用式Cl-R₇S(O)₂Cl的氯烷烃磺酰氯处理氨基-取代的式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉来制备式XXXII的化合物，其中R_1c是-X-R₅，R₅是

通过在环境温度下，将氯烷烃磺酰氯加到式XXXI的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在适合溶剂如氯仿中的溶液中方便地进行反应。然后在适合溶剂如DMF中，在环境温度下，用碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯处理可分离的中间体氯烷烃磺酰胺，以进行环化。使用常规方法分离产物。

在反应方案III的步骤(10)和(11)中，氧化式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其氨化，以提供式XXXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应方案III的步骤(10)和(11)可分别按反应方案II的步骤(9)和(10)来进行。

在反应方案III的步骤(12)中，式XXXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式X的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯发生偶联反应。Suzuki偶联反应可按反应方案I中所述的进行，以提供式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的一种。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案III

本发明的化合物也可根据反应方案IV来制备，其中R，R₂，R_3a，R₄，R₁₀，X和Q按如上所定义的。在反应方案IV的步骤(1)中，用式XXXVI的Boc-保护的二胺处理式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉，以提供式XXXVII的3-硝基喹啉-4-胺。式XXXVII的Boc-保护的二胺可通过Carceller，E.等人，J.Med.Chem.，39，487-493(1996)所述的方法得到。反应可以按反应方案III的步骤(5)进行。

在反应方案IV的步骤(2)-(5)中，首先还原式XXXVII的3-硝基喹啉-4-胺，以提供式XXXVIII的喹啉-3，4-二胺，其通过与羧酸等效物反应转化成式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。然后氧化式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XL的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其被氨化，以提供式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应方案IV的步骤(2)，(3)，(4)和(5)可分别按照反应方案II的步骤(7)，(8)，(9)和(10)进行。

在反应方案IV的步骤(6)中，除去式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的Boc-保护基团，以提供式XLII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，在步骤(7)中其被转化成式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基化合物。反应方案IV的步骤(6)和(7)可以按照反应方案III的步骤(8)和(9)进行。

在步骤(8)中，然后式XLIII的化合物与式X的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯偶联，以提供式XLIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的-种。Suzuki偶联反应可以按反应方案I进行。在某些实施方案中，步骤(8)中的偶联反应在步骤(6)和(7)的脱保护和官能团化反应之前进行，以提供式XLIV的化合物。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案IV

如反应方案V的步骤(1)所示，Heck反应可用于制备本发明的化合物，其中R₁，R₂，R，Hal和n按如上所定义的，Ar_a是-Ar，-Ar′-Y-R₄，或-Ar′-X-Y-R₄。在反应方案V的步骤(1)中，式IX的卤素-取代的咪唑并喹啉-4-胺与式L的乙烯基-取代的化合物偶联，以提供式LI的咪唑并喹啉-4-胺，其是式II的一种。任选，式L的化合物可与三氟甲烷磺酸酯-取代的咪唑并喹啉-4-胺偶联，其中式IX的Hal被-OSO₂CF₃代替。几种式L的化合物是商业上可得到的；其他的可通过公知的方法制备。通过在适合溶剂如乙腈或甲苯中，在乙酸钯(II)，三苯基膦或三-邻甲苯基膦和碱如三乙胺存在下，使式IX的咪唑并喹啉-4-胺和式L的乙烯基-取代的化合物混合，可以方便地进行反应。反应可在惰性气氛中在高温如100-120℃下进行。可使用常规方法分离化合物或其药物可接受的盐。

在反应方案V的步骤(2)中，还原式LI的咪唑并喹啉-4-胺中的乙烯基基团，以提供式LII的咪唑并喹啉-4-胺，其也是式II的一种。通过使用常规多相氢化催化剂如钯炭的氢化进行还原。可以在适合溶剂如乙醇，甲醇，或其混合物中在Parr装置上方便地进行反应。可使用常规方法分离化合物或其药物可接受的盐。

反应方案V

钯-催化的偶联反应也可用于根据反应方案VI制备本发明的化合物，其中R₁，R₂，R₉，R，Hal，Ar_a和n按如上所定义的。在反应方案VI的步骤(1)中，式IX的卤素-取代的咪唑并喹啉-4-胺与式LID的链烯基三氟硼酸钾发生Suzuki-型偶联，以提供式XLVII的咪唑并喹啉-4-胺。通过在适合溶剂如n-丙醇中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物和碱如三乙胺存在下，使式IX的咪唑并喹啉-4-胺和式LIII的化合物如乙烯基三氟硼酸钾混合，可以方便地进行反应。反应可以在惰性气氛中在高温下进行，如溶剂的回流温度。可使用常规方法分离化合物或其药物可接受的盐。

在反应方案VI的步骤(2)中，Heck反应用于将式XLVII的乙烯基化的咪唑并喹啉-4-胺与式Ar_a-Hal的芳基或杂芳基卤或式Ar_a-OSO₂CF₃的三氟甲烷磺酸酯偶联。许多式Ar_a-Hal的化合物是商业上可得到的；其他的可使用公知的合成方法可来制备。在反应方案V的步骤(1)所述的条件下方便地进行反应，以提供式LI的咪唑并喹啉-4-胺。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案VI的步骤(3)中，还原式LI的咪唑并喹啉-4-胺中的乙烯基基团，以提供式LII的咪唑并喹啉-4-胺。在反应方案V的步骤(2)中的所述的条件下通过氢化方便地进行反应。

反应方案VI

本发明的二聚物可根据反应方案VII来制备，其中R₁，R₂，Z，Hal和Ar′按如上所定义的。在反应方案VII中，用式LIV的咪唑并喹啉-4-胺与式LV的双功能性的硼酸，或其酯或酸酐进行Suzuki偶联。某些式LV的硼酸是商业上可得到的；其他的可通过公知的合成方法来制备。偶联可按反应方案I进行，以提供式XLVI的二聚物。可使用常规方法分离化合物或其药物可接受的盐。

反应方案VII

本发明的化合物也可根据反应方案VIII来制备，其中R，R_3a，n和Hal按如上所定义的，和R_1d和R_2d是R₁和R₂的子集，但不包括本领域所属技术人员认为在步骤(5)易于亲核进攻的取代基。这些基团包括，例如，酯和脲。在反应方案VIII的步骤(1)中，氯化式LVI的硝基-取代的喹啉-2，4-二醇，以提供式LVII的2，4-二氯喹啉。式LVI的硝基-取代的喹啉-2，4-二醇可根据Buckle等人，J.Med.Chem.，18，726-732(1975)中所述的方法从取代的苯胺制备。通过在高温如140℃下加热式LVI的化合物和苯基磷酰二氯方便地进行氯化。反应可在没有溶剂下进行，并使用常规方法分离产物。

在反应方案VIII的步骤(2)中，式LVII的2，4-二氯喹啉与式R₁-NH₂的胺反应，以提供式LVIII的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。反应可按反应方案II的步骤(6)进行。

在反应方案VIII的步骤(3)中，还原式LVIII的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺中的硝基，以提供式LIX的2-氯喹啉-3，4-二胺。根据反应方案II的步骤(7)所述的方法用连二亚硫酸钠进行还原。

在反应方案VIII的步骤(4)中，用羧酸或其等效物处理式LIX的2-氯喹啉-3，4-二胺，以提供式LX的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应可按反应方案II的步骤(8)进行。

在反应方案VIII的步骤(5)中，氨化式LX的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式LXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过在高压反应器中混合式LX的化合物与氨水的甲醇溶液并在高温下如120℃加热方便地进行反应。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案VIII的步骤(6)中，式LXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式X的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯发生偶联反应。Suzuki偶联反应可以按反应方案I所述的进行，以提供式LXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的-种。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案VIII

对于某些实施方案，根据反应方案IX制备本发明的化合物，其中R，R₂，R_3a，R₄，X，Q和n按如上所定义的。在反应方案IX的步骤(1)中，用式LXIII的Boc-保护的哌嗪处理式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉，以提供式LXIV的3-硝基喹啉-4-胺。反应可按反应方案III的步骤(5)进行。

在反应方案IX的步骤(2)和(3)中，首先还原式LXIV的3-硝基喹啉-4-胺，以提供式LXV的喹啉-3，4-二胺，通过与羧酸等效物反应其被转化成式LXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应方案IX的步骤(2)可按反应方案II的步骤(7)或反应方案III的步骤(8)进行。反应方案IX的步骤(3)可按反应方案II的步骤(8)进行。

在反应方案IX的步骤(4)中氧化式LXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式LXVII的二氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。以与反应方案II步骤(9)相似的方式方便地进行氧反应，但没有3-氯过氧化苯甲酸的额外等效物。使用常规方法分离产物。

在反应方案IX的步骤(5)中，氨化式LXVII的二氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式LXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应方案IX的步骤(5)可按反应方案II的步骤(10)进行。

在反应方案IX的步骤(6)中，还原式LXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的哌嗪N-氧化物，以提供式LXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过在适合溶剂如氯仿中，将三氯化磷加到式LXVIII的N-氧化物中方便地进行反应。反应可以在低于环境温度如4℃下进行。使用常规方法分离产物。

在反应方案IX的步骤(7)中，除去式LXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的Boc-保护基团，以提供式LXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。脱保护可按反应方案III的步骤(8)进行。

在反应方案IX的步骤(8)中，式LXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式X的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯偶联，以提供式LXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的-种。Suzuki偶联反应可以按反应方案I所述的进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案IX的步骤(9)中，式LXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺被转化成式LXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基化合物。步骤(9)可按反应方案III的步骤(9)进行，并可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案IX

对于某些实施方案，本发明的化合物可根据反应方案X制备，其中R，R₂，R₄，Hal和n按如上所定义的，和X_1-1选自C_1-10亚烷基，C_4-10亚链烯基和C_4-10亚炔基，其中亚链烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的。在步骤(1)中，还原式LXXIII的3-硝基喹啉-4-胺，以提供式LXXIV的喹啉-3，4-二胺。反应按反应方案II的步骤(7)进行。通过常规方法分离产物或其药物可接受的盐。许多式LXXIII的3-硝基喹啉-4-胺是公知的，或可使用公知的合成方法制备，例如参见美国专利4,689,338；5,175,296；及5,389,640；及其中引述的文献。

在反应方案X的步骤(2)中，式LXXIV的喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等效物反应，以提供式LXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。可以按反应方案II的步骤(8)方便地进行反应。通过常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案X的步骤(3)中，式LXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉与氢化钠反应，形成烷醇盐，其与乙烯基砜反应，以提供式LXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过将分散在矿物油中的催化氢化钠加到式LXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和式CH₂＝CH-S(O)₂-R₄的乙烯基砜在适合溶剂如DMF或四氢呋喃的溶液中进行反应。反应可在环境温度下进行。通过常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案X的步骤(4)中，氧化式LXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式LXXVII的N-氧化物。反应按反应方案II的步骤(9)方便地进行。

在步骤(5)中，氨化式LXXVII的N-氧化物，以提供式LXXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应按反应方案II的步骤(10)进行。通过常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案X的步骤(6)中，式LXXVIII的卤素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式X的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯发生偶联反应。Suzuki偶联反应可以按反应方案I所述的进行，以提供式LXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的一种。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案X

对于其他实施方案，本发明的化合物可根据反应方案XI制备，其中R，R₂，R₄，R₈，X，Hal和n按如上所定义的。在反应方案XI的步骤(1)中，使用常规方法氯化式LXXX的3-硝基喹啉-4-胺中的羟基，以提供式LXXXI的3-硝基喹啉-4-胺。许多式LXXIII的3-硝基喹啉-4-胺是公知的，或可使用公知的合成方法制备；例如参见美国专利4,689,338；5,175,296；及5,389,640；及其中引述的文献。通过将亚硫酰氯加到式LXXX的3-硝基喹啉-4-胺在适合溶剂如二氯甲烷的溶液中方便地进行氯化。反应可在环境温度下进行，并使用常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(2)中，还原式LXXXI的3-硝基喹啉-4-胺，以提供式LXXXII的喹啉-3，4-二胺。可按反应方案II的步骤(7)用连二亚硫酸钠进行还原。可通过常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(3)中，式LXXXII的喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等效物反应，以提供式LXXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。可按反应方案II的步骤(8)方便地进行反应；可通过常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(4)中，式LXXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的氯基团用硫代乙酸钾替代，以提供式LXXXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过将硫代乙酸钾加到式LXXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在适合溶剂如DMF的溶液中方便地进行反应。反应可在环境温度下进行，并可使用常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(5)中，式LXXXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的硫代乙酸酯基团在碱性条件下水解，以提供式LXXXV的硫醇-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过将甲醇钠的甲醇溶液加到式LXXXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的甲醇溶液中方便地进行反应。反应可在环境温度下进行，并可使用常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(6)中，式LXXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的硫醇基团被氧化成式LXXXVI的磺酰氯。通过将氯酸钠在适合溶剂如水中的溶液加到式LXXXV的硫醇-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在盐酸中的溶液中方便地进行反应。反应可以在低于环境温度如0℃下进行，并可使用常规方法分离产物。

任选，步骤(4)，(5)和(6)可用反应方案XI的步骤(4a)和(5a)代替。在步骤(4a)中，式LXXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的氯基团用硫代脲代替，以提供式LXXXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过将硫代脲和催化量的碘化钾加到式LXXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在适合溶剂如DMF中的溶液中方便地进行反应。反应可在高温如110℃下进行，并可使用常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(5a)中，式LXXXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的硫代脲基团在步骤(6)的条件下被转化成式LXXXVI的磺酰氯。

在反应方案XI的步骤(7)中，用胺或胺盐处理式LXXXVI的磺酰氯，以提供式LXXXVIII的磺酰胺。通过将式NH(R₄)(R₈)的胺加到在适合溶剂如二氯甲烷中的式LXXXVI的磺酰氯中方便地进行反应。反应可在环境温度下进行，并可使用常规方法分离产物。任选，通过将式(R₄)(R₈)NH·HCl的胺盐酸盐、然后是碳酸钾水溶液加到式LXXXVI的磺酰氯在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中进行步骤(7)。反应可在环境温度下进行，并可使用常规方法分离产物。

在反应方案XI的步骤(8)和(9)中，在步骤(8)中氧化式LXXXVIII的磺酰胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式LXXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其在步骤(9)中被氨化，以提供式XC的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应方案XI的步骤(8)和(9)可按反应方案II的步骤(9)和(10)进行。

在反应方案XI的步骤(10)，式XC的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式X的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯偶联，以式XCI的提供1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式II的一种。步骤(10)可以按反应方案I所述的进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

反应方案XI

对于其他实施方案，本发明的化合物可根据反应方案XII来制备，其中R，R₁，R₂，Hal和n按如上所定义的，HA是连接在氮原子处的杂芳基。在反应方案XII中，式IX的卤素-取代的咪唑并喹啉-4-胺与含氮杂芳基化合物发生铜-催化的氨化反应，以提供式XCII的咪唑并喹啉-4-胺，其是式II的一种。几种含氮杂芳基化合物，如咪唑和吡唑，是商业上可得到的；其他的可通过公知的方法制备。通过在碘化铜(I)，磷酸钾和反式-1，2-二氨基环己烷存在下，在适合溶剂如1，4-二噁烷中，将式IX的咪唑并喹啉-4-胺与含氮杂芳基化合物混合，方便地进行反应。反应可以在高温如110℃下进行。可使用常规方法分离化合物或其药物可接受的盐。

反应方案XII

药物组合物和生物活性

本发明的药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物及药物可接受的载体。

术语″治疗有效量″或″有效量″是指化合物的量足以诱导治疗或预防作用，如细胞因子诱导，细胞因子抑制，免疫调节，抗肿瘤活性，和/或抗病毒性活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物的精确量会根据本领域所属技术人员公知的因素改变，如化合物的物理和化学性能，载体的性能及给药方案，但是可以预料的是，本发明应含有足量的活性成分，以将约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg的化合物提供给受试者。可以使用各种剂量形式，如片剂、止咳糖、胶囊、肠胃外制剂、糖浆、霜剂、油膏、喷剂、皮贴剂、膜贴等。

在治疗方案中，本发明的化合物可按单一治疗药给药，或者本发明的化合物可以与另一种化合物或与其他活性药一起给药，包括额外的免疫反应调节剂，抗病毒性，抗生素，抗体，蛋白，肽，寡核苷酸等。

在根据下面测试进行的实验中，本发明的化合物表现出可以调节(例如，诱导或抑制)某些细胞因子的制备。这些结果表明本发明的化合物可以用作免疫反应调节剂，能够以多种方式调节免疫反应，从而使它们可用于治疗各种病症。

可以通过给予本发明的某些化合物诱导其制备的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通过本发明的化合物诱导其生物合成的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各种其他细胞因子。在其他作用中，这些和其他的细胞因子能够抑制病毒产物和肿瘤细胞生长，从而使化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性转化疾病。因此，本发明提供诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给予至动物。给予化合物或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病，给予所述化合物可以提供治疗性治疗。任选，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物给予至动物，从而给予化合物可以提供预防性治疗。

本发明的某些化合物除了具有诱导细胞因子的制备的能力外，还可影响先天性免疫反应的其他方面。例如，由于细胞因子诱导的作用可以刺激自然杀伤细胞活性。某些化合物也可以活化巨噬细胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制备额外的细胞因子。此外，某些化合物可以引起B-淋巴细胞的增殖和分化。

某些本发明的化合物对后天的免疫反应也有影响。例如，经给予本发明的化合物可间接诱导T辅助型1(T_H1)细胞因子IFN-γ的制备，并抑制T辅助型2(T_H2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制备。

可以通过给予本发明的某些化合物抑制其制备的其他细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制备可预防或治疗性治疗动物疾病，其中TNF被介导，从而使所述化合物可用于治疗例如自体免疫疾病。由此，本发明提供抑制动物中TNF-α生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给予至动物。给予化合物或组合物以抑制TNF-α生物合成的动物可能患有下述疾病，例如自体免疫疾病，给予所述化合物可以提供治疗性治疗。任选，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物给予至动物，从而给予化合物可以提供预防性治疗。

不论是对于疾病的预防或治疗性治疗和对于影响先天或后天免疫性而言，化合物或组合物都可以单独给予，或与一种或多种活性成分一起给予，例如，疫苗佐剂。当与其他成分一起给予时，化合物和其他成分或成分可以单独给予；一起给予，但分别在例如溶液中；或一起给予，并且彼此相关，如(a)共价连接或(b)非共价连接，例如，在胶体悬浮液中。

本文中所述的IRM的条件可用于治疗，包括但不限于：

(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒传染所患的疾病：腺病毒，疱疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或传染性软疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠状病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黄病毒(例如，C型肝炎病毒或登革热病毒)，或逆转录酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；

(b)细菌性疾病，例如，因如下细菌传染所患的疾病，例如，Escherichia，Enterobacter，Salmonella，Staphylococcus，Shigella，Listeria，Aerobacter，Helicobacter，Klebsiella，Proteus，Pseudomonas，Streptococcus，Chlamydia，Mycoplasma，Pneumococcus，Neisseria，Clostridium，Bacillus，Corynebacterium，Mycobacterium，Campylobacter，Vibrio，Serratia，Providencia，Chromobacterium，Brucella，Yersinia，Haemophilus，或Bordetella；

(c)其他传染性疾病，如衣原体疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，组织胞浆菌病，隐球菌脑膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于疟疾，卡氏肺囊虫肺炎，利什曼病，隐孢子虫病，弓形体病和锥体虫传染)；及

(d)肿瘤性转化疾病，如上皮肉瘤形成，子宫颈细胞病变，光化性角化病，基底细胞癌，鳞状细胞癌，肾细胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，肾细胞癌，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤和多毛细胞白血病和其他癌症)；及

(e)T_H2-介导的疾病，遗传性过敏性和自体免疫疾病，如异位性皮炎或湿疹，嗜曙红血球增多，哮喘，敏感症，过敏性鼻炎，全身红斑性狼疮，原发性血小板增生症，多发性硬化症，Ommen综合症，盘状红斑狼疮，斑秃，疤痕增长症形成和其他型疤痕的抑制，增强伤口愈合(包括慢性创伤)。

本文所述的IRM也可与可引起体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料一起用作疫苗佐剂，例如，活性病毒性，细菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源于肿瘤的，原生动物的，源于有机体的，真菌性，或细菌性免疫原，类毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白；醣蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；重组蛋白；醣蛋白；肽等；用作如下疾病的佐剂，例如，BCG，霍乱，瘟疫，伤寒症，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小儿麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，风疹，黄热病，破伤风，白喉，b型流行感冒嗜血杆菌感染，肺结核，脑膜炎双球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，细胞巨化病毒，登革热，猫白血病，真性鸡瘟，HSV-1和HSV-2，猪瘟，日本脑炎，呼吸道合胞病毒，轮状病毒，刺瘤病毒，黄热病和Alzheimer疾病。

IRM也特别适和于免疫功能受损的个体。例如，IRM化合物可用于治疗细胞介导的免疫性受抑制后的机会性传染和肿瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。

因此，一种或多种上述疾病或上类疾病，例如病毒性疾病，肿瘤性转化疾病，可通过将治疗有效量的式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，XLVI化合物或其盐或其组合给予至动物来治疗需要的动物(患有这种疾病)。

可以有效地诱导或抑制细胞因子生物合成的化合物量是指足以引起一种或多种细胞类型(如单核细胞，巨噬细胞，枝状细胞和B-细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，产生的细胞因子相对于背景水平升高(被诱导)或降低(被抑制)。精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。本发明也提供治疗动物中病毒性传染的方法和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给予至动物。有效地治疗或抑制病毒性传染的量是指与未受治疗的对照动物相比病毒性传染(如病毒性损害)、病毒量、病毒制备速率和死亡率中的一种或多种降低的量。有效治疗的精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。有效地治疗肿瘤性转化疾病的化合物量是指引起肿瘤大小或肿瘤焦距大小减小的量。同样，精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。

除了本文具体公开的制剂和用途外，其他适于本发明化合物的制剂，用途和给药装置例如公开于国际公布WO 03/077944，WO03/080114，WO 03/045494，WO 02/024225，WO 02/036592，美国专利6,245,776和美国专利公开号2002/0193729和2003/0139364中。

本发明的目的和优点由下面实施例进一步阐明，但在这些实施例中所述的特定材料及其用量、其他条件和细节不应被解释为不适当地限制本发明。

实施例

在下面的实施例中，使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化某些化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析制备性HPLC的馏份，合并适宜的馏份并离心蒸发，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。为使纯度最大，通过两次纯化过程纯化化合物。柱：Phenomenex Luna C 18(2)，21.2×50毫米(mm)，10微米粒径，100埃()孔道；流速：25毫升/分钟(mL/min)；5-95％B 9min(第一次纯化)和5-65％B 16min(第二次纯化)的非线性梯度洗脱，然后在95％B中保持2min，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集馏份。

为制备性HPLC纯化下面实施例中所示的其他化合物使用各种色谱条件，使用Phenomenex Luna C18(2)柱(21.2×50毫米(mm)，10微米粒径)或Waters Xterra C18柱(19×50mm，5微米粒径)。在95∶5～5∶95的A∶B中以非线性梯度进行洗脱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集馏份。

通过Suzuki偶联制备的某些化合物在制备性HPLC纯化之前通过Waters Oasis样品抽提室MCX(6cc)。使用下面的过程。偶联反应的产物溶解在1N盐酸(3mL)中，以调节pH到5-7，在可选择的轻氮气压力下通过抽提室。在可选择的轻氮气压力下用甲醇(5mL)洗涤抽提室，并转移至干净试管。然后1％氨水在甲醇(2×5mL)中的溶液在可选择的轻氮气压力下通过抽提室，收集并浓缩碱性溶液。

实施例1

2-丁基-1-异丁基-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将原甲酸三乙酯(154克(g)，1.04摩尔(mol)和Meldrum酸(142g，0.983mol)的混合物加热至55℃达4小时(h)。冷却至50℃后，加入3-溴苯胺(162.6g，0.945mol)在乙醇(300mL)中的溶液，使得反应温度保持在50-55℃。在3-溴苯胺加入一半后，由于形成固体，搅拌变得困难，因此加入更多乙醇(1升(L))以加速搅拌。加完后，反应冷却至室温(RT)，过滤收集固体。滤饼用冰冷乙醇洗涤，直至洗液接近无色，产物在65℃下真空干燥，得到287g 5-[(3-溴苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮，白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.19(brd，J＝12.8Hz，1H)，8.60(d，J＝14.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0，2.2，0.9Hz，1H)，1.75(s，6H)。

部分B

根据文献(D.Dibyendu等人，J.Med.Chem.，41，4918-4926(1998))制备7-溴喹啉-4-醇，或通过在DOWTHERM A传热流体中热解5-[(3-溴苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮来制备，其具有下面的光谱性能：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ11.70(brs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，1H)。

部分C

7-溴喹啉-4-醇(162g，0.723mol)在丙酸(1500mL)中的搅拌悬浮液升温至110℃。1h内滴加70％硝酸(85g)，使得温度保持在110-115℃。加入一半硝酸后，由于形成固体，搅拌变得困难，因此再加入200mL丙酸。加完后，反应在110℃下搅拌1h，冷却至室温和过滤收集固体。滤饼用冰冷乙醇洗涤，直至洗液接近无色(800mL)，产物在60℃下真空干燥，得到152g 7-溴-3-硝基-喹啉-4-醇，浅黄固体。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ13.0(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)。

部分D

7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(42g，156毫摩尔(mmol))在POCl₃(130mL)中悬浮，并在N₂气氛中升温至102℃。45min后，所有固体溶解，所以反应冷却至室温(RT)。过滤收集生成的固体，用水H₂O分离，然后用CH₂Cl₂(3L)和2M Na₂CO₃(500mL)分离。分离有机层，用H₂O(1×)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩，得到33.7g 7-溴-4-氯-3-硝基喹啉，米黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)。

部分E

将7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(33.5g，117mmol)和Et₃N(13.0g，128mmol)溶解在CH₂Cl₂(500mL)中，并在冰浴上冷却。一次加入异丁基胺(9.36g，128mmol)，然后反应升至室温。2h后，反应混合物用水(500mL)洗涤，水层用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤和浓缩，得到38.0g，黄色固体。用回流异丙醇(1.1L)重结晶得到34.0g(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)异丁基胺，黄色针状体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.79(brs，1H)，9.35(s，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，3.75(dd，J＝6.6，5.0Hz，2H)，2.14-2.01(m，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)。

部分F

将Na₂S₂O₄(193g)在H₂O(1L)中的溶液加到(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)异丁基胺(32.0g，99mmol)在异丙醇(1L)中的沸腾溶液中。加完后，反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发仪除去大部分异丙醇。生成的混合物用CH₂Cl₂(3×)萃取，合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩，得到39.5g粗7-溴-N⁴-异丁基喹啉-3，4-二胺，黄色固体。

部分G

7-溴-N⁴-异丁基喹啉-3，4-二胺(39.4g粗原料)，原戊酸三甲酯(32g，0.20mol)和吡啶盐酸盐(0.31g，2.7mmol)与无水甲苯(500mL)混合，加热回流30min。反应冷却至室温，浓缩，残渣用硅胶色谱纯化(己烷中75％乙酸乙酯到100％乙酸乙酯的梯度，得到21.2g 7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，4.29(d，J＝7.5Hz，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.40-2.26(m，1H)，2.01-1.90(m，2H)，1.52(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.02(d，J＝6.9Hz，6H)，1。01(t，J＝7.3Hz，3H)；

MS m/z(M+1⁺)计算值362.1，观察值362.1。

部分H

向7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(10.8g，30.0mmol)的CH₂Cl₂(300mL)的溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(10.4g，约77％纯度)。反应允许搅拌过夜，用2M Na₂CO₃(200mL)洗涤。水层用CH₂Cl₂(2×200mL)萃取，合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩，得到13.6g，桔色固体。用沸腾的乙酸乙酯(300mL)重结晶，提供8.25g 7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物，黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.24(d，J＝1.9Hz，1H)，9.00(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.37-2.23(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)；

MS m/z(M+1⁺)计算值378.1，观察值378.1。

部分I

向CH₂Cl₂(7mL)中的7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物(345mg，0.92mmol)和NH₄OH(0.50mL，30％)的剧烈搅拌混合物中一次性加入p-甲苯磺酰氯(175mg，0.92mmol)。15h后，反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用2M Na₂CO₃洗涤。水层用CH₂Cl₂(2×)萃取，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，得到331mg黄色固体。用沸腾的异丙醇(3mL)重结晶，然后用硅胶纯化(甲苯中40％丙酮到甲苯中50％丙酮的梯度)，得到208mg 7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.198-200℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.22(d，J＝7.8Hz，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.38-2.24(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.50(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.00(d，J＝6.9Hz，6H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ154.4，152.0，146.2，133.3，129.9，127.2，125.2，121.1，120.5，114.6，52.8，30.3，29.4，27.7，22.8，20.0，14.1；

MS m/z(M+1⁺)计算值375.1，观察值375.2；

分析：计算值C₁₈H₂₃BrN₄：C，57.60；H，6.18；N，14.93。测量值：C，57.54；H，6.17；N，14.98。

部分J

7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(751mg，2.00mmol)，噻吩-3-硼酸(269mg，2.10mmol)和n-丙醇(3.6mL)混合在反应容器中，并置于N₂气氛中。加入Pd(OAc)₂(1.3mg，0.0060mmol)，三苯基膦(4.7mg，0.018mmol)，Na₂CO₃(1.2mL，2M溶液，2.4mmol)和H₂O(0.7mL)，反应混合物在油浴中加热回流2.5h。冷却至RT，过滤收集固体产物，用H₂O和乙醇洗涤。在硅胶上纯化(CH₂Cl₂中5％-6％甲醇(MeOH)的梯度)，得到700mg产物，用沸腾的异丙醇重结晶(20mL)，得到535mg2-丁基-1-异丁基-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.229-230℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.08(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.55(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.2，3.0Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.46-2.32(m，1H)，1.94-1.84(m，2H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ154.1，151.7，145.5，142.3，134.3，133.6，127.2，126.53，126.47，124.6，121.0，120.6，120.4，114.8，52.8，30.4，29.5，27.8，22.9，20.0，14.1；

MSm/z(M+1⁺)计算值379.1956，观察值379.1943；

分析：计算值C₂₂H₂₆N₄S：C，69.80；H，6.92；N，14.80；S，8.47。测量值：C，69.45；H，7.10；N，14.90；S，8.44。

实施例2

2-丁基-1-异丁基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和苯硼酸偶联。用硅胶色谱纯化(甲苯中20％丙酮到甲苯中60％丙酮的梯度)，得到2-丁基-1-异丁基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.＞250℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.61(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.36(tt，J＝7.3，1.5Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.48-2.34(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.52(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ154.2，151.7，145.3，141.0，139.6，133.6，129.1，127.6，127.4，127.2，125.4，121.6，120.4，114.9，52.9，30.4，29.5，27.8，22.9，20.0，14.1；

MS m/z(M+1⁺)计算值373.2，观察值373.2；

分析：计算值C₂₄H₂₈N₄：C，77.38；H，7.58；N，15.04。测量值：C，77.16；H，7.62；N，14.95。

实施例3

2-丁基-7-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2，4-二甲氧基苯硼酸偶联。根据实施例1部分H和I中所述的一般过程使生成的2-丁基-7-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化和氨化，用硅胶色谱纯化(CH₂Cl₂中的8％甲醇到CH₂Cl₂中10％甲醇的梯度)，然后用1/1乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-丁基-7-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅桔色固体，m.p.187-189℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.62-6.58(m，2H)，5.38(s，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，2.93-2.88(m，2H)，2.50-2.36(m，1H)，1.94-1.84(m，2H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(d，J＝6.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ160.6，157.8，152.9，151.4，145.0，137.2，133.6，131.7，127.7，127.1，124.3，123.5，119.3，114.3，105.0，99.3，55.8，55.6，52.8，30.3，29.4，27.7，22.9，20.0，14.1；

MS m/z(M+1⁺)计算值433.2604，观察值433.2600；

分析：计算值C₂₆H₃₂N₄O₂·0.17H₂O：C，71.67；H，7.48；N，12.86。测量值：C，71.25；H，7.46；N，12.81。通过Karl-Fischer分析测定水含量。

实施例4

2-丁基-7-(4-叔丁基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-叔丁基苯硼酸偶联。用硅胶色谱纯化(CH₂Cl₂中5％甲醇到CH₂Cl₂中6％甲醇的梯度)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到2-丁基-7-(4-叔丁基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.219-220℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.51(dm，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.1，151.6，150.6，145.4，139.4，138.0，133.6，127.1，127.0，126.0，125.1，121.5，120.3，114.8，52.8，34.8，31.6，30.4，29.4，27.8，22.9，20.0，14.1；

MS m/z(M+1⁺)计算值429.3，观察值429.5；

分析：计算值C₂₈H₃₆N₄：C，78.46；H，8.47；N，13.07。测量值：C，78.10；H，8.45；N，13.02。

实施例5

2-丁基-1-异丁基-7-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-丙氧基苯硼酸偶联。产物用异丙醇重结晶，过滤收集，在CH₂Cl₂中溶解，然后用己烷沉淀，得到2-丁基-1-异丁基-7-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄固体，m.p.194-197℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.03(d，J＝1。9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dm，J＝8.7Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.01(dm，J＝9.0Hz，2H)，5.42(s，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，3.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.40(septet，J＝6.9Hz，1H)，1.94-1.79(m，4H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02(d，J＝7.2Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ159.0，154.0，151.6，145.5，139.3，133.6，133.3，128.3，127.1，124.8，121.2，120.3，115.1，114.5，69.8，52.8，30.4，29.4，27.7，22.87，22.84，20.0，14.1，10.8；

MS m/z(M+1⁺)计算值431.2811，观察值431.2821；

分析：计算值C₂₇H₃₄N₄O：C，75.31；H，7.96；N，13.01。测量值：C，75.20；H，8.18；N，12.96。

实施例6

2-丁基-1-异丁基-7-(2-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丙氧基苯硼酸偶联。产物用异丙醇重结晶，过滤收集，在CH₂Cl₂中溶解，然后用己烷沉淀，得到2-丁基-1-异丁基-7-(2-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.174.5-176.0℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.07-7.00(m，2H)，5.46(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.41(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.94-1.84(m，2H)，1.76(sextet，J＝7.1Hz，2H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03-0.93(m，12H)；

¹³C NMR (75MHz，CDCl₃)δ156.4，153.9，151.4，145.1，137.6，133.6，131.3，131.0，128.8，127.9，127.2，124.5，121.1，118.9，114.5，113.0，70.4，52.8，30.4，29.4，27.8，22.9，22.8，20.0，14.1，10.9；

MS m/z(M+1⁺)计算值431.2811，观察值431.2809；

分析：计算值C₂₇H₃₄N₄O·0.16H₂O：C，74.82；H，7.98；N，12.93。测量值：C，74.64；H，7.99；N，12.78。通过Karl-Fischer滴定测定水含量。

实施例7

2-丁基-1-异丁基-7-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和反式-2-苯基乙烯基硼酸偶联。用甲苯和硅胶色谱(CH₂Cl₂中8％甲醇)重结晶，得到2-丁基-1-异丁基-7-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，m.p.215-216℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57-7.52(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，5.44(s，2H)，4.24(d，J＝7.5Hz，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.37(septet，J＝6.9Hz，1H)，1.94-1.83(m，2H)，1.51(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(d，J＝7.2Hz，6H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.24(AB图中心，J＝16.4Hz)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.2，151.6，145.1，137.6，136.0，133.6，129.2，128.9，128.8，127.9，127.1，126.8，125.6，120.5，120.2，115.1，52.8，30.4，29.4，27.7，22.9，20.0，14.1；

MS m/z(M+1⁺)计算值399.3，观察值399.2；

分析：计算值C₂₆H₃₀N₄：C，78.36；H，7.59；N，14.06。测量值：C，78.05；H，7.61；N，14.01。

实施例8

2-丁基-1-异丁基-7-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

在Parr瓶中用钯炭(10％)氢化2-丁基-1-异丁基-7-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(562mg，1.41mmol)，直到经高效液相色谱(HPLC)和薄层色谱(TLC)分析原料消耗完。硅胶上纯化(CH₂Cl₂中5％到10％甲醇的梯度)，然后用沸腾的CH₃CN重结晶，得到150mg 2-丁基-1-异丁基-7-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，m.p.181-182℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32-7.14(m，6H)，5.44(s，2H)，4.23(d，J＝7.5Hz，2H)，3.11-3.00(m，4H)，2.92-2.87(m，2H)，2.43-2.30(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.50(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ153.9，151.4，145.1，142.1，140.8，133.7，128.7，128.6，126.8，126.5，126.1，123.4，119.8，114.0，52.8，38.1，38.0，30.4，29.4，27.7，22.9，20.0，14.1；

MS m/z(M+1⁺)计算值401.2705，观察值401.2705；

分析：计算值C₂₆H₃₂N₄：C，77.96；H，8.05；N，13.99。测量值：C，77.95；H，8.02；N，14.04。

实施例9

2-乙氧基甲基-1-异丁基-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将7-溴-N⁴-异丁基喹啉-3，4-二胺(85g，根据实施例1的部分F制备)的无水吡啶(413mL)溶液浸渍在冰浴中，加入乙氧基乙酰氯(36.9g，300mmol)。反应升至室温，然后在油浴中保持85℃达3.5h。反应混合物真空浓缩，残渣吸收在乙醚中，用2M Na₂CO₃(2×)和H₂O(1×)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，过滤和浓缩。用沸腾的己烷中15％乙酸乙酯重结晶生成的固体，得到43.0g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，褐色晶体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.49(d，J＝7.5Hz，2H)，3.61(q，J＝7.1Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS m/z(M+1⁺)计算值364.1，观察值364.1。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的一般过程氧化和氨化7-溴-2-乙氧基甲基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用异丙醇重结晶纯化，得到7-溴-2-乙氧基甲基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色针状体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，5.80(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.5Hz，2H)，3.60(q，J＝7.1Hz，2H)，2.42-2.28(m，1H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ152.4，149.9，146.5，134.1，129.8，127.1，125.3，121.5，121.1，114.5，66.5，65.5，53.1，29.2，20.0，15.2；

分析：计算值C₁₇H₂₁BrN₄O：C，54.12；H，5.61；N，14.85。测量值：C，54.16；H，5.61；N，14.67。

部分C

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-乙氧基甲基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和噻吩-3-硼酸偶联。用异丙醇重结晶，然后用硅胶纯化(在CH₂Cl₂中5％甲醇到在CH₂Cl₂中7％甲醇的梯度)，得到2-乙氧基甲基-1-异丁基-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄固体，m.p.187-189℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.08(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.55(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝5.2，3.0Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.83(s，2H)，4.45(d，J＝7.5Hz，2H)，3.61(q，J＝7.1Hz，2H)，2.44(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，6H)；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ152.0，149.7，145.8，142.2，134.9，134.5，127.1，126.5，124.6，121.1，120.84，120.82，114.8，66.5，65.6，53.1，29.3，20.1，15.3；

MS m/z(M+1⁺)计算值381.1749，观察值381.1763；

分析：计算值C₂₁H₂₄N₄OS：C，66.29；H，6.36；N，14.72。测量值：C，66.54；H，6.37；N，14.73。

实施例10

2-丁基-1-(3-甲烷磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

用N₂冲洗3-溴苯胺(344g，2.00mol)和苯基硼酸(268g，2.2mol)在n-丙醇(3.5L)中的溶液10min。向此溶液中加入Pd(OAc)₂(1.35g，6.0mmol)，三苯基膦(4.72g，18.0mmol)，Na₂CO₃(1.2L，2M溶液，2.4mol)和H₂O(700mL)。反应在N₂气氛中回流45min，然后冷却至RT，转移至分液漏斗。排出透明水层(1.1L)，有机层用盐水(3×500mL)洗涤。有机层用木炭(90g Darco G-60)和MgSO₄(160g)处理，用CELITE过滤剂过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液(420g桔色油)，在1.1L 1/1己烷/异丙醇中溶解，过滤除去不溶固体，然后再用1.9L 1/1己烷/异丙醇稀释。生成的溶液在冰浴中冷却，然后加入醚中的无水HCl(1.05L，2M溶液，2.1mol)。过滤收集固体，用700mL乙醚(Et₂O)洗涤，RT下真空炉中干燥，得到345g联苯基-3-胺的HCl盐，黄色晶体。通过用叔丁基甲基醚和1N NaOH摇动固体，然后以通常方式分离，得到游离碱。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：与文献数据一致(C.N.Carrigan等人，J.Med.Chem.，45，2260-2276(2002))。

部分B

混合原甲酸三乙酯(148g，1.00mol)，Meldrum酸(137g，0.95mol)和联苯基-3-胺(155g，0.916mol)，并根据实施例1部分A中所述的一般过程处理，得到283g 5-(联苯基-3-氨基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮，黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.33(brd，J＝14.0Hz，1H)，8.72(d，J＝15.0Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.51-7.37(m，6H)，7.25-7.21(m，1H)，1.77(s，6H)。

部分C

5-(联苯基-3-氨基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(160.2g，496mmol)溶解在800mL 100℃的DOWTHERM A传热流体中，并在40min内通过套管加到1.3L预热至215℃的DOWTHERM A传热流体中。加入完成后，反应在215℃下保持90min，然后冷却至RT。过滤收集生成的固体，然后用乙醚(1.7L)和丙酮(500mL)洗涤，在70℃的真空炉中干燥过夜。生成的产物(74.5g)含有约5％不所需的异构体。产物与不同实验中的原料(51.4g)合并，在440mL回流乙醇中制成浆料。加热下过滤浆料，然后相继用乙醇和乙醚漂洗，得到106.1g 7-苯基喹啉-4-醇，棕褐色固体。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ11.77(brs，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.75-7.70(m，3H)，7.61(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，1H)。

部分D

将7-苯基喹啉-4-醇(84.9g，384mmol)在丙酸(850mL)中的搅拌悬浮液加热至129℃。滴加硝酸(70％，45.0g)25min，其间温度降至124℃。在此温度下反应再搅拌3h，然后在冰浴上冷却至5℃。过滤收集生成的固体，用冰冷乙醇洗涤(直到洗液接近无色)，在70℃真空炉中干燥过夜，得到83.2g 3-硝基-7-苯基喹啉-4-醇，米黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ13.00(brs，1H)，9.23(s，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.51-7.45(m，1H)；

MS m/z(M+1⁺)计算值267.1，观察值267.1。

部分E

于3min内将三氯氧磷(3.1g，20mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，14mL)中的溶液加到3-硝基-7-苯基喹啉-4-醇(5.0g，18.8mmol)在80mL DMF中的悬浮液中。反应搅拌1.5h，然后倒进250mL碎冰中。过滤收集生成的沉淀，用H₂O洗涤，真空干燥2h。使用由此得到的粗4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉，未经进一步纯化。

部分F

混合4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉(5.3g，18.8mmol)和3-甲基磺酰基-丙基胺(2.17g，20.6mmol)，并根据实施例1部分E中所述的一般过程进行处理。用异丙醇重结晶，得到6.2g(3-甲基磺酰基丙基)-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-)胺，金色片状。

部分G

在42mL甲苯中在Parr瓶中用Pt/C(0.3g 5％)氢化(3-甲基磺酰基丙基)-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-)胺(3.0g，8.5mmol)1 h。通过CELITE过滤剂过滤反应混合物，用甲醇(100mL)和CHCl₃(50mL)洗涤，然后浓缩，得到2.75g N⁴-(3-甲基磺酰基丙基)-7-苯基喹啉-3，4-二胺，褐色油。

部分H

N⁴-(3-甲基磺酰基丙基)-7-苯基喹啉-3，4-二胺(2.75g，8.49mmol)，原戊酸三甲酯(1.7g，10mmol)和吡啶盐酸盐(0.3g)溶解在甲苯(28mL)中，并加热回流1.5h，在Dean-Stark分水器中收集挥发物。冷却至室温，真空除去溶剂。生成的固体1h内在己烷(100mL)中制成浆料，过滤收集，得到3.0g 2-丁基-1-(3-甲基磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分I

于20min内向2-丁基-1-(3-甲基磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，7.70mmol)在CHCl₃(39mL)中的溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(6.74g约77％纯度)。加入NH₄OH(39mL，30％)水溶液，向生成的快速搅拌的两相悬浮液中一次性加入p-甲苯磺酰氯(1.8g，9.44mmol)。通过薄层色谱监视没有原料残余后，反应混合物相继用1％Na₂CO₃(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤；干燥(Na₂SO₄)；过滤；及浓缩成褐色固体。用硅胶纯化(CH₂Cl₂中5％甲醇)，然后用CH₃CN重结晶，得到0.50g 2-丁基-1-(3-甲烷磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，无色针状体，m.p.214-216℃。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.41-7.36(m，1H)，6.52(s，2H)，4.69(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝7.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.82(pentet，J＝7.6Hz，2H)，1.47(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；

MS m/z(M+1⁺)计算值437.2，观察值437.3；

分析：计算值C₂₄H₂₈N₄O₂S：C，66.03；H，6.46；N，12.86。测量值：C，66.09；H，6.43；N，12.57。

实施例11

8-(4-叔丁基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

向1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(10.0g，41.6mmol)在乙酸(150mL)中的溶液中加入Br₂(10.0g，62.6mmol)，24h后，过滤收集生成的固体，用H₂O洗涤。桔色固体悬浮在饱和NaHSO₃水溶液中，随后再次收集，并与Na₂CO₃ 2M溶液搅拌18h。过滤收集固体，用H₂O洗涤，在旋转蒸发仪上用甲苯共沸干燥。在硅胶上纯化(CH₂Cl₂中7％-10％甲醇的梯度)，得到3.4g 8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.26(d，J＝7.4Hz，2H)，2.37-2.27(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。

部分B

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-叔丁基苯硼酸偶联。用异丙醇和硅胶色谱(CH₂Cl₂中7％甲醇)重结晶，得到8-(4-叔丁基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.＞250℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.21(s，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.70-7.67(m，3H)，7.52(dt，J＝8.6，2.1Hz，2H)，6.68(s，2H)，4.49(d，J＝7.2Hz，2H)，2.28(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.33(s，9H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(125MHz，d₆-DMSO)δ152.2，149.4，144.3，143.4，137.6，132.7，131.7，128.5，126.7，126.2，125.8，125.5，118.0，115.1，53.5，34.2，31.1，28.5，19.4；

分析：计算值C₂₄H₂₈N₄：C，77.38；H，7.58；N，15.04。测量值：C，77.17；H，7.57；N，14.99。

实施例12

1-异丁基-8-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和噻吩-3-硼酸偶联。用异丙醇和硅胶色谱(CH₂Cl₂中7％甲醇)重结晶，得到1-异丁基-8-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.235-236℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.20(s，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝3.0，1.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.1，3.0Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，6.66(s，2H)，4.51(d，J＝7.4Hz，2H)，2.23(septet，J＝6.9Hz，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(125MHz，d₆-DMSO)δ152.1，144.2，143.4，141.8，131.7，128.5，128.1.127.2，126.6，126.1，125.3，119.9，117.5，115.0，53.5，28.4，19.4；

分析：计算值C₁₈H₁₈N₄S：C，67.05；H，5.63；N，17.38。测量值：C，66.74；H，5.46；N，17.32。

实施例13

8-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2，4-二甲氧基苯硼酸偶联。用硅胶色谱纯化(CH₂Cl₂中7％甲醇)，得到8-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.223-227℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.18(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.61(s，2H)，4.36(d，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，2.34-2.24(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，d₆-DMS0)δ159.8，157.1，152.0，143.6，143.2，131.7，130.9，130.5，128.3，128.1，125.7，122.5，120.8，114.4，105.4，99.0，55.6，55.3，55.4，28.2，19.3；

分析：计算值C₂₂H₂₄N₄O₂：C，70.19；H，6.43；N，14.88。测量值：C，69.92；H，6.41；N，14.67。

实施例14

1-异丁基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和吡啶-3-硼酸偶联。用硅胶色谱纯化(CH₂Cl₂中7％-10％甲醇的梯度)，得到1-异丁基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.244-246℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.01(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(ddd，J＝8.0，2.5，1.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.0，4.7，0.8Hz，1H)，6.76(s，2H)，4.52(d，J＝7.2Hz，2H)，2.29-2.22(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(125MHz，d₆-DMSO)δ152.5，147.9，147.6，144.8，143.5，135.9，133.8，131.7，129.5，128.5，126.9，125.5，123.9，118.7，115.2，53.4，28.4，19.4；

分析：计算值C₁₉H₁₉N₅：C，71.90；H，6.03；N，22.07。测量值：C，71.73；H，5.91；N，21.86。

实施例15

1-异丁基-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和苯硼酸偶联。用异丙醇重结晶，然后用甲醇重结晶，得到1-异丁基-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，米黄色固体，m.p.203-204℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.21(s，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78-7.76(m，3H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.36(tt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.49(d，J＝7.4Hz，2H)，2.32-2.21(m，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，d₆-DMSO)δ152.3，144.4，143.4，140.5，132.8，131.8，129.0，128.5，126.9，126.7，126.5，125.6，118.4，115.1，53.6，28.5，19.4；

分析：计算值C₂₀H₂₀N₄：C，75.92；H，6.37；N，17.71。测量值：C，75.80；H，6.26；N，17.68。

实施例16

2-乙基-1-异丁基-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

向2-乙基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(805mg，3.00mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入Br₂(719mg，4.50mmol)，20h后，过滤收集生成的固体，并用H₂O洗涤。桔色固体悬浮在NaHSO₃中(25mL饱和溶液)，搅拌23h，此后再次收集，用NaHCO₃(20mL饱和溶液)和CH₂Cl₂搅拌。转移有机层，用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，得到858mg黄色固体。在硅胶上纯化(CH₂Cl₂中5％-7％MeOH的梯度)，得到450mg 8-溴-2-乙基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色固体。如前在硅胶上再次纯化，然后用沸腾的异丙醇(10mL)重结晶，得到316mg白色针状体，m.p.222-223℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.02(s，1H)，7.52(s，2H)，6.65(s，2H)，4.33(d，J＝7.0Hz，2H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.18-2.07(m，1H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，d₆-DMSO)δ155.1，152.1，143.6，131.4，128.9，128.3，127.0，122.3，116.2，112.8，51.3.，28.9，20.2，19.2，12.1；

分析：计算值C₁₆H₁₉BrN₄：C，55.34；H，5.52；N，16.13。测量值：C，55.26；H，5.36；N，16.14。

部分B

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-2-乙基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和苯硼酸偶联。硅胶色谱(CH₂Cl₂中5％-7％甲醇的梯度)纯化，得到2-乙基-1-异丁基-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.233-235℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77-7.72(m，3H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.36(tt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，6.57(s，2H)，4.42(d，J＝6.6Hz，2H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.24(m，1H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，d₆-DMSO)δ154.6，151.9，144.2，140.7，132.7，132.5，129.0，126.9，126.8，126.6，125.1，118.2，115.1，51.5，28.9，20.2，19.3，12.1；

分析：计算值C₂₂H₂₄N₄：C，76.71；H，7.02；N，16.27。测量值：C，76.52；H，6.89；N，16.30。

实施例17

2-乙基-1-异丁基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-2-乙基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和吡啶-3-硼酸偶联。硅胶色谱(CH₂Cl₂中5％-7％甲醇的梯度)纯化，用异丙醇重结晶，得到2-乙基-1-异丁基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，m.p.＞250℃。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.45(d，J＝6.8Hz，2H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，2.33-2.23(m，1H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，d₆-DMSO)δ154.7，152.2，147.9，147.6，144.7，136.1，133.9，132.4，129.4，127.0，126.9，125.1，124.0，118.6，115.2，51.4，28.9，20.3，19.3，12.1；

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅：C，73.02；H，6.71；N，20.27。测量值：C，73.24；H，6.77；N，20.65。

实施例18

1-丁基-2-乙氧基甲基-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例11部分A中所述的一般过程使1-丁基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺溴化。在硅胶上纯化(CH₂Cl₂中6％-10％甲醇)，然后用异丙醇重结晶，得到8-溴-1-丁基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色针状体，m.p.182-183℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.80(s，2H)，4.56-4.51(m，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.57(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ151.8，149.7，144.0，133.3，130.6，129.1，127.3，122.7，117.0，115.5，66.6，65.4，46.2，32.3，20.3，15.3，13.9；

MS m/z(M+1⁺)计算值379.1，观察值379.0；

分析：计算值C₁₇H₂₁BrN₄O：C，54.12；H，5.61；N，14.85。测量值：C，54.01；H，5.50；N，14.83。

部分B

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-丁基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和苯硼酸偶联。硅胶色谱(CH₂Cl₂中10％甲醇)纯化，用异丙醇重结晶，得到1-丁基-2-乙氧基甲基-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.186-187℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.37(tt，J＝7.3，1.3Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.82(s，2H)，4.64-4.58(m，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.58(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ151.7，149.2，144.7，141.5，135.4，134.5，129.1，127.8，127.3，127.2，126.9，118.5，115.9，66.5，65.4，46.4，32.5，20.4，15.3，13.9；

MS m/z(M+1⁺)计算值375.2，观察值375.2；

分析：计算值C₂₃H₂₆N₄O：C，73.77；H，7.00；N，14.96。测量值：C，73.76；H，7.15；N，14.95。

实施例19

1-丁基-2-乙氧基甲基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-丁基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和吡啶-3-硼酸偶联。硅胶色谱(CH₂Cl₂中8％-10％甲醇的梯度)纯化，然后用异丙醇(3×)和上述色谱重结晶，得到1-丁基-2-乙氧基甲基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.220-222℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.95(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(ddd，J＝7.8，2.5，1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.83(s，2H)，4.65-4.60(m，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.57(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ152.0，149.5，148.49，148.51，145.2，137.0，134.4，134.3，131.8，128.3，127.4，126.6，123.9，118.7，116.2，66.6，65.4，46.5，32.5，20.4，15.3，14.0；

MS m/z(M+1⁺)计算值376.2，观察值376.2；

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O：C，70.37；H，6.71；N，18.66。测量值：C，70.00；H，6.49；N，18.64。

实施例20-65

根据下面的方法制备下表中的化合物。8-溴-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg)溶解在1∶1体积∶体积(v∶v)的二氯甲烷∶甲醇中。试样(2mL，1.0当量(eq.))置于2英钱(7.4mL)小瓶中。通过真空离心除去溶剂。小瓶中加入适当硼酸(1.25eq.)，乙酸钯(II)(0.1eq.)和n-丙醇(900μL)，然后声波处理30秒。然后小瓶中加入2M碳酸钠水溶液(313μL)，去离子水(63μL)和三苯基膦在n-丙醇(63μL，0.15eq.)中的溶液。盖住小瓶，然后在沙浴中加热至80℃达5小时。小瓶冷却至室温，然后通过真空离心除去溶剂。使用上述方法利用制备性高效液相色谱纯化残渣，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表表明了游离碱的结构和测得质量(M+H)。

实施例66-105

下表中化合物是根据实施例20-65的方法使用7-溴-2-丁基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺作为原料制备的。下表表明了游离碱的结构和测得质量(M+H)。

实施例106-116

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。除非下表中另有所指，反应加热回流过夜。从反应中收集固体，用己烷洗涤。样品用异丙醇和二氯甲烷重结晶∶己烷真空干燥夜。样品用乙腈重结晶，用己烷洗涤，在75-80℃真空炉中干燥过夜。下表中说明了实施例115和116的纯化。

实施例106-116

实施例106

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，白色粉末，mp 140.0-141.0℃。

分析：计算值C₂₆H₃₂N₄O₂：C，72.19；H，7.46；N，12.95。测量值：C，71.88；H，7.36；N，12.72。

实施例107

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，白色固体，mp 209.0-210.0℃。

分析：计算值C₂₆H₃₂N₄O₂：C，72.19；H，7.46；N，12.95。测量值：C，71.93；H，7.41；N，12.76。

实施例108

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，白色固体，mp 176.5-178.0℃。

分析：计算值C₂₃H₂₆N₄O：C，73.77；H，7.00；N，14.96。测量值：C，73.65；H，6.90；N，14.80。

实施例109

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，浅黄色针状体，mp 168.0-169.0℃。

分析：计算值C₂₆H₃₂N₄O₂：C，72.19；H，7.46；N，12.95。测量值：C，71.96；H，7.40；N，13.13。

实施例110

4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-)苯甲腈

得到产物，白色固体，mp 211.0-212.0℃。

分析：计算值C₂₄H₂₅N₅O：C，72.16；H，6.31；N，17.53。测量值：C，71.87；H，6.22；N，17.40。

实施例111

3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-)苯甲腈

得到产物，浅褐色晶体，mp 210.0-211.0℃。

分析：计算值C₂₄H₂₅N₅O：C，72.16；H，6.31；N，17.53。测量值：C，71.88；H，6.06；N，17.63。

实施例112

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-{(E)-2-[(4-三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，浅黄色针状体，mp 193.0-194.0℃。

分析：计算值C₂₆H₂₇F₃N₄O：C，66.65；H，5.81；N，11.96。测量值：C，66.51；H，5.76；N，11.96。

实施例113

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

用乙腈重结晶后，用快速硅胶柱色谱纯化晶体。洗脱液的极性成分是氯仿∶甲醇∶氢氧化铵80∶18∶2(CMA)的混合物。进行色谱分离，相继用95∶5，90∶10，85∶15，80∶20和75∶25的氯仿∶CMA洗脱。合并含有产物的馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，直到开始形成沉淀。加入己烷，过滤分离生成的固体，得到2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-吡啶基-3--1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 179.5-181.5℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O：C，70.38；H，6.71；N，18.65。测量值：C，70.07；H，6.87；N，18.57。

实施例114

7-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，黄色固体，mp 214.5-215.5℃。

分析：计算值C₂₅H₃₁N₅O：C，71.91；H，7.48；N，16.77。测量值：C，71.66；H，7.40；N，16.71。

实施例115

{5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]吡啶基-3-}甲醇

部分A

根据公开的过程(Zhang，N.等人，J.Med.Chem.，45，2832-2840(2002))制备3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶。在氮气氛中，3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶(28.70g，94.94mmol)和硼酸三异丙基酯(26.3mL，114mmol)在干THF中的溶液冷却至-70℃。1.5小时内滴加n-丁基锂(45.6mL，114mmol)。反应再搅拌30分钟，然后升至-20℃。加入稀释的氯化铵水溶液，混合物升至环境温度。分离水层，用乙醚萃取。合并有机馏份，减压浓缩，向生成的油中加入甲醇。用水搅拌2天，形成固体，过滤分离，减压干燥，得到18.19g 5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-3-硼酸，白色固体。

部分B

偶联反应加热回流4天，产物在Biotage HORIZON高效快速色谱仪(HPFC)上纯化(用100∶0～55∶45的梯度氯仿∶CMA洗脱)。合并含有产物的馏份，减压浓缩，直到开始形成沉淀。加入己烷，过滤分离生成的固体，在70℃的炉中干燥过夜，得到[5-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-)吡啶基-3-]甲醇，白色粉末，m.p.211.0-212.0℃。

分析：计算值C₂₃H₂₇N₅O₂：C，68.13；H，6.71；N，17.27。测量值：C，68.04；H，7.07；N，17.21。

实施例116

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-(7-吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

反应加热回流48小时，用氯化钠水溶液和二氯甲烷分离反应混合物。水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残渣用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5～80∶20的梯度氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-(7-吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.211-213℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O：C，70.38；H，6.71；N，18.65。测量值：C，70.33；H，6.76；N，18.69。

实施例117

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-{2-[(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-{(E)-2-[(4-三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.47g，1.0mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液加到充有10％钯炭(0.30g)的Parr容器中。反应在氢压力下(50psi，3.4×10⁵Pa)进行7天。过滤反应混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压下浓缩滤液，得到0.22g 2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-{2-[(4-三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.175.5-178℃。

分析：计算值C₂₆H₂₉F₃N₄O：C，66.37；H，6.21；N，11.91。测量值：C，66.09；H，6.39；N，11.53。

实施例118-122

对于实施例118-121，三苯基膦(31mg，0.12mmol)和乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)加到8-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.28g，4.00mmol)，下表中的硼酸(6.00mmol，1.5当量)，n-丙醇(7mL)，碳酸钠水溶液(5.0mL，2M)和水(1.4mL)的混合物中。反应用氮冲洗，在氮气氛中加热回流1～2小时。冷却至环境温度，形成固体，并过滤分离，用水洗涤。粗产物用甲醇重结晶，在1.33Pa和98℃下干燥过夜，得到下表所列产物。

对于实施例122，根据实施例1部分J中所述的一般过程使8-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸偶联。反应加热回流过夜。粗产物用甲醇重结晶。

实施例118-122

实施例118

8-(4-乙基苯基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到产物，浅黄针状体，m.p.238-240℃。

分析：计算值C₂₂H₂₄N₄：C，76.71；H，7.02；N，16.26。测量值：C，76.67；H，7.00；N，16.31。

实施例119

8-(3，4-二甲基苯基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，浅黄针状体，m.p.204-205℃。

分析：计算值C₂₂H₂₄N₄：C，76.71；H，7.02；N，16.26。测量值：C，76.33；H，7.28；N，16.21。

实施例120

1-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-8-]苯基}乙酮得到产物，白色固体，m.p.217-218℃。

分析：计算值C₂₂H₂₂N₄O：C，73.72；H，6.19；N，15.63。测量值：C，73.87；H，6.24；N，15.75。

实施例121

8-苯并[b]噻吩基-3-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到产物，浅黄针状体，m.p.247-248℃。

分析：计算值C₂₂H₂₀N₄S·0.14H₂O：C，70.46；H，5.45；N，14.94。测量值：C，70.28；H，5.26；N，14.91。

实施例122

1-(2-甲基丙基)-8-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到产物，浅黄晶体，m.p.228-230℃。

分析：计算值C₂₂H₂₂N₄·1.5H₂O：C，71.52；H，6.82；N，15.16。测量值：C，71.34；H，6.63；N，15.20。

实施例123

1-(2-甲基丙基)-8-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将1-(2-甲基丙基)-8-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.37g，4.00mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加到充有10％钯炭(137mg)的Parr容器中。反应在氢压力下(40psi，2.8×10⁵Pa)进行6天。用一层CELITE过滤助剂过滤反应混合物，滤饼用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，残渣用甲醇重结晶，得到0.300g 1-(2-甲基丙基)-8-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.175-178℃。

分析：计算值C₂₂H₂₄N₄·0.75H₂O：C，73.82；H，7.18；N，15.65。测量值：C，73.45；H，7.32；N，15.33。

实施例124

2-甲基-1-(3-甲烷磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例10部分H所述的一般方法使N⁴-(3-甲基磺酰基丙基)-7-苯基喹啉-3，4-二胺和原乙酸三甲基酯反应。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到2-甲基-1-(3-甲烷磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅褐色固体。

部分B

进行实施例10部分I所述的方法。粗产物用乙腈和甲醇(106mL/g)重结晶(67mL/g)。晶体用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，生成的固体用乙腈重结晶(220mL/g)，在85℃下真空干燥17小时，得到2-甲基-1-(3-甲烷磺酰基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.203-205℃。

分析：计算值C₂₁H₂₂N₄O₂S：C，63.94；H，5.62：N，14.20。测量值：C，63.81；H，5.47；N，14.14。

实施例125-135

部分A

三乙胺(17.35mL，124mmol)加到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(29.84g，104mmol)在二氯甲烷(253mL)的溶液中，反应冷却至0℃。滴加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(10.17g，114mmol)，然后反应升至环境温度，搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤。粗固体用异丙醇和乙腈的混合物重结晶，得到27.78g 1-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇，固体。

部分B

1-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇(27.78g，81.66mmol)在乙腈(1.2L)中的溶液加到充有5％铂炭(0.84g)的Parr容器中，反应在氢压力下(50psi，3.4×10⁵Pa)进行2天。用一层CELITE过滤助剂过滤反应混合物和滤饼用乙醇(1L)洗涤。减压浓缩滤液，得到21.70g 1-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇，黄色油。

部分C

1-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇(158.19g，0.510mol)在二氯甲烷(1.2L)中的溶液冷却至0℃。滴加乙氧基乙酰氯(62.50g，0.510mol)，反应升至环境温度，搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，得到N-[7-溴-4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)喹啉基-3]-2-乙氧基乙酰胺，固体。

部分D

氢氧化钠(25g，0.625mol)在水(205mL)中的溶液加到N-[7-溴-4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)喹啉基-3]-2-乙氧基乙酰胺(170.88g，0.431mol)在乙醇(700mL)的溶液中，反应在氮气氛中加热回流2小时。冷却反应，形成沉淀，过滤分离。固体用快速硅胶柱色谱纯化(相继用氯仿，99∶1的氯仿∶甲醇，97∶3的氯仿∶甲醇洗脱)，得到80.31g 1-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，棕褐色固体。

部分E

分四次于30分钟内将3-氯过氧化苯甲酸(73.27g 50％纯原料，0.212mol)加到1-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(80.31g，0.212mol)在二氯甲烷(950mL)的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用碳酸钠(2M)水溶液洗涤2次，然后用额外的二氯甲烷(总体积1.5L)稀释。溶液冷却至0℃，加入浓氢氧化铵(83mL)。然后于20分钟内加入p-甲苯磺酰氯(48.56g，0.254mol)，反应升至环境温度，搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，相继用2M碳酸钠水溶液和水洗涤。粗产物用2∶1的异丙醇∶乙腈重结晶，分两次收集，得到58.4g 1-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，固体。

部分F

根据实施例1部分J中所述的一般过程使1-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。反应加热回流1.5～27小时。在盐水和氯仿间分配反应混合物。水层用氯仿萃取两次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。每种化合物的纯化和表征列于下表中。

实施例125-135

实施例125

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用2-丁酮重结晶，然后用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～65∶35梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用乙腈重结晶，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色晶体，m.p.204-205℃。

分析：计算值C₂₁H₂₄N₄O₂S：C，63.61；H，6.10；N，14.13。测量值：C，63.71；H，6.23；N，14.31。

实施例126

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1N-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化3次(用90∶10～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用乙腈重结晶，在1.33Pa和98℃下干燥过夜，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，m.p.197-199℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O₂·0.28H₂O：C，66.63；H，6.50；N，17.66。测量值：C，66.63；H，6.55；N，17.88。

实施例127

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化2次(用100∶0～55∶45梯度的氯仿∶CMA洗脱)。减压浓缩含有纯产物的馏份，直到形成沉淀。加入己烷，过滤分离生成的固体，真空干燥过夜，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，浅黄固体，m.p.220-221℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O₂·0.39H₂O：C，66.31；H，6.52；N，17.57。测量值：C，65.95；H，6.32；N，17.44。

实施例128

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(1H-吡唑基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化(用100∶0～40∶60梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用甲醇重结晶，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(1H-吡唑基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色，粒状晶体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₀H₂₄N₆O₂：C，63.14；H，6.36；N，22.09。测量值：C，62.89；H，6.35；N，21.94。

实施例129

{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吡咯烷基-1-甲酮

粗产物用HPFC纯化(用100∶0～65∶35梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用异丙醇和乙腈重结晶，得到{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吡咯烷基-1-甲酮，白色粉末，m.p.216.5-217.5℃。

分析：计算值C₂₈H₃₃N₅O₃：C，68.97；H，6.82；N，14.36。测量值：C，68.67；H，7.01；N，14.42。

实施例130

{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吗啉基-4-甲酮

粗产物用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用异丙醇，二氯甲烷∶己烷，异丙醇重结晶。晶体加热真空干燥，得到{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吗啉基-4-甲酮，白色粉末，m.p.152.0-154.0℃。

分析：计算值C₂₈H₃₃N₅O₄-0.5H₂O：C，65.61；H，6.69；N，13.66。测量值：C，65.67；H，7.09；N，13.72。

实施例131

1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇

粗产物用甲醇∶水重结晶，然后用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，白色固体，m.p.211-212℃。

¹H NMR(500mHz，DMSO-d₆)δ8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.38-7.35(m，1H)，6.58(br s，2H)，4.88(s，3H)，4.68(br s，2H)，3.52(q，J＝7Hz，2H)，1.19(brs，6H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)；

HRMS(ESI)m/z 391.2124(C₂₃H₂₆N₄O₂的计算值391.2134)(M+H)。

实施例132

4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

粗产物用HPFC纯化三次(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。减压浓缩含有纯产物的馏份，直到形成沉淀。加入己烷，过滤分离生成的固体，在80℃的真空炉中干燥过夜，然后真空加热至熔化，得到4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，浅绿色固体。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ168.7，152.3，151.0，145.5，141.9，137.0，133.9，133.0，128.5，126.2，123.7，122.2，119.1，114.8，70.6，65.2，64.8，60.7，54.8，33.2，27.6，14.9；

HRMS(EI)m/z478.2446(C₂₆H₃₁N₅O₄计算值478.2454)。

实施例133

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

反应加热回流3小时，然后在环境温度下冷却放置几天。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～65∶35梯度的氯仿∶CMA洗脱)。固体(3.73g)溶解在四氢呋喃(THF)(5mL)，水(5mL)和乙酸(15mL)中。溶液在室温下放置3天，然后减压除去溶剂。在氯仿和2M碳酸钠水溶液：盐水间分配残渣，水层用氯仿(7×)萃取。合并有机馏份，减压浓缩。然后残渣用HPFC纯化(用100∶0～35∶65梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，m.p.188-190℃。

分析：计算值C₂₃H₂₇N₅O₃：C，65.54；H，6.46；N，16.62。测量值：C，65.22；H，6.66；N，16.56。

实施例134

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-乙氧基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

部分A

根据公开的过程(Zhang，N.等人，J.Med.Chem.，45，2832-2840(2002))制备(5-溴吡啶基-3-)甲醇。(5-溴吡啶基-3-)甲醇(7.39g，39.3mmol)在THF中的溶液冷却至0℃。加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(39.3mL 1.0M THF溶液)，反应搅拌20分钟。加入碘乙烷(3.46mL，43.2mmol)和DMF，反应升至环境温度，搅拌过夜。加入盐水，水层用己烷萃取2次。合并有机馏份，减压浓缩，残渣用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到5.11g 3-溴-5-乙氧基甲基吡啶，无色油。

部分B

使用实施例115部分A中所述的方法将3-溴-5-乙氧基甲基吡啶(5.11g，23.6mmol)转化成5-乙氧基甲基吡啶基-3-硼酸，得到白色固体。

部分C

偶联反应的粗产物用二氯甲烷∶己烷重结晶，然后用HPFC纯化2次(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用二氯甲烷∶己烷重结晶，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-乙氧基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，m.p.156.0-156.5℃。

分析：计算值C₂₅H₃₁N₅O₃：C，66.79；H，6.95；N，15.58。测量值：C，66.46；H，6.98；N，15.51。

实施例135

3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯甲酸

从反应混合物中分离出固体粗产物，用二甲基亚砜重结晶，用甲醇∶水搅拌，过滤分离，得到3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯甲酸，白色粉末，m.p.＞250℃。

HRMS(ESI)m/z 435.2016(C₂₄H₂₆N₄O₄计算值435.2032)，(M+H)。

实施例136-141

部分A

使用实施例9部分A中所述的方法使1-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇(29.0g，93.5mmol)与3-甲氧基丙酰氯(11.5g，93.5mmol)反应。粗产物用2∶1的乙酸乙酯∶己烷重结晶，然后用快速硅胶柱色谱纯化(相继用60∶40的丙酮∶甲苯和丙酮洗脱)。生成的固体用3∶1的乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到13.3g 1-[7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，半透明晶体。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使1-[7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1N-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇氧化和氨化。用乙醇重结晶后，得到1-[4-氨基-7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，浅桔色固体。

部分C

根据实施例1部分J中所述的一般过程使1-[4-氨基-7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。反应加热回流3小时～过夜。对于实施例136，冷却至室温后形成固体，过滤分离，用己烷洗涤。对于实篱例137-141，反应混合物在盐水和氯仿间分离。水层用氯仿萃取2次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。每种化合物的纯化和表征列于下表中。

实施例136-141

实施例136

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用异丙醇重结晶2次，然后用二氯甲烷∶己烷重结晶，真空干燥过夜，得到1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，m.p.226-227℃。

分析：计算值C₂₃H₂₆N₄O₂：C，70.75；H，6.71；N，14.35。测量值：C，70.49；H，6.56；N，14.28。

实施例137

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用85∶15～70∶30的梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用乙醇重结晶，得到1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(噻吩基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色晶体，m.p.233-234℃。

分析：计算值C₂₁H₂₄N₄O₂S：C，63.61；H，6.10；N，14.13。测量值：C，63.45；H，6.21；N，14.07。

实施例138

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用甲醇重结晶，得到1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色针状体，m.p.158-160℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O₂·1.10H₂O：C，64.26；H，6.67；N，17.03。测量值：C，64.12；H，7.02；N，17.27。

实施例139

N-13-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}甲烷磺酰胺

粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到N-{3-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}甲烷磺酰胺，白色粉末，m.p.156-158℃。

分析：计算值C₂₄H₂₉N₅O₄S·3.0H₂O：C，53.62；H，6.56；N，13.03。测量值：C，53.50；H，6.49；N，12.95。

实施例140

1-[4-氨基-7-(3-羟基甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到1-[4-氨基-7-(3-羟基甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，m.p.212-213℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₄O₃&·0.17H₂O：C，68.06；H，6.74；N，13.22。测量值：C，67.73；H，6.63；N，13.04。

实施例141

1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，黄色固体，m.p.210-211℃。

分析：计算值C₂₃H₂₇N₅O₃·1.0H₂O：C，62。85；H，6.65；N，15.93。测量值：C，62.47；H，6.33；N，15.83。

实施例142-144

部分A

原丙酸三乙基酯(12.9g，73.2mmol)和吡啶盐酸盐(220mg)加到1-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇(22.1g，70.6mmol)在无水甲苯(300mL)中的溶液中，反应加热回流3小时。反应冷却至环境温度，放置过夜；形成沉淀。过滤分离沉淀，用洗涤甲苯，空气干燥，得到18.42g1-(7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，米黄色晶体。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使1-(7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇氧化和氨化。从反应混合物中过滤分离氨化产物，用2M碳酸钠水溶液和氯仿搅拌10分钟。过滤分离生成的固体，用洗涤水，得到1-(4-氨基-7-溴-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，白色固体，使用时未经进一步纯化。

部分C

根据实施例1部分J中所述的一般过程使1-(4-氨基-7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。反应加热回流12～54小时。进行实施例125-131部分F中所述的过程，每种化合物的纯化和表征列于下表中。

实施例142-144

实施例142

1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化(用100∶0～55∶45梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体溶解在氯仿中，用己烷沉淀，用乙腈重结晶2次，最后用3∶1的乙腈∶甲醇重结晶，在1.33Pa和80℃下干燥，得到1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色针状体，m.p.245-247℃。

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅O：C，69.78；H，6.41；N，19.38。测量值：C，69.60；H，6.53；N，19.58。

实施例143

1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化(用100∶0～65∶35梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用乙腈∶甲醇重结晶，空气干燥，得到1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅O：C，69.78；H，6.41；N，19.38。测量值：C，69.68；H，6.54；N，19.43。

实施例144

1-[4-氨基-2-乙基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化，生成的固体溶解在THF(5mL)，水(5mL)和乙酸(15mL)中。溶液在室温下放置3天，加入5M氢氧化钠水溶液和2M碳酸钠水溶液，调节pH为11。过滤分离固体，用HPFC纯化(用100∶0～35∶65梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用3∶1的甲醇∶乙腈重结晶，在1.33Pa和80℃下干燥过夜，得到1-[4-氨基-2-乙基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色晶体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O₂：C，67.50；H，6.44；N，17.89。测量值：C，67.28；H，6.71；N，18.06。

实施例145

2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例9部分A和B中所述的过程使用甲氧基丙酰氯代替乙氧基乙酰氯来制备7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。根据实施例118-121中所述的方法使7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯偶联。反应加热回流过夜，进行实施例125-131部分F中所述的过程。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～76∶24梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用甲醇重结晶。晶体在1.33Pa和98℃下干燥，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色针状体，m.p.207-208℃。

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O：C，70.38；H，6.71；N，18.65。测量值：C，70.31；H，6.76；N，18.76。

实施例146

{5-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]吡啶基-3-}甲醇

根据实施例118-121中所述的方法使7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-3-硼酸偶联。反应加热回流2.25小时，进行实施例125-131部分F中所述的过程。纯化粗产物，根据实施例144中所述的过程脱保护。生成的固体用HPFC纯化(用100∶0～55∶45梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到{5-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]吡啶基-3-}甲醇，白色针状体，m.p.202-204℃。

分析：计算值C₂₃H₂₇N₅O₂：C，68.13；H，6.71；N，17.27。测量值：C，67.89；H，6.62；N，17.26。

实施例147-150

部分A

根据实施例1部分A-D中所述的方法从4-溴苯胺制备6-溴-4-氯-3-硝基喹啉，根据实施例125-135部分A和B中所述的方法进行处理，得到1-(3-氨基-6-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇。

部分B

根据实施例9部分A和B中所述的方法处理1-(3-氨基-6-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇，得到1-(4-氨基-8-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇。

部分C

根据实施例1部分J中所述的一般过程使1-(4-氨基-8-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。反应搅拌过夜。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(相继用95∶5和90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用甲醇重结晶，得到下表中的产物。

对于实施例150，偶联反应的产物(1.5g，2.8mmol)溶解在THF(25mL)中。加入四丁基氟化铵(3.64mL 1.0M THF溶液)，反应在环境温度下搅拌1小时。加入饱和氯化铵(20mL)，分离水层，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机馏份，用硫酸钠干燥，过滤。滤液中形成沉淀，过滤分离。固体用洗涤二氯甲烷，用甲醇搅拌，过滤分离，用甲醇洗涤，得到下表中的产物。

实施例147-150

实施例147-150

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	147	1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	浅黄色粉末	217-218	计算值C₂₅H₂₈N₄O₂：C，72.09；H，6.78；N，13.45。测量值：C，71.71；H，6.97；N，13.46。
148	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色晶体	222-223	计算值C₂₂H₂₅N₅O₂：C，67.50；H，6.44；N，17.89。测量值：C，67.23；H，6.55；N，17.85。	147	1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	浅黄色粉末	217-218
148	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色晶体	222-223		149	N-{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-8-]苯基}甲烷磺酰胺	白色晶体	221-222	计算值C₂₄H₂₉N₅OS·0.33H₂O：C，58.89；H，6.11；N，14.31。测量值：C，58.81；H，5.80；N，14.30。
150	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-8-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色粉末	230-232	计算值C₂₃H₂₇N₅O₃：C，65.54；H，6.46；N，16.62。测量值：C，65.25；H，6.24；N，16.65。	149		白色晶体	221-222

实施例151

1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇

根据实施例123中所述的方法处理1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(1.0g，2.4mmol)。在用甲醇重结晶之前粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到0.500g 1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，白色晶体，m.p.175-176℃。

分析：计算值C₂₅H₃₀N₄O₂：C，70.38；H，7.30；N，13.13。测量值：C，70.27；H，7.26；N，13.11。

实施例152-156

部分A

于30分钟内将叔丁氧基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(15.38g，81.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(74.3mmol)和三乙胺(20.6mL，149mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。反应用二氯甲烷(500mL)稀释，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残渣用异丙醇重结晶，得到叔丁基[4-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)丁基]氨基甲酸酯，黄色固体。

部分B

次硫酸钠(43.35g，249mmol)和碳酸钾(38.28g，277mmol)在水(300mL)中的溶液加到叔丁基[4-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)丁基]氨基甲酸酯(24.3g，55.3mmol)和1，1′-二乙基-4，4′-联吡啶二溴化物(1.03g，2.76mmol)在二氯甲烷(368mL)和水(40mL)中的混合物中，反应在环境温度下搅拌过夜。用一层CELITE过滤助剂过滤反应混合物。水性滤液用二氯甲烷萃取，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到22.4g叔丁基[4-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)丁基]氨基甲酸酯，褐色粉末。

部分C

根据实施例125-135部分C中所述的方法用乙氧基乙酰氯(7.28g，59.4mmol)处理叔丁基[4-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)丁基]氨基甲酸酯(24.3g，59.4mmol)。

部分D

部分C的原料和三乙胺(33.1mL，238mmol)在乙醇(295mL)中的溶液加热回流2小时。然后反应冷却至环境温度，减压除去溶剂。残渣溶解在二氯甲烷中，生成的溶液相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速硅胶色谱纯化(相继用90∶10和85∶15的氯仿∶CMA洗脱)，得到23.6g叔丁基[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯，棕褐色固体。

部分E

将浓盐酸(15.6mL，0.194mol)加到叔丁基[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯(23.2g，48mmol)在乙醇中的溶液中，反应加热回流20分钟。形成沉淀，反应冷却至环境温度过夜。过滤分离固体，用乙醇洗涤，溶解在水中。溶液用二氯甲烷洗涤，然后加入50％氢氧化钠水溶液成为碱性。碱性溶液用二氯甲烷(3×300mL)萃取，合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到17g 4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基胺，白色固体。

部分F

于4分钟内将3-氯丙烷磺酰氯(5.45mL，44.8mmol)滴加到4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基胺(16.9g，44.8mmol)和三乙胺(9.42mL，67.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌30分钟。反应倒入水中，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。生成的固体溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(300mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(10.1mL，67.6mmol)。反应在氮气氛中在环境温度下搅拌过夜。再加入DBU(5mL)，反应再搅拌4小时。减压除去溶剂，残渣溶解在二氯甲烷中。生成的溶液用水(2×200mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到7-溴-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油。

部分G

根据实施例1部分H和I中所述的方法使7-溴-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化和氨化。氧化在氯仿中进行，并使用几个当量的3-氯过氧化苯甲酸。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用98∶2～85∶15梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到7-溴-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。

部分H

根据实施例1部分J中所述的一般过程使7-溴-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。反应加热回流，直到HPLC分析表明反应完成。进行实施例125-135部分F的过程，粗产物用硅胶柱色谱纯化(用梯度氯仿∶CMA洗脱)，然后下表中的溶剂重结晶。

对于实施例155，反应加热回流3小时。色谱纯化后，根据实施例144中所述的方法使残渣脱保护，用柱色谱纯化，用乙腈重结晶。

对于实施例156，使用三(邻甲苯基)膦代替三苯基膦进行偶联。

实施例152-156

实施例152

1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2-)丁基]-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，白色晶体，m.p.167-168.5℃。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ152.3，148.9，145.6，140.1，138.5，132.8，129.0，127.4，126.7，126.4，123.8，121.0，120.1，113.8，65.4，64.1，46.5，46.1，45.1，43.8，27.2，24.3，18.3，14.9；

MS(APCI)m/z494.2213(C₂₆H₃₁N₅O₃S计算值494.2226，M+H)；

分析：计算值C₂₆H₃₁N₅O₃S：C，63.26；H，6.33；N，14.19；S，6.50。测量值：C，62.66；H，6.34；N，14.10；S，6.45。

实施例153

1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2)-丁基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到产物，白色，絮状晶体，m.p.171-173℃。

分析：计算值C₂₅H₃₀N₆O₃S：C，60.71；H，6.11；N，16.99。测量值：C，60.56；H，6.18；N，16.92。

实施例154

1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2)-丁基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到产物，白色，晶状固体，m.p.186-187.5℃。

分析：计算值C₂₅H₃₀N₆O₃S：C，60.71；H，6.11；N，16.99；S，6.48。测量值：C，60.36；H，6.38；N，16.88；S，6.42。

实施例155

(5-{4-氨基-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2-)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-}吡啶基-3-)甲醇得到产物，白色，粉末状固体，m.p.184.5-186℃。

分析：计算值C₂₆H₃₂N₆O₄S：C，59.52；H，6.15；N，16.02；S，6.11。测量值：C，59.53；H，6.01；N，16.06；S，6.04。

实施例156

(5-{4-氨基-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑啉基-2-)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-}苯基)甲醇得到产物，白色粉末，m.p.158-161℃。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ152.3，148.9，145.4，143.3，139.9，138.7，132.9，128.7，126.3，125.5，125.0，124.8，123.6，121.0，120.1，113.7，65.4，64.1，62.9，46.5，46.1，45.1，43.8，27.2，24.3，18.3，14.9；

MS(APCI)m/z 524.2(C₂₇H₃₃N₅O₄S计算值524.2，M+H)；分析：计算值C₂₇H₃₃N₅O₄S·0.3H₂O：C，61.93；H，6.35；N，13.37；S，6.12。测量值：C，61.51；H，6.78；N，13.24；S，6.12。

实施例157

叔丁基{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}氨基甲酸酯

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯氧化和氨化，得到叔丁基[4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯，根据实施例1部分J中所述的方法与3-吡啶基硼酸偶联。反应加热回流4小时，进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用乙腈重结晶(1mL/g)，得到叔丁基{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}氨基甲酸酯，白色固体，m.p.117-119℃。

分析：计算值C₂₇H₃₄N₆O₃：C，64.33；H，7.10；N，16.67。测量值：C，64.35；H，7.42；N，16.71。

实施例158

叔丁基{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}氨基甲酸酯

根据实施例125-135部分C和D中所述的方法用丁酰氯处理叔丁基[4-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)丁基]氨基甲酸酯，使其环化。根据实施例1部分H和I中所述的方法使生成的产物叔丁基[4-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯氧化和氨化，得到叔丁基[4-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯，根据实施例1部分J中所述的方法使其与3-吡啶基硼酸偶联。反应加热回流4小时，进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用甲苯重结晶(1mL/g)，得到叔丁基{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}氨基甲酸酯，棕褐色粉末，m.p.136-138℃。

分析：计算值C₂₇H₃₄N₆O₂：C，65.83；H，7.37；N，17.06。测量值：C，65.92；H，7.61；N，16.92。

实施例159-161

部分A

根据实施例125-135部分A中所述的方法使7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(39.85g，138.6mmol)与2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲烷胺(20.0g，152mmol)反应，得到48.35g(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲基)胺，黄色固体。产物未重结晶。

部分B

使用实施例152-156部分B，C和D所述的方法使(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲基)胺转化成7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到白色固体，m.p.138-140℃。在部分B中，1，1′-二-n-辛基-4，4-联吡啶二溴化物用于代替1，1′-二乙基-4，4′-联吡啶二溴化物。在部分C中加入三乙胺(1.1当量)。

分析：计算值C₁₉H₂₂BrN₃O₃：C，54.30；H，5.28；N，10.00。测量值：C，54.07；H，5.25；N，9.90。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5～85∶15梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.174-175℃。

分析：计算值C₁₉H₂₃BrN₄O₃：C，52.42；H，5.33；N，12.87。测量值：C，52.41；H，5.25；N，12.81。

部分D

根据实施例118-121中所述的方法使7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸或酯偶联。进行实施例125-135部分F中所述的过程。对于实施例159和160，粗产物用快速色谱纯化(用梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用下表中的溶剂重结晶。对于实施例161，粗产物溶解在热甲醇中，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯研磨，过滤分离，然后用甲醇重结晶。

实施例159-161

实施例	名称	形式	m.p.	分析
实施例	名称	形式	m.p.	分析	159	1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	181-182℃	计算值C₂₄H₂₇N₅O₃：C，65.65；H，6.33；N，15.95。测量值：C，65.77；H，6.33；N，15.96。
160	1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	219-220℃	计算值C₂₆H₃₀N₄O₄：C，67.51；H，6.54；N，12.11。测量值：C，67.47；H，6.21；N，11.98。	159		白色晶体	181-182℃
160		白色晶体	219-220℃		161	1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	浅黄色晶体	168-170℃	计算值C₂₅H₂₈N₄O₃：C，69.42；H，6.53；N，12.95。测量值：C，69.37；H，6.62；N，13.04。

实施例162

3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙烷-1，2-二醇

盐酸(12mL 1N)加到1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.75g，1.73mmol)在THF中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去THF，将1％氢氧化钠水溶液加到残余溶液中调节为pH9。形成沉淀，过滤分离，用洗涤水，60℃炉中干燥，得到0.61g 3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙烷-1，2-二醇，白色固体，m.p.218-220℃。

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅O₃：C，62.68；H，6.01；N，17.40。测量值：C，62.58；H，5.99；N，17.29。

实施例163-175

部分A

根据实施例125-135部分A中所述的方法使7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(29.54g，102.7mmol)与3-甲氧基丙基胺(10.07g，113.0mmol)反应，得到32.9g(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(3-甲氧基丙基)胺，黄色固体。产物未重结晶。

部分B

使用实施例152-156部分B，C和D中所述的方法使(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(3-甲氧基丙基)胺转化成7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到白色固体。在部分B中，1，1′-二-n-辛基-4，4′-联吡啶二溴化物用于代替1，1′-二乙基-4，4′-联吡啶二溴化物。在部分C中加入三乙胺(1.1当量)。部分D中使用乙酸乙酯∶丙酮作为洗脱液进行色谱纯化。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物按实施例159-161部分C所述的纯化，得到7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体。

部分D

根据实施例118-121或实施例1部分J中所述的方法使7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸或酯偶联。对于实施例159，分离出固体产物，用乙醇重结晶。对于其他实施例，粗产物用快速色谱纯化(用梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用下表中的溶剂重结晶。

对于实施例167，色谱纯化后，根据实施例144中所述的方法使产物脱保护。粗脱保护的产物用异丙醇重结晶，然后乙腈重结晶，得到下表中的产物。

实施例163-175

实施例163-175

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	163	乙氧基m乙基-1-(3-甲氧基丙基)-7-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	146-147	计算值C₂₃H₂₆N₄O₂：C，70.75；H，6.71；N，14.35。测量值：C，70.73；H，6.70；N，14.34。
164	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	151-152	计算值C₂₂H₂₅N₅O₂：C，67.50；H，6.44；N，17.89。测量值：C，67.21；H，6.46；N，17.97。	163	乙氧基m乙基-1-(3-甲氧基丙基)-7-基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	146-147
164	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	151-152		165	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	225-226	计算值C₂₂H₂₅N₅O₂：C，67.50；H，6.44；N，17.89。测量值：C，67.29；H，6.37；N，17.64。
166	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	228-229	计算值C₂₄H₂₈N₄O₃：C，68.55；H，6.71；N，13.32。测量值：C，68.36；H，6.86；N，13.06。	165	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	225-226
166	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	228-229		167	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	198-199	计算值C₂₃H₂₇N₅O₃；C，65.54；H，6.46；N，16.62。测量值：C，65.41；H，6.40；N，16.63。
168	2-乙氧基甲基-7-(呋喃基-2)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	144-145	计算值C₂₁H₂₄N₄O₃：C，66.30；H，6.36；N，14.73。测量值：C，65.96；H，6.16；N，14.56。	167	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	198-199
168	2-乙氧基甲基-7-(呋喃基-2)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	144-145		169	7-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	188-190	计算值C₂₃H₂₅ClN₄O₂：C，65.01；H，5.93；N，13.18。测量值：C，64.72；H，5.93；N，13.04。
170	{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吗啉基-4-甲酮	白色固体	163-165	计算值C₂₈H₃₃N₅O₄：C，66.78；H，6.61；N，13.91。测量值：C，66.52；H，6.59；N，13.71。	169	7-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	188-190
170		白色固体	163-165		171	3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉基-7]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺	白色固体	209-210	计算值C₂₈H₃₅N₅O₃：C，68.69；H，7.21；N，14.30。测量值：C，68.52；H，7.44；N，14.23。
172	7-[(4-乙烷磺酰基)苯基]-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	156-158	计算值C₂₅H₃₀N₄O₄S：C，62.22；H，6.27；N，11.61。测量值：C，61.99；H，5.98；N，11.47。	171		白色固体	209-210
172	7-[(4-乙烷磺酰基)苯基]-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	156-158		173	2-乙氧基甲基-7-[4-(2-丙氧基)苯	白色晶体	175-177	计算值C₂₆H₃₂N₄O₃：C，69.62；

	基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺			H，7.19；N，12.49。测量值：C，69.70；H，7.45；N，12.60。
	基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺			H，7.19；N，12.49。测量值：C，69.70；H，7.45；N，12.60。	174	{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吗啉基-4-甲酮	白色晶体	174-176	计算值C₂₈H₃₃N₅O₄：C，66.78；H，6.61；N，13.91。测量值：C，66.55；H，6.53；N，13.97。
175	{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吡咯烷基-1-甲酮	白色固体	145-146	计算值C₂₈H₃₃N₅O₃·0.85HCl：C，，64.85；H，5.81；N，6.58。测量值：C，64：90；H，5.74；N，6.61。	174		白色晶体	174-176

实施例176

叔丁基4-{[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯

部分A

在部分A中，根据实施例152-156部分A～D中所述的方法使用1-(叔丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)哌啶处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(Carceller，E.等人，J.Med.Chem.，39，487-493(1996))。在部分B中，1，1′-二-n-辛基-4，4′-联吡啶二溴化物用于代替1，1′-二乙基-4，4′-联吡啶二溴化物。在部分C中，将三乙胺(1.1当量)加到反应中。在部分D中色谱纯化(用95∶5的氯仿∶CMA洗脱)，得到叔丁基4-[(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色固体。小部分产物用乙腈重结晶，得到白色固体，m.p.169-170℃。

分析：计算值C₂₄H₃₀BrN₄O₃：C，57.26；H，6.21；N，11.13。测量值：C，57.31；H，6.29；N，11.07。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基4-[(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯氧化和氨化。氧化产物未重结晶。按实施例159-161部分C中所述的纯化氨化产物，得到叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，棕褐色固体。

部分C

根据实施例118-121中所述的方法使叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯(12，79g，24.67mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(4.42g，27.14mmol)偶联。进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用乙酸乙酯重结晶2次，得到10.89g叔丁基4-1[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯，白色固体，m.p.197-198℃。

分析：计算值C₂₉H₃₆N₆O₃·0.5H₂O：C，66.26；H，7.10；N，15.99。测量值：C，66.47；H，7.47；N，16.00。

实施例177

2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐

将乙醇盐酸盐(17.68mL，4.25M)加到叔丁基4-{[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯(9.71g，18.8mmol)在无水乙醇中的溶液中，反应加热回流2小时。形成沉淀，反应冷却至环境温度。过滤分离固体，用少量体积的乙醇洗涤，减压干燥，得到7.1g 2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐，白色固体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₆O·3HCl·1.17H₂O：C，52.70；H，6.14；N，15.36。测量值：C，53.11；H，6.48；N，15.07。

实施例178-181

将0.02-0.03M 2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐(1当量)和三乙胺(5当量)在下表中的溶剂中的溶液冷却至4℃。滴加下表中的试剂(1当量)，反应升至环境温度，并搅拌2～24小时。反应混合物用氯仿稀释，生成的溶液相继用水、4％碳酸钠水溶液(2×)、水和盐水洗涤，然后减压浓缩。对于实施例178，179和181，残渣用快速硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶CMA洗脱)，然后用下表中的溶剂重结晶。对于实施例180，粗产物用乙酸乙酯重结晶。产物结构列于下表中。

实施例178-181

实施例178-181

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	178	2-乙氧基甲基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色粉末	254-255	计算值C₂₅H₃₀N₆O₃S·0.4HCl：C，58.97；H，6.02；N，16.50；Cl，2.78。测量值：C，58.94；H，5.78；N，16.34；Cl，3.06。
179	2-乙氧基甲基-1-[(1-哌啶基-4-)甲基]-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	米黄色粉末	130-132	计算值C₂₈H₃₄N₆O₂·0.375·H₂O：C，68.16；H，7.10；N，17.03。测量值：C，67.84；H，7.14；N，16.82。	178		白色粉末	254-255
179	2-乙氧基甲基-1-[(1-哌啶基-4-)甲基]-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	米黄色粉末	130-132		180	2-乙氧基甲基-1-{[1-(吗啉基-4-羰基)哌啶基-4-]甲基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	棕褐色固体	224-225	计算值C₂₉H₃₅N₇O₃·0.125H₂O：C，65.49；H，6.68；N，18.43。测量值：C，65.12；H，6.40；N，18.19。
181	2-乙氧基甲基-1-[(1-棕榈酰基哌啶基-4-)甲基]-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	72-75	计算值C₄₀H₅₈N₆O₂·0.1H₂O；C，73.15；H，8.93；N，12.80。测量值：C，72.83；H，8.84；N，12.75。	180		棕褐色固体	224-225

实施例182

2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1-{[1-(四氢呋喃基-2-羰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐(1.0g，1.90mmol)和三乙胺(1.35mL，9.50mmol)在氯仿(80mL)中的溶液冷却至4℃。相继加入2-四氢呋喃甲酸(0.243g，2.09mmol)和1-(3-二甲氧基氨基丙基)-3-乙基碳二亚酰胺盐酸盐(0.401g，2.09mmol)，反应搅拌2小时。根据薄层色谱(TLC)分析反应是不完全的。反应冷却至4℃，加入1-羟基苯并三唑(0.283g，2.09mmol)。反应升至环境温度，搅拌16小时，然后用氯仿(100mL)稀释。生成的溶液相继用水(100mL)，4％碳酸钠水溶液(2×100mL)，水(200mL)和盐水(150mL)洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；及减压浓缩。残渣用HPFC纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到0.68g 2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1-{[1-(四氢呋喃基-2-羰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，晶状固体，m.p.191-192℃。

分析：计算值C₂₉H₃₄N₆O₃·0.3H₂O：C，66.98；H，6.71；N，16.16。测量值：C，66.87；H，6.70；N，15.77。

实施例183-186

部分A

根据实施例1部分E中所述的方法用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(19.1mL，136.2mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(35.26g，123.8mmol)，得到40.87g 1-[3-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，黄色固体。

部分B

根据实施例152-156部分B，C和D中所述的方法处理1-[3-(7-溴3-硝基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮。在部分C中使用3-甲氧基丙酰氯，将三乙胺(1.3当量)加到反应混合物中。部分D中得到的粗产物用快速硅胶色谱纯化(相继用100∶0和92.5∶7.5的氯仿∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶。晶体用乙腈和乙醚洗涤，在60℃的真空炉中干燥，得到1-{3-[7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，浅灰色固体。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使1-{3-[7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮氧化和氨化。氨化产物用异丙醇重结晶，然后用乙醇重结晶。晶体用冷乙醇和乙醚洗涤，在60℃的真空炉中干燥过夜，得到1-{3-[4-氨基-7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，白色固体，m.p.228-231℃。

分析：计算值C₂₀H₂₄N₅O₂Br：C，53.82；H，5.42；N，15.69。测量值：C，53.48；H，5.37；N，15.45。

部分D

根据实施例118-121中所述的方法使1-{3-[4-氨基-7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮和下表中的硼酸或酯偶联。进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶00～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用下表所列的溶剂重结晶，得到表中的产物。

实施例183-186

实施例183-186

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	183	1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	白色固体	218-221	计算值C₂₅H₂₈N₆O₂：C，67.55；H，6.35；N，18.91。测量值：C，67.30；H，6.37；N，18.79。
184	1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶基-4)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	白色固体	232-235	计算值C₂₅H₂₈N₆O₂：C，67.55；H，6.35；N，18.91。测量值：C，67.18；H，6.49；N，18.77。	183		白色固体	218-221
184		白色固体	232-235		185	1-{3-[4-氨基-7-(3-羟基甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	白色针状体	184-187	计算值C₂₇H₃₁N₅O₃·1.2H₂O：C，65.49；H，6.80；N，14.14。测量值：C，65.46；H，6.82；N，14.14。
186	N-(3-{4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷基-1-)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-}苯基)甲烷磺酰胺	白色粉末	210-213	计算值C₂₇H₃₂N₆O₄S：C，60.43；H，6.01；N，15.66。测量值：C，60.17；H，6.15；N，15.66。	185		白色针状体	184-187

实施例187-190

部分A

根据实施例1部分A-D中所述的方法从4-溴苯胺制备6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(50.62g，177.8mmol)，并根据实施例1部分E中所述的方法用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(27.5mL，196mmol)处理，得到61.41g 1-[3-(6-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，固体。

部分B

根据实施例152-156部分B，C和D中所述的方法处理1-[3-(6-溴3-硝基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮。在部分C中使用3-甲氧基丙酰氯。部分D中得到的粗产物用乙腈重结晶。晶体用冷乙腈和乙醚洗涤，在60℃的真空炉中干燥，得到1-{3-[8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，浅灰色固体。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使1-{3-[8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮氧化和氨化。氨化产物用异丙醇重结晶2次。晶体用冷异丙醇洗涤，在60℃的真空炉中干燥，得到1-{3-[4-氨基-8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，白色固体，m.p.185-188℃。

分析：计算值C₂₀H₂₄N₅O₂Br：C，53.82；H，5.42；N，15.69。测量值：C，53.67；H，5.28；N，15.45。

部分D

根据实施例118-121中所述的方法使1-{3-[4-氨基-8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮和下表中的硼酸或酯偶联。反应加热回流过夜。进行实施例125-135部分F中所述的过程。对于实施例1-3，粗产物用下表中的溶剂重结晶。对于实施例4，粗产物用HPFC纯化(用100∶00～75∶25梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用下表中的溶剂重结晶，得到下表中的产物。

实施例187-190

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	187	1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	白色固体	207-210	计算值C₂₆H₂₉N₅O₂·0.2H₂O：C，69.85；H，6.63；N，15.67。测量值：C，69.51；H，7.00；N，15.42。
188	1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-8-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	黄色固体	221-224	计算值C₂₅H₂₈N₆O₂：C，67.55；H，6.35；N，18.91。测量值：C，67.30；H，5.99；N，18.91。	187	1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	白色固体	207-210
188		黄色固体	221-224		189	1-{3-[8-(3-乙酰基苯基)-4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	黄色固体	164-167	计算值C₂₈H₃₁N₅O₃·0.3 H₂O：C，68.50；H，6.49；N，14.27。测量值：C，68.16；H，6.43；N，14.37。
190	1-{3-[4-氨基-8-(苯并[b]噻吩基-3)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮	白色固体	202-205	计算值C₂₈H₂₉N₅O₂₈：C，67.31；H，5.85；N，14.02。测量值：C，67.07；H，5.66；N，13.88。	189		黄色固体	164-167

实施例191

叔丁基4-[(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯

部分A

根据实施例152-156部分A中所述的方法用1-(叔丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)哌啶(7.54g，35.2mmol)处理4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉(8.35g，29.3mmol)。粗固体用水研磨，过滤分离，用乙醚声波处理，过滤分离，在40℃真空炉中干燥4小时，得到12.78g叔丁基4-[(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)甲基]哌啶-1-羧酸酯，黄色固体，m.p.153-154℃。

部分B

根据实施例152-156部分B-D中所述的方法处理叔丁基4-[(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)甲基]哌啶-1-羧酸酯。在部分B中，1，1′-二-n-辛基-4，4′-联吡啶二溴化物用于代替1，1′-二乙基-4，4′-联吡啶二溴化物。在部分C中，将三乙胺(1.1当量)加到反应中。部分D的粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5的氯仿∶CMA洗脱)，然后用二氯甲烷∶乙醚重结晶，得到叔丁基4-[(2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色粉末，m.p.166-167℃。

分析：计算值C₃₀H₃₆N₄O₃：C，71.97；H，7.25；N，11.19。测量值：C，71。86；H，7.20；N，11.11。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基4-[(2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到叔丁基4-[(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色粉末，m.p.194-195℃。

分析：计算值C₃₀H₃₇N₅O₃：C，69.88；H，7.23；N，13.58。测量值：C，69.85；H，7.16；N，13.43。

实施例192

2-乙氧基甲基-7-苯基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例177中所述的方法使叔丁基4-[(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯(0.64g)脱保护。粗固体溶解在水(10mL)中，加入氢氧化铵直到溶液变成碱性。然后混合物用氯仿(2×10mL)萃取，合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残渣用乙腈重结晶，在60℃的真空炉中干燥16小时，得到0.28g 2-乙氧基甲基-7-苯基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶状固体，m.p.142-143℃。

分析：计算值C₂₅H₂₉N₅O·0.5H₂O：C，70.73；H，7.12；N，16.50。测量值：C，70.58；H，7.24；N，16.61。

实施例193-195

根据实施例177中所述的方法制备2-乙氧基甲基-7-苯基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐。2-乙氧基甲基-7-苯基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(1.0g，2.05mmol)和三乙胺(1.14mL，8.20mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液冷却至4℃。滴加下表中的试剂(2.05mmol)，反应升至环境温度，搅拌1～3小时。反应混合物用氯仿稀释，生成的溶液相继用水，4％碳酸钠水溶液(2×)，水和盐水洗涤，然后减压浓缩。粗产物用下表所列的溶剂重结晶，得到下表中的化合物。

实施例193-195

实施例193-195

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	193	2-乙氧基甲基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	224-225	计算值C₂₆H₃₁N₅O₃₈：C，63.26；H，6.33；N，14.19。测量值：C，62.99；H，6.49；N，14.05。
194	2-乙氧基甲基-1-[(1-异丁酰基哌啶基-4-)甲基]-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	156-158	计算值C₂₉H₃₅N₅O₂·0.5H₂O：C，70.42；H，7.34；N，14.16。测量值：C，70.17；H，7.49；N，14.13。	193	2-乙氧基甲基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	224-225
194	2-乙氧基甲基-1-[(1-异丁酰基哌啶基-4-)甲基]-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	156-158		195	2-乙氧基甲基-1-{[1-(吗啉基-4-羰基)哌啶基-4-]甲基}-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	208-209	计算值C₃₀H₃₆N₆O₃：C，68.16；H，6.86；N，15.90。测量值：C，67.82；H，6.99；N，15.71。

实施例196-198

部分A

根据实施例125-135部分A中所述的方法用2-苯氧基乙基胺(3.18g，23.2mmol)处理4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉(6.0g，2lmmol)。粗固体用水(100mL)研磨，过滤分离，用乙醚声波处理，过滤分离，在40℃的真空炉中干燥2小时，得到8.12g(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-(2-苯氧基乙基)胺，黄色固体。

部分B

将(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-(2-苯氧基乙基)胺(7.25g，18.8mmol)在甲醇(150mL)中的溶液加到充有5％铂炭(0.84g)的Parr容器中，反应在氢压力下(50psi，3.4×10⁵Pa)进行3小时。用一层CELITE过滤助剂过滤反应混合物，减压浓缩滤液，溶解在甲苯(2×25mL)中，减压浓缩，得到N⁴-(2-苯氧基乙基)-7-苯基喹啉-3，4-二胺，黄色半固体。

部分C

改进实施例125-135部分C中所述的方法。部分B的原料和三乙胺(1当量)在二氯甲烷中的0.2M溶液用下表中的酰氯(1当量)处理。

部分D

根据实施例152-156部分D中所述的方法使部分C的原料环化。粗产物用快速硅胶色谱纯化(用95∶5的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯或乙酸乙酯∶乙醚重结晶，得到下面的产物。

实施例196：2-环丙基甲基-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到白色粉末，m.p.175-176℃。分析：计算值C₂₈H₂₅N₃O：C，80.16；H，6.01；N，10.02。测量值：C，79.87；H，5.92；N，9.85。

实施例197：2-乙氧基甲基-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到黄色晶状固体，m.p.137-138℃。分析：计算值C₂₇H₂₅N₃O₂：C，76.57；H，5.95；N，9.92。测量值：C，76.60；H，6.10；N，9.66。

实施例198：2-(4-甲氧基苄基)-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到白色，晶状粉末，m.p.205-206℃。分析：计算值C₃₂H₂₇N₃O₂：C，79.15；H，5.60；N，8.65。测量值：C，78.87；H，5.65；N，8.60。

部分E

根据实施例1部分H和I中所述的方法使部分D的原料氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5或90∶10的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到下表中的产物。

实施例196-198

实施例196-198

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	196	2-环丙基甲基-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	188-189	计算值C₂₈H₂₆N₄O：C，77.39；H，6.03；N，12.89。测量值：C，77.10；H，6.03；N，12.85。
197	2-乙氧基甲基-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	159-160	计算值C₂₇H₂₆N₄O₂：C，73.95；H，5.98；N，12.78。测量值：C，73.72；H，5.94；N，12.78。	196	2-环丙基甲基-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	188-189
197	2-乙氧基甲基-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	159-160		198	2-(4-甲氧基苄基)-1-(2-苯氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	蓬松白色粉末	197-198	计算值C₃₂H₂₈N₄0₂：C，76.78；H，5.64；N，11.19。测量值：C，76.55；H，5.75；N，11.12。

实施例199

N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺

部分A

在氮气氛中，将叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(13.8g，73.4mmol)和三乙胺(15.3mL，110mmol)的溶液冷却至0℃。加入甲烷磺酰氯(6.3mL，81mmol)，反应升至环境温度，搅拌过夜。加入乙酸水溶液(200mL，10％)。然后分离有机层，用水(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，水(200mL)和盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；及减压浓缩，得到18.9g叔丁基[4-(甲烷磺酰基氨基)丁基]氨基甲酸酯，白色固体。

部分B

盐酸在乙醇中的溶液加到叔丁基[4-(甲烷磺酰基氨基)丁基]氨基甲酸酯(18.9g，71.1mmol)在乙醇(100mL)的溶液中，反应在100℃下加热2小时。减压除去溶剂。将二氯甲烷∶己烷的混合物加到生成的油中，再减压除去；重复几次该过程。残渣真空干燥3天，得到14.3g N-(4-氨基丁基)甲烷磺酰胺盐酸盐，棕褐色固体。

部分C

将N-(4-氨基丁基)甲烷磺酰胺盐酸盐(7.8g，39mmol)加到4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉(35mmol)和三乙胺(8.0g，79mmol)在NMP(80mL)中的悬浮液中，反应在环境温度下搅拌过夜。生成的溶液倒入水(350mL)中，形式固体，过滤分离，用水洗涤，空气干燥，用乙腈重结晶，得到12.0gN-[4-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丁基]甲烷磺酰胺，黄色片状。

部分D

使用实施例125-135部分B中所述的方法使N-[4-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丁基]甲烷磺酰胺(12.0g，29.0mmol)转化成N-[4-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丁基]甲烷磺酰胺，分离出褐色固体。

部分E

根据实施例9部分A中所述的方法处理部分D的原料。粗产物用甲基乙基酮重结晶，然后用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5～75∶25梯度的氯仿∶CMA洗脱，用100∶0～95∶5梯度的丙酮∶甲醇洗脱)纯化2次。

部分F

根据实施例1部分H和I中所述的方法使N-{4-[2-(2-甲氧基乙基3-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]甲烷磺酰胺氧化和氨化。两个反应都在氯仿中进行。氧化产物用5∶1的乙腈∶乙酸乙酯重结晶，在45℃下真空干燥过夜。氨化产物用乙腈重结晶，在70℃的真空炉中干燥，得到N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺，白色固体，m.p.201-202℃。

分析：计算值C₂₄H₂₉N₅O₃S：C，61.65；H，6.25；N，14.98。测量值：C，61.55；H，6.11；N，15.01。

实施例200

N-[2-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺

部分A

1，2-二氨基-2-甲基丙烷(9.3mL，88.9mmol)和三乙胺(5.0mL，35.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至0℃。于45分钟内加入4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉(5.06g，17.8mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液，然后反应升至环境温度。溶液相继用水(2×100mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到N¹-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-2-甲基丙烷-1，2-二胺，桔色固体。

部分B

N¹-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-2-甲基丙烷-1，2-二胺(5.85g，17.4mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至0℃。三乙胺(3.6mL，26mmol)和甲烷磺酸酐(3.03，17.4mmol)相继加入。反应升至环境温度，搅拌2小时。加入额外的甲烷磺酸酐(0.76g，4.4mmol)，反应搅拌过夜。过滤分离沉淀，用水洗涤，在75℃下高真空干燥2小时。滤液相继用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用二氯乙烷重结晶。合并两种固体，得到5.26g N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺，黄色粉末。

部分C

使用实施例125-135部分B中所述的方法使N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺(5.26g，12.6mmol)转化成4.53gN-[2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，分离出桔黄色固体。

部分D

根据实施例1部分G中所述的方法用原丁酸三甲酯(0.90mL，5.5mmol)处理N-[2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.20g，5.04mmol)。进行色谱纯化，用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到1.8g N-[2-(7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，棕褐色固体。

部分E

根据实施例1部分H和I中所述的方法使N-[2-(7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺氧化和氨化。氧化反应在氯仿中进行，产物未重结晶。氨化产物用乙醇重结晶，过滤分离。固体用乙腈重结晶，晶体溶解在二氯甲烷∶甲醇中，减压浓缩，在60℃的高真空下干燥，得到N-[2-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色，晶状固体，m.p.135-141℃。

分析：计算值C₂₄H₂₉N₅O₂S：C，63.83；H，6.47；N，15.51。测量值：C，63.48；H，6.80；N，15.34。

实施例201

N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺

部分A

使用实施例125-135部分C中所述方法的改进用乙氧基乙酰氯(0.72g，5.87mmol)处理N-[1，1-二甲基-2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺(2.33g，5.33mmol)。将三乙胺(1.5mL，11mmol)加到反应中，搅拌过夜。

部分B

部分A的原料和三乙胺(1.5mL，11mmol)在无水甲苯(100mL)中的溶液加热回流过夜。然后减压除去溶剂，残渣溶解在二氯甲烷中(100mL)。生成的溶液相继用1％碳酸钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到2.07g N-[2-(2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，黄色固体。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使N-[2-(2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺氧化和氨化。氧化反应在氯仿中进行，产物未重结晶。氨化产物用乙腈重结晶，晶体溶解在二氯甲烷∶甲醇中，减压浓缩，真空炉中干燥，得到N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，m.p.239-242℃。

分析：计算值C₂₄H₂₉N₅O₂S·0.3H₂O：C，60.94；H，6.31；N，14.81。测量值：C，60.91；H，6.03；N，14.71。

实施例202

环己烷N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲酰胺

部分A

将N¹-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-2-甲基丙烷-1，2-二胺(3.56g，10.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至0℃。相继加入三乙胺(3.0mL，21mmol)和环己烷碳酰氯(1.55mL，11.6mmol)。反应升至环境温度，搅拌2小时。反应相继用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用 65∶35的己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到3.33g环己烷N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]甲酰胺，黄色固体。

部分B

使用实施例125-135部分B中所述的方法使环己烷N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]甲酰胺(3.33g，7.46mmol)转化成3.06g环己烷N-[2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]甲酰胺，分离出桔色固体。

部分C

根据实施例201部分A-C中所述的方法处理环己烷N-[2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]甲酰胺。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用异丙醇重结晶。晶体溶解在二氯甲烷∶甲醇中，减压浓缩，在65℃下高真空干燥2天，得到环己烷N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]甲酰胺，白色粉末，m.p.195-198℃。

分析：计算值C₃₀H₃₇N₅O₂·0.25H₂O：C，71.47；H，7.50；N，13.89。测量值：C，71.49；H，7.54；N，13.88。

实施例203

N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]-N′-环己基脲

部分A

N¹-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-2-甲基丙烷-1，2-二胺(3.56g，10.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至0℃。1天内加入环己基异氰酸酯(3.00mL，23.5mmol)，反应在环境温度下搅拌3天。减压除去溶剂。加入二甲苯(3×100mL)，减压除去溶剂，得到N-环己基-N′-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]脲，黄色固体。

部分B

使用实施例125-135部分B中所述的方法使N-环己基-N′-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)乙基]脲(4.88g，10.6mmol)转化成4.35gN-[2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]-N′-环己基脲，分离出桔色粉末。

部分C

根据实施例201部分A-C中所述的方法处理N-环己基-N′-[2-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]脲。氨化产物用乙醇重结晶2次。晶体溶解在二氯甲烷中，生成的溶液相继用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，在65℃下高真空干燥2天，得到N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]-N′-环己基脲，白色粉末，m.p.152-156℃。

分析：计算值C₃₀H₃₈N₆O₂：C，70.01；H，7.44；N，16.33。测量值：C，69.78；H，7.63；N，16.24。

实施例204

1-[3-(4-氨基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮

部分A

根据实施例1部分E中所述的方法用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(2.3mL，16mmol)处理4-氯-3-硝基-7-苯基喹啉(3.51g，12.3mmol)，得到4.23g1-[3-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，黄色固体。

部分B

使用实施例152-156部分B中所述的方法使1-[3-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮(4.25g，10.9mmol)转化成3.66g 1-[3-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，得到褐色固体。在部分B中，1，1′-二-n-辛基-4，4′-联吡啶二溴化物用于代替1，1′-二乙基-4，4′-联吡啶二溴化物。

部分C

将原甲酸三乙酯(2.50mL，15.0mmol)加到1-[3-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮(3.59g，9.96mmol)和吡啶盐酸盐(50mg，0.43mmol)在无水甲苯(65mL)和1，2-二氯乙烷(35mL)的溶液中，反应在氮气氛中加热回流过夜。然后溶液用饱和碳酸钠水溶液(150mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取，合并有机馏份，用盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。生成的固体溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入乙醚(100mL)形式固体，过滤分离，在60℃的真空炉中干燥，得到2.51g浅褐色固体。部分产物用25∶75的乙酸乙酯∶庚烷重结晶，在60℃的真空炉中干燥，得到1-[3-(7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮，浅褐色固体，m.p.138-141℃。

分析：计算值C₂₃H₂₂N₄O：C，74.57；H，5.99；N，15.12。测量值：C，74.45；H，6.17；N，15.06。

部分D

根据实施例1部分H和I中所述的方法使1-[3-(7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮氧化和氨化。氨化产物用硅胶柱色谱纯化2次(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用乙醚洗涤，用乙腈重结晶，在60℃的真空炉中干燥，得到1-[3-(4-氨基-7-苯基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮，浅褐色固体，m.p.201-204℃。

分析：计算值C₂₃H₂₃N₅O：C，71.67；H，6.01；N，18.17。测量值：C，71.64；H，5.95；N，18.48。

实施例205

1-[3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮

部分A

根据实施例152-156部分C和D中所述的方法用乙氧基乙酰氯(0.95mL，8.76mmol)处理1-[3-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮(2.21g，6.13mmol)。在部分C中加入三乙胺(8.6mmol)。部分D产物用硅胶柱色谱纯化(用丙酮、然后95∶5～90∶10梯度的氯仿∶甲醇洗脱)，得到1.49g 1-[3-(2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮，褐色固体。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使1-[3-(2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮氧化和氨化。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用100∶0～75∶25梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，在60℃的真空炉中干燥，得到1-[3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丙基]吡咯烷-2-酮，浅褐色固体，m.p.199-203℃。

分析：计算值C₂₆H₂₉N₅O₂：C，70.41；H，6.59；N，15.79。测量值：C，70.04；H，6.55；N，15.55。

实施例206

1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮

使用实施例204部分中所述的方法利用3-甲氧基丙酰氯(0.45mL，4.1mmol)处理1-[3-(3-氨基-7-苯基喹啉基-4-氨基)丙基]吡咯烷-2-酮(1.19g，3.30mmol)，得到1-{3-[2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，根据实施例1部分H和I中所述的方法氧化和氨化。氨化产物用乙腈重结晶2次，在60℃的真空炉中干燥，得到1-{3-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，浅褐色固体，m.p.187-191℃。

分析：计算值C₂₆H₂₉N₅O₂·0.13H₂O：C，70.05；H，6.61；N，15.71。测量值：C，69.66；H，6.73；N，15.82。

实施例207-243

根据实施例20-65中所述的过程使7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当硼酸或硼酸酯偶联，然后根据上述过程用制备性HPLC纯化。下表表明每个实施例中得到的化合物的结构，并分出三氟乙酸盐测得精确质量。

实施例207-243

实施例244-323

下表中的试剂(0.064mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐(30mg，0.057mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.048mL，0.27mmol，4.8当量)在氯仿(2mL)中的溶液。封住试管，在环境温度下在摇动器上过夜。然后将一滴去离子水加到试管中，真空离心除去溶剂。对于实施例323，封住的试管在60℃沙浴中加热过夜，然后加入三氟甲烷磺酰亚胺锂(3mg)，再摇动4小时。产物根据上述方法用制备性HPLC纯化。下表表明每个实施例中所用的试剂，生成的化合物的结构，分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例244-323

实施例323-331

根据实施例200部分C和实施例201部分A-C中所述的方法从N¹-(3-硝基-7-苯基喹啉基-4)-2-甲基丙烷-1，2-二胺制备1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表中的试剂(0.051-0.058mmol，1.1当量)加到试管中，试管含有1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20mg，0.051mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.018mL，0.10mmol，2当量)在氯仿(2mL)中的溶液。封住试管，在环境温度下在摇动器上过夜。对于实施例324和327，试管在50℃沙浴中加热2小时。将氢氧化铵(2滴)加到反应中，再放到摇动器上。真空离心除去溶剂，产物根据上述方法用制备性HPLC纯化。下表表明每个实施例中所用的试剂，生成的化合物的结构，分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例324-331

实施例332-362

部分A

根据实施例177中所述的方法处理叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯(11.83g，22.82mmol)，得到9.73g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐，白色，晶状固体，m.p.＞300℃。

部分B

使用实施例178-181中所述的方法用甲烷磺酸酐(1.76g，10.1mmol)处理7-溴-2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(4.95g，10.1mmol)。反应在二氯甲烷(150mL)中进行。色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶CMA洗脱)，产物用乙酸乙酯重结晶，得到2.37g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶状固体，m.p.233-234℃。

分析：计算值C₂₀H₂₆BrN₅O₃S：C，47.87；H，5.34；N，13.96。测量值：C，48.14；H，5.28；N，13.56。

部分C

根据实施例20-65中所述的过程使7-溴-2-乙氧基甲基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。产物根据上述方法用制备性HPLC纯化。下表表明每个实施例中化合物的结构，分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例332-362

实施例363

2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

甲基乙烯基砜(3.0g，29mmol)和1-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(5.4g，14mmol)在无水THF(57mL)中的溶液中通入氮气；加入固体氢化钠(矿物油中60％分散体，57mg，1.4mmol)。反应在环境温度下搅拌70分钟，HPLC分析表明产物与原料比为3∶1。反应混合物与其他实验的原料合并，加入水(100mL)。分离水层，用萃取乙酸乙酯(100mL，50mL)。合并有机馏份，用洗涤盐水(50mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到7-溴-2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分B

使用实施例1部分H所述的方法的改进用3-氯过氧化苯甲酸(2.2g，60％纯原料，7.53mmol)氧化7-溴-2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.65g，7.53mmol)。反应在氯仿(38mL)中进行，进行1小时。粗产物使用时未纯化。

部分C

根据实施例1部分I中所述的方法使部分B的原料氨化。粗产物用乙腈重结晶(35mL)，过滤分离晶体，用洗涤乙腈，在65℃下真空干燥4小时，得到7-溴-2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，金色晶状片体，m.p.198-201℃。

分析：计算值C₂₀H₂₇BrN₄O₄S：C，48.10；H，5.45；N，11.22。测量值：C，47.96；H，5.34；N，11.20。

部分D

根据实施例1部分J中所述的方法使7-溴-2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.2g，2.4mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.47g，2.9mmol)偶联。进行实施例125-135部分F中的过程。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用95∶5和90∶10二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶(52mL/g)。过滤分离晶体，用乙腈洗涤，在65℃下真空干燥4小时，得到0.70g 2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，晶状片体，m.p.202-204℃。

分析：计算值C₂₅H₃₁N₅O₄S：C，60.34；H，6.28；N，14.07。测量值：C，60.19；H，6.45；N，14.02。

实施例364

2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-7-(5-甲氧基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

根据实施例1部分J中所述的方法使7-溴-2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-177-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.1g，2.2mmol)和吡啶-5-甲氧基-3-硼酸频哪醇酯(0.63g，2.7mmol)偶联。进行实施例125-135部分F所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用99∶1～85∶15梯度二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙酸乙酯研磨。过滤分离晶体，在65℃下真空干燥4小时，得到0.1g 2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲烷磺酰基)乙氧基]-2-甲基丙基}-7-(5-甲氧基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.186-188℃。

分析：计算值C₂₆H₃₃N₅O₅S：C，59.18；H，6.30；N，13.27。测量值：C，58.96；H，6.64；N，13.09。

实施例365

二甲基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺

部分A

使用实施例1部分E中所述方法的改进用4-氨基-1-丁醇(6.9mL，76.5mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(20.0g，69.6mmol)。在环境温度下加入4-氨基-1-丁醇。分离了产物4-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)丁醇(21.1g)，黄色固体，使用时未纯化。

部分B

将4-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)丁-1-醇(20.75g，61.0mmol)在二氯甲烷(220mL)中的悬浮液冷却至0℃；于10分钟内滴加亚硫酰氯(4.90mL，67.1mmol)。反应在0℃下搅拌5分钟，升至环境温度，搅拌过夜。缓慢加入碳酸氢钠水溶液(500mL，50％)。分离水层和用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到桔色半固体。LCMS分析表明存在原料，将半固体溶解在二氯甲烷(150mL)中，用亚硫酰氯(3.0mL)按上述处理。进行操作，粗产物用硅胶柱色谱纯化(用100∶0～95∶5梯度的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到8.3g(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(4-氯丁基)胺，黄色固体。

部分C

将(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(4-氯丁基)胺(8.05g，22.5mmol)在甲醇(250mL)中的悬浮液冷却至0℃；30分钟内滴加次硫酸钠(19.5g，112mmol)在水(80mL)中的溶液。反应在环境温度下搅拌2小时，然后减压浓缩。残渣在二氯甲烷(300mL)和碳酸氢钠水溶液(150mL，50％)间分配。分离水层和用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到7.25g粗7-溴-N⁴-(4-氯丁基)喹啉-3，4-二胺，浅褐色半固体。

部分D

使用实施例125-135部分C中所述方法的改进用乙氧基乙酰氯(2.76mL，24.3mmol)处理7-溴-N⁴-(4-氯丁基)喹啉-3，4-二胺(7.25g，22.1mmol)。反应搅拌1小时后，减压浓缩，得到N-[7-溴-4-(4-氯丁基氨基)喹啉基-3]-2-乙氧基乙酰胺盐酸盐，黄色固体。

部分E

氢氧化钠水溶液(16.6mL，2M，33.2mmol)加到部分D原料在乙醇(100mL)中的悬浮液中，反应加热至60℃达30分钟，在60℃下搅拌1小时。反应冷却至环境温度，然后减压浓缩。残渣在水(150mL)和二氯甲烷(300mL)间分配。分离水层和用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并有机馏份，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用20∶80～100∶0梯度的乙酸乙酯∶氯仿洗脱)，得到4.46g 7-溴-1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕褐色固体。

部分F

一次性将硫代乙酸钾(1.70g，14.9mmol)加到7-溴-1-(4-氯丁基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.37g，13.5mmol)在DMF(65mL)的搅拌溶液中，反应在环境温度下搅拌21小时。减压除去DMF，残渣在二氯甲烷(300mL)和水(150mL)间分配。分离有机层，用洗涤盐水(120mL)，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到6.09g硫代乙酸S-[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]酯，褐色固体。

部分G

氮气鼓泡通过硫代乙酸S-[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]酯(1.93g，4.42mmol)在甲醇(45mL)中的溶液中，然后于3分钟内滴加甲醇钠(2.5mL，在甲醇中25重量％，11.1mmol)。黄色溶液在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩。残渣在二氯甲烷(250mL)和水(125mL)间分配，加入盐酸(～3mL，2M)调节混合物至pH 7。分离水层，用二氯甲烷(50mL)萃取；合并有机馏份，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到1.73g 4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-硫醇，棕褐色固体。

部分H

将4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-硫醇(1.73g，4.39mmol)在浓盐酸(7.5mL)和水(5mL)中的溶液冷却至0℃。剧烈搅拌下于3分钟内滴加氯酸钠(0.61g，5.7mmol)在水(2.5mL)中的溶液。反应在0℃下搅拌90分钟，然后用稀释二氯甲烷(50mL)。缓慢加入碳酸钾水溶液(8mL，6M)将混合物调节至pH 5。加入二氯甲烷(100mL)和水(75mL)，反应搅拌下升至环境温度。分离水层，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到1.61g 4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰氯，棕褐色固体。

部分I

二甲基胺盐酸盐(0.60g，7.3mmol)和碳酸钾水溶液(1.46mL，6M，8.7mmol)相继加到4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰氯(1.61g，3.49mmol)在二氯甲烷(35mL)中的搅拌溶液中，反应在环境温度下搅拌80分钟。加入二氯甲烷(180mL)和碳酸氢钠水溶液(60mL)。分离水层和用二氯甲烷(2×40mL)萃取；合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到1.49g二甲基4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺，棕褐色固体。

部分J

一次性将3-氯过氧化苯甲酸(0.126g 70％纯原料，0.73mmol)加到二甲基4-(7-溴-2-乙氧基甲基-17：f-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺(0.30g，0.63mmol)在氯仿(7mL)中的搅拌溶液中，溶液在环境温度下搅拌2小时。相继加入氢氧化铵(2mL)和p-甲苯磺酰氯(0.15g，0.76mmol)，混合物在环境温度下搅拌1小时。加入二氯甲烷(100mL)，混合物相继用2M氢氧化钠水溶液(2×30mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；及减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用100∶0～80∶20梯度的乙酸乙酯∶乙醇洗脱)，然后用二氯甲烷∶庚烷重结晶。晶体在40℃下真空干燥2小时，得到0.185g二甲基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺，白色固体，m.p.193℃。

分析：计算值C₁₉H₂₆BrN₅O₃S：C，47.11；H，5.41；N，14.46。测量值：C，46.85；H，5.48；N，14.14。

部分K

在单独实验中制备二甲基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺(1.00g，2.06mmol)，根据实施例1部分J中所述的方法与吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇酯(0.40g，2.5mmol)偶联。反应加热回流14小时，进行实施例125-135部分F中所用的过程。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后相继用二氯甲烷和甲醇研磨，过滤分离，在140℃下高真空干燥2天，得到0.695g二甲基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺，黄色针状体，m.p.205-206℃。

分析：计算值C₂₄H₃₀N₆O₃S：C，59.73；H，6.27；N，17.41。测量值：C，59.49；H，6.24；N，17.36。

实施例366

二甲基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺

根据实施例1部分J中所述的方法使二甲基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺(0.66g，1.4mmol)和苯基硼酸(0。20g，1.6mmol)偶联。反应加热回流14小时，进行实施例125-135部分F中所用的过程。粗产物用甲醇重结晶，然后用硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶CMA洗脱)。然后固体用HPFC纯化，得到0.14g二甲基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺，白色针状体，m.p.207-208℃。

分析：计算值C₂₅H₃₁N₅O₃S：C，61.56；H，6.55；N，14.36。测量值：C，61.65；H，6.67；N，14.30。

实施例367

4-甲氧基苄基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺

部分A

于3分钟内将p-甲氧基苄基胺(1.9mL，15mmol)滴加到根据实施例365部分A-H中所述方法制备的4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰氯(2.9g，6.1mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液溶液中。反应在环境温度下搅拌90分钟，然后用二氯甲烷(150mL)和盐水(100mL)稀释。分离水层，用二氯甲烷(2×30mL)萃取；合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残渣用二氯甲烷(30mL)研磨，得到白色固体，过滤分离。减压浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱纯化(用90∶10～20∶80梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到白色固体，用二氯甲烷研磨，过滤分离。合并固体，得到1.92g 4-甲氧基苄基4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺，白色固体。

部分B

根据实施例365部分J中所述的一般方法使4-甲氧基苄基4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺氧化和氨化。氧化反应搅拌5小时，氨化反应搅拌过夜。粗产物用硅胶柱色谱纯化2次(用95∶5～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到0.80g 4-甲氧基苄基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺。原料另一实验的原料混合。

部分C

根据实施例1部分J中所述的方法使4-甲氧基苄基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺(1.16g，2.0mmol)和吡啶-3-硼酸(0.30g，2.4mmol)偶联。反应加热回流14小时，再加入吡啶-3-硼酸(0.3当量)，反应再加热5小时。进行实施例125-135部分F中所用的过程。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用甲醇研磨，过滤分离，在140℃的高真空下干燥20小时，得到0.62g 4-甲氧基苄基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺，米黄色粉末，m.p.230-231.5℃。

分析：计算值C₃₀H₃₄N₆O₄S：C，62.70；H，5.96；N，14.62。测量值：C，62.39；H，6.06；N，14.56。

实施例368

4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺

4-甲氧基苄基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺(0.50g，0.88mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌4小时，然后减压浓缩。残渣溶解在甲醇中，减压浓缩；过程重复3次。然后残渣悬浮在水中，加入2M氢氧化钠水溶液调节至pH 7。混合物搅拌30分钟，过滤分离生成的固体，用水洗涤，用HPFC纯化(用100∶0～30∶70梯度的氯仿∶CMA洗脱)。纯化的产物在80℃的高真空下干燥过夜，得到0.31g 4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺，棕褐色针状体，m.p.250-251.5℃。

分析：计算值C₂₂H₂₆N₆O₃S：C，58.13；H，5.77；N，18.49。测量值：C，57.89；H，5.44；N，18.16。

实施例369

甲基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺

部分A

使用实施例365部分I中所述的方法用甲基胺盐酸盐(0.50g，7.3mmol)和碳酸钾水溶液(1.3mL，6M，7.7mmol)处理根据实施例365部分A-H中所述方法制备的4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰氯(1.61g，3.49mmol)，得到1.4g甲基4-[7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺，棕褐色固体。

部分B

根据实施例365部分J中所述的一般方法使甲基4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)丁烷-1-磺酰胺氧化和氨化。氧化反应搅拌3小时，氨化反应搅拌90分钟。粗产物用二氯甲烷，庚烷和痕量甲醇的混合物重结晶，过滤分离。浓缩母液，用硅胶柱色谱纯化(用95∶5～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用二氯甲烷研磨，过滤分离。产物在140℃的高真空下干燥过夜，得到0.86g甲基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺，白色固体，m.p.199-200℃。

分析：计算值C₁₈H₂₄BrN₅O₃S：C，45.96；H，5.14；N，14.89。测量值：C，46.02；H，4.85；N，14.65。

部分C

根据实施例1部分J中所述的方法使甲基4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁烷-1-磺酰胺(0.78g，1.7mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.33g，2.0mmol)偶联。反应加热回流15小时，加入吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯，钯乙酸酯和三苯基膦，反应再加热3小时。进行实施例125-135部分F中所用的过程。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)纯化2次，然后用研磨甲醇，过滤分离，在100℃的高真空下干燥8小时，得到0.78g甲基4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁烷-1-磺酰胺，白色针状体，m.p.216-218℃。

分析：计算值C₂₃H₂₈N₆O₃S·0.23H₂O：C，58.44；H，6.07；N，17.78。测量值：C，58.08；H，5.97；N，17.71。

实施例370

二甲基5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]戊烷-1-磺酰胺

部分A

使用实施例365部分A中所述的方法用4-氨基-1-戊醇(7.9g，76mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(20.0g，69.5mmol)，得到24.0g 5-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)戊-1-醇，黄色固体。

部分B

将5-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)戊-1-醇(0.92g，2.6mmol)在二氯甲烷(13mL)中的悬浮液冷却至0℃；滴加亚硫酰氯。反应在0℃下搅拌5分钟，然后升至环境温度，搅拌过夜。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，然后加入水(25mL)。分离水层，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到0.91g(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(5-氯戊基)胺，黄色半固体。

部分C

使用实施例365部分C-E中所述的方法使(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(5-氯戊基)胺转化成7-溴-1-(5-氯戊基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶甲醇洗脱)纯化2次。

部分D

硫代脲(0.29g，3.8mmol)和碘化钾(0.052g，3.1mmol)相继加到7-溴-1-(5-氯戊基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.3g，3.2mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液中，反应在110℃下加热24小时。减压除去DMF，残渣在饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(50mL)间分配。加入10％盐酸将混合物调节为pH 7。反应烧瓶壁上残余有产物，用甲醇溶解。减压浓缩生成的溶液，得到固体。减压浓缩水层，生成的固体用甲醇研磨，过滤分离。减压浓缩滤液，研磨残渣，按上述分离。合并分离的固体，在高真空下干燥，得到1.49g 2-[5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊基]异硫代脲盐酸盐，黄色固体。

部分E

将2-[5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊基]iso硫代脲盐酸盐(1.49g，3.16mmol)在7M盐酸(8mL)中的溶液冷却至0℃。搅拌下滴加氯酸钠(0.44g，4.1mmol)在水(1.0mL)中的溶液，反应在0℃下搅拌1小时。形成沉淀，过滤分离，用冰冷水(4×4mL)洗涤，在高真空下干燥，得到0.92g 5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰氯，黄色固体。

部分F

使用实施例365部分I中所述的方法用二甲基胺盐酸盐(0.33g，4.0mmol)处理5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰氯(0.91g，1.9mmol)。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～90∶10梯度的乙酸乙酯∶甲醇洗脱)，得到0.57g二甲基5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺，黄色固体。

部分G

根据实施例365部分J中所述的方法使二甲基5-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺氧化和氨化。粗产物用HPFC(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶CMA洗脱)纯化2次，然后用研磨乙酸乙酯，过滤分离，用乙酸乙酯(2×1mL)洗涤，在150℃的高真空下干燥几小时，得到二甲基5-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺，黄色固体。

部分H

根据实施例1部分J中所述的方法使二甲基5-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺(0.26g，0.53mmo1)和吡啶-3-硼酸(0.78g，0.63mmol)偶联。反应在100℃下加热31小时，加入乙酸钯(0.002当量)。继续加热14小时，然后再加入吡啶-3-硼酸(0.3当量)。反应再加热22小时。进行实施例125-135部分F中所用的过程。粗产物用HPFC(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)纯化2次，然后用乙酸乙酯研磨，过滤分离。产物最后用异丙醇重结晶，过滤分离，在100℃的高真空下干燥8小时，得到0.090g二甲基5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]戊烷-1-磺酰胺，白色粉末，m.p.159-160℃。

分析：计算值C₂₅H₃₂N₆O₃S：C，60.46；H，6.49；N，16.92。测量值：C，60.33；H，6.56；N，16.81。

实施例371

甲基5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]戊烷-1-磺酰胺

部分A

使用实施例365部分I中所述的方法用甲基胺盐酸盐(0.33g，4.9mmol)处理5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰氯(1.11g，2.33mmol)。反应搅拌过夜，再加入甲基胺盐酸盐(0.3当量)和6M碳酸钾(0.4当量)。反应再搅拌4小时。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到0.80g甲基5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺，白色固体。

部分B

根据实施例365部分J中所述的方法使甲基5-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺氧化和氨化。氧化反应搅拌3小时，氨化反应搅拌90分钟。从反应混合物中沉淀出产物，过滤分离。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到甲基5-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺，白色固体。

部分C

根据实施例1部分J和实施例370部分H中所述的方法使甲基5-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)戊烷-1-磺酰胺(0.47g，0.97mmol)和吡啶-3-硼酸(0.14g，1.2mmol)偶联。粗产物用HPFC(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)纯化2次，然后用甲醇重结晶，过滤分离，在100-140℃的高真空下干燥5天，得到0.13g甲基5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]戊烷-1-磺酰胺，白色粉末，m.p.191-192℃。

分析：计算值C₂₄H₃₀N₆O₃S：C，59.73；H，6.27；N，17.41。测量值：C，59.48；H，6.58；N，17.56。

实施例372-376

部分A

将叔丁基{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}氨基甲酸酯(40.35g，82.24mmol)在浓盐酸(400mL)中的溶液搅拌1小时，过滤，减压浓缩。残渣在最小量的水中溶解，加入50％氢氧化钠水溶液调节溶液至pH 14。加入氯仿(1.2L)及饱和碳酸氢钠水溶液和1％碳酸钠水溶液(600mL)的混合物；混合物搅拌30分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到36.48g 1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体。

部分B

将三乙胺(1.39mL，10.0mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.00g，7.70mmol)在氯仿(150mL)的溶液中；然后加入下表所列的试剂(1.1当量)。反应搅拌1小时或直到完成；需要时，再加入三乙胺和列出的试剂，直到反应完成。加入去离子水(15-20mL)，混合物搅拌5分钟。分离有机层，用1％碳酸钠水溶液洗涤，任选用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用下表所列的溶剂重结晶，在干燥炉中干燥过夜，得到下表所示结构的化合物。

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	372	{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁}丁酰胺	白色固体	150-152	计算值C₂₆H₃₂N₆O₂：C，67.80；H，7.00；N，18.25。测量值：C，67.51；H，7.29；N，18.18。
373	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-2-甲基丙酰胺	白色固体	200-202	计算值C₂₆H₃₂N₆O₂：C，67.80；H，7.00；N，18.25。测量值：C，67.47；H，7.09；N，18.16。	372	{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁}丁酰胺	白色固体	150-152
373		白色固体	200-202		374	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}环戊烷甲酰胺	白色固体	196-198	计算值C₂₈H₃₄N₆O·0.25H₂O：C，68.48；H，7.08；N，17.11。测量值：C，68.28；H，7.36；N，17.00。
375	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺	白色固体	186-188	计算值C₂₃H₂₈N₆O₃S20.25H₂O：C，58.39；H，6.07；N，17.76。测量值：C，58.31；H，5.75；N，17.72。	374	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}环戊烷甲酰胺	白色固体	196-198
375	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺	白色固体	186-188		376	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}丙烷-1-磺酰胺	白色固体	178-180	计算值C₂₅H₃₂N₆O₃S：C，60.46；H，6.49；N，16.92。测量值：C，60.22；H，6.42；N，16.77。

实施例377-379

缓慢将下表中的异氰酸酯加到1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1当量)在氯仿(20-50mL/g)中的溶液中。5分钟内形成沉淀，或经将反应混合物冷却至～0℃，15分钟后形成沉淀。过滤分离沉淀，在干燥炉中干燥过夜。固体在下表列成的溶剂中制成浆料，过滤分离，在干燥炉中干燥过夜，得到下表结构的产物。

实施例377-379

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	377	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-环戊基脲	白色固体	190-192	计算值C₂₈H₃₅N₇O2：C，67.04；H，7.03；N，19.55。测量值：C，66.76；H，7.01；N，19.46。
378	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-丙基脲	白色固体	191-193	计算值C₂₆H₃₃N₇O₂：C，65.66；H，6.99；N，20.62。测量值：C，65.84；H，7.43；N，20.66。	377		白色固体	190-192
378	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-丙基脲	白色固体	191-193		379	N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-(1-甲基乙基)脲	白色固体	192-194	计算值C₂₆H₃₃N₇O₂：C，65.66；H，6.99；N，20.62。测量值：C，65.83；H，7.39；N，20.52。

实施例380-382

将叔丁基{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}氨基甲酸酯(41.92g，88.32mmol)在浓盐酸(210mL)中的溶液搅拌10分钟，加入50％氢氧化钠水溶液调节溶液至pH 14。加入氯仿(2.0L)及饱和碳酸氢钠水溶液和1％碳酸钠水溶液(300mL)的混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体。水相用氯化钠和氯仿(400mL)处理，混合物搅拌过夜。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体。合并两种固体，得到28.77g 1-(4-氨基丁基)-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体。

将三乙胺(1.34mL，9.61mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.00g，8.01mmol)在氯仿(141mL)中的溶液中；然后溶液冷却至0℃。然后加入下表中所列试剂(1.0当量)在氯仿(9mL)中的冷溶液。反应搅拌15或90分钟，加入去离子水(25mL)。形成沉淀，过滤分离，在干燥炉中干燥过夜。粗产物用下表中所列溶剂研磨，过滤分离，在干燥炉中干燥过夜，得到下面所示结构的化合物。

实施例380-382

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	380	N-{4-[4-氨基-2-丙基7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}丁酰胺	白色固体	144-146	计算值C₂₆H₃₂N₆O·2H₂O：C，64.98；H，7.55；N，17.49。测量值：C，64.53；H，7.08；N，17.44。
381	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-2-甲基丙酰胺	白色固体	168-170	计算值C₂₆H₃₂N₆O·0.25H₂O：C，69.54；H，7.29；N，18.71。测量值：C，69.45；H，7.67；N，18.65。	380	N-{4-[4-氨基-2-丙基7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}丁酰胺	白色固体	144-146
381	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-2-甲基丙酰胺	白色固体	168-170		382	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}环戊烷甲酰胺	白色固体	180-182	计算值C₂₈H₃₄N₆O·1.5H₂O：C，67.58；H，7.49；N，16.89。测量值：C，67.51；H，7.72；N，17.09。

实施例383-385

将1-(4-氨基丁基)-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1当量)在氯仿(18mL/g)中的溶液冷却至0℃；加入下表所示异氰酸酯(1.05当量)在氯仿(2mL/g)中的冷溶液。10分钟内形成沉淀，或经将反应混合物冷却至～0℃，30分钟后形成沉淀。过滤分离沉淀，在干燥炉中干燥过夜。固体从1∶1乙腈∶水中得到，过滤分离，在63℃的干燥炉中干燥5天，得到下表结构的产物。

实施例383-385

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	383	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-环戊基脲	白色固体	181-183	计算值C₂₈H₃₅N₇O·1.5H₂O：C，65.60；H，7.47；N，19.13。测量值：C，65.44；H，7.61；N，19.09。
384	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-丙基脲	白色固体	184-185	计算值C₂₆H₃₃N₇O·0.25H₂O：C，67.29；H，7.28；N，21.13。测量值：C，67.15；H，7.56；N，21.41。	383	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-环戊基脲	白色固体	181-183
384	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-丙基脲	白色固体	184-185		385	N-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-(1-甲基乙基)脲	白色固体	173-175	计算值C₂₆H₃₃N₇O·1.25H₂O：1C，64.77；H，7.42；N，20.34。测量值：C，64.36；H，7.78；N，20.21。

实施例386

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-2-甲基丙酰胺

部分A

将7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(140.00g，486.96mmol)在氯仿(2.8L)中的溶液冷却至0℃。相继加入三乙胺(82.0mL，588mol)和乙二胺(35.75mL，535.6mmol)；生成的混合物在0℃下搅拌1小时，然后升至环境温度搅拌2小时。再加入乙二胺(0.1当量)，反应再搅拌1.75小时。再加入三乙胺(88.0mL，631mmol)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(180.0mL，779.1mmol)在氯仿(320mL)中的溶液，反应在环境温度下搅拌过夜。加入水(750mL)，混合物搅拌15分钟。分离有机层，用1％碳酸钠水溶液(2×750mL)洗涤，用硫酸钠干燥，用一层CELITE过滤助剂过滤，减压浓缩。生成的固体用热乙腈(5mL/g，95℃)研磨，在冰浴中冷却，过滤分离，得到165.0g叔丁基[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]氨基甲酸酯，浅黄色固体。

部分B

叔丁基[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]氨基甲酸酯(165.0g，401.2mmol)在乙腈(3.3L)和异丙醇(990mL)中的溶液及5％铂炭(13.2g)加到Parr容器中，在氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下放置过夜。混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，减压浓缩滤液，得到139.29g叔丁基[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)乙基]氨基甲酸酯，黄色固体。产物悬浮在二氯甲烷(4mL/g)和氯仿(8mL/g)的混合物中，悬浮液分成2等份。

部分C

将氯仿(50mL)中的乙氧基乙酰氯(25.44g，182.7mmol)加到一份部分B的悬浮液中。生成的褐色溶液搅拌30分钟，然后减压浓缩。

部分D

将三乙胺(101.85mL，730.7mmol)加到部分C原料在乙醇(1.1L)中的悬浮液中；混合物加热回流2小时，放置3天，减压浓缩。残渣在氯仿(1.2L)和水(400mL)间分配。分离有机层，用洗涤盐水(2×400mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用乙腈(10mL/g)在95℃下研磨，过滤分离，干燥3天，得到51.48g叔丁基[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯，白色固体。

部分E

使用实施例1部分H中所述方法的改进用3-氯过氧化苯甲酸(36.31g77％纯原料，105.5mmol)氧化叔丁基[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯(36.48g，81.18mmol)。反应在氯仿(370mL)中进行，进行30分钟。粗产物使用时未纯化。

部分F

根据实施例1部分I中所述的方法使部分E的原料氨化；1小时后反应完成。粗产物用乙腈(7mL/g)在95℃下研磨，过滤分离生成的固体，得到26.89g叔丁基[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯，蓬松白色固体。

部分G

根据实施例1部分J中所述的方法使叔丁基[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯(21.80g，46.94mmol)和3-吡啶基硼酸(6.64g，54。0mmol)偶联。加入乙酸钯(II)，5mg/mL甲苯溶液。反应4.5小时后结束，进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用乙腈重结晶(12mL/g)，得到10.80g叔丁基{2-[2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}氨基甲酸酯，白色固体。

部分H

使用实施例372-376部分A中所述的方法使叔丁基{2-[2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}氨基甲酸酯(10.80g，23.34mmol)转化成8.38g 1-(2-氨基乙基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。

部分I

根据实施例372-376部分B中所述的方法用三乙胺(1.00mL，7.20mmol)和异丁酰氯(0.64mL，6.10mmol)处理1-(2-氨基乙基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，5.50mmol)。粗产物用93∶7的乙腈∶水重结晶，然后用异丙醇(7.3mL/g)重结晶，在干燥炉中干燥2小时，得到0.78g N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-2-甲基丙酰胺，白色固体，m.p.213-215℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₆O₂·0.75H₂O：C，64.63；H，6.67；N，18.84。测量值：C，64.66；H，6.54；N，18.71。

实施例387

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}甲烷磺酰胺

用三乙胺(1.62mL，11.6mmol)和甲烷磺酰氯(0.47mL，6.05mmol)处理1-(2-氨基乙基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，5.50mmol)在氯仿(40mL)中的溶液。反应搅拌1.5小时，再加入甲烷磺酰氯(2当量)。反应搅拌30分钟，然后加入去离子水(15mL)。形成沉淀，过滤分离，用甲醇研磨1次，用氯仿和1％碳酸钠水溶液研磨2次，过滤分离，在干燥炉中干燥过夜，得到0.65g N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，m.p.233-235℃。

分析：计算值C₂₁H₂₄N₆O₃S·0.5H₂O：C，56.11；H，5.61；N，18.69。测量值：C，56.02；H，5.71；N，18.64。

实施例388

N{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-N′-(1-甲基乙基)脲

根据实施例377-379中所述的方法用异丙基异氰酸酯(0.65mL，6.9mmol)处理1-(2-氨基乙基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.50g，6.90mmo1)在氯仿(50mL)中的溶液。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用94∶6的氯仿∶甲醇洗脱)，然后用乙腈(15mL/g)在95℃下研磨。混合物在冰浴中冷却，过滤分离，在100℃的真空炉中干燥1小时，得到0.88g N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-N′-(1-甲基乙基)脲，白色固体，m.p.194-196℃。

分析：计算值C₂₄H₂₉N₇O₂：C，64.41；H，6.53；N，21.91。测量值：C，64.34；H，6.82；N，22.05。

实施例389

1-[2-(1，1-二氧代-1-异噻唑啉基-2-)乙基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

分2份于2小时内将3-氯丙烷磺酰氯(2.52mL，20.7mmol)加到1-(2-氨基乙基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.50g，6.90mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。再加入3-氯丙烷磺酰氯(1.72mL，14.1mmol)，然后加入三乙胺(2.02mL，14.9mmol)，使反应完成。加入氯仿(50mL)和水(30mL)，混合物搅拌5分钟。形成沉淀，过滤分离，与DMF(66mL)和DBU(2.06mL，13.8mmol)混合。生成的溶液在环境温度下搅拌3天，然后加入水(660mL)和氯仿(400mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的氯仿∶甲醇洗脱)。生成的固体用甲醇在80℃下研磨，冰浴中冷却，过滤分离，在真空炉中干燥过夜，得到0.28g 1-[2-(1，1-二氧代-1-异噻唑啉基-2-)乙基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.244-246℃。

分析：计算值C₂₃H₂₆N₆O₃S·0.11H₂O：C，58.96；H，5.64；N，17.94。测量值：C，58.86；H，5.69；N，17.90。

实施例390

N-{2-[4-氨基-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-2-甲基丙酰胺

部分A

将氯仿(50mL)中的戊酰氯(21.68mL，182.6mmol)一次性加到实施例386部分B的悬浮液中。生成的褐色溶液搅拌30分钟，然后减压浓缩。

部分B

将氢氧化钠(21.92g，274.0mmol)在水(110mL)中的溶液加到部分A原料在乙醇(640mL)中的悬浮液中；混合物加热回流4小时，然后减压浓缩。残渣在氯仿(1.2L)和去离子水(400mL)间分配。混合物搅拌30分钟。分离出有机馏份，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。生成的固体用异丙醇在95℃下研磨，过滤分离，在过滤漏斗上干燥，得到39.78g叔丁基[2-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯，粉灰色固体。

部分C

根据实施例386部分E和F中所述的方法使叔丁基[2-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯(24.78g，55.4mmol)氧化和氨化。纯化后，得到19.13g叔丁基[2-(4-氨基-7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯，灰色固体。

部分D

根据实施例386部分G中所述的方法使叔丁基[2-(4-氨基-7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]氨基甲酸酯(14.09g，30.5mmol)和3-吡啶基硼酸(4.31g，35.0mmol)偶联。反应加热2.5小时。粗产物用甲苯(15mL/g)在123℃下研磨，过滤分离，得到11.31g叔丁基{2-[2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}氨基甲酸酯，白色固体。

部分E

使用实施例372-376部分A中所述的方法使用叔丁基{2-[2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}氨基甲酸酯(11.31g，24.56mmol)转化成1-(2-氨基乙基)-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

部分F

根据实施例372-376部分B中所述的方法用三乙胺(1.01mL，7.26mmol)和异丁酰氯(0.64mL，6.10mmol)处理1-(2-氨基乙基)-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，5.50mmol)。粗产物用异丙醇(4mL/g)重结晶，然后用乙腈(12.5mL/g)研磨，过滤分离，在干燥炉中干燥过夜，得到0.61g N-{2-[4-氨基-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-2-甲基丙酰胺，白色固体，m.p.228-230℃。

分析：计算值C₂₅H₃₀N₆O：C，69.74；H，7.02；N，19.52。测量值：C，69.37；H，6.97；N，19.60。

实施例391

N-{2-[4-氨基-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}甲烷磺酰胺

使用实施例387中所述的方法使1-(2-氨基乙基)-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成N-{2-[4-氨基-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}甲烷磺酰胺。

实施例392

N-{2-[4-氨基-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}-N′-(1-甲基乙基)脲

将异丙基异氰酸酯(0.29mL，3.1mmol)缓慢加到1-(2-氨基乙基)-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.13g，3.1mmol)在氯仿(113mL)中的悬浮液中。15分钟内形成形成沉淀，过滤分离，在干燥炉中干燥过夜，得到0.66g N-(2-[4-氨基-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基)-N′-(1-甲基乙基)脲，白色固体，m.p.240-241℃。

分析：计算值C₂₅H₃₁N₇O：C，67.39；H，7.01；N，22.00。测量值：C，67.24；H，7.08；N，21.90。

实施例393

1-[2-(1，1-二氧代-1-异噻唑啉基-2-)乙基]-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用实施例389中所述的方法使1-(2-氨基乙基)-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4-00g，11.1mmol)转化成1.05g 1-[2-(1，1-二氧代-1-异噻唑啉基-2-)乙基]-2-丁基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离出白色固体，m.p.290-292℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₆O₂S·0.06H₂O：C，61.90；H，6.09；N，18.05。测量值：C，61.52；H，6.03；N，18.05。

实施例394-403

使用实施例125-135部分C，D和E中所述的方法使用1-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇转化成1-(4-氨基-7-溴-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇。甲氧基乙酰氯用于代替部分C中的乙氧基乙酰氯。

根据实施例125-135部分F中所述的方法使1-(4-氨基-7-溴-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇和下表中的硼酸或硼酸酯偶联。该过程后，粗产物用HPFC纯化用(100∶0～70∶30梯度的洗脱氯仿∶甲醇)。生成的产物溶解在二氯甲烷中，减压浓缩直到开始形成沉淀。加入己烷，过滤分离生成的固体，在70℃下真空干燥过夜，得到下表所示化合物。对于实施例399，过滤分离的固体用热乙腈研磨，过滤分离，真空干燥。对于实施例402，根据实施例150部分C中所述的方法使偶联反应的产物脱保护，得到下表中的产物。实施例403的纯化和表征列于下表中。

实施例394-403

实施例394-402的表征数据列于下表中。

实施例394-403

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	394	1-[4-氨基-7-(2-乙氧基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	173-175	计算值C₂₄H₂₈N₄O₃：C，68.55；H，6.71；N，13.32。测量值：C，68.38；H，6.92；N，13.47。
395	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(嘧啶基-5)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色粉末	220-220.5	计算值C₂₀H₂₂N₆O₂：C，63.48；H，5.86；N，22.21。测量值：C，63.30；H，5.72；N，22.21。	394	1-[4-氨基-7-(2-乙氧基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	173-175
395	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(嘧啶基-5)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色粉末	220-220.5		396	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	225-225.5	计算值C₂₁H₂₃N₅O₂：C，65.70；H，6.23；N，18.24。测量值：C，65.30；H，5.57；N，17.99。
397	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(2-甲氧基嘧啶基-5)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	241-242	计算值C₂₁H₂₄N₆O₃：C，59.17；H，6.14；N，19.71。测量值：C，59.33；H，6.12；N，19.73。	396	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	225-225.5
397		白色固体	241-242		398	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(6-甲氧基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色粉末	190-190.5	计算值C₂₂H₂₅N₅O₃：C，64.85；H，6.18；N，17.19。测量值：C，64.61；H，5.97；N，17.13。
399	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(4-甲氧基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色粉末	220.5-222	计算值C₂₂H₂₅N₅O₃：C，64.85；H，6.18；N，17.19。测量值：C，64.54；H，5.90；N，17.11。	398		白色粉末	190-190.5
399		白色粉末	220.5-222		400	1-[4-氨基-2-甲氧基甲基-7-(5-甲氧基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	黄色粉末	234-236	计算值C₂₂H₂₅N₅O₃·0.13CH₂Cl₂：C，63.51；H，6.08；N，16.73。测量值：C，63.26；H，5.83；N，16.61。
401	{3-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吗啉基-4-甲酮	白色固体	176-177	计算值C₂₇H₃₁N₅O₄·1.0H₂O：C，63.89；H，6.55；N，13.80。测量值：C，63.50；H，6.44；N，13.64。	400		黄色粉末	234-236
401		白色固体	176-177		402	1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色粉末	224-225	计算值C₂₂H₂₅N₅O₃·1.5H₂O：C，60.82；H，6.50；N，16.12。测量值：C，60.81；H，6.51；N，16.14。

实施例403

1-[4-氨基-7-(5-乙氧基甲基吡啶基-3)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

通过用乙腈∶异丙醇重结晶2次，然后再次在硅胶色谱上纯化(用梯度的氯仿∶CMA洗脱99∶1～70∶30)，以此进一步纯化偶联反应产物，得到产物，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆@45℃)δ8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(t，J＝2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.54(br s，2H)，4.89(br s，2H)，4.83(br s，1H)，4.69(br s，2H)，4.60(br s，2H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.34(s，3H)，1.22-1.17(m，9H)；

MS(ESI)m/z436.2361(C₂₄H₂₉N₅O₃计算值436.2349，M+H)。

实施例404

叔丁基4-{[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯

部分A

使用实施例142-144部分A中所述的方法用原丙酸三乙基酯(6.68g，37.9mmol)处理叔丁基4-[(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(15.0g，34.5mmol)。完成后，减压浓缩反应混合物，残渣用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到12.6g叔丁基4-[(7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色粉末，m.p.208-209℃。

分析：计算值C₂₃H₂₉BrN₄O₂：C，58.35；H，6.17；N，11.83。测量值：C，58.13；H，5.85；N，11.69。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基4-[(7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯氧化和氨化。氧化产物未重结晶；氨化反应搅拌16小时。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色粉末，m.p.131-132℃。

分析：计算值C₂₃H₃₀BrN₅O₂：C，56.56；H，6.19；N，14.34。测量值：C，56.30；H，6.14；N，14.06。

部分C

根据实施例118-121中所述的方法使叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯(9.24g，18.9mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(3.39g，20.8mmol)偶联。反应加热16小时后再加入试剂，继续反应16小时。加入水(20mL)，减压除去n-丙醇。残余混合物用氯仿(2×200mL)萃取，合并有机馏份，用硅胶柱色谱纯化(用氯仿和氯仿∶CMA洗脱)。生成的固体用乙腈重结晶，得到5.44g叔丁基4-{[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯，白色，蓬松固体，m.p.229-231℃。

分析：计算值C₂₈H₃₄N₆O₂：C，69.11；H，7.04；N，17.27。测量值：C，69.18；H，7.07；N，17.36。

实施例405

2-乙基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐

使用实施例177中所述的方法使叔丁基4-{[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯(5.22g，10.7mmol)转化成5.15g 2-乙基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐，得到白色固体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₃H₂₆N₆·3HC1·1.4H₂O：C，53.01；H，6.15；N，16.13。测量值：C，53.40；H，6.53；N，16.15。

实施例406-408

将2-乙基-1-(哌啶基-4-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐(1.50g，2.88mmol)和三乙胺(5或10当量)在氯仿(对于实施例406 100mL，对于实施例407和408 250mL)和吡啶(对于实施例406 60mL，对于实施例407和408 100mL)中的溶液冷却至4℃。滴加下表中的试剂(1当量)，反应升至环境温度，搅拌12～48小时，在实施例406中再加入试剂。对于实施例406，反应混合物用氯仿稀释，生成的溶液相继用水(100mL)，4％碳酸钠水溶液(2×50mL)，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后减压浓缩。对于实施例407和408，减压浓缩反应混合物，然后用5N氢氧化钠水溶液研磨，过滤分离得到固体。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用氯仿和氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到下表中的产物。下表也包括这些化合物的表征数据。

实施例406-408

实施例406-408

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	406	2-乙基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	228-229	计算值C₂₄H₂₈N₆O₂S·0.86H₂O：C，60.04；H，6.24；N，17.50。测量值：C，60.21；H，6.51；N，17.43。
407	1-{4-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]哌啶基-1-}-2-甲基丙-1-酮	白色晶状固体	189-191	计算值C₂₇H₃₂N₆O·0.5H₂O：C，69.65；H，7.14；N，18.05。测量值：C，69.58；H，7.26；N，18.11。	406	2-乙基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶状固体	228-229
407		白色晶状固体	189-191		408	4-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]哌啶基-1-羧酸异丙基酰胺	白色固体	255-256	计算值C₂₇H₃₃N₇O·1.25H₂O：C，65.63；H，7.24；N，19.84。测量值：C，65.58；H，7.03；N，19.85。

实施例409

叔丁基4-{[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯

部分A

使用实施例142-144部分A中所述的方法用原丁酸三甲酯(5.62g，37.9mmol)处理叔丁基4-[(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(15.0g，34.5mmol)。完成后，减压浓缩反应混合物，残渣用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到13.1g叔丁基4-[(7-溴-2-丙基-1H/咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色固体，m.p.215-216℃。

分析：计算值C₂₄H₃₁BrN₄O₂：C，59.14；H，6.41；N，11.49。测量值：C，59.06；H，6.24；N，11.42。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基4-[(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯氧化和氨化。氧化产物未重结晶；氨化反应搅拌16小时。氨化产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙酸乙酯重结晶，得到叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色针状体，m.p.134-137℃。

分析：计算值C₂₄H₃₂BrN₅O₂：C，57.37；H，6.42；N，13.94。测量值：C，57.14；H，6.41；N，13.52。

部分C

根据实施例404部分C中所述的方法使叔丁基4-[(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶.-1-羧酸酯(8.02g，15.9mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(2.86g，17.6mmol)偶联，纯化后得到，4.12g叔丁基4-{[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯，白色固体，m.p.209-211℃。

分析：计算值C₂₉H₃₆N₆O₂·0.6H₂O：C，68.10；H，7.33；N，16.43。测量值：C，67.72；H，7.26；N，16。31。

实施例410

1-(哌啶基-4-甲基)-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐

使用实施例177中所述的方法使叔丁基4-{[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶.-1-羧酸酯(4.00g，7.99mmol)转化成3.84g 1-(哌啶基-4-甲基)-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐，得到白色固体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₆·3HCl·0.59H₂O：C，55.39；H，6.23；N，16.15。测量值：C，55.35；H，6.52；N，16.08。

实施例411-413

对于实施例411，412和413分别进行实施例406，407和408所述的方法，得到下表中的产物。

实施例411-413

实施例411-413的表征数据列于下表中。

实施例411-413

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	411	1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250	计算值C₂₅H₃₀N₆O₂S·0.8HCl·1.0H₂O：C，57.11；H，6.29；N，15.98；Cl，5.39.。测量值：C，56.87；H，6.68；N，15.77；Cl，5.02。
412	1-{4-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]哌啶基-1-}-2-甲基丙-1-酮	白色固体	248-249	计算值C₂₈H₃₄N₆O：C，71.46；H，7.28；N，17.86。测量值：C，71.21；H，7.33；N，17.55。	411	1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-4-]甲基}-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250
412		白色固体	248-249		413	4-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]哌啶基-1-羧酸异丙基酰胺	白色固体	240-242	计算值C₂₈H₃₅N₇O：C，69.25；H，7.26；N，20.19。测量值：C，68.98；H，7.20；N，20.35。

实施例414

2-乙氧基甲基-1-(2-哌嗪基-1-乙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例1部分E中所述的方法用4-(2-氨基乙基)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(26.4mL，115mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(33.0g，115mmol)。反应搅拌过夜。粗产物用乙醚研磨，过滤分离，得到33.05g叔丁基4-[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，黄色固体。

部分B

根据实施例152-156部分B～D中所述的方法处理叔丁基4-[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯。在部分C中将三乙胺(1.1当量)加到反应中，部分D中的反应加热回流过夜。部分D色谱纯化后(用100∶0～94∶6梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到叔丁基4-[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，白色固体，m.p.140-143℃。

分析：计算值C₂₄H₃₂BrN₅O₃：C，55.60；H，6.22；N，13.51。测量值：C，55.62；H，6.31；N，13.40。

部分C

根据实施例1部分H中所述的方法用3当量3-氯过氧化苯甲酸(28.63g 75％纯原料，124.4mmol)氧化叔丁基4-[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]哌嗪-1-羧酸酯(21.5g，41.5mmol)，得到叔丁基4-[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-4-氧化哌嗪-1-羧酸酯，使用时未纯化。

部分D

根据实施例1部分I中所述的方法使叔丁基4-[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-4-氧化哌嗪-1-羧酸酯氨化。反应搅拌过夜，粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到10.84g叔丁基4-[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-4-氧化哌嗪-1-羧酸酯，白色固体。

部分E

将叔丁基4-[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-4-氧化哌嗪-1-羧酸酯(8.84g，16.1mmol)在氯仿(400mL)中的溶液冷却至4℃。滴加三氯化磷(9.82mL，113mmol)，反应在4℃下搅拌45分钟at。将水(1滴)加到反应中，升至环境温度。减压除去氯仿，残渣溶解在乙醇(150mL)中。加入盐酸(21.5mL，3M乙醇溶液)，反应加热回流25分钟。反应冷却至室温；形成沉淀，过滤分离，得到6.86g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-(2-哌嗪基-1-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐，浅黄色固体。

部分F

在氮气氛中，三苯基膦(0.0409g，0.156mmol)，2M碳酸钠水溶液(18.3mL，36.5mmol)和乙酸钯(II)(0.0117g，0.52mmol)在温甲苯中的溶液加到7-溴-2-乙氧基甲基-1-(2-哌嗪基-1-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(5.28g，10.4mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(1.87g，11.5mmol)在n-丙醇(8mL)中的溶液中。反应在氮气下加热回流3小时，然后冷却至环境温度。加入去离子水，减压除去有机溶剂。水性混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，合并有机馏份，相继用2M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物与另一次实验的原料合并，用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～50∶50梯度的氯仿∶甲醇和50∶50的氯仿∶CMA洗脱)，得到3.54g 2-乙氧基甲基-1-(2-哌嗪基-1-乙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.208-211℃。

分析：计算值C₂₄H₂₉N₇O·0.5H₂O：C，65.43；H，6.86；N，22.26。测量值：C，65.59；H，7.09；N，22.53。

实施例415-417

将2-乙氧基甲基-1-(2-哌嗪基-1-乙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，2.32mmol)和三乙胺(1.3-1。4当量)在氯仿中的0.015M溶液冷却至4℃。滴加下表中的试剂(1.1-1.2当量)，反应升至环境温度。搅拌2或3小时。在实施例415和417中，在4℃下再加入三乙胺和表中所示的试剂，反应搅拌过夜。进行实施例178～181中所述的过程。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化或HPFC纯化(用约100∶0～75∶25梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到下表中的产物。

实施例415-417

实施例415-417的表征数据列于下表中。

实施例415-417

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	415	2-乙氧基甲基-1-{2-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪基-1-]乙基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	205-207	计算值C₂₅H₃₁N₇O₃S·0.65H₂O：C，57.60；H，6.25；N，18.81。测量值：C，57.51；H，6.22；N，18.79。
416	1-(4-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}哌嗪基-1)-2-甲基	白色固体	190-192	计算值C₂₈H₃₅N₇O₂·0.5H₂O：C，65.86；H，7.11；N，19.20。测量值：C，65.90；H，7.07；	415		白色固体	205-207

	丙-1-酮			N，19.34。
	丙-1-酮			N，19.34。	417	1-(4-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]乙基}哌嗪基-1-)吗啉基-4-甲酮	浅黄色固体	212-214	C₂₉H₃₆N₈O₃·0.5H₂O：C，62.91；H，6.74；N，20.24。测量值：C，63.02；H，6.69；N，20.26。

实施例418-420

部分A

将原丁酸三甲酯(11.61mL，72.6mmol)和催化性的吡啶盐酸盐加到1-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇(22.51g，72.6mmol)在无水甲苯(120mL)中的溶液中，反应加热回流2小时。减压除去溶剂，残渣溶解在二氯甲烷中，用水洗涤。减压除去二氯甲烷，直到开始形成沉淀。加入己烷，过滤分离沉淀，得到20.17g 1-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇。

部分B

根据实施例125-135部分E中所述的方法使1-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇氧化和氨化，得到14.6g 1-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，白色固体，使用时未纯化。

部分C

根据实施例1部分J中所述的一般过程使1-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇和下表中的硼酸偶联。实施例420加热回流过夜。每种化合物的纯化和表征列于下表中。

实施例418-420

实施例418

1-[4-氨基-2-丙基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

减压浓缩反应混合物，加入己烷，形式沉淀。过滤分离沉淀，用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到产物，白色固体，m.p.238.5-241℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.97(s，1H)，8.57(d，J＝3.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，6.39(s，2H)，4.71(s，1H)，4.56(br s，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.2(s，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；

MS(APCI)m/z376(M+H)⁺；

分析：计算值C₂₂H₂₅N₅O·0.33H₂O：C，69.28；H，6.78；N，18.36。测量值：C，69.68；H，7.24；N，18.58。

实施例419

1-[4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

用甲醇∶水重结晶分离出的固体，然后用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。用乙腈∶异丙醇再次重结晶，得到产物，白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.39-7.34(m，1H)，6.32(br s，2H)，4.71(s，1H)，4.57(br s，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，1.86(sextet，J＝7.6Hz，2H)，1.21(br s，6H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；

MS(ESI)375.2180(C₂₃H₂₆N₄O计算值375.2185)。

实施例420

1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇

粗产物用HPFC纯化(用乙酸乙酯、然后90∶10～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后根据实施例150部分C中所述的方法脱保护。脱保护的产物用HPFC纯化(用100∶0～60∶40梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的产物与二氯甲烷混合，减压浓缩，直到开始形成固体。过滤分离固体，真空干燥，得到1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，m.p.225-226℃。

分析：计算值C₂₃H₂₇N₅O₂·0.67H₂O：C，66.17；H，6.84；N，16.78。测量值：C，65.86；H，6.85；N，16.66。

实施例421-424

部分A

使用实施例200部分A中所述的方法用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(36.5mL，348mmol)和三乙胺(45mL，260mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(50.0g，174mmol)。完成后，浓缩N¹-(3-硝基-7-溴喹啉基-4)-2-甲基丙烷-1，2-二胺在二氯甲烷中的溶液至体积为1L。

部分B

部分A的溶液在氮气氛中冷却至0℃。加入三乙胺(48.5mL，348mmol)，然后于30分钟内加入二碳酸二叔丁基酯(41.8g，191mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。反应升至环境温度，搅拌3天。反应用去离子水(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠和硫酸镁干燥，用一层CELITE过滤助剂过滤，减压浓缩，得到58g叔丁基[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，黄色固体。

部分C

使用实施例125-135部分B中所述的方法将叔丁基[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(58.05g，132mmol)还原成23.74g叔丁基[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，桔色固体。

部分D

使用实施例125-135部分C中所述方法的改进用乙氧基乙酰氯(6.4mL，58mmol)处理叔丁基[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(23.7g，58.0mmol)。向反应中加入三乙胺(12.1mL，87.0mmol)，搅拌过夜。反应用去离子水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠和硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到26.25g桔色固体。

部分E

进行实施例152-156部分D中所述的方法。反应加热回流4天。粗产物先用HPFC纯化(用85∶15～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用硅胶柱色谱纯化(用85∶15的氯仿∶CMA洗脱)，得到15.94g叔丁基[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，褐色固体。

部分F

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(15.94g，33.39mmol)氧化和氨化。氧化反应在氯仿中进行，搅拌过夜。产物未重结晶。完成后得到氨化产物，叔丁基[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，使用时未纯化。

部分G

根据实施例177中所述的方法使部分F的原料脱保护。进行实施例192中所述的过程，除了在加入氢氧化铵之前水溶液用二氯甲烷洗涤2次。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5～90∶10梯度的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到7.27g 1-(2-氨基-2-甲基丙基)-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色固体。

部分H

将1-(2-氨基-2-甲基丙基)-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1当量，4.5-5mmol)在下表所示溶剂中的溶液冷却至-20℃或0℃；加入三乙胺(2当量)。缓慢加入下表所示试剂(1.1当量)，反应搅拌1小时至过夜。反应用去离子水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用HPFC纯化(对于实施例422和424用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱，对于实施例423用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。

部分I

在氮气氛中，将三苯基膦(0.015当量)，2M碳酸钠水溶液(1.2当量)和乙酸钯(II)在温甲苯(0.005当量)中的溶液加到部分G(实施例421)或部分H(实施例422-424)的原料(1当量)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(1.1当量)在n-丙醇(0.05-0.15M)中的溶液中。反应在氮气中加热回流1.5～3.5小时。加入去离子水，减压除去有机溶剂。水性混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并有机馏份，用2M碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到下表中的产物。表后是表征数据。

实施例421

1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物，白色粉末。

分析：计算值C₂₂H₂₆N₆O·0.25H₂O：C，66.90；H，6.76；N，21.28。测量值：C，66.62；H，7.05，N，21.34。

实施例422

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-1，1-二甲基乙基}-2-甲基丙酰胺

得到产物，黄色粉末。

分析：计算值C₂₆H₃₂N₆O₂·0.40H₂O：C，67.02；H，7.05；N，18.04。测量值：C，66.81；H，7.25，N，18.06。

实施例423

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

得到产物，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.33(s，1H)，6.73(s，2H)，4.90(s，4H)，3.57(q，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.32(br s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；

MS(ESI)m/z469.2018(C₂₃H₂₈N₆O₃S计算值469.2022，M+H⁺)。

实施例424

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-1，1-二甲基乙基}吗啉-4-甲酰胺

得到产物，白色粉末；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.00(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62(m，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.57(m，1H)，7.41(m，1H)，5.49(s，2H)，5.14(s，2H)，4.82(br s，2H)，4.44(s，1H)，3.62(m，6H)，3.22(m，4H)，1.41(br s，6H)，1.26(m，3H)；

MS(ESI)m/z504.2734(C₂₇H₃₃N₇O₃计算值504.2723，M+H⁺)。

实施例425

1-(2-甲基丙基)-8-(2-吡啶基-4-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(30.0g，125mmol)在氯仿(620mL)中的溶液加热至50℃，于5分钟内分5份加入N-溴琥珀酰亚胺(28.8g，162mmol)。生成的暗红溶液加热回流45分钟，冷却至环境温度，搅拌1小时。形成沉淀，过滤分离，用水和乙醚洗涤，得到9.0g 8-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺，固体。

部分B

使氮气鼓泡通过8-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺(3.0g，9.4mmol)，4-乙烯基吡啶(2.0mL，19mmol)，三苯基膦(246mg，0.94mmol)和三乙胺(2.7mL，19mmol)在乙腈(50mL)中的溶液达15分钟。加入乙酸钯(II)(105mg，0.47mmol)，反应在100℃下加热3天。减压除去溶剂，通过加入浓盐酸将残渣调节至pH2。加入水，混合物用一层CELITE过滤助剂过滤。将碳酸钠水溶液(2N)加到滤液中，调节溶液至pH10。然后溶液用二氯甲烷萃取，合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到2.1g 1-(2-甲基丙基)-8-(2-吡啶基-4-乙烯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺，黄色固体。

部分C

根据实施例123中所述的方法处理1-(2-甲基丙基)-8-(2-吡啶基-4-乙烯基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺(2.1g，6.1mmol)；反应进行7天。质子核磁共振谱分析在纯化的产物中存在原料。产物混合物溶解在甲醇(100mL)中，加入10％钯炭(200mg)。反应在氢压力(40psi，2.8×10⁵Pa)下进行4天，按实施例123分离产物。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到380mg 1-(2-甲基丙基)-8-(2-吡啶基-4-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺，浅黄色晶体，m.p.221-224℃。

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅：C，73.02；H，6.71；N，20.27。测量值：C，72.77；H，6.39；N，20.23。

实施例426

1-(2-甲基丙基)-8-(4-苯基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例425部分B中所述的方法用4-苯基丁烯(4.2mL，28.2mmol)处理8-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.0g，9.4mmol)。反应加热过夜。色谱纯化后(用95∶5的氯仿∶甲醇洗脱)，得到1.8g 1-(2-甲基丙基)-8-(4-苯基丁烯基-1)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。

部分B

根据实施例123中所述的方法处理1-(2-甲基丙基)-8-(4-苯基丁烯基-1)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.8g，4.8mmol)。粗产物用乙腈重结晶，然后用甲醇重结晶，得到700mg 1-(2-甲基丙基)-8-(4-苯基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，m.p.176-177℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₄：C，77.38；H，7.58；N，15.04。测量值：C，76.99；H，7.45；N，14.97。

实施例427-429

部分A

将(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(2-甲基丙基)胺(30.9g，105mmol)在乙腈(1.8L)和异丙醇(200mL)中的溶液加到Parr容器中。加入5％铂炭(3.0g)和乙腈∶异丙醇(20mL)的混合物，容器用氮气冲洗。容器在氢压力(40psi，2.8×10⁵Pa)下放置2小时。1小时后，压力降至20psi(1.4×10⁵Pa)，再调节到40psi(2.8×10⁵Pa)。用一层CELITE过滤助剂过滤反应混合物，滤饼用乙腈洗涤。减压浓缩滤液，得到7-溴-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，油。

部分B

在氮气氛中，部分A的原料，原甲酸三乙酯(20.9mL，126mmol)和吡啶盐酸盐(3.1g，27mmol)在乙腈中的混合物加热回流20分钟。使用Dean-Stark分水器收集挥发物。减压浓缩反应混合物，得到18.7g 7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，金色固体。

部分C

使用实施例365部分J中所述的方法氧化和氨化7-溴-1-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(18.7g，58.4mmol)。在氧化步骤中分5份加入3-氯过氧化苯甲酸(22.1g 50％纯原料，129mmol)，用氢氧化铵(146mL)和p-甲苯磺酰氯(16.6g，87.6mmol)氨化过夜。得到粗产物，油，用乙腈处理形成沉淀。过滤分离沉淀，用少量乙腈洗涤，用乙腈重结晶，得到4g 7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色针状体，m.p.218-220℃。

分析：计算值C₁₄H₁₅BrN₄：C，52.68；H，4.74；N，17.55。测量值：C，52.55；H，4.99；N，17.44。

部分D

根据实施例1部分J和实施例125-135部分F中所述的一般方法使7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸偶联。加入5mg/mL甲苯溶液中的乙酸钯(II)，反应加热过夜。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(对于实施例428和429用90∶10的氯仿∶CMA洗脱，对于实施例427用95∶5～90∶10梯度的氯仿∶甲醇洗脱)。实施例427和428用下表所示的溶剂重结晶，过滤分离，在高真空下干燥。

实施例429溶解在THF(20mL)中，加入四丁基氟化铵(4.0mL，1.0MTHF溶液)。反应搅拌15分钟，减压浓缩。生成的黑色油用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10～75∶25梯度的甲醇∶CMA洗脱)，得到油，用乙腈在0℃下搅拌，得到固体，用乙腈/甲醇重结晶，得到下表中的化合物。

实施例427-429

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	427	1-(2-甲基丙基)-7-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	浅褐色针状体	257-258	计算值C₂₂H₂₂N₄：C，77.16；H，6.48；N，16.36。测量值：C，76.86；H，6.40；N，16.44。
428	1-(2-甲基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	灰色针状体	125	计算值C₁₉H₁₉N₅：C，71.90；H，6.03；N，22.07。测量值：C，70.99；H，6.20；N，21.88。	427	1-(2-甲基丙基)-7-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	浅褐色针状体	257-258
428	1-(2-甲基丙基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	灰色针状体	125		429	1-(2-甲基丙基)-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	黄色晶体	210-211	计算值C₂₀H₂₁N₅O：C，69.14；H，6.09；N，20.16。测量值：C，68.96；H，6.26；N，20.22。

实施例430

1-(2-甲基丙基)-7-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用实施例123中所述方法的改进使1-(2-甲基丙基)-7-苯乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.2g，3.5mmol)还原。反应在甲醇(100mL)中进行7天。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用90∶10的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到1-(2-甲基丙基)-7-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，m.p.172-173℃。

分析：计算值C₂₂H₂₄N₄：C，76.71；H，7.02；N，16.27。测量值：C，76.56；H，7.15；N，16.24。

实施例431-436

部分A

混合原甲酸三乙酯(10.0mL，60.1mmol)，Meldrum酸(8.2g，57mmol)和下表中在甲醇(303mL)中的3-苄基苯胺或4-苄基苯胺(10.0g，54.6mmol)，并根据实施例1部分A中所述的方法处理，分别得到5-[(3-苄基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(15.5g)或5-[(4-苄基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(15.2g)。

部分B

5-[(3-苄基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(15.5g，46.0mmol，实施例431-433)或5-[(4-苄基苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(15.2g，45.0mmol，实施例434-436)在DOWTHERM A传热流体中于230℃下加热1小时，然后反应冷却至环境温度过夜。

对于实施例431-433，将盐酸在1，4-二噁烷然后乙醚中的4.0M溶液加到反应中，沉淀出盐，其粘在反应烧瓶侧面上。盐用乙醚(3×)洗涤，溶解在二氯甲烷中。加入碳酸钠(2M)将溶液调节至pH 11，加入水。分离水层，用二氯甲烷萃取，合并有机馏份，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用HPFC纯化(用97∶3～40∶60梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到4.0g 7-苄基喹啉-4-醇和4.75g 5-苄基喹啉-4-醇。

对于实施例434-436，经冷却形成沉淀，过滤分离，用乙醚洗涤，得到6-苄基喹啉-4-醇，浅褐色固体。

部分C

使用实施例10部分D中所述的方法用硝酸处理7-苄基喹啉-4-醇或6-苄基喹啉-4-醇，分别得到7-苄基-3-硝基喹啉-4-醇或6-苄基-3-硝基喹啉-4-醇，固体。

部分D

使用实施例10部分E中所述的方法用三氯氧磷处理7-苄基-3-硝基喹啉-4-醇或6-苄基-3-硝基喹啉-4-醇，分别得到7-苄基-4-氯-3-硝基喹啉，浅黄色粉末，6-苄基-4-氯-3-硝基喹啉，棕褐色粉末。

部分E

在氮气氛中，将1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.2当量)加到7-苄基-4-氯-3-硝基喹啉或6-苄基-4-氯-3-硝基喹啉(1当量)和三乙胺(3当量)在二氯甲烷中的0.2M溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去挥发物；及残渣用水(50mL)搅拌1小时。过滤分离生成的黄色固体，用水洗涤，分别得到1-(7-苄基-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇或1-(6-苄基-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇。

部分F

使用实施例427-429部分A中所述方法的改进还原1-(7-苄基-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇或1-(6-苄基-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇。反应摇动1或2天，得到1-(3-氨基-7-苄基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇或1-(3-氨基-6-苄基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇。

部分G

对于实施例431和434，使用实施例427-429部分B中所述方法的改进用原甲酸三乙酯处理1-(3-氨基-7-苄基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇或1-(3-氨基-6-苄基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇，如下表所示。反应加热回流1小时，然后在环境温度下搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，得到1-(7-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇或1-(8-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇。

对于实施例432，433，435和436，根据实施例9部分A中所述的方法使用下表中的酰氯处理1-(3-氨基-7-苄基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇或1-(3-氨基-6-苄基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇。反应加热过夜，此后粗产物用HPFC纯化(用99∶1～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。

部分H

使用实施例365部分J中所述的方法氧化和氨化部分G的原料。在氧化步骤中分2次与30分钟内加入3-氯过氧化苯甲酸(1-1.5当量，50％纯原料)。此后，粗产物用HPFC纯化(用约100∶0～约60∶40梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到下表中的产物。对于实施例434，未进行色谱纯化，产物用乙腈∶甲醇重结晶。

实施例431-436

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	431	1-(4-氨基-7-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	褐色晶体	228-229	计算值C₂₁H₂₂N₄O：C，72.81；H，6.40；N，16.17。测量值：C，72.66；H，6.37；N，16.14。
432	1-(4-氨基-7-苄基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	棕褐色晶体	130-131	计算值C₂₄H₂₈N₄O·0.25H₂O：C，73.35；H，7.31；N，14.26。测量值：C，73.04；H，7.46；N，14.30。	431	1-(4-氨基-7-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	褐色晶体	228-229
432	1-(4-氨基-7-苄基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	棕褐色晶体	130-131		433	1-(4-氨基-7-苄基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	浅褐色晶体	166-167	计算值C₂₄H₂₈N₄O₂：C，71.26；H，6.98；N，13.85。测量值：C，70.92；H，7.30；N，14.05。
434	1-(4-氨基-8-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	浅黄色晶体	256-257	计算值C₂₁H₂₂N₄O：C，72.81；H，6.40；N，16.17。测量值：C，72.56；H，6.21；N，16.13。	433	1-(4-氨基-7-苄基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	浅褐色晶体	166-167
434	1-(4-氨基-8-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	浅黄色晶体	256-257		435	1-(4-氨基-8-苄基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	棕褐色粉末	191-192	计算值C₂₄H₂₈N₄O：C，74.20；H，7.26；N，14.42。测量值：C，73.93；H，7.47；N，14.26。
436	1-(4-氨基-8-苄基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	黄色晶体	209-210	计算值C₂₄H₂₈N₄O₂：C，71.26；H，6.98；N，13.85。测量值：C，70.89；H，6.87；N，13.84。	435	1-(4-氨基-8-苄基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇	棕褐色粉末	191-192

实施例437-439

部分A

在氮气氛中，环己基甲基胺(40.9mL，315mmol)滴加到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(30.0g，105mmol)在二氯甲烷(524mL)的溶液中。反应在环境温度下搅拌18小时，然后减压浓缩。将水(200mL)加到残渣中，混合物搅拌3小时。加入乙腈；形成沉淀。过滤分离固体，在空气流中干燥2小时，用乙腈重结晶，得到24.0g(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)环己基甲基胺，黄色固体。

部分B

使用实施例427-429部分A中所述的方法将(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)环己基甲基胺(24.0g，65.9mmol)还原成21.0g 7-溴-N⁴-(环己基甲基)喹啉-3，4-二胺，得到绿色固体。

部分C

使用实施例9部分A中所述方法的改进用乙氧基乙酰氯(2.75mL，24.0mmol)处理7-溴-N⁴-(环己基甲基)喹啉-3，4-二胺(7.3g，22mmol)。反应在90℃下加热过夜，然后减压浓缩，得到7-溴-1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，暗褐色半固体。

部分D

使用实施例365部分J中所述的方法氧化和氨化7-溴-1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7.58g，22.0mmol)。在氧化步骤中分5次加入3-氯过氧化苯甲酸(9.1g，50％纯原料，26.4mmol)，用氢氧化铵(55mL)和p-甲苯磺酰氯(6.3g，33mmol)氨化过夜。得到粗产物，油，用乙腈处理形成沉淀。过滤分离沉淀，用少量乙腈洗涤。部分褐色固体用快速硅胶柱色谱纯化(用95∶5～85∶15梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到7-溴-1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，褐色固体，m.p.215-216℃。

分析：计算值C₂₀H₂₅BrN₄O：C，57.56；H，6.04；N，13.42。测量值：C，57.57；H，5.93；N，13.44。

部分E

根据实施例1部分J和实施例125-135部分F中所述的一般方法7-溴-1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸偶联。加入乙酸钯(II)，5mg/mL甲苯溶液，反应加热过夜。粗产物用HPFC纯化(对于实施例437和438用90∶10～55∶45梯度的氯仿∶CMA洗脱，对于实施例439用95∶5～85∶15梯度)，然后用乙腈重结晶，得到下表中的产物。

按实施例429处理实施例439。粗产物快速硅胶柱色谱纯化2次(用90∶10～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用甲醇重结晶，得到下表中化合物。

实施例437-439

实施例437-439

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	437	1-[3-(4-氨基-1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-)苯基]吗啉基-4-甲酮	棕褐色针状体	186-187	计算值C₃₁H₃₇N₅O₃：C，70.56；H，7.07；N，13.27。测量值：C，70.16；H，7.24；N，13.40。
438	1-环己基甲基42-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	棕褐色晶体	146-148	计算值C₂₅H₂₉N₅O：C，71.95；H，7.05；N，16.78。测量值：C，71.60；H，6.83；N，16.65。	437	1-[3-(4-氨基-1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-)苯基]吗啉基-4-甲酮	棕褐色针状体	186-187
438	1-环己基甲基42-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	棕褐色晶体	146-148		439	1-环己基甲基-2-乙氧基甲基-7-(5-羟基甲基吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	240-241	计算值C₂₆H₃₁N₅O₂：C，70.09；H，7.01；N，15.72。测量值：C，69.92；H，6.97；N，15.61。

实施例440-463

部分A

(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(2-甲基丙基)胺(117g)溶解在热甲苯(2L)中，并倒入不锈钢Parr容器中。加入额外的甲苯(2L)和5％铂炭(12.5g)。抽空容器，充入氢(54psi，3.7×10⁵Pa)，室温下摇动过夜。抽出反应混合物，用一层CELITE过滤助剂过滤，减压浓缩，得到7-溴-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，使用时未纯化。

部分B

室温下将丁酰氯(1.1当量)缓慢加到7-溴-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(52.9g，0.18mol)在吡啶(700mL)中的搅拌溶液中。形成浅黄沉淀，然后加入溶液中。反应混合物加热回流8小时，然后缓慢冷却至室温。减压浓缩暗金色的浑浊反应混合物。残渣溶解在1N盐酸中，然后通过加入10％氢氧化钠水溶液调节到pH14。形成沉淀，过滤分离，用水(3×100mL)洗涤，在过滤漏斗上干燥过夜，得到7-溴-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固体。

部分C

向7-溴-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(51.1g，0.148mol)在二氯甲烷(1L)的搅拌溶液中分次缓慢加入3-氯过氧化苯甲酸(1.0当量，50％纯原料)。反应在室温下保持1小时。搅拌下加入浓氢氧化铵(600mL)。15分钟后，分次加入p-甲苯磺酰氯(1.1当量)。反应在室温下搅拌过夜。加入水(1L)猝灭反应，再搅拌一段时间。过滤分离固体，得到7-溴-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。

部分D

三乙胺(3.0当量)，乙烯基三氟硼酸钾(1.0当量)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.2当量)加到7-溴-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0当量)在n-丙醇(30ml/g)中的溶液中。反应混合物在氮气氛中加热回流，直到完成反应(4～18小时)，然后倒入水(3倍体积)中。监测混合物pH，并在需要时通过加入10％氢氧化钠水溶液调节至pH12。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机馏份，过滤，减压浓缩。粗产物用快速硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。

部分E

向安装有磁力搅拌杆的厚壁玻璃管中加入乙腈(20mL/g)，乙酸钯(II)(0.1当量)，三-邻甲苯基膦(0.3当量)，三乙胺(3.0当量)，1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0当量)和下表所示的芳基卤或杂芳基卤(1.5当量)。玻璃管用氮气冲洗，并密封。反应混合物在120℃下加热24～48小时，然后冷却至环境温度。减压除去溶剂。然后固体在二氯甲烷和水间分配；需要时通过加入10％氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH12。分离有机层，用快速硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到下表中的化合物。

实施例440-455

实施例440-446和实施例452的表征数据列于下表中。

实施例440-446，450，452

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	440	(E)-3-(2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}苯磺酰胺	白色固体	＞250	计算值C₂₅H₂₉N₅O₂S：C，54.69；H，5.60；N，12.77。测量值：C，54.62；H，5.44；N，12.65。
441	(E)-7-[2-(2-甲基苯并噻唑基-5-)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	210-212	计算值C₂₇H₂₉N₅S·1.8CH₄O：C，67.22；H，7.46：N，13.63。测量值：C，67.07；H，7.18；N，13.91。	440	(E)-3-(2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}苯磺酰胺	白色固体	＞250
441		白色固体	210-212		442	(E)-1-(2-甲基丙基)-7-[2-(5-甲基噻吩基-2-)乙烯基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉4-胺	浅棕褐色晶体	182-185	计算值C₂₄H₂₈N₄S：C，71.25；H，6.98；N，13.85。测量值：C，71.01；H，6.80；N，13.81。
443	(E)-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	浅黄色晶体	181-183	计算值C₂₆H₃₀N₄O：C，75.33；H，7.29；N，13.51。测量值：C，75.28；H，7.52；N，13.77。	442		浅棕褐色晶体	182-185
443	(E)-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	浅黄色晶体	181-183		444	(E)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-	白色固体	201-202	计算值C₂₆H₃₀N₄O：C，75.33；

	1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺			H，7.29；N，13.51。测量值：C，75.06；H，7.44；N，13.63。
	1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺			H，7.29；N，13.51。测量值：C，75.06；H，7.44；N，13.63。	445	(E)-7-[2-(2-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	棕褐色针状体	214-216	计算值C₂₆H₃₀N₄O：C，75.33；H，7.29；N，13.51。测量值：C，75.12；H，7.68；N，13.53。
446	(E)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[2-(吡啶基-3-)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	黄色晶体	190-192	计算值C₂₄H₂₇N₅·0.5H₂O：C，73.07；H，7.15：N，17.75。测量值：C，73.13；H，7.33；N，17.88。	445	(E)-7-[2-(2-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	棕褐色针状体	214-216
446	(E)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[2-(吡啶基-3-)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	黄色晶体	190-192		450	(E)-3-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}烟酸腈	黄色固体	246-248	计算值C₂₅H₂₆N₆：C，73.14；H，6.38：N，20.47。测量值：C，73.15；H，6.11；N，20.42。
452	(E)-2-{2-[4-氨基-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}苯甲酰胺	棕褐色晶体	未测量	计算值C₂₆H₂₉N₅O：C，73.04；H，6.84：N，16.38。测量值：C，72.80；H，6.79；N，16.26。	450	(E)-3-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}烟酸腈	黄色固体	246-248

实施例447-449，451，453-455

实施例	名称	MS(APCI)m/z(M+H)⁺
实施例	名称	MS(APCI)m/z(M+H)⁺	447	(E)-4-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}苯磺酰胺	464
448	(E)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[2-(吡啶基-2-)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	386	447	(E)-4-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}苯磺酰胺	464
448	(E)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[2-(吡啶基-2-)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	386	449	(E)-7-[2-(苯并噻唑基-2-)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	442
451	(E)-3-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}烟酰胺	429.3	449	(E)-7-[2-(苯并噻唑基-2-)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	442
451	(E)-3-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}烟酰胺	429.3	453	(E)-7-[2-(2-乙酰基噻吩基-5-)乙烯基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	433.3
454	(E)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[2-(p-甲苯基)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	399.1	453		433.3
454	(E)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[2-(p-甲苯基)乙烯基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	399.1	455	(E)-乙基3-{2-[4-氨基-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙烯基}苯甲酸酯	457.3

实施例456-461

向Parr氢化容器中加入下表中的原料，甲醇∶乙醇(30mL/g)1∶1的混合物和10％炭(50％wt。/wt.)。抽空反应容器，加入氢(45psi，3.1×10⁵Pa)，摇动直至反应完成(24-48小时)。反应混合物用CELITE过滤剂过滤，减压浓缩，用快速硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到下表中的产物。

实施例456-461

实施例456-461的表征数据列于下表中。

实施例456-461

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	456	3-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙基}苯磺酰胺	白色固体	250-251	计算值C₂₅H₃₁N₅O₂S：C，64.49；H，6.71；N，15.04。测量值：C，64.28；H，6.76；N，14.88。
457	7-[2-(2-甲基苯并噻唑基-5-)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250	计算值C₂₇H₃₁N₅S·HCl：C，65.63；H，6.53：N，14.17。测量值：C，65.68；H，6.73；N，13.96。	456	3-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]乙基}苯磺酰胺	白色固体	250-251
457	7-[2-(2-甲基苯并噻唑基-5-)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250		458	7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	155-157	计算值C₂₆H₃₂N₄O：C，74.97；H，7.74；N，13.45。测量值：C，74.57；H，7.65；N，13.52。
459	7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250	计算值C₂₆H₃₂N₄O·HCl：C，68.93；H，7.34：N，12.37。测量值：C，68.67；H，7.82；N，12.33。	458	7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色晶体	155-157
459	7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250		460	7-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	＞250	计算值C₂₆H₃₂N₄O·HCl：C，68.93；H，7.34：N，12.37。测量值：C，68.76；H，7.69；N，12.29。

461

1-(2-甲基丙基)-7-[2-(5-甲基噻吩基-2-)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

白色固体

150-152

计算值C₂₄H₃₀N₄S：C，70.90；H，7.44；N，13.78。测量值：C，71.28；H，7.70；N，13.80。

实施例462-471

实施例456-461中的过程也可用于氢化下面的化合物，以提供下表中的产物。

实施例462-471

实施例472

2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(吡唑基-1)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

在装有搅拌杆的4英钱小瓶中相继加入碘化铜(I)(0.038g)，磷酸钾(0.890g)，吡唑(0.164g)，7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.786g)，(±)-反式-1，2-二氨基环己烷(0.030mL)和无水1，4-二噁烷(2mL)。小瓶冲入氮气，封口，放在110℃的油浴中。15.5小时后，反应冷却至室温，使用梯度CMA/氯仿作为洗脱液快速柱色谱纯化。随后用乙腈重结晶，得到0.190g 2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(吡唑基-1)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.159.0-160.0℃。

分析：计算值C₂₀H₂₄N₆O₂：％C，63.14；％H，6.36；％N，22.09。测量值：％C，62.91；％H，6.32；％N，22.06。

实施例473

2-乙氧基甲基-7-(咪唑基-1)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

用咪唑代替吡唑作为反应物进行实施例452中所述的一般方法。冷却至室温后，反应混合物倒入水中，用二氯甲烷稀释。混合物搅拌10分钟，然后分离各层。水性馏份用二氯甲烷萃取，合并有机馏份，浓缩。残渣开始用HPFC纯化，用线性梯度的1-30％CMA(氯仿中)洗脱。最后用乙腈重结晶，得到0.070g 2-乙氧基甲基-7-(咪唑基-1)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.167.5-169.0℃。

分析：计算值C₂₀H₂₄N₆O₂：％C，63.14；％H，6.36；％N，22.09。测量值：％C，63.11；％H，6.30；％N，22.16。

实施例474

1-(4-氨基-7-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇

1-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(2.18g，5.54mmol)，1，4-亚苯基二硼酸(0.44g，2.65mmol)，三苯基膦(42mg，0.16mmol)，n-丙醇(36mL)，2M碳酸钠水溶液(3.2mL，6.4mmol)和水的混合物脱气3次，并放在氮气氛中。加入在250μl温甲苯中的乙酸钯(II)(12mg，0.050mmol)，反应脱气2次，并放在氮气氛中。反应在100℃下加热1小时，然后冷却至环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醇重结晶(300mL)，过滤分离，用乙醇洗涤，在60℃的真空炉中干燥，得到286mg 1-(4-氨基-7-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，白色针状体，m.p.325-328℃。

分析：计算值C₄₀H₄₆N₈O₄·1.4H₂O：C，65.99；H，6.76；N，15.39。测量值：C，65.86；H，6.80；N，15.39。

实施例475

1-(4-氨基-7-{7-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7]-9，9-二己基-9H-芴基-2-}-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇

根据实施例474中所述的方法使1-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(2.18g，5.54mmol)和9，9-二己基芴-2，7-二硼酸(1.12g，2.65mmol)偶联。反应完成后，减压除去n-丙醇，残渣溶解在二氯甲烷中(150mL)。生成的溶液相继用2M碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～75∶25梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用二氯甲烷(15mL)和庚烷(30mL)重结晶。过滤分离固体，用庚烷洗涤，在60℃的真空炉中干燥过夜，得到0.68g 1-(4-氨基-7-{7-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7]-9，9-二己基-9H-芴基-2-}-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，白色针状体，m.p.261-265℃。

分析：计算值C₅₉H₇₄N₈O₄·1.1H₂O：C，72.35；H，7.85；N，11.44。测量值：C，72.24；H，7.99；N，11.47。

实施例476

1-[4-氨基-7-(7-{4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-[3-(吡咯烷-2-酮)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-}-9，9-二己基-9H-芴基-2)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮

根据实施例474中所述的方法使1-{3-[4-氨基-7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮(0.91g，2.0mmol)和9，9-二己基芴-2，7-二硼酸(0.41g，0.97mmol)偶联；进行实施例475中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用90∶10～65∶35梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用异丙醇重结晶(40mL)。过滤分离固体，用异丙醇洗涤，在60℃的真空炉中干燥3天，得到0.45g 1-[4-氨基-7-(7-{4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-[3-(吡咯烷-2-酮)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-}-9，9-二己基-9H-芴基-2)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮，白色针状体，m.p.251-254℃。

分析：计算值C₆₅H₈₀N₁₀O₄·0.8H₂O：C，72.27；H，7.62；N，12.97。测量值：C，72.07；H，7.84；N，12.99。

实施例477-480

部分A

将氢氧化铵(1L)加到乙酸甲基四氢吡喃基酯(20mL，150mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。再加入氢氧化铵(500mL)，反应再搅拌4天。减压除去甲醇。固体氯化钠加到水层中，用氯仿(3×150mL)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到11.4g四氢吡喃-4-甲酰胺，白色固体。

部分B

将四氢吡喃-4-甲酰胺(11.4g，88.3mmol)在THF(441mL)中的溶液was冷却至0℃。分6次于10分钟内加入氢化铝锂(10.0g，265mmol)。在各次加入将反应烧瓶通过氮气。当反应混合物不再鼓泡时，加热回流6小时。然后反应冷却至0℃，滴加乙酸乙酯，直到停止鼓泡。然后滴加甲醇，直到停止鼓泡。相继加入水(10mL)，15％氢氧化钠水溶液(10mL)和水(30mL)。倾析出有机馏份，残余的灰色固体用氯仿洗涤。合并有机馏份，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到C-(四氢吡喃基-4-)甲基胺。

部分C

使用实施例431-436部分E中所述的方法用C-(四氢吡喃基-4-)甲基胺(10g，87mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(12.43g，43.45mmol)，得到15.0g(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)(四氢吡喃基-4-甲基)胺，亮黄色固体。

部分D

实施例427-429部分A中所述的方法将(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)(四氢吡喃基-4-甲基)胺(15.0g，44.0mmol)还原成7-溴-N⁴-(四氢吡喃基-4-甲基)喹啉-3，4-二胺，绿色固体。

部分E

根据实施例9部分A中所述的方法用乙氧基乙酰氯(5.5mL，48mmol)处理部分D的原料。反应加热过夜，此后，粗产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到9.3g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油。

部分F

使用实施例365部分J中所述的方法氧化和氨化7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9.3g，23.0mmol)。在氧化步骤中分5次加入3-氯过氧化苯甲酸(7.9g，50％纯原料，23mmol，搅拌过夜。再加入3-氯过氧化苯甲酸(200mg)，反应搅拌20分钟后，加入氢氧化铵(60mL)和p-甲苯磺酰氯(6.58g，34.5mmol)。得到粗产物，油，用乙腈处理形成沉淀。过滤分离沉淀，用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到6.0g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.186-188℃。

部分G

根据实施例1部分J和实施例125-135部分F中所述的一般方法使7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和下表中的硼酸偶联。加入乙酸钯(II)，5mg/mL甲苯溶液，反应加热过夜。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的油用少量乙腈搅拌，得到固体，过滤分离。对于实施例477和478，固体用乙腈重结晶2次，得到下表中的产物。对于实施例479和480，固体在过滤漏斗中干燥，得到下表中的产物。

实施例477-480

实施例477-480的表征数据列于下表中。

实施例477-480

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	477	{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}吗啉基-4-甲酮	白色晶体	125-128	计算值C₃₀H₃₅N₅O₄·0.2H₂O：C，66.67；H，6.75；N，12.96。测量值：C，66.34；H，6.75；N，12.99。
478	2-乙氧基甲基-7-(2-乙氧基苯基)-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	黄色晶体	192-193	计算值C₂₇H₃₂N₄O₃·0.06H₂O：C，70.25；H，7.01；N，12.14.测量值：C，69.85；H，7.37；N，12.32。	477		白色晶体	125-128

479	2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色粉末	116-121	计算值C₂₄H₂₇N₅O₂·0.09H₂O：C，68.78；H，6.54；N，16.71。测量值：C，68.89；H，6.94；N，16.73。
479	2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色粉末	116-121		480	{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(四氢吡喃基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苯基}甲烷磺酰胺	白色粉末	254-255	计算值C₂₆H₃₁N₅O₄S：C，61.28；H，6.13；N，13.74。测量值：C，60.96；H，6.46；N，13.99。

实施例481

1-(2-甲基丙基)-8-(1-吡咯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(28.3g，0.118mol)在浓硫酸(150mL)中的溶液冷却至5℃。分次于1小时内加入70％硝酸(8.4mL，0.130mol)在硫酸(30mL)中的溶液。反应温度保持在低于10℃。溶液升至环境温度，搅拌2小时，然后倒入500g冰中。生成的溶液通过加入氢氧化铵成为碱性，同时保持溶液冷却。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到1-(2-甲基丙基)-8-硝基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色固体。

部分B

搅拌下将部分A的原料缓慢加到98％氯化锡(II)(114g，0.589mmol)在浓盐酸(500mL)中的溶液中，反应在100℃下加热15分钟，冷却至环境温度，再冷却至0℃。形成沉淀，过滤分离，用少量乙醇洗涤，并悬浮在水中。将悬浮液调节为pH13-14，过滤分离生成的沉淀，用水洗涤，并与水混合。通过加入6N盐酸水溶液将生成的悬浮液调节成酸性，然后过滤。滤液调节至pH13-14以形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到21.8g 8-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，固体。

部分C

将2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.6mL，95％，12mmol)加到8-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.0g，12mmol)在乙酸(60mL)中的悬浮液中，反应加热回流1小时。减压浓缩生成的暗褐色溶液，残渣与水混合。生成的混合物通过加入氢氧化铵调节成碱性，搅拌30分钟。The生成的过滤分离沉淀，用水洗涤，干燥，用乙醇重结晶(100mL)。晶体分三次收集。第一次收集物在100℃的真空炉中干燥1天，得到2.1g 1-(2-甲基丙基)-8-(1-吡咯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，固体，m.p.227.5-231.5℃。

分析：计算值C₁₈H₁₉N₅：C，70.8；H，6.3；N，22.9。测量值：C，70.6；H，6.3；N，23.1。

实施例482

1-(2-甲基丙基)-9-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将5-[(3-溴苯基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(32.6g，0.100mol)在250℃的DOWTHERM A传热流体中加热1小时，然后反应冷却至环境温度。经冷却形成沉淀，过滤分离，用乙醚洗涤，得到2∶1比例的7-溴喹啉-4-醇和5-溴喹啉-4-醇。

部分C

使用实施例10部分D中所述的方法用硝酸(10.3mL，11.74M，0.121mmol)处理部分A的原料，得到18.0g 2∶1的7-溴-3-硝基喹啉-4-醇和5-溴-3-硝基喹啉-4-醇的混合物。

部分D

使用实施例1部分D中所述的方法用三氯氧磷(32.0mL，1.16M)处理7-溴-3-硝基喹啉-4-醇和5-溴-3-硝基喹啉-4-醇(10.0g，37.0mmol)，得到2∶1的7-溴-4-氯-3-硝基喹啉和5-溴-4-氯-3-硝基喹啉的混合物。

部分E

在氮气氛中，将异丁基胺(11.0mL，0.111mol)加到二氯甲烷(15mL)中的部分D原料和三乙胺(11.0mL，0.111mol)中。反应在环境温度下搅拌30分钟，减压除去挥发物，得到2∶1的(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)异丁基胺和(5-溴-3-硝基喹啉基-4-)异丁基胺的混合物，其中含有一些三乙胺。

部分F

将次硫酸钠(3.2g，185mmol)在水(8mL)中的溶液加到部分E的原料在1∶1的乙醇∶乙腈(300mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，生成的混合物用水稀释。水性混合物用氯仿(3×)萃取。合并萃取物，用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)；首先洗脱的化合物是5-溴-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺。纯化后，分离出2.2g该化合物。

部分G

5-溴-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(1.0g，3.4mmol)，原甲酸三乙酯(0.9mL，5mmol)和吡啶盐酸盐(117mg，1.0mmol)在乙腈(17mL)中的混合物加热回流过夜。减压浓缩反应混合物，残渣用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到9-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，暗色油。

部分H

根据实施例1部分J使9-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.34mmol)和苯硼酸(62mg，0.51mmol)偶联。进行部分125-135中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～85∶15梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到1-(2-甲基丙基)-9-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分I

使用实施例365部分J中所述的方法氧化和氨化1-(2-甲基丙基)-9-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.34mmol)。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～85∶15梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到40mg 1-(2-甲基丙基)-9-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄粉末，m.p.263-265℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.98(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.39(m，6H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(broad s，2H)，2.57(d，J＝7.6Hz，2H)，1.48(m，1H)，0.22(d，J＝6.7Hz，6H)；

MS(ESI)m/z 317.1770(C₂₀H₂₀N₄计算值317.1766，M+H⁺)。

实施例483

1-(2-甲基丙基)-9-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例1部分J使9-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，3.4mmol)和4-丙氧基苯基硼酸(1.0g，5.5mmol)偶联。加入乙酸钯(II)(2.5mg，0.011mmol)，5mg/mL甲苯溶液。进行部分125-135中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到1.1g 1-(2-甲基丙基)-9-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，暗褐色油。

部分I

使用实施例365部分J中所述的方法氧化和氨化1-(2-甲基丙基)-9-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.1g，3.1mmol)。氨化反应搅拌36小时。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到油，用乙腈搅拌，得到固体。过滤分离固体，用乙腈重结晶，得到165mg 1-(2-甲基丙基)-9-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅棕褐色针状体，m.p.181-182℃。

分析：计算值C₂₃H₂₆N₄O·0.2H₂O：C，73.07；H，7.04；N，14.82。测量值：C，72.70；H，6.90；N，14.87。

实施例484-486

部分A

混合丙二酸二乙酯(101mL，0.989mol)和2-溴苯胺(50g，0.291mol)，并在180℃下加热6小时。使用Dean-Stark分水器收集挥发物。反应冷却至环境温度过夜；形成沉淀。过滤分离沉淀，并与甲醇(160mL)，水(800mL)和固体碳酸钠(105g)混合。混合物加热回流2小时，冷却至环境温度，然后冷却至0℃。通过加入3N盐酸将混合物调节至pH2；形成白色沉淀。过滤分离沉淀，用水洗涤，在过滤漏斗上干燥过夜，得到43g N-(2-溴苯基)丙酰胺酸，白色固体。

部分B

混合N-(2-溴苯基)丙酰胺酸(43g，170mmol)，多磷酸(334mL，0.5M)和盐酸(444mL，1N)，并在140℃下加热3小时。溶液冷却至环境温度，再加入盐酸(603mL，1N)。反应搅拌4小时，然后通过加入20％氢氧化钠水溶液调节至pH4。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到37.4g8-溴喹啉-2，4-二醇，固体。

部分C

使用实施例10部分D中所述方法的改进用硝酸(3.6mL，11.74M，54mmol)处理8-溴喹啉-2，4-二醇(10.0g，41.6mmol)。在环境温度下加入硝酸，然后反应在100℃下加热1小时，其间放热。反应冷却至环境温度；形成沉淀，过滤分离，用少量水洗涤，得到7.58g 8-溴-3-硝基喹啉-2，4-二醇，黄色固体。

部分D

苯基磷酰二氯(14.1mL，90％纯原料，99.3mmol)和8-溴-3-硝基喹啉-2，4-二醇(7.08g，24.8mmo1)的混合物在140℃下加热3小时，然后冷却至环境温度。加入冰水，混合物搅拌20分钟，形成沉淀。过滤分离沉淀，得到8-溴-2，4-二氯-3-硝基喹啉，固体。

部分E

将1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2.08g，24.8mmol)和三乙胺(10.4mL，74.4mmol)加到部分D原料在二氯甲烷(73mL)中的溶液中，反应搅拌30分钟。减压除去溶剂和一些胺，残渣用水稀释。分离水层，用氯仿萃取，合并有机馏份，用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到1-(8-溴-2-氯-3-硝基喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇，黄色固体。

部分F

使用实施例482部分F中所述的方法用次硫酸钠(25.4g，124mmol)还原部分E的原料，得到5.15g 1-(3-氨基-8-溴-2-氯喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇，褐色油。

部分G

将1-(3-氨基-8-溴-2-氯喹啉基-4-氨基)-2-甲基丙-2-醇(4.65g，14.4mmol)和乙氧基乙酰氯(1.9mL，15.8mmol)在二氯甲烷(72mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，加入乙醇(43mL)，水(29mL)和碳酸钾(3.98g，28.8mmol)。反应在40℃下搅拌36小时。减压除去溶剂，残渣用水稀释。水溶液用氯仿萃取，合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4.4g 1-(6-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，桔色固体。

部分H

在高压容器中将氨水(50mL，7N甲醇溶液)和1-(6-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(4.4g，11mmol)在120℃下加热72小时。减压除去溶剂，得到3.5g棕褐色粉末。粉末溶解在氯仿中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(4-氨基-6-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇，棕褐色固体。

部分I

根据实施例1部分J中所述的过程使1-(4-氨基-6-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(842mg，2.14mmol)和下表中的硼酸(2.56mmol)偶联。加入乙酸钯(II)，5mg/mL甲苯溶液。反应加热15-17小时，其间加入乙酸钯(II)(1.5mg)和可选择的额外硼酸，反应再加热16小时。进行实施例125-135中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用下表中的溶剂重结晶。对于实施例484，用HPFC再次纯化，生成的油用乙腈研磨，得到固体。产物结构列于下表中。

实施例484-486

实施例484-486的表征数据列于下表中。

实施例484-486

实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析
实施例	名称	形式	m.p.(℃)	分析	484	{3-[4～氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-yl]苯基}甲烷磺酰胺	白色粉末	234-235	计算值C₂₄H₂₉N₅O₄S：C，59.61；H，6.04；N，14.48。测量值：C，59.56；H，6.30；N，14.55。
485	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	棕褐色晶体	199-201	计算值C₂₂H₂₅N₅O₂：C，67.50；H，6.44；N，17.89。测量值：C，67.38；H，6.49；N，17.92。	484		白色粉末	234-235
485	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	棕褐色晶体	199-201		486	{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-6-]苯基}吗啉基-4-甲酮	棕褐色晶体	164-166	计算值C₂₈H₃₃N₅O₄：C，66.78；H，6.60；N，13.91。测量值：C，66.61；H，6.58；N，13.91。

实施例487

(R)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例152-156部分A中所述的方法用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲烷胺(11.61g，114.8mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(22.00g，76.52mmol)。粗产物用水(200mL)研磨，过滤分离，用水洗涤，干燥，并悬浮在乙醚中(100mL)。悬浮液用声波处理，过滤分离生成的固体，在40℃的真空炉中干燥4小时，得到25.84g(R)-(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲基)胺，黄色固体，m.p.136-137℃。

分析：计算值C₁₅H₁₆BrN₃O₄：C，47.14；H，4.22；N，10.99。测量值：C，46.78；H，3.93；N，10.90。

部分B

使用实施例152-156部分B，C和D中所述的方法处理(R)-(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲基)胺(25.8g，67.5mmol)。在部分C中加入三乙胺(11.3mL，81.2mmol)，反应搅拌4小时后，减压浓缩，并用于部分D中。部分D中色谱纯化后(用95∶5的氯仿∶CMA洗脱)，生成的白色固体用乙腈重结晶，得到17.37g(R)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色，晶状固体，m.p.90-91℃。

分析：计算值C₁₉H₂₂BrN₃O₃：C，54.30；H，5.28；N，10.00。测量值：C，54.37；H，5.06；N，9.94。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使(R)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(17.37g，41.22mmol)氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物用快速硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到7.48g(R)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.176-177℃。

分析：计算值C₁₉H₂₃BrN₄O₃·0.25H₂O：C，51.89；H，5.39；N，12.74。测量值：C，52.10；H，5.31；N，12.88。

部分D

根据实施例118-121中所述的方法使(R)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.0g，6.9mmol)和吡啶-3-硼酸(1.02g，8.27mmol)偶联。进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到1.96g(R)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，晶状固体，m.p.155-156℃。

分析：计算值C₂₄H₂₇N₅O₃：C，66.50；H，6.28；N，16.15。测量值：C，66.37；H，6.22；N，16.37。

实施例488

(R)-3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙烷-1，2-二醇

根据实施例162的方法处理(R)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.3mmol)。产物用甲醇重结晶，得到0.60g(R)-3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙烷-1，2-二醇，白色，晶状固体，m.p.202-204℃。

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅O₃·0.5H₂O：C，62.67；H，6.01；N，17.40。测量值：C，62.58；H，5.99；N，17.29。

实施例489

(S)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例125-135部分A中所述的方法使7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(11.00g，38.26mmol)与(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲烷胺(5.81g，57.4mmol)反应。反应完成后，减压浓缩，残渣用水(100mL)搅拌。过滤分离生成的固体，用乙醇混合2次，减压浓缩。然后固体用乙醚研磨，过滤分离，并溶解在二氯甲烷中。过滤除去不溶杂质，减压浓缩滤液，得到14.05g(S)-(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲基)胺，黄色固体。

部分B

使用实施例152-156部分B，C和D中所述的方法处理(S)-(7-溴-3-硝基喹啉基-4)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲基)胺(10.7g，30.4mmol)。在部分C中加入三乙胺(4.67mL，33.5mmol)，反应搅拌1.5小时后，再加入试剂。反应再搅拌4小时后，减压浓缩，并用于部分D中。在部分D中用HPFC纯化后(用100∶0～78∶22梯度的氯仿∶CMA洗脱)，生成的白色固体与乙醚混合，形成固体。过滤分离固体，得到8.88g(S)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固体，m.p.89-90℃。

分析：计算值C₁₉H₂₂BrN₃O₃：C，54.30；H，5.28；N，10.00。测量值：C，54.31；H，5.25；N，10.00。

部分C

根据实施例1部分H和I中所述的方法使(S)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(8.74g，20.8mmol)氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到4.28g(S)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.184-185℃。

分析：计算值C₁₉H₂₃BrN₄O₃：C，52.42；H，5.33；N，12.87。测量值：C，52.41；H，5.13；N，12.91。

部分D

根据实施例118-121中所述的方法使(S)-7-溴-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.65g，6.09mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(1.19g，7.30mmol)偶联。进行实施例125-135部分F中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到1.43g(S)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.157-158℃。

分析：计算值C₂₄H₂₇N₅O₃·0.3H₂O：C，65.68；H，6.34；N，15.96。测量值：C，65.76；H，6.24；N，16.05。

实施例490

(S-3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙烷-1，2--二醇

根据实施例162的方法处理(S)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-)甲基]-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.72g，1.66mmol)。产物用甲醇重结晶，得到0.38g(S)-3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙烷-1，2-二醇，白色，晶状固体，m.p.203-204℃。

分析：计算值C₂₁H₂₃N₅O₃·0.25H₂O：C，63.38；H，5.95；N，17.60。测量值：C，63.41；H，6.02；N，17.61。

实施例491

2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-2-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐

部分A

根据实施例152-156部分A～D中所述的方法，在部分A中用的1-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基甲基)哌啶(10.0g，46.7mmol)处理7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(12.08g，42.0mmol)。部分A的产物用乙醚研磨，过滤分离。在部分C中，将三乙胺(1.1当量)加到反应中。部分C的反应完成后，减压除去溶剂，残渣用于部分D中。部分D中的色谱纯化后(用100∶0～98∶2梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到叔丁基2-[(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，浅黄色固体。

部分B

根据实施例1部分H和I中所述的方法使叔丁基2-[(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯(8.68g，17.24mmol)氧化和氨化。氧化产物未重结晶。氨化产物用快速硅胶柱色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到叔丁基2-[(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯，白色固体，m.p.190-192℃。

分析：计算值C₂₄H₃₂BrN₅O₃∶C，55.60；H，6.22；N，13.51。测量值：C，55.52；H，6.20；N，13.31。

部分C

根据实施例414中所述的方法部分F使叔丁基2-[(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)甲基]哌啶-1-羧酸酯(4.82g，9.30mmol)和吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(1.67g，10.2mmol)偶联。加入固体乙酸钯(II)(0.0103g，0.046mmol)。反应加热15小时。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～72∶28梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到3.4g叔丁基2-{[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯，白色，晶状固体。

部分D

根据实施例177中所述的方法使叔丁基2-{[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]甲基}哌啶-1-羧酸酯(3.15g，6.10mmol)脱保护，得到2.54g 2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-2-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐，白色固体，m.p.＞250℃。

分析：计算值C₂₄H₂₈N₆O·3HCl·2H₂O：C，51.30；H，6.28；N，14.96。测量值：C，50.95；H，6.38；N，15.10。

实施例492

2-乙氧基甲基-1-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶基-2-]甲基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-2-甲基)-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三盐酸盐(0.60g，1.1mmol)和三乙胺(0.79mL，5.7mmol)在氯仿(50mL)中的溶液冷却至4℃。加入甲烷磺酰氯(0.12mL，1.5mmol)，反应升至环境温度，搅拌过夜。在4℃下于几天内再加入甲烷磺酰氯(2.5当量)。进行实施例178～181中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用约100∶0～70∶30梯度的氯仿∶CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.19g 2-乙氧基甲基-1-1-(甲烷磺酰基)哌啶基-2-]甲基}-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.152-154℃。

分析：计算值C₂₅H₃₀N₆O₃S·0.5H₂O：C，59.62；H，6.20；N，16.69。测量值：C，59.62；H，6.44；N，16.78。

实施例493

N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]苄基}甲烷磺酰胺

部分A

将二氯甲烷(50mL)中的1-(N-BOC-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(5.0g，21mmol)滴加到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(5.81g，20mmol)和三乙胺(5.63mL)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中。反应搅拌16小时，然后相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机馏份用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色晶状固体。用2-丙醇重结晶，得到9.1g叔丁基{4-[(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)甲基]苄基}氨基甲酸酯，黄色粉末。

部分B

将乙基紫精二溴化物(0.069g，0.18mmol)，水(55mL)中的碳酸钾(12.76g，92mmol)和水(55mL)中的次硫酸钠(11.25g，65mmol)相继加到溶液叔丁基{4-[(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)甲基]苄基}氨基甲酸酯(9.0g，18.5mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液中。生成的二相混合物搅拌20小时。反应用水(600mL)和二氯甲烷(500mL)稀释。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取。合并有机馏份，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机馏份用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到8.5g叔丁基{4-[(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)甲基]苄基}氨基甲酸酯，黄褐色无定形固体。

部分C

混合叔丁基{4-[(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)甲基]苄基}氨基甲酸酯(8.46g，18.5mmol)，三乙胺(2.25mL)和二氯甲烷(92mL)。将乙氧基乙酰氯(2.92g，24mmol)滴加到混合物。反应再搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将乙醇(92mL)和三乙胺(10.31mL)加到残渣中，反应在回流温度下加热1.5小时。形成沉淀。反应冷却至室温，然后减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机馏份用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱初始纯化，用梯度CMA洗脱(氯仿中(2-10％))，然后用乙腈重结晶，得到3.4g叔丁基[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基)苄基]氨基甲酸酯，桔黄色晶体。

部分D

将3-氯过氧化苯甲酸(2.91g，9.3mmol，55％纯度)加到叔丁基[4-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基)苄基]氨基甲酸酯(3.2g，6.1mmol)在氯仿(60mL)中的溶液中。反应搅拌1小时，然后用冰浴冷却。加入氢氧化铵(40mL)，反应搅拌10分钟。分2次加入p-甲苯磺酰氯(1.16g，6.1mmol)。除去冷浴，混合物再搅拌16小时。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取。合并有机馏份，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速柱色谱(CMA/氯仿)纯化，随后用乙腈重结晶，得到1.15g叔丁基[4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基)苄基]氨基甲酸酯，棕褐色固体。

部分E

混合叔丁基[4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基)苄基]氨基甲酸酯(1.15g，2.1mmol)，三苯基膦(0.005g)，吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.365g，2.2mmol)和n-丙醇(3.67mL)。将碳酸钠水溶液(2M，1.12mL)和水(0.6mL)加到混合物中，烧瓶中通入氮气。加入甲苯(0.200mL)中的乙酸钯(II)(0.0013g)，烧瓶再次通入氮气。密封烧瓶，在温度为105℃的油浴中加热16小时。反应冷却至室温，混合物用二氯甲烷和水稀释。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取。合并有机馏份，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速柱色谱纯化，用梯度CMA/氯仿洗脱，随后用乙腈重结晶，得到0.725g叔丁基{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]苄基}氨基甲酸酯，絮状白色晶体，m.p.195.5-197.0℃。

分析：计算值C₃₁H₃₄N₆O₃：％C，69.13；％H，6.36；％N，15.60。测量值：％C，68.85；％H，6.34；％N，15.63。

部分F

将叔丁基{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]苄基}氨基甲酸酯(0.660g)加到乙醇盐酸(4M，10mL)中，溶液在回流温度下加热30分钟。反应冷却至室温，减压浓缩。将乙醚和水加到油状残渣中，分离各层。水性馏份用10％氢氧化钠水溶液调节至pH13，然后相继用二氯甲烷和含有5％甲醇的二氯甲烷萃取。合并有机馏份，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到0.526g 1-(4-氨基甲基苄基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.211.0-213.5℃。

分析：计算值C₂₆H₂₆N₆O：％C，71.21；％H，5.98；％N，19.16。测量值：％C，70.85；％H，5.98；％N，19.22。

部分G

将甲烷磺酰氯(0.13mL，1.7mmol)滴加到1-(4-氨基甲基苄基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.520g，1.2mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物中。反应搅拌16小时，然后加入饱和碳酸钠水溶液。分离各层，水性馏份用95∶5的氯仿/甲醇萃取。合并有机馏份，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。生成的固体用快速柱色谱纯化，用梯度CMA(氯仿中2％-10％)作为洗脱液。用2-丙醇最后重结晶，得到0.240g N-{4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-甲基]苄基}甲烷磺酰胺，白色粒状晶体，m.p.228.0-229.0℃。

分析：计算值C₂₇H₂₈N₆O₃S：％C，62.77；％H，5.46；％N，16.27；％S，6.21。

测量值：％C，62.55；％H，5.13；％N，16.15；％S，6.11。

实施例494

N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3-)咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]-4-[(2-二甲基氨基乙氧基)苯基甲基]苯甲酰胺

将4-[(2-二甲基氨基乙氧基)苯基甲基]苯甲酸(0.433g)和1-羟基苯并三唑(0.196g)在氯仿(7mL)中的混合物冷却至0℃，小份地于2分钟内加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚酰胺盐酸盐(0.277g)。混合物搅拌1小时，然后滴加到1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.400g)在无水二甲基乙酰胺(7mL)中的冷冻(0℃)溶液中。除去冷却浴，反应再搅拌16小时。加入水，加入4N盐酸将混合物调节成酸性。水性馏份用乙醚(3×)萃取以除去二甲基乙酰胺。加入氢氧化钠(水中10％)使水性馏份成为碱性，然后水性馏份用二氯甲烷萃取多次。合并有机馏份，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速柱色谱纯化，使用梯度CMA/氯仿作为洗脱液。最后，用乙腈重结晶，得到0.426g N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3-)咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]-4-[(2-二甲基氨基乙氧基)苯基甲基]苯甲酰胺，白色晶状固体，m.p.157.0-161.0℃。

分析：计算值C₄₀H₄₅N₇O₃·1.0H₂O：％C，69.64；％H，6.87；％N，14.21。测量值：％C，69.81；％H，7.07；％N，14.25。

实施例495

N-[2-(4-氨基-2-丁基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]甲烷磺酰胺

部分A

室温下将7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(143.8g，0.5mol)在800mL温DMF是的溶液加到乙二胺在200mL DMF中的搅拌溶液中；反应在室温下搅拌过夜。反应用2L水猝灭，再搅拌1小时。再加入水，混合物搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，在过滤漏斗上空气干燥过夜，得到N¹-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)乙烷-1，2-二胺，黄色固体。

部分B

向N¹-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)乙烷-1，2-二胺(50g，0.167mol)和三乙胺(2当量)在1500mL二氯甲烷中的搅拌溶液中缓慢加入甲烷磺酸酐(1.2当量)，反应在室温下搅拌过夜。加入水(1L)，混合物剧烈搅拌1小时。分离有机层，减压浓缩，得到N-[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺。

部分C

向8L不锈钢Parr容器中加入N-[2-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺(61g)，5％Pt/C催化剂(6.0g)和乙腈(3L)。抽空容器，加入氢(45psi，3.1×10⁵Pa)，在环境温度下摇动过夜。用CELITE过滤剂过滤反应混合物，减压浓缩，得到N-[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺。

部分D

向N-[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)乙基]甲烷磺酰胺(46.4g，0.129mol)在1000mL吡啶中的搅拌溶液中缓慢加入戊酰氯(1.1当量)。1.5小时后，混合物为黄色并浑浊。然后反应混合物加热回流12小时，冷却至环境温度，减压浓缩。残渣大部分溶解在10％HCl中，调节至pH1。通过加入50％氢氧化钠水溶液将生成的悬浮液调节至pH12，搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，空气干燥，得到45g N-[2-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]甲烷磺酰胺，浅灰色/绿色固体。

部分E

将3-氯过氧化苯甲酸(1.0当量，50％纯原料)加到N-[2-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]甲烷磺酰胺(44g，103.4mmol)在1000mL二氯甲烷中的溶液中。2小时后，加入浓氢氧化铵溶液(600mL)。反应搅拌15分钟后，小份地缓慢加入p-甲苯磺酰氯(1.1当量)。反应在室温下搅拌过夜，然后剧烈搅拌下加入水和碳酸钾。形成沉淀，过滤分离，得到N-[2-(4-氨基-7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-乙基]甲烷磺酰胺。

部分F

根据实施例440-455部分D中所述过程使N-[2-(4-氨基-7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]甲烷磺酰胺与乙烯基三氟硼酸钾偶联，用乙腈重结晶，得到N-[2-(4-氨基-2-丁基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]甲烷磺酰胺，白色固体。

实施例496

1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲

部分A

剧烈搅拌N¹-(7-溴-3-硝基喹啉基-4-)乙烷-1，2--二胺(40g，0.129mol)，三乙胺(3.0当量)和1L二氯甲烷的混合物，同时滴加异丙基异氰酸酯(1.1当量)。随着反应进行，变得均匀，然后形成黄色沉淀。4小时后，减压除去二氯甲烷。过滤分离黄色固体，空气干燥过夜，得到43g 1-(2-甲基乙基)-3-[2-(3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]脲。

部分B

向8L不锈钢Parr容器中加入1-(2-甲基乙基)-3-[2-(3-硝基喹啉基-4-氨基)乙基]脲(44g，0.111mol)，5％铂炭(5g)和乙腈(4000mL)。抽空容器，充入氢，剧烈摇动6小时。HPLC和TLC分析表明反应未完成。再加入催化剂(5g)，容器置于氢压力下，摇动过夜。过滤反应混合物，减压浓缩，得到1-[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲。

部分C

向1-[2-(3-氨基-7-溴喹啉基-4-氨基)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲(27.2g，0.0743mol)在600mL吡啶中的搅拌溶液中缓慢加入乙氧基乙酰氯(1.1当量)。1.5小时后，混合物为黄色并浑浊。然后反应混合物在80℃下加热12小时，然后减压浓缩。残渣溶解在水和饱和碳酸钾水溶液中，并剧烈搅拌3小时。过滤分离沉淀，空气干燥48小时，得到32g 1-[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲。

部分D

使用实施例495部分E中所述的方法氧化和氨化1-[2-(7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲(31g，71.4mmol)。分离出产物，用乙腈重结晶，得到1-[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲。

部分E

根据实施例440-455部分D中所述的过程使1-[2-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲与乙烯基三氟硼酸钾偶联，得到N-[2-(4-氨基-2-丁基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)乙基]-3-(2-甲基乙基)脲，白色固体。

MS(APCI)m/z 397.2(M+H)⁺。

实施例497-500

根据实施例440-463部分D中所述的过程使下表中的溴化物原料与乙烯基三氟硼酸钾偶联，用乙腈重结晶，得到下表中的产物。

实施例497-500

实施例	产物名称	形式	MS(APCI)m/z(M+H)⁺	分析
实施例	产物名称	形式	MS(APCI)m/z(M+H)⁺	分析	497	2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	325.1	计算值C₁₉H₂₄N₄O：C，70.34；H，7.46；N，17.27。测量值：C，69.99；H，7.60；N，17.36。
498	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	341.1	计算值C₁₉H₂₄N₄O₂：C，67.04；H，7.11；N，16.46。测量值：C，66.09；H，7.41；N，16.16.	497	2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	325.1
498	1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇	白色固体	341.1		499	1-(2-甲基丙基)-8-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	267.2	未测量
500	2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	341.1	未测量	499	1-(2-甲基丙基)-8-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺	白色固体	267.2	未测量

实施例501-506

使用实施例440-455部分E中所述的方法使下表中的乙烯基化合物与3-溴吡啶偶联，得到下表中表示和命名的产物。

实施例501-506

实施例507

(E)-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(2-吡啶基-2-乙烯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

向安装有磁力搅拌杆的厚壁玻璃管中加入甲苯(20mL/g)，乙酸钯(II)(0.1当量)，三-邻甲苯基膦(0.3当量)，三乙胺(3.0当量)，2-乙烯基吡啶(1.0当量)和7-溴-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0当量)。玻璃管中充入氮气，并密封。反应混合物在120℃下加热24-48小时。反应混合物冷却，然后减压浓缩。固体残渣在二氯甲烷和水间分配，通过加入10％氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH12。分离有机层，用快速硅胶色谱纯化(用100∶0～90∶10梯度的氯仿∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到(E)-2-乙氧基甲基-1-(3-甲氧基丙基)-7-(2-吡啶基-2-乙烯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。

MS(APCI)m/z 418.2(M+H)⁺。

实施例508-557

部分A

将浓盐酸(～15mL)加到叔丁基[4-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯(3.19g，6.7mmol)在乙醇(6.4mL)中的悬浮液中，反应搅拌30分钟。通过加入50％氢氧化钠水溶液将反应调节至pH13。形成沉淀，过滤分离，用1％碳酸钠洗涤，在过滤漏斗上干燥过夜，得到1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，含有一些水。

部分B

将1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，5.3mmol)在氯仿(20mL)中的悬浮液冷却至0℃，于8分钟内缓慢加入异丙基异氰酸酯(5.3mmol)在氯仿(3mL/g)中的溶液。1小时后，再加入氯仿中的异丙基异氰酸酯(0.53mmol)。2.5小时后，再次加入异丙基异氰酸酯(2.15mmol)。过滤分离沉淀，用冷氯仿洗涤，在过滤漏斗上干燥过夜，得到1.99g N-{4-[4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-(1-甲基乙基)脲，白色固体。

部分C

根据实施例20-65中所述的过程使N-{4-[4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-(1-甲基乙基)脲与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例508-557

实施例558-582

部分A

将1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.42g，6.4mmol)和三乙胺(0.99mL，7.1mmol)在氯仿(240mL)中的悬浮液冷却至0℃，于5分钟内滴加环戊烷碳酰氯(0.78mL，6.4mmol)。反应搅拌10分钟，相继用水(50mL)和1％碳酸钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用异丙醇∶水(10mL/g和1.7mL/g)研磨，过滤分离。减压浓缩滤液，用异丙醇重结晶(5mL/g)。合并两次的固体，在真空炉中干燥过夜，得到1.51g N-{4-[4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}环戊烷甲酰胺，浅黄色固体。

部分B

根据实施例20-65中所述的过程使N-4-[4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-环戊烷甲酰胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例558-582

实施例583-611

部分A

将7-溴-2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(4.0g，8.1mmol)和三乙胺(5.67mL，40.7mmol)在氯仿(300mL)中的溶液冷却至0℃，滴加4-吗啉碳酰氯(0.95mL，8.1mmol)。反应升至环境温度，搅拌过夜后，用氯仿(200mL)稀释；相继用水(200mL)，2M碳酸钠(2×200mL)，水(200mL)和盐水(200mL)洗涤；减压浓缩。残渣用乙酸乙酯研磨，然后用乙腈重结晶，得到3.64g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-{[1-(吗啉基-4-羰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.198-199℃。

分析：计算值C₂₄H₃₁BrN₆O₃：C，54.24；H，5.88；N，15.81。测量值：C，54.27；H，5.64；N，15.87。

部分B

根据实施例20-65中所述的过程使7-溴-2-乙氧基甲基-1-{[1-(吗啉基-4-羰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例583-611

实施例612-642

部分A

将盐酸(100mL，4M 1，4-二噁烷溶液in)加到叔丁基[4-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-)丁基]氨基甲酸酯(10.0g，20.3mmol)中，反应搅拌1小时。通过加入氢氧化钠球及少量水将反应调节至pH11。加入氯仿(300mL)，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，在干燥炉中干燥过夜，得到5.60g 1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体。

部分B

将甲烷磺酰氯(0.44mL，5.7mmol)加到1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.04g，5.2mmol)和三乙胺(0.94mL，6.8mmol)在氯仿(100mL)中的悬浮液中，反应搅拌4小时。加入水；形成沉淀。通过加入50％氢氧化钠水溶液将水层调节至pH10。过滤分离沉淀，用冷氯仿洗涤，在过滤漏斗上干燥过夜。加入从另一次实验中得到的原料，重复全过程，以消除未反应的原料。得到N-{4-[4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺(2.95g)，白色固体。

部分C

根据实施例20-65中所述的过程使N-{4-[4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例612-642

实施例643-663

部分A

将1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，5.1mmol)在氯仿(36mL)中的溶液冷却至0℃，缓慢加入异丙基异氰酸酯(0.50mL，5.4mmol)在氯仿(4mL)中的冷溶液。形成沉淀，反应搅拌45分钟。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)研磨，过滤分离沉淀，在干燥炉中干燥3天，得到1.86g N-{4-[4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-(1-甲基乙基)脲，白色固体，m.p.211℃。

分析：计算值C₂₁H₂₉BrN₆O₂：C，52.83；H，6.12；N，17.60。测量值：C，52.52；H，6.13；N，17.29。

部分B

根据实施例20-65中所述的过程使N-{4-[4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-N′-(1-甲基乙基)脲与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例643-663

实施例664-703

实施例20-65中所述的过程使1-{3-[4-氨基-7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-l-]丙基}吡咯烷-2-酮与适当硼酸或硼酸酯偶联根据。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例664-703

实施例704-738

根据实施例20-65中所述的过程使1-{3-[4-氨基-8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丙基}吡咯烷-2-酮与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例704-738

实施例739-762

部分A

根据实施例583-611部分A中所述的方法用异丁酰氯(0.85mL，8.1mmol)处理7-溴-2-乙氧基甲基-1-(哌啶基-4-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(4.0g，8.1mmol)和三乙胺(5.67mL，40.7mmol)在氯仿(300mL)中的溶液。1小时后反应完成。用乙酸乙酯研磨后，固体用乙酸乙酯重结晶，然后用热乙腈研磨，过滤分离，得到3.63g 7-溴-2-乙氧基甲基-1-{[1-(2-甲基丙基羰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，m.p.199-200℃。

分析：计算值C₂₃H₃₀BrN₅O₂：C，56.56；H，6.19；N，14.34。测量值：C，56.49；H，6.33；N，14.12。

部分B

根据实施例20-65中所述的过程使7-溴-2-乙氧基甲基-1-{[1-(2-甲基丙基羰基)哌啶基-4-]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例739-762

实施例763-785

部分A

于5分钟内将环戊烷碳酰氯(0.80mL，6.6mmol)滴加到1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，5.1mmol)和三乙胺(0.78mL，5.6mmol)在氯仿(200mL)中的悬浮液中。反应搅拌2.5小时，然后在冰箱中放置3天。再加入环戊烷碳酰氯(0.18mL)，反应搅拌30分钟，按实施例558-583进行处理。粗产物用异丙醇重结晶(13mL/g)，过滤分离，在过滤漏斗上干燥过夜，得到1.60g N-{4-[4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}环戊烷甲酰胺，白色固体。

部分B

根据实施例20-65中所述的过程使N-4-[4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}-环戊烷甲酰胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例763-785

实施例786-806

部分A

将1-(4-氨基丁基)-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.27g，8.7mmol)和三乙胺(3.82mL，11.3mmol)在氯仿(165mL)中的悬浮液冷却至0℃。缓慢加入甲烷磺酰氯(1.37mL，9.6mmol)在氯仿(10mL)中的冷溶液。15分钟后，反应升至环境温度。于几天内加入三乙胺(3.74mL)和甲烷磺酰氯(2.12mL)，使反应完成。减压浓缩反应，残渣在1％碳酸钠水溶液和氯仿间分配。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和50％氢氧化钠水溶液将水层调节至pH13。过滤分离沉淀，空气干燥，与另一次实验的原料合并。粗产物用异丙醇∶水(15mL/g∶1.5mL/g)重结晶，在干燥炉中干燥几天，得到1.48g N-{4-[4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺，白色固体。

部分B

根据实施例20-65中所述的过程使N-{4-[4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1-]丁基}甲烷磺酰胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例786-806

实施例807-860

根据实施例20-65中所述的过程使1-(4-氨基-8-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例807-860

实施例861-921

根据实施例20-65中所述的过程使1-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例861-921

实施例922-955

将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-(吡啶基-3)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(39mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.024mL，0.14mmol，1.4当量)在氯仿(2mL)中的溶液。试管封口，放在摇动器上在环境温度下过夜。然后将一滴去离子水加到试管中，真空离心除去溶剂。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明每个实施例所用的试剂，及生成化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例922-955

实施例956-981

部分A

根据中所述的过程实施例1部分J使1-(4-氨基-7-溴-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1)-2-甲基丙-2-醇(2.62g，6.67mmol)和3-(N-叔丁氧基碳酰类氨基甲基)苯基硼酸(2.0g，8.0mmol)偶联。加入乙酸钯(II)，5mg/mL甲苯溶液。反应加热4小时，进行实施例125-135中所述的过程。粗产物用HPFC纯化(用100∶0～80∶20梯度的氯仿∶CMA洗脱)，得到2.94g叔丁基{3-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-]苄基}氨基甲酸酯，白色固体。

部分B

将盐酸(30mL，3M乙醇溶液)加到部分A原料中，反应加热回流30分钟。形成沉淀。加入乙醚，过滤分离沉淀，用乙醚洗涤和空气干燥，得到白色固体。固体在2M碳酸钠水溶液，盐水和氯仿间分配。水层用氯仿萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残渣用HPFC纯化(用100∶0～50∶50梯度的氯仿∶CMA洗脱)。生成的白色固体用乙腈重结晶，过滤分离，用洗涤冷乙腈和空气干燥，得到1.7g 1-[4-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇，白色固体。

部分C

将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-[4-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-1]-2-甲基丙-2-醇(40mg，0.097mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.022mL，0.12mmol，1.25当量)在氯仿(2mL)中的溶液。试管封口，放在摇动器上在环境温度下过夜。真空离心除去溶剂。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明每个实施例所用的试剂，及生成化合物的结构和分离出的三氟乙酸酯盐的精确质量。

实施例956-981

实施例982-1020

根据实施例20-65中所述的过程使7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当硼酸或硼酸酯偶联。根据上述方法用制备性HPLC纯化产物。下表表明在每个实施例中得到的化合物结构和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例982-1020

人细胞中的细胞因子诱导

当使用下述方法测试时，发现许多本发明的化合物通过诱导干扰素α和/或肿瘤坏死因子α的制备可调节细胞因子生物合成。特别实例包括但不限于如下实施例的化合物1-10，12，16，18-21，24-31，43，44，51，54，55，63，66-101，103-117，119，121-203，205-390，392-400，403-407，409-412，414-418，420，425，426，428，430-440，442-446，464-466，468，472-474，476，493，494，508-663，807-830，832-837，839-841，843，844，847-849，852，856，858，860-916和922-955。

体外人血细胞系统被用于分析细胞因子诱导。按测试Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于对干扰素和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN和TNF)的测量，它们分泌进培养基中。

培养基用血细胞的制备

通过静脉穿刺将健康人捐赠者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸缓冲盐(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)将血液稀释至1∶1。收集PBMC层，用DPBS或HBSS洗涤2次，并以4×10⁶细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到48孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA或Becton DickinsonLabware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等体积的RPMI完全培养基，培养基中含有测试化合物。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。化合物通常在浓度30-0.014μM的范围内测试。

孵育

测试化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培养基的每一孔中，在各孔中连续稀释3倍。然后将等体积的PBMC悬浮液加到各孔中，将测试化合物浓度调到所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度是2×10⁶细胞/mL。各板用消毒塑料盖盖住，温和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。

分离

孵育后，各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。用消毒聚丙烯吸管除去不含细胞的培养上清液，并转移到消毒聚丙烯管中。样品在-30～-70℃保持，直到分析。对于干扰素(α)通过ELISA分析样品，对于肿瘤坏死因子(α)通过ELISA或IGEN分析样品。

通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)

使用从PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物种试剂盒通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果以pg/mL表示。

使用从Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。任选，可通过ORIGEN M-系列免疫分析测定TNF浓度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGENM-8分析器上读数。免疫分析使用人TNF捕获器并检测从BiosourceInternational，Camarillo，CA得到的抗体对。结果以pg/mL表示。

小鼠细胞中的TNF-α抑制

当使用下述方法测试时，发现某些本发明的化合物通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的制备可调节细胞因子生物合成。特别实例包括但不限于实施例14，15和481的化合物。

通过脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬细胞系Raw 264.7分析化合物对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制备的抑制。

单一浓度分析：

培养基用血细胞制备

通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI中为3×10⁵细胞/mL。细胞悬浮液(100μL)加到96-孔平底消毒组织培养板上(Becton Dickinson Labware，LincolnPark，NJ)。最终细胞浓度为3×10⁴细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在5μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC₇₀浓度。

孵育

将测试化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微浓度测定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(1μL，EC₇₀浓度-10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。

TNF-α分析

孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。

剂量响应分析：

培养基用血细胞制备

通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％FBS的RPMI中为4×10⁵细胞/mL。细胞悬浮液(250μL)加到48-孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA)。最终细胞浓度为1×10⁵细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC₇₀浓度。

孵育

将测试化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微浓度测定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(200μL，EC₇₀浓度-10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。

TNF-α分析

示例性化合物

某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式(XLV)结构，其中R₁，R₂和R₃定义如下。

R₁取代基：

4-甲烷磺酰基氨基丁基(仅表示环系的一部分)

2-羟基-2-甲基丙基(仅表示环系的一部分)

2-甲基丙基(仅表示环系的一部分)

2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基(仅表示环系的一部分)

3-甲氧基丙基(仅表示环系的一部分)

及

2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基(仅表示环系的一部分)

R₂取代基：

乙氧基甲基(仅表示环系的一部分)

甲氧基甲基(仅表示环系的一部分)

乙基(仅表示环系的一部分)

氢(仅表示环系的一部分)

及

2-甲氧基乙基(仅表示环系的一部分)

R₃取代基：

吡啶基-3-(与环系相连)

5-羟基甲基吡啶基-3-(与环系相连)

吡啶基-4-(与环系相连)

2-乙氧基苯基(与环系相连)

及

3-(吗啉-4-羰基)苯基(与环系相连)

某些示例性化合物具有上式(XLV)结构并包括下面的取代基，其中表中的每一行代表特定的化合物。

R₁	R₂	R₃
R₁	R₂	R₃	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	吡啶基-4-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	吡啶基-4-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	吡啶基-4-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	吡啶基-4-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	吡啶基-4-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	2-乙氧基苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	吡啶基-4-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	2-乙氧基苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	吡啶基-4-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	吡啶基-4-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	2-乙氧基苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	2-乙氧基苯基
4-甲烷磺酰基氨基丁基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-
4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基	4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-	4-甲烷磺酰基氨基丁基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-	2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-	2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-
2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-
2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-4-	2-羟基-2-甲基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-4-	2-羟基-2-甲基丙基	乙基	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-羟基-2-甲基丙基	乙基	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-羟基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-4-

2-羟基-2-甲基丙基	氢	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	氢	2-乙氧基苯基	2-羟基-2-甲基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-	2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-	2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-	2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-
2-甲基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-
2-甲基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-
2-甲基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-
2-甲基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-	2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-	2-甲基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-	2-甲基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-	2-甲基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲基丙基	乙基	吡啶基-3-
2-甲基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲基丙基	乙基	吡啶基-3-
2-甲基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲基丙基	乙基	吡啶基-4-
2-甲基丙基	乙基	2-乙氧基苯基	2-甲基丙基	乙基	吡啶基-4-
2-甲基丙基	乙基	2-乙氧基苯基	2-甲基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲基丙基	氢	吡啶基-3-	2-甲基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲基丙基	氢	吡啶基-3-	2-甲基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲基丙基	氢	吡啶基-4-	2-甲基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲基丙基	氢	吡啶基-4-	2-甲基丙基	氢	2-乙氧基苯基
2-甲基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲基丙基	氢	2-乙氧基苯基
2-甲基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-
2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-
2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-
2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基	2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-
2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基	2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-	2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-4-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	吡啶基-4-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	2-乙氧基苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	2-乙氧基苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-3-

2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-4-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	吡啶基-4-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	2-乙氧基苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	2-乙氧基苯基
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-
2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-	2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-	3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-	3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基
3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基
3-甲氧基丙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-
3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基	3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-
3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基	3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
3-甲氧基丙基	乙基	吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
3-甲氧基丙基	乙基	吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	乙基	吡啶基-4-	3-甲氧基丙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	乙基	吡啶基-4-	3-甲氧基丙基	乙基	2-乙氧基苯基
3-甲氧基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	3-甲氧基丙基	乙基	2-乙氧基苯基
3-甲氧基丙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	3-甲氧基丙基	氢	吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	氢	吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	氢	吡啶基-4-
3-甲氧基丙基	氢	2-乙氧基苯基	3-甲氧基丙基	氢	吡啶基-4-
3-甲氧基丙基	氢	2-乙氧基苯基	3-甲氧基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基
3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基
3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-	3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-	3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-	3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基
3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基
3-甲氧基丙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	吡啶基-4-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	2-乙氧基苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	吡啶基-4-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	2-乙氧基苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	甲氧基甲基	3-(吗啉-4-羰基)苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	吡啶基-4-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	2-乙氧基苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	吡啶基-4-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	2-乙氧基苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基

2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	5-羟基甲基吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	吡啶基-4-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	2-乙氧基苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	吡啶基-4-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	2-乙氧基苯基	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	氢	3-(吗啉-4-羰基)苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-3-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	5-羟基甲基吡啶基-3-
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	吡啶基-4-	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基
2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	3-(吗啉-4-羰基)苯基′	2-[3-(1-甲基乙基)脲基]乙基	2-甲氧基乙基	2-乙氧基苯基

本文中引述的专利、专利文件和出版物以其全部内容作为参考，好象每个都单独存在。本领域所属技术人员在不脱离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种修改和变化。应该理解，本发明不应被解释为被本文所述的这些示例性实施方案和实施例不适当地限制，这些实施例和实施方案仅代表本发明范围内的实施例，本发明仅由下面的权利要求书来限定。

Claims

1.一种下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可是未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可是未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

X选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基、亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，或者以其封端，且任选插入有一种或多种-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

R₄选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷基氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亚烷基氧基、且在烷基、链烯基、炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

Q选自键、-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-及-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

4.如权利要求1所述的化合物或盐，其中-Z-是键。

5.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar。

6.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar′-Y-R₄或-Z-Ar′-X-Y-R₄。

7.如权利要求1所述的化合物或盐，其中n是0。

8.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R′选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

9.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R″选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

10.一种下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基、二者都可是未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基、亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，或者以其封端、且任选插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷基氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)亚烷基氧基、且在烷基、链烯基、炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-及-N(R₄)-；

Q选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、及-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)、及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

11.如权利要求10所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

12.如权利要求10所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

13.如权利要求10所述的化合物或盐，其中-Z-是键。

14.如权利要求10所述的化合物或盐，其中n是0。

15.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar。

16.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R₃选自苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基和呋喃基；每个都可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、羧基和氰基。

17.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar′-Y-R₄，Z-Ar′-X-Y-R₄或-Z-Ar′-R₅。

18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中Ar′是苯基或吡啶基；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-C(O)-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，及

-C(R₆)-N(OR₉)-；

其中Q选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

R₈选自氢、C_1-4烷基和烷氧基亚烷基；

X是C_1-4亚烷基；

R₄选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基；及

R₅是

19.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R₁选自烷基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、羟烷基、烷磺酰基亚烷基、-X-Y-R₄及-X-R₅；其中X是亚烷基；Y选自-N(R₈)-C(O)-、-N(R₈)-S(O)₂-、-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，及

R₄选自烷基，芳基和杂芳基；及R₅选自

和

20.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、烷基和烷氧基亚烷基。

21.一种下式(IIa)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，及

-Z-Ar′-Y-R₄；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基、亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，或一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-CR₆-，

-CR₆-O-，

-O-CR₆-，

-O-C(O)-O-，

-NR₈-Q-，

-CR₆-NR₈-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、亚甲二氧基，卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、且在烷基、链烯基、炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

每个存在的R₈独立地选自氢、烷基和芳基烷基；

R₉选自氢和烷基；

A选自-O-、-S(O)_0-2-、-NR₄-及-CH₂-；

Q选自-CR₆-、-SO₂-、-CR₆-NR₈-W-、-SO₂-NR₈-、-CR₆-O-及-CR₆-N(OR₉)-；

V选自-CR₆-、-O-CR₆-及-NR₈-CR₆-；

W选自键、-C(O)-及-SO₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

23.如权利要求21所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

24.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₁是R₄或-X-Y-R₄。

25.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₁是烷基或羟烷基。

26.如权利要求24所述的化合物或盐，其中-X-是C_2-6亚烷基。

27.如权利要求24所述的化合物或盐，其中-Y-是-S(O)_0-2-或-NR₈-Q-。

28.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₂是R₄。

29.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₂是烷基或烷氧基烷基。

30.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar。

31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中-Z-是键。

32.如权利要求30所述的化合物或盐，其中-Ar是未取代的芳基或杂芳基。

33.如权利要求32所述的化合物或盐，其中-Ar是苯基，噻吩基或吡啶基。

34.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₃连接在7-位。

35.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R₃连接在8-位。

36.如权利要求21所述的化合物或盐，其中n是0。

37.一种下式(III)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

X′是C_2-8亚烷基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-及-N(R₄)-；

Q选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-及-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

39.如权利要求37所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

40.如权利要求37所述的化合物或盐，其中X′是-CH₂-C(CH₃)₂-。

41.如权利要求37所述的化合物或盐，其中R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

42.如权利要求37所述的化合物或盐，其中R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

43.如权利要求37所述的化合物或盐，其中R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷磺酰基氨基、芳磺酰基氨基、烷碳酰基氨基、芳碳酰基氨基、烷磺酰基氨基亚烷基、芳磺酰基氨基亚烷基、烷碳酰基氨基亚烷基和芳碳酰基氨基亚烷基。

44.一种下式(IV)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基、亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，或者以其封端，且任选插入有一种或多种-O-基团；

X′是C_2-8亚烷基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)O₂-、-CH₂-及-N(R₄)-；

Q选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-及-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

45.如权利要求44所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

46.如权利要求44所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

47.如权利要求44所述的化合物或盐，其中X′是-CH₂-C(CH₃)₂-。

48.如权利要求44所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

49.如权利要求44所述的化合物或盐，其中R₄选自烷基、芳基和杂芳基。

50.如权利要求44所述的化合物或盐，其中R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的，或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素，烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷磺酰基氨基，芳磺酰基氨基，烷碳酰基氨基，芳碳酰基氨基，烷磺酰基氨基亚烷基，芳磺酰基氨基亚烷基，烷碳酰基氨基亚烷基和芳碳酰基氨基亚烷基。

51.一种下式(V)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

X′是C_2-8亚烷基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)O₂-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

52.如权利要求51所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

53.如权利要求51所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

54.如权利要求51所述的化合物或盐，其中X′是-CH₂-C(CH₃)₂-。

55.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

56.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

57.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可为未取代的或者可以被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷磺酰基氨基、芳磺酰基氨基、烷碳酰基氨基、芳碳酰基氨基、烷磺酰基氨基亚烷基、芳磺酰基氨基亚烷基、烷碳酰基氨基亚烷基和芳碳酰基氨基亚烷基。

58.一种下式(VI)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基、亚链烯基和亚炔基任选插入有亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基或者以其封端，且任选插入有一种或多种-O-基团；

X′是C_2-8亚烷基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)O₂-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

59.如权利要求58所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

60.如权利要求58所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

61.如权利要求58所述的化合物或盐，其中Q是-C(O)-，-S(O)₂-，或-C(O)-NH-。

62.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

63.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R₄选自烷基，芳基和杂芳基。

64.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷磺酰基氨基、芳磺酰基氨基、烷碳酰基氨基、芳碳酰基氨基、烷磺酰基氨基亚烷基、芳磺酰基氨基亚烷基、烷碳酰基氨基亚烷基和芳碳酰基氨基亚烷基。

65.一种下式(VII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

X′是C_2-8亚烷基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)O₂-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

66.如权利要求65所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

67.如权利要求65所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

68.如权利要求65所述的化合物或盐，其中R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

69.如权利要求65所述的化合物或盐，其中R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷磺酰基氨基、芳磺酰基氨基、烷碳酰基氨基、芳碳酰基氨基、烷磺酰基氨基亚烷基、芳磺酰基氨基亚烷基、烷碳酰基氨基亚烷基和芳碳酰基氨基亚烷基。

70.如权利要求65所述的化合物或盐，其中每个R₅独立地选自：

和

71.一种下式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)O₂-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

72.如权利要求71所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

73.如权利要求71所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

74.如权利要求71所述的化合物或盐，其中R₂选自氢，C_1-4烷基和C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基。

75.如权利要求71所述的化合物或盐，其中R₃是苯基或吡啶基，其中任一个可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基选自卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷磺酰基氨基、芳磺酰基氨基、烷碳酰基氨基、芳碳酰基氨基、烷磺酰基氨基亚烷基、芳磺酰基氨基亚烷基、烷碳酰基氨基亚烷基和芳碳酰基氨基亚烷基。

76.如权利要求71所述的化合物或盐，其中R₄选自C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-4烷基-O-C_1-4亚烷基和芳基-O-C_1-4亚烷基。

77.如权利要求76所述的化合物或盐，其中R₄选自2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-甲氧基丙基和苯氧基乙基。

78.一种下式(XLVII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，及

-Z-Ar′-X-R₅；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基、二者都可为未取代的或者可被一种或多种取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环烷基、氨基、烷氨基和二烷基氨基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Z选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

79.一种下式(XLVIII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

80.一种下式(XLVI)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，及

-X-R₅；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个Z独立地选自键、亚烷基、亚链烯基和亚炔基；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、烷基、烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-及-N(R₄)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-及-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

81.如权利要求80所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

82.如权利要求80所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF的生物合成。

83.如权利要求80所述的化合物或盐，其中Z是键。

84.如权利要求80所述的化合物或盐，其中Ar′是亚苯基。

85.如权利要求80所述的化合物或盐，其中R₁选自烷基、羟烷基及-X-Y-R₄，其中X是亚烷基，Y选自-N(R₈)-C(O)-、-N(R₈)-S(O)₂-及-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，R₄是烷基。

86.如权利要求80所述的化合物或盐，其中R₂选自氢，烷基和烷氧基亚烷基。

87.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

88.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求10所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

89.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求21所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

90.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求37所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

91.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求44所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

92.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求51所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

93.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求58所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

94.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求65所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

95.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求71所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

96.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求80所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

97.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求2所述的化合物或盐。

98.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求11所述的化合物或盐。

99.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求22所述的化合物或盐。

100.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求38所述的化合物或盐。

101.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求45所述的化合物或盐。

102.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求52所述的化合物或盐。

103.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求59所述的化合物或盐。

104.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求66所述的化合物或盐。

105.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求72所述的化合物或盐。

106.一种诱导动物细胞因子生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求81所述的化合物或盐。

107.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求3所述的化合物或盐。

108.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求12所述的化合物或盐。

109.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求23所述的化合物或盐。

110.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求39所述的化合物或盐。

111.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求46所述的化合物或盐。

112.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求53所述的化合物或盐。

113.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求60所述的化合物或盐。

114.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求67所述的化合物或盐。

115.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求73所述的化合物或盐。

116.一种抑制动物TNF生物合成的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求82所述的化合物或盐。

117.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求2所述的化合物或盐。

118.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求11所述的化合物或盐。

119.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求22所述的化合物或盐。

120.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求38所述的化合物或盐。

121.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求45所述的化合物或盐。

122.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求52所述的化合物或盐。

123.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求59所述的化合物或盐。

124.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求66所述的化合物或盐。

125.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求72所述的化合物或盐。

126.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求81所述的化合物或盐。

127.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求2所述的化合物或盐。

128.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求11所述的化合物或盐。

129.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求22所述的化合物或盐。

130.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求38所述的化合物或盐。

131.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求45所述的化合物或盐。

132.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求52所述的化合物或盐。

133.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求59所述的化合物或盐。

134.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求66所述的化合物或盐。

135.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求72所述的化合物或盐。

136.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给予所述动物有效量的如权利要求81所述的化合物或盐。