CN1235900C - 硫醚取代的咪唑并喹啉 - Google Patents

硫醚取代的咪唑并喹啉 Download PDF

Info

Publication number
CN1235900C
CN1235900C CNB028243757A CN02824375A CN1235900C CN 1235900 C CN1235900 C CN 1235900C CN B028243757 A CNB028243757 A CN B028243757A CN 02824375 A CN02824375 A CN 02824375A CN 1235900 C CN1235900 C CN 1235900C
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
imidazo
amine
butyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028243757A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1599741A (zh
Inventor
詹森·D·邦克
约瑟·F·德拉里亚
拜伦·A·梅里尔
马修·R·拉德默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN1599741A publication Critical patent/CN1599741A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1235900C publication Critical patent/CN1235900C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供用作免疫反应调节剂的在1-位含有硫醚官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。本发明的化合物和组合物可诱导多种细胞因子的生物合成和可用于治疗各种疾病，包括病毒疾病和肿瘤疾病。

Description

硫醚取代的咪唑并喹啉
发明领域
本发明涉及在1-位含有硫醚官能团的咪唑并喹啉化合物，以及涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的另一个方面涉及这些化合物用作免疫调节剂的用途，用于诱导动物体内细胞因子的生物合成和治疗各种疾病，包括病毒和肿瘤疾病。
发明背景
对1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的第一个可靠的报告是，Backman等人在J.Org.Chem.，15，1278-1284(1950)中描述了1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成，其可能用作抗疟药。随后，报道了多种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，Jain等人在J.Med.Chem.，11，第87-92页(1968)中合成了化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其作为可能的抗惊厥剂和心血管药。另外，Baranov等人在Chem.Abs.85，94362(1976)中报道了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，和Berenyi等人在J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)报道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒药、支气管扩张药和免疫调节剂。这些特别在US专利4,689,338、4,698,348、4,929,624、5,037,986、5,268,376、5,346,905、和5,389,640中有所描述，所有所述文献被引入本文作为参考。
继续有对咪唑并喹啉环系进行研究的需要。
在1位具有含醚取代基的某些1H-咪唑并[4，5-c]-1.5-二氮杂萘-4-胺、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺是已知的。这些在US专利5,268,376、5,389,640、5,494,916和WO 99/29693中有所描述。
尽管有确定化合物可用作免疫反应调节剂的这些努力，仍然需要这样一些化合物，它们能够通过诱导细胞因子的生物合成或其它机制调整免疫反应。
发明概述
我们发现一类新型的可用于诱导动物体内细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供在1-位具有含硫醚取代基的咪唑并喹啉-4-胺和四氢咪唑并喹啉-4-胺化合物。所述化合物由式(I)和(II)定义，其在下文中有更详细地定义。这些化合物共有的通用结构式为：
Figure C0282437500061
其中对于具有式(I)和(II)的每类化合物，X、Z、R1、R2和R如本文所定义。
当施用于动物时，由于式(I)和(II)化合物具有诱导细胞因子生物合成和其它调整免疫反应的能力，因此其可用作免疫反应调节剂。这使得这些化合物可用于治疗各种对免疫反应的这种改变有反应的疾病，如病毒疾病和肿瘤。
本发明进一步提供包含所述免疫反应调节化合物的药物组合物，和通过给动物施用式(I)或(II)化合物，诱导动物体内细胞因子的生物合成、治疗动物体内的病毒感染、和/或治疗动物体内的肿瘤疾病的方法。
另外，本发明提供合成本发明的化合物的方法。
发明详述
如上所述，我们发现某些化合物诱导动物体内细胞因子的生物合成和调节免疫反应。这些化合物由以下所示的式(I)和(II)表示。
由式(I)表示本发明的在1-位具有硫醚官能团的咪唑并喹啉化合物，或其药学可接受的盐：
其中：X为-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；
Z为-S-、-SO-、或-SO2-；
R1选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R4-芳基；
-R4-杂芳基；
-R4-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
-由一个或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地为H和C1-10烷基；
R4为烷基或烯基；
每个Y独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0到4；和
每个存在的R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
本发明还包括在1-位具有含硫醚取代基的四氢咪唑并喹啉化合物。这些四氢咪唑并喹啉化合物，或其药学可接受的盐由式(II)表示：
Figure C0282437500091
其中：
X为-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；
Z为-S-、-SO-或-SO2-；
R1选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R4-芳基；
-R4-杂芳基；和
-R4-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
-由一个或多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地为H或C1-10烷基；
R4为亚烷基或亚烯基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
n为0到4；和
每个存在的R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
化合物的制备
可根据反应方案I制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义。
在反应方案I的步骤(1)中，式X的4-氯-3-硝基喹啉与式HO-X-NH2的胺反应，得到式XI的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可通过在三乙胺的存在下把胺加入到式X化合物的适当溶剂如氯仿或二氯甲烷的溶液中以及任选加热进行。许多式X的喹啉化合物为已知化合物(参见，例如，US专利4,689,338，所述文献被引入本文作为参考)。许多式HO-X-NH2的胺为市售的，其它的可使用已知的合成路线容易地制备。
在反应方案I的步骤(2)中，使式XI的3-硝基喹啉-4-胺氯化，得到式XII的3-硝基喹啉-4-胺。可使用常规的氯化剂。优选反应通过使式XI的化合物与亚硫酰二氯在适当的溶剂如二氯甲烷中混合进行。可在环境温度或加热下进行反应。可选择地，反应可在无溶剂下进行。
在反应方案I的步骤(3)中，使式XII的3-硝基喹啉-4-胺还原，得到式XIII的喹啉-3，4-二胺。优选地，使用常规的多相氢化催化剂如铂碳进行还原。反应可在Parr装置上在适当的溶剂如甲苯中方便地进行。
在反应方案I的步骤(4)中，式XIII的喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应，得到式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。羧酸的适当等价物包括原酸酯和链烷酸的1，1-二烷氧基烷基酯。选择羧酸或其等价物以使其在式XIV的化合物中形成期望的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可形成其中R2为氢的化合物，而原戊酸三乙酯可形成其中R2是丁基的化合物。反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯中进行。进行反应时充分加热以馏出作为反应的副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
做为选择，步骤(4)的进行可通过(i)式XIII的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰卤反应，然后(ii)环化。在(i)部分中，酰卤被加入到二胺的适当溶剂如吡啶的溶液中。可在环境温度进行反应。在(ii)部分中，在盐酸吡啶的存在下在吡啶中加热(i)部分的产物。
在反应方案I的步骤(5)中，使用常规的能形成N-氧化物的氧化剂使式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，得到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选在环境温度下用3-氯过苯甲酸处理式XIV的化合物的适当溶剂如氯仿或二氯甲烷的溶液。
在反应方案I的步骤(6)中，使式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，得到式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(6)包括：(i)式XV的化合物与酰化剂反应，然后(ii)产物与胺化剂反应。步骤(6)的(i)部分包括使式XV的N-氧化物与酰化剂反应。适当的酰化剂包括烷基磺酰氯或芳基磺酰氯(如苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯)。优选芳基磺酰氯。最优选对甲苯磺酰氯。步骤(6)的(ii)部分包括使(i)部分的产物与过量的胺化剂反应。适当的胺化剂包括氨(如氢氧化铵的形式)和铵盐(如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵)。优选氢氧化铵。反应的进行优选通过使式XV的N-氧化物溶解在惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中，向溶液中加入胺化剂，然后缓慢地加入酰化剂。
在反应方案I的步骤(7)中，使式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式R1-SNa的化合物反应，得到式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其为式I的一个亚属。反应可以通过使式XVI的化合物与式R1SNa的化合物在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中混合进行。反应可在环境温度或加热(60-80℃)下进行。可使用常规方法分离出产物或其药学可接受的盐。
在反应方案I的步骤(8)中，使用常规的氧化剂使式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺氧化，得到式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其为式I的一个亚属。优选在环境温度下用3-氯过苯甲酸处理式XVII的化合物的适当溶剂如氯仿或二氯甲烷的溶液。通过调节反应所用的3-氯过苯甲酸的量控制氧化的程度，即，使用大约一当量会形成亚砜，而使用二当量会形成砜。可使用常规方法分离出产物或其药学可接受的盐。
反应方案I
Figure C0282437500131
可根据反应方案II制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义。
在反应方案II的步骤(1)中，使用反应方案I的步骤(7)的方法使式XII的3-硝基喹啉-4-胺与式R1-SNa的化合物反应，形成式XIX的3-硝基喹啉-4-胺。
在反应方案II的步骤(2)中，使用反应方案I的步骤(3)的方法使式XIX的3-硝基喹啉-4-胺还原，形成式XX的喹啉-3，4-二胺。
在反应方案II的步骤(3)中，使用反应方案I的步骤(4)的方法使式XX的喹啉-3，4-二胺环化，形成式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应方案II的步骤(4)中，使用常规的氧化剂使式XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，形成式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选在环境温度下用至少三当量的3-氯过苯甲酸处理式XXI的化合物的适当溶剂如氯仿或二氯甲烷的溶液。
在反应方案II的步骤(5)中，使用反应方案I的步骤(6)的方法使XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，形成式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其为式I的一个亚属。可使用常规方法分离出产物或其药学可接受的盐。
                          反应方案II
可根据反应方案III制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义。
在反应方案III的步骤(1)中，使用常规方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XI的3-硝基-4-氨基喹啉-1-基醇。优选使式XI的化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯在适当的溶剂如氯仿中在三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下混合。
在反应方案III的步骤(2)中，使用反应方案I的步骤(3)的方法使被保护的3-硝基-4-氨基喹啉-1-基醇还原，形成式XXIV的保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇。
在反应方案III的步骤(3)中，使用反应方案I的步骤(4)的方法使式XXIV的3，4-二氨基喹啉-1-基醇环化，形成式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应方案III的步骤(4)中，使用反应方案I的步骤(5)的方法使式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，形成式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应方案III的步骤(5)中，使用反应方案I的步骤(6)的方法使式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，形成式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反应方案III的步骤(6)中，除去式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的保护基，形成式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选用四丁基氟化铵处理式XXVII的化合物的适当溶剂如四氢呋喃的溶液。式XXVIII的一些化合物为已知的，参见例如，Gerster的US专利4,689,338和Gerster等人的US专利5,605,899。
在反应方案III的步骤(7)中，使用常规方法使式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺氯化，形成式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。可在无溶剂下使式XXVIII的化合物与亚硫酰二氯加热。可选择地，可以以控制的方式在三乙胺的存在下向式XXVIII的化合物的适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入三氯氧化磷。
反应方案III的步骤(8)和(9)可分别使用反应方案I的步骤(7)和(8)的相同方式进行。
                      反应方案III
Figure C0282437500161
可根据反应方案IV制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义，而BOC为叔丁氧羰基。
在反应方案IV的步骤(1)中，使用反应方案III的步骤(1)的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XXIX的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇的羟基。式XXIX的化合物为已知的，或可通过已知的合成方法制备，参见例如，Nikolaides的US专利5,352,784和Lindstrom的US专利5,693,811，所述文献被引入本文作为参考。
在反应方案IV的步骤(2)中，使用常规方法保护式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，形成式XXXI的保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。优选在三乙胺和4-二甲氨基吡啶的存在下使用二碳酸二叔丁酯的适当溶剂如四氢呋喃处理式XXX的化合物。反应可在高温(60℃)下进行。
在反应方案IV的步骤(3)中，使用反应方案III的步骤(6)的方法除去式XXXI的化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，形成式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。
在反应方案IV的步骤(4)中，使式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇转化为式XXXIII的甲磺酸酯。优选在三乙胺的存在下用甲磺酰氯处理式XXXII的化合物的适当溶剂如二氯甲烷的溶液。反应可在低温(-10℃)下进行。
在反应方案IV的步骤(5)中，式XXXIII的甲磺酸酯与式R1SH的硫醇反应，形成式XXXIV的硫醚。优选在三乙胺的存在下用硫醇处理式XXXIII的化合物适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液。反应可在高温(80℃)下进行。
在反应方案IV的步骤(6)中，通过在酸性条件下水解除去叔丁氧羰基保护基，形成式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，这是式II的亚属。优选在环境温度下用盐酸的二氧杂环己烷溶液处理式XXXIV的化合物的适当溶剂如二氯甲烷的溶液。可通过常规方法分离产物及其药学可接受的盐。
在反应方案IV的步骤(7)中，使用反应方案I的步骤(8)的方法使式XXXV的硫醚氧化，形成式XXXVI的砜或亚砜，这是式II的亚属。可通过常规方法分离产物及其药学可接受的盐。
                         反应方案IV
可根据反应方案V制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义。
在反应方案V的步骤(1)中，使用反应方案III的步骤(7)的方法使式XXIX的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇氯化，得到式XXXVII的化合物。
在反应方案V的步骤(2)中，使用反应方案I的步骤(7)的方法使式XXXVII的化合物与式R1-SNa的化合物反应，得到式XXXV的硫醚，其为式II的亚属。可通过常规方法分离产物及其药学可接受的盐。
在反应方案V的步骤(3)中，使用反应方案I的步骤(8)的方法氧化式XXXV的硫醚，形成式XXXVI的砜或亚砜，其为式II的亚属。可通过常规方法分离产物及其药学可接受的盐。
                     反应方案V
Figure C0282437500191
可根据反应方案VI制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义。
在反应方案VI中，使式I的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉还原，得到式II的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应的进行可通过使式I的化合物溶解于三氟乙酸中，加入催化量的二氧化铂(IV)，然后使混合物经受氢气压力。反应可在Parr装置上容易地进行。可通过常规方法分离产物及其药学可接受的盐。
                   反应方案VI
可根据反应方案VII制备本发明的化合物，其中R、R1、R2、X和n同上定义，而Ph为苯基。
在反应方案VII的步骤(1)中，使用常规的氯化剂使式XXXVIII的2，4-二羟基-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉氯化，得到式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉。优选式XXXVIII的化合物与三氯氧化磷混合并加热。某些式XXXVIII的2，4-二羟基-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉为已知的，其它的可使用已知的合成方法制备，参见例如，Nikolaides的US专利5,352,784，所述文献被引入本文作为参考。
在反应方案VII的步骤(2)中，使式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉与式HO-X-NH2的胺反应，得到式XXXX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉。反应的进行可通过在三乙胺的存在下把胺加入到式XXXIX的化合物的适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，并任选加热。
在反应方案VII的步骤(3)中，使式XXXX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉与苯酚钠反应，得到式XXXXI的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉。苯酚与氢化钠在适当的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中反应，形成酚盐。然后在高温下使酚盐与式XXXX的化合物反应。
在反应方案VII的步骤(4)中，使用常规氯化剂使式XXXXI的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉氯化，形成式XXXXII的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉。优选N-氯代琥珀酰亚胺与三苯膦在适当的溶剂如四氢呋喃中反应，形成膦氯化物，然后其与式XXXXI的化合物反应。
在反应方案VII的步骤(5)中，使用常规方法还原式XXXXII的3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉，形成式XXXXIII的3-氨基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉。优选的方法包括在原处产生的Ni2B。把硼氢化钠加入到氯化镍(II)六水合物和式XXXXII的化合物的50/50甲醇/氯仿的混合物中。
在反应方案VII的步骤(6)中，使用反应方案I的步骤(4)的方法使式XXXXIII的3-氨基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉环化，得到式III的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应方案VII的步骤(7)中，使式III的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉与式R1SNa的化合物反应，形成式XXXXIV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其为式IV的一个亚属。优选式R1SH的硫醇与氢化钠在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应，产生阴离子，然后与式III的化合物反应。
在反应方案VII的步骤(8a)中，使式XXXXIV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉胺化，形成式XXXV的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其为式II的一个亚属。反应的进行可通过使式XXXXIV的化合物与乙酸铵混合并加热(～150℃)。选择性地，反应可在压力容器中进行。可使用常规方法分离产物或其药学可接受的盐。
在反应方案VII的步骤(8b)中，使用反应方案I的步骤(8)的方法使式XXXXIV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，形成式XXXXV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其为式IV的亚属。
在反应方案VII的步骤(9)中，使用步骤(8a)的方法使式XXXXV的4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉胺化，形成式XXXVI的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其为式II的亚属。可使用常规方法分离产物或其药学可接受的盐。
                      反应方案VII
本发明还提供新型的化合物用作合成式II的化合物的中间体。这些中间体具有以下详述的结构式III和IV。
一类中间体化合物为式III或其药学可接受的盐：
其中：X为-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
-由一个和多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地为H或C1-10烷基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
n为0到4；和
每个存在的R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
另一类中间体合物为式IV或其药学可接受的盐：
Figure C0282437500251
其中：X为-CHR3-、-CHR3-烷基-、或-CHR3-烯基-；
Z为-S-、-SO-、或-SO2-；
R1选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R4-芳基；
-R4-杂芳基；和
-R4-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
-由一个和多个选自以下的取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
每个R3独立地为H或C1-10烷基；
R4为亚烷基或亚烯基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
n为0到4；和
每个存在的R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
如本文所使用的，术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷/烯”包括直链和支链基团，并包括环状基团，即，环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团包含1到20个碳原子，烯基包括2到20个碳原子。优选的基团总共最多有10个碳原子。环状基团可为单环或者多环的，并优选具有3到10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基和金刚烷基。
另外，-X-基团的烷基和烯基部分可为未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素原子取代的基团，包括全氟化的基团。这还适用于那些包括前缀“卤代”的基团。适当的卤代烷基的例子为氯甲基、三氟甲基等。
本文所使用的术语“芳基”包括碳环的芳香环或环系。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基、芴基、和茚基。术语“杂芳基”包括含有至少一个环杂原子(如O、S、N)的芳香环或环系。适当的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、1，5-二氮杂萘基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(如O、S、N)的非芳香环或环系，和包括上述杂芳基的所有完全饱和和部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基等。
芳基、杂芳基、和杂环基可为未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、杂环烷基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳硫基羰基、杂芳硫基羰基、烷酰氧基、烷酰硫基、烷酰氨基、芳基羰氧基、芳基羰硫基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基二嗪基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烷羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烷基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳基烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、和氧代(在杂环基的情况中)。如果其它任何基团称为“取代的”或“任选取代的”，则那些基团也可被一个或多个上述列举的取代基取代。
某些取代基通常是优选的。例如，优选的X基团包括亚乙基和正亚丁基，优选的R1基团为烷基和芳基，优选的芳基为苯基或取代苯基。优选没有R取代基存在(即，n为0)。优选的R2基团包括氢、具有1到4个碳原子的烷基(即，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和环丙甲基)、甲氧乙基、和乙氧甲基。如果存在，一个或多个这些优选的取代基可以任何组合存在于本发明的化合物中。
本发明包括以任何它们的药学可接受的形式存在的本文所述的化合物，包括异构体(即，非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂合物、多晶形物等。特别是，如果化合物是光学活性的，本发明具体地包括每一化合物的对映异构体，以及对映异构体的消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明的药物组合物包含治疗有效量的上述本发明的化合物与药学可接受的载体结合。
术语“治疗有效量”是指足够诱导治疗作用，如细胞因子诱导、抗癌活性、和/或抗病毒活性的化合物的量。虽然本发明药物组合物所使用的活性化合物的精确量将根据本领域技术人员已知的多种因素改变，如化合物的物理和化学性质、载体的性质和预定的按剂量给药方案，但可以预料本发明的组合物将包含充足的活性成分从而为受试者提供约100ng/kg到约50mg/kg，优选约10μg/kg到约5mg/kg剂量的化合物。可使用任何常规的剂型，如片剂、锭剂、肠胃外制剂、糖浆剂、乳剂、膏剂、气雾剂、透皮贴片、经粘膜贴片等。
本发明的化合物可作为治疗方案中的单一治疗剂给药，或本发明的化合物可彼此结合或与其它活性药物组合施用，其它活性药物包括其它的免疫反应调节剂、抗病毒剂、抗生素等。
本发明的化合物已经在按照以下阐述的测试进行的实验中表现出诱导某些细胞因子的产生。这些结果表明所述化合物可用作能以多种不同方式调整免疫反应的免疫反应调节剂，使它们用于治疗多种病症。
通过给药本发明的化合物可诱导生成的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及某些白细胞介素(IL)。通过本发明的化合物诱导生物合成的细胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，和多种其它细胞因子。在其它作用中，这些及其它细胞因子能抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得化合物用于治疗病毒疾病和肿瘤。因此，本发明提供一种诱导动物体内细胞因子的生物合成的方法，其包括对动物施用有效量的本发明的化合物或组合物。
已经发现某些本发明的化合物优先地在造血细胞如包含pDC2细胞(前体树状细胞2型)的PBMC(外周血单核细胞)的集落中诱导IFN-α的表达，而不伴随产生显著量的炎性细胞因子。
除了能够诱导细胞因子的产生之外，本发明的化合物也影响先天免疫反应的其它方面。例如，可刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用可能是由于细胞因子诱导而产生的。所述化合物还可激活巨噬细胞，所述巨噬细胞反过来刺激一氧化氮的分泌和其它细胞因子的产生。另外，所述化合物可引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明的化合物还对获得性免疫反应起作用。例如，虽然不相信对T细胞有任何直接效应或直接诱导T细胞细胞因子，但是通过化合物的给药，使T辅助1型(Th1)细胞因子IFN-γ的产生被间接地诱导和T辅助2型(Th2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生被抑制。这个活性意味着所述化合物可用于治疗这样的疾病中，即，在所述疾病中期望上调节Th1应答和/或下调节Th2应答。考虑到本发明的化合物能够抑制Th2免疫应答，预计所述化合物可用于治疗特应性疾病，如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；作为疫苗辅剂用于细胞介导的免疫；和可能作为用于复发性真菌疾病和衣原体的治疗剂。
本发明化合物的免疫反应调节作用使它们用于治疗多种疾病。由于它们能够诱导细胞因子如IFN-α和/或TNF-α的产生，本发明的化合物特别用于治疗病毒疾病和肿瘤。这种免疫调节活性表明本发明的化合物可用于治疗诸如但不限于以下的疾病：病毒疾病，包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；单纯疱疹病毒I型和II型；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感病毒；和副流感病毒；上皮内瘤样病变如宫颈上皮内瘤样病变；人乳头瘤病毒(HPV)和相关的肿瘤形成；真菌疾病，如念珠菌属、曲霉属、和隐球菌脑膜炎；肿瘤疾病，如皮肤基底细胞癌、毛细胞白血病、皮肤多发性出血性肉瘤、肾细胞癌、鳞状细胞癌、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤及其它癌症；寄生虫病，如卡氏肺囊虫、隐孢球虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和利什曼病；和细菌感染，如肺结核、和鸟分枝杆菌。能使用本发明的化合物治疗的其它疾病或状况包括：光化性角化病、湿疹、嗜曙红细胞增多、原发性血小板增多、麻疯病、多发性硬化症、Ommen氏综合症、盘状狼疮、鲍恩病、Bowenoid丘疹病、局限性脱发、抑制手术后瘢痕疙瘩的形成及其它类型手术后的疤痕。另外，这些化合物能促进或刺激伤口的愈合，包括慢性伤口的愈合。这些化合物可用于治疗例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫抑制后发生的机会感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量为足够引起一种或多种细胞类型如单核细胞、巨噬细胞、树状细胞和B细胞产生一种或多种细胞因子，诸如例如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12的量比这些细胞因子的背景水平增加的量。这些化合物的精确量可根据本领域已知的多种因素改变，但预料为约100ng/kg到约50mg/kg的剂量，优选约10μg/kg到约5mg/kg的剂量。本发明还提供一种治疗动物病毒感染的方法和一种治疗动物肿瘤疾病的方法，其包括对动物施用有效量的本发明的化合物或组合物。有效治疗或抑制病毒感染的量为引起一种或多种病毒感染的表现，如病毒损害、病毒负荷、病毒产生速率、和与未经治疗的对照动物相比死亡率降低的量。本发明的化合物的精确量可根据本领域已知的多种因素改变，但预料为约100ng/kg到约50mg/kg的剂量，优选约10μg/kg到约5mg/kg剂量。有效治疗肿瘤疾病的化合物的量为引起肿瘤尺寸或肿瘤病灶数目减少的量。此外，本发明的化合物的精确量可根据本领域已知的多种因素改变，但预料为约100ng/kg到约50mg/kg的剂量，优选约10μg/kg到约5mg/kg剂量。
通过以下实施例进一步描述本发明，其只用于说明而不以任何方式限定本发明。
实施例1
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、4-氯-3硝基喹啉(109.70g，525.87mmol)和二氯甲烷(500mL)。向溶液中加入三乙胺(79.82g，788.81mmol)和4-氨基-1-丁醇(46.87g，525.87mmol)，形成均相的暗黄色溶液。加热回流30分钟后，判断反应完成。冷却溶液，然后在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层，并用氯仿萃取水层(1次)。合并有机层，然后减压浓缩，得到4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(104-67g，400.60mmol)，为暗黄色固体。该物质不经进一步纯化使用。
B部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(5.0g，19.14mmol)、三乙胺(2.91g，28.71mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.75g，24.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.10g)和氯仿(40mL)，形成暗黄色溶液。在环境温度下搅拌2小时后，判断反应完成。溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层，并用碳酸氢钠饱和水溶液洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)，为黄绿色固体。该物质不经进一步纯化使用。MS(CI)：C19H29N3O3Si，m/z 376(MH+)，342，210。
C部分
向Parr容器中加入N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)、5％铂碳(3.0g)和甲苯(32mL)。把容器放置在Parr振荡器上并加压到50psi(3.5Kg/cm2)氢。摇动1小时后，再加入催化剂(3.0g)和甲苯(15mL)，并使容器加压到50psi(3.5Kg/cm2)氢，继续摇动。一小时之后判断反应完成。通过槽纹纸过滤除去催化剂，用甲苯(50ml)洗滤饼，合并滤液。减压下除去挥发物，得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)，为黑色油状物。该物质不经进一步纯化使用。
D部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)、原戊酸三甲酯(5.23g，32.22mmol)和甲苯(47mL)。加热反应保持回流，产生缓慢的蒸馏以促进除去甲醇副产物。回流15小时后，判断反应完成。冷却反应减压除去挥发物，得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)，为粘稠的暗褐色油状物。该物质不经进一步纯化使用。MS(CI)：C24H37N3OSi，m/z 412(MH+)，298。
E部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)和氯仿(57mL)。在15分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(2.78g，12.43mmol)，在环境温度下搅拌反应1小时，再加入3-氯过苯甲酸(0.5g，2.9mmol)，30分钟之后初始物质被彻底耗尽。在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配溶液。分层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.83g，11.30mmol)，为黑色油状物。该物质不经进一步纯化使用。
F部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(11.30mmol)和无水二甲基甲酰胺(57mL)。向反应混合物中滴加三氯氧化磷(1.91g，12.43mmol)，在滴加完成后得到均相的溶液。在环境温度下搅拌1.5小时后，判断反应完成，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机部分，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.65g，10.42mmol)，为暗褐色固体。该物质不经进一步纯化使用。MS(CI)：C18H21Cl2N3，m/z 350(MH+)，314。
G部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.18g，3.37mmol)、苯硫醇(0.56g，5.05mmol)、三乙胺(0.68g，6.74mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)。加热反应混合物到80℃，得到均相溶液，在80℃维持2.5小时。HPLC分析表明没有起始物质，和2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2-丁基-4-苯硫基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1混合物。冷却溶液，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层部分，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到命名如上的产物的3∶1混合物。该物质不经进一步纯化使用。
H部分
把2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉与2-丁基-4-苯硫基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1混合物(1.38g)和7％氨的甲醇(30mL)溶液合并在一个高压气体贮罐中并加热到150℃。5小时之后判断反应完成。减压除去挥发物，在水中搅拌得到的残余物，并用固体碳酸钠调成碱性(pH 10)。用氯仿萃取含水混合物(3x)。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到黄色结晶固体。把固体(0.8g)溶解于乙酸乙酯(50mL)中并回流。加入活性炭(0.4g)，加热得到的混合物回流5分钟，然后通过槽纹纸过滤除去活性炭，得到无色溶液。减压浓缩溶液，得到固体，其从乙酸乙酯和正己烷中重结晶，生成2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.51g，1.25mmo])，为白色针状结晶，熔点118-120℃。
分析
C24H28N4S的计算值：％C，71.25；％H，6.98；％N，13.85。测量值：％C，71.12；％H，6.81；％N，13.62
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.16-7.30(m，6H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.89(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.95(m，2H)，δ1.75(m，4H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C24H28N4S m/z 405(MH+)，282，241。
实施例2
2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
A部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(1.0g，3.47mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.62g，10.75mmol)、三乙胺(1.58g，15.62mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和氯仿(30mL)，形成非均相反应混合物。在60℃搅拌2小时后，判断反应完成。在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的3∶1混合物(1.79g)，为暗褐色油状物。该物质不经进一步纯化使用。
B部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的3∶1混合物(1.6g)和1M的乙酸的二氯甲烷(85mL)溶液，形成均相溶液。在环境温度下搅拌30分钟后，判断反应完成。在氯仿和盐水之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到暗褐色油状物。该物质用硅胶色谱法纯化(95/4/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[14.8M的水溶液])，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.24g，3.10mmol)，为无色油状物。
C部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.06mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.24mmol)、三乙胺(0.52g，5.15mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和无水四氢呋喃(21mL)。加热反应混合物到60℃，得到均相溶液，在60℃维持2.5小时，判断反应完成。溶液冷却到环境温度，加入1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃(2.27mL，2.27mmol)溶液。在环境温度搅拌30分钟之后，判断反应完成。在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到浅黄色固体。该物质用硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到2-丁基-1-(2-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)，为澄清的胶状物。
D部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)和无水二氯甲烷(11mL)。在甲醇/冰浴中冷却得到的均相溶液到-10℃。向冷却的溶液中加入三乙胺(0.23g，2.26mmol)和甲烷磺酰氯(0.19g，1.70mmol)。在-10℃下搅拌15分钟之后，判断反应完成并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-{4-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基甲烷磺酸酯(0.61g，1.08mmol)，为胶状的黄色固体。该物质不经进一步纯化使用。
MS(CI)：C27H42N4O7S m/z 567(MH+)，467，367，271。
E部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-{4-[双(叔丁氧羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基甲烷磺酸酯(0.61g，1.08mmol)、苯硫醇(0.21g，1.88mmol)、三乙胺(0.25g、2.43mmol)和无水二甲基甲酰胺(11mL)。加热反应混合物到80℃，得到暗黄色均相溶液，在80℃维持2.5小时，判断反应完成。溶液冷却并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到黄色油状物。该物质用硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.54g，0.93mmol)，为浅黄色油状物。
MS(CI)：C32H44N4O4Sm/z 581(MH+)，481，381，245。
F部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.50g，0.86mmol)、4M的盐酸的二氧六环(5mL)溶液和二氯甲烷(5mL)。在环境温度下搅拌2小时后，判断反应完成。减压除去挥发物，得到灰白色固体。该物质从乙腈重结晶，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(0.17g，1.30mmol)，为蓬松的白色针状结晶，熔点237-238℃。
分析
C22H28N4S(H2O)1/4(HCl)2的计算值：％C，57.70；％H，6.71；％N，12.23。测量值：％C，57.62；％H，6.57；％N，12.41
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.81(bs，2H)，δ7.22-7.39(m，5H)，δ4.64(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，δ2.75(m，6H)，δ1.71(m，6H)，δ1.34(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C22H25N4S(H2O)1/4(HCl)2m/z 381(MH+)，245，137
实施例3
2-丁基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500381
A部分
使用实施例1E部分的通用方法，使2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16.0g，38.87mmol)氧化形成2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)，其不经纯化分离，为棕黄色固体。
B部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)、14.8M的氢氧化铵的水(75ml)溶液和氯仿(200mL)。向迅速搅拌的溶液中分批加入对甲苯磺酰氯(8.15g，42.76mmol)，产生温和的放热。在环境温度下搅拌10分钟后，判断反应完成，然后在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到灰白色固体。该物质在乙醚中研磨并通过过滤收集，得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3g，21.80mmol)，为细白色粉末。该物质不经进一步纯化使用。
C部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.2g，21.56mmol)、1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃(23.72mL，23.72mmol)溶液和无水四氢呋喃(100mL)，形成均相的淡橙色溶液。在环境温度下搅拌1小时后，判断反应完成。在搅拌下加入水(100mL)，产生温和的放热。减压除去挥发物，直到从溶液沉淀出固体。通过过滤收集固体并用水(20mL)和丙酮(20mL)洗，得到白色固体。该物质在乙醚(50mL)中研磨，通过过滤收集，得到4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.12g，19.59mmol)，为细白色粉末，熔点184-186℃。
分析
C18H24N4O的计算值：％C，69.20；％H，7.74；％N，17.93。测量值：％C，69.05；％H，8.02；％N，18.03
MS(CI)：C18H24N4O m/z 313(MH+)
D部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(7.3g，23.37mmol)、三乙胺(3.55g，35.06mmol)和无水二甲基甲酰胺(93mL)。向搅拌的溶液中滴加三氯氧化磷(3.94g，25.70mmol)，产生放热，得到暗黄色非均相反应混合物。加热反应混合物到60℃，得到均相溶液，在60℃维持5小时，此时起始物质彻底耗尽。减压除去挥发物，得到暗褐色油状物。物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用氯仿萃取水层(1x)，合并有机层并减压除去挥发物，得到N′-[2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1混合物(7.70g)，为灰白色固体。该物质不经进一步纯化使用。
E部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N′-[2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1混合物(1.3g)、苯亚磺酸钠盐(1.67g，10.11mmol)和无水二甲基甲酰胺(15mL)。加热得到的溶液到100℃，生成均相溶液，在100℃维持90小时，此时起始物质彻底耗尽。溶液冷却，然后在氯仿和水之间分配，分层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到暗黄色胶状物。使该物质溶解于甲醇(20mL)和4M的盐酸的二氧杂环己烷(3.02mL，12.1mmol)溶液中。在环境温度下搅拌淡橙色溶液12小时，判断反应完成。减压除去挥发物，得到浅黄色胶状物，该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分层并用氯仿萃取水层(1x)。合并有机层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到浅黄色固体。该物质通过硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到灰白色固体。把固体(0.63g)溶解于乙酸乙酯(50mL)中并回流。加入活性炭(0.6g)，加热得到的混合物回流5分钟。通过槽纹纸过滤除去活性炭，得到无色溶液。溶液减压浓缩，得到固体，其从乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到2-丁基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.37g，0.85mmol)，为白色蓬松固体，熔点179-180℃。
分析
C24H28N4O2S的计算值：％C，66.03；％H，6.46；％N，12.83。测量值：％C，65.88；％H，6.49；％N，12.76
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.82(m，2H)，δ7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，δ7.62(m，3H)，δ7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.6Hz，3H)，δ1.69-1.90(m，6H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C24H28N4O2S m/z 437(MH+)，295
实施例4
2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500411
A部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N′-[2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(6.17g)的2∶1混合物、4M的盐酸的二氧杂环己烷(21.15mL，84.56mmol)溶液和甲醇(200mL)，得到淡橙色溶液，在环境温度下搅拌43小时后，判断反应完成。减压除去挥发物，得到的浅黄色固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用氯仿萃取水层(1x)。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-丁基-1-[4-氯代丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.65g，14.05mmol)，为灰白色固体。该物质不经进一步纯化使用。MS(CI)：C18H23ClN4m/z 331(MH+)，295。
B部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，4.53mmol)、硫代甲醇钠(0.48g，6.80mmol)和无水二甲基甲酰胺(18mL)。加热反应混合物到60℃，得到均相溶液，在60℃维持16小时，此时起始物质彻底耗尽。冷却溶液然后在氯仿和水之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机层。用氯仿萃取合并的水层(1X)。用盐水洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到暗褐色油状物。该物质用硅胶色谱法纯化(90/10二氯甲烷/甲醇)得到浅黄色固体，该固体从二甲基甲酰胺和水中重结晶得到2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.42mmol)，为浅黄色针状结晶，熔点127-130℃。
分析
C19H26N4S的计算值：％C，66.63；％H，7.65；％N，16.36。测量值：％C，66.68；％H，7.53；％N，16.35
1H-NMR(500MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.43(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.90(m，2H)，δ1.80(p，J＝7.8Hz，2H)，δ1.71(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C19H26N4S m/z 343(MH+)，295，241。
实施例5
2-丁基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.2g，3.50mmol)和氯仿(18mL)。在15分钟内分批向所得溶液中加入固体3-氯过苯甲酸(1.72g，7.71mmol)，在环境温度下搅拌反应5分钟之后判断反应完成。溶液在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配。分层，用盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到浅棕色圆体。该物质用硅胶色谱法纯化(90/10二氯甲烷/甲醇)，得到灰白色固体。该固体从乙腈和水中重结晶，得到2-丁基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.61g，1.63mmol)，为灰白色针状结晶，熔点164-165℃。
分析
C19H26N4O2S的计算值：％C，60.94；％H，7.00；％N，14.96。测量值：％C，60.71；％H，6.94；％N，14.94
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.56(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.21(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.96(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.91(m，4H)，δ1.81(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.45(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C19H26N4O2S m/z 375(MH+)，295
实施例6
1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(8.46g，37.06mmol)和亚硫酰二氯(68.99g，57.99mmol)。加热反应混合物到80℃，得到非均相反应混合物，在80℃维持2小时，此时起始物质彻底耗尽。溶液冷却并通过加入水(400ml)猝灭。向搅拌的溶液中加入固体碳酸钠直到pH达到10，此时从溶液中沉淀出固体。通过过滤收集固体，得到1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.86g，31.86mmol)，为灰白色固体。该物质不经进一步纯化使用。
B部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，8.11mmol)、苯硫醇钠(1.79g，12.16mmol)和无水二甲基亚砜(40mL)。加热反应混合物到100℃，得到均相溶液，在100℃维持30分钟，此时起始物质彻底耗尽。把热溶液倾入到迅速搅拌的水(300mL)中，引起从溶液沉淀出固体。通过过滤收集固体，得到灰白色固体。该物质在乙腈中研磨并通过过滤收集，得到1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.08g，6.49mmol)，为灰白色粉末，熔点233-235℃。
分析
C18H16N4S的计算值：％，C 67.47；％H，5.03；％N，17.49。
测量值：％C，67.20；％H，4.95；％N，17.52
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，δ7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.28-7.44(m，6H)，δ7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.58(bs，2H)，δ4.79(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.48(t，J＝6.8Hz，2H)
MS(CI)：C18H16N4S m/z 321(MH+)，185，137
实施例7
1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500451
A部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N，N-二苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.0g，55.04mmol)、氢化钠(3.3g，60％的分散体，82.56mmol)和无水二甲基甲酰胺(275mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时之后，加入4-氯-1-碘代丁烷(19.23g，88.06mmol)，在环境温度下搅拌得到的均相溶液48小时，此时起始物质耗尽。溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到浅黄色固体。该物质从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到N，N-二苄基-1-(4-氯代丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.7g，45.49mmol)，白色针状结晶。
MS(CI)：C28H27ClN4m/z 455(MH+)，365，329，239
B部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N，N-二苄基-1-(4-氯代丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，1538mmol)、苯硫醇钠(3.46g，26.15mmol)和无水二甲基甲酰胺(77mL)。加热反应混合物到60℃，得到非均相溶液，在60℃维持4小时，此时起始物质彻底耗尽。在乙酸乙酯和水之间分配冷却的溶液。分层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到无色油状物。通过硅胶色谱法纯化(80/20正己烷/乙酸乙酯)，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.5g，14.19mmol)，为无色油状物。
MS(CI)：C34H32N4S m/z 529(MH+)，439，349
C部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.64g，6.88mmol)和氯仿(34mL)。在5分钟内向得到的溶液中分批加入固体3-氯过苯甲酸(3.39g，15.14mmol)，在环境温度下搅拌5分钟之后判断反应完成。在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配溶液。分层，用盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到红色胶状物，该物质通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷)，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.85g，5.08mmol)，为浅粉红色胶状物。
MS(CI)：C34H32N4O2S m/z 561(MH+)，471，381
D部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N，N-二苄基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，1.78mmol)、三氟乙酸(2.68g，17.83mmol)和无水二氯甲烷(14mL)。在环境温度下搅拌24小时后判断反应完成。在氯仿和过量的氢氧化钠水溶液(20％)之间分配溶液。分层，用氯仿萃取水层(3x)，合并有机层然后减压浓缩，得到浅棕色固体。该物质通过硅胶色谱法纯化(90/10二氯甲烷/甲醇)，得到细白色粉末，其从乙腈中重结晶，得到1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.32g，0.84mmol)，为白色针状结晶，熔点175-177℃。
分析
C20H20N4O2S的计算值：％C，63.14；％H，5.30；％N，14.73。
测量值：％C，63.14；％H，5.24；％N，14.77
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.80(m，2H)，δ7.71(m，1H)，δ7.60(m，3H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.59(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.93(m，2H)，δ1.58(m，2H)
MS(CI)：C20H20N4O2S m/z 381(MH+)，239
实施例8
1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500471
A部分
使用实施例7B部分的通用方法，使用甲硫醇钠(1.16g，16.48mmol)把N，N-二苄基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(5.0g，10.99mmol)转化为N，N-二苄基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。该物质用硅胶色谱法纯化(80/20正己烷/乙酸乙酯)，得到产物(4.91g，10.52mmol)，为无色油状物。
MS(CI)：C29H30N4S m/z 467(MH+)，377，287，185
B部分
使用实施例7C部分的通用方法，把N，N-二苄基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.91g，15.52mmol)氧化为N，N-二苄基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。其用硅胶色谱法纯化(80/20己烷/乙酸乙酯)，得到产物(4.53g，9.08mmol)，为淡橙色固体。
MS(CI)：C29H30N4O2S m/z 499(MH+)，409，319
C部分
使用实施例7D部分的通用方法，把N，N-二苄基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.53g，9.08mmol)转化为1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。该物质从甲醇和水中重结晶，得到标题化合物(1.33g，4.18mmol)，为白色针状结晶，熔点203-204℃。
分析
C15H28N4O2S的计算值：％C，56.58；％H，5.70；％N，17.60。
测量值：％C，56.33；％H，5.63；％N，17.41
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.65(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.99(m，2H)，δ1.74(m，2H)
MS(CI)：C15H28N4O2S m/z 319(MH+)，239
实施例9
1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500481
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用原甲酸三乙酯(65.11g，439.35mmol)将N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)喹啉-3，4-二胺(101.21g，292.90mmol)环化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离产物(75.0g，210.93mmol)，为棕色油状物，不经进一步纯化即可使用。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(42.2g，118.69mmol)氧化为1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)。其分离得到，不经进一步纯化，为棕黄色固体。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)胺化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。该物质在乙醚中研磨并通过过滤收集，得到产物(21.54g，58.12mmol)，为浅棕色固体，其不经进一步纯化使用。
D部分
使用实施例3C部分的通用方法，使1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.5g，58.02mmol)转化为4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。该物质在冷的甲醇(0℃)中研磨并通过过滤收集，得到产物(13.92g，54.30mmol)，其不经进一步纯化使用。
MS(CI)：C14H16N4O m/z 257(MH+)，185
E部分
使用实施例6A部分的通用方法，使4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(5.0g，19.51mmol)氯化，得到1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.92g，17.91mmol)，其不经进一步纯化分离为灰白色固体。
F部分
使用实施例6B部分的通用方法，除了将反应温度降低到80℃之外，使1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)转化为1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固体(1.53g)溶解于乙腈(90mL)中并回流。加入活性炭(0.9g)并加热得到的混合物回流5分钟，然后通过槽纹纸过滤除去活性炭，得到无色溶液。分离标题化合物(0.86g，2.47mmol)，为白色针状结晶，熔点158-160℃。
分析
C20H20N4S的计算值：％C，68.94；％H，5.79；％N，16.08。
测量值：％C68.70；％H，5.74；％N，16.08
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，δ88.05(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(m，5H)，δ7.14-7.19(m，1H)，δ6.60(bs，2H)，δ4.62(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.00(m，2H)，δ1.61(m，2H)
MS(CI)：C20H20N4S m/z 349(MH+)，185
实施例10
1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例6B部分的通用方法，除反应温度降低到80℃外，使用甲硫醇钠(0.88g，12.56mmol)代替苯硫醇钠，使1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)转化为1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固体(1.26g)溶解于乙腈(40mL)中并回流。加入活性炭(0.7g)并加热得到的混合物回流5分钟，然后通过槽纹纸过滤除去活性炭，得到无色溶液。减压浓缩溶液，得到固体，其从乙腈中重结晶。分离标题化合物(0.66g，2.30mmol)，为白色针状结晶，熔点163-164℃。
分析
C15H18N4S的计算值：％C62.91；％H，6.34；％N，19.56。
测量值：％C62.70；％H，6.19；％N，19.45
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.62(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.99(s，3H)，δ1.95(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.59(p，J＝7.3Hz，2H)
MS(CI)：C15H18N4S m/z 287(MH+)，185
实施例11
2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500511
A部分
使用实施例1A部分的通用方法，使用5-氨基-1-戊醇(79.82g，788.81mmol)代替4-氨基-丁醇，将4-氯-3-硝基喹啉(107.7g，525.87mmol)转变为5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇，产物(117.22g，425.77mmol)无需进一步纯化使用，为暗黄色固体。MS(CI)：C14H17N3O3 m/z276(MH+)，224。
B部分
在氮气氛围下，向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇(5.0g，18.16mmol)和亚硫酰氯(40.78g，0.34mmol)，反应混合物加热到80℃，得到均相溶液，溶液在80℃保持1小时，此时起始物质完全耗尽。减压除去挥发物，得到的油在水中搅拌，用固体碳酸钠调节为碱性(pH 10)，过滤收集得到的固体，得到N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.80g，16.34mmol)，其无需进一步纯化即可使用。
C部分
使用实施例6B部分的通用方法，除了使反应温度降低到80℃之外，使用甲硫醇钠(1.43g，19.40mmol)代替苯硫醇钠，将N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.75g，16.17mmol)转化为N-[5-(甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺。产品(3.28g，10.74mmol)分离，无需进一步纯化，为浅黄色固体。MS(CI)：C15H19N3O2S，m/z 306(MH+)，272，117。
D部分
使用实施例1C部分的通用方法，将N-[5-(甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(3.20g，10.48mmol)还原成为N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)，进行分离，无需进一步纯化，为棕色油状物。
E部分
使用实施例1D部分的通用方法，将N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)环化，得到2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。物质通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到产物(2.10g，6.15mmol)，为浅棕色油状物。
F部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅动棒、2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.1g，6.15mmol)和氯仿(31mL)。在10分钟内向溶液中分批加入固体3-氯代过苯甲酸(4.41g，19.68mmol)，环境温度搅拌反应物30分钟，此时起始物质完全耗尽。该溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g 6.15mmol)，为棕黄色固体。该物质无需进一步纯化使用。
G部分
使用实施例3B部分的通用方法，将2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g，6.15mmol)胺化，得到2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固体(2.24g)溶于乙腈中(40mL)并加热回流。加入活性炭(1g)，将得到的混合物加热回流5小时，然后通过槽纹纸过滤除去活性炭，得到浅棕色溶液。通过冷却分离2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.90g，2.32mmol)，为白色针状结晶，熔点为173-175C。
分析：C20H28N4O2S的计算值：％C，61.83；％H，7.26；％N，14.42。测量值：％C，61.58；％H，7.27；％N，14.36
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.76(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；
MS(CI)：C20H28N4O2S m/z 389(MH+)
实施例12
2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用1，1，1-三甲氧基乙烷(2.95g，24.6mmol)和盐酸吡啶(0.1g)，使N4-[5-甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)环化，得到2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。该物质在乙醚中研磨并通过过滤收集，得到产物(3.78g，12.62mmol)，为浅棕色固体，其不经进一步纯化使用。
B部分
使用实施例11F部分的通用方法，使2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.78g，12.62mmol)氧化，得到2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)，其不经进一步纯化使用。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)胺化，得到2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固体在乙腈中研磨并通过过滤收集，得到标题化合物(0.8g，2.31mmol)，为灰白色固体，熔点235-240℃。
分析
C17H22N4O2S的计算值：％C58.94；％H，6.40；％N，16.17。测量值：％C58.77；％H，6.34；％N，16.39
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.49(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.12(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.61(s，3H)，δ1.86(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.53(m，2H)
MS(CI)：C17H22N4O2S m/z 347(MH+)，267
实施例13
2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用原丙酸三乙酯(4.3g，24.56mmol)和盐酸吡啶(0.1g)使N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)环化，得到2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。该物质在乙醚中研磨并通过过滤收集，得到产物(3.25g，10.37mmol)，为灰白色粉末，其不经进一步纯化使用。
B部分
使用实施例11F部分的通用方法，使2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.25g，10.37mmol)氧化，得到2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)，分离为棕黄色固体，其不经纯化使用。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)胺化，得到2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到的固体顺序地从乙醇和乙腈中重结晶，得到标题化合物(1.4g，3.88mmol)，为灰白色针状结晶，熔点189-191℃。
分析
C18H24N4O2S的计算值：％C，59.98；％H，6.71；％N，15.54。测量值：％C，59.71；％H，6.68；％N，15.64
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281
实施例14
1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用原甲酸三乙酯(3.64g，24.56mmol)和盐酸吡啶(0.1g)使N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)环化，得到1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，分离产物(4.05g，14.19mmol)，为棕色油状物，其不经进一步纯化使用。
B部分
使用实施例11F部分的通用方法，使1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.05g，14.19mmol)氧化，得到1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)，分离为棕黄色固体，其不经进一步纯化使用。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)胺化，得到1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。该物质通过硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到浅黄色固体。该固体从二甲基甲酰胺中重结晶，得到标题化合物(0.43g，1.29mmol)，为浅黄色粒状固体，熔点199-201℃。
分析
C16H20N4O2S的计算值：％C，57.70；％H，6.06；％N，16.85。测量值：％C，57.01；％H，6.06；％N，16.70
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(S，1H)，δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.57(bs，2H)，δ4.61(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.91(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.73(m，2H)，δ1.45(m，2H)
MS(CI)：C16H20N4O2S m/z 333(MH+)
实施例15
2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.17g，11.46mmol)和无水吡啶(46mL)。在冰水浴中使得到的均相溶液冷却到0℃。向冷却的溶液中加入纯的庚酰氯(1.87g，12.61mmol)。在环境温度下搅拌1小时后判断反应完成。减压除去挥发物，得到的油状物在氯仿和水之间分配。分层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)，分离为棕色油状物，其不经进一步纯化使用。
B部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)、盐酸吡啶(0.13g，1.15mmol)和无水吡啶(50mL)。回流搅拌1.5小时后判断反应完成。溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)，为棕色油状物，其不经进一步纯化使用。
C部分
使用实施例11F部分的通用方法，使2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)氧化，得到2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.52g，10.82mmol)，分离为棕黄色固体，其不经进一步纯化使用。
D部分
使用实施例3B部分的通用方法，使2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.0g，10.82mmol)胺化，得到2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，该物质从乙腈中重结晶，得到标题化合物(2.25g，5.40mmol)，为灰白色针状结晶，熔点168-171℃。
分析
C22H32N4O2S的计算值：％C63.43；％H，7.74；％N，13.45。测量值：％C63.06；％H，7.66；％N，13.81
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.51(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.71-1.87(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.33(m，4H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C22H32N4O2S m/z 417(MH+)，337
实施例16
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.56g，12.93mmol)和无水吡啶(52mL)。在冰水浴中使得到的均相溶液冷却到0℃。向冷却的溶液中加入纯的3-甲氧基丙酰氯(2.74g，22.36mmol)。加入酰基氯后，加热反应回流14小时，此时酰化了的中间体彻底耗尽。溶液冷却，然后在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。分层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)，其分离为棕色油状物并不经进一步纯化使用。
B部分
使用实施例11F部分的通用方法，使2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)氧化，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)，分离为棕黄色固体，其不经进一步纯化使用。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)胺化，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固体通过硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到胶状的固体。该固体从乙腈中重结晶，得到标题化合物(0.54g，1.38mmol)，为灰白色粉末，熔点158-160℃。分析
C19H26N4O3S的计算值：％C，58.44；％H，6.71；％N，14.35。测量值：％C，58.24；％H，6.76；％N，14.70
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.50(bs，2H)，δ4.53(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.30(s，3H)，δ3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.76(m，2H)，δ1.57(m，2H)
MS(CI)：C19H26N4O3S m/z 391(MH+)，359
实施例17
2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500601
A部分
使用实施例1C部分的通用方法，使N-(5-氯代戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(2.0g，6.80mmol)还原，得到N4-(5-氯代戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79g，6.80mmol)，分离为棕色油状物，其不经进一步纯化使用。
B部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用原戊酸三乙酯(2.55g，15.72mmol)和盐酸吡啶(0.079g)使N4-(5-氯代戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79g，6.80mmol)环化，得到2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离产物(1.95g，5.91mmol)，为灰白色固体，其不经进一步纯化使用。
C部分
使用实施例1E部分的通用方法，使2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.95g，5.91mmol)氧化，得到2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)，分离为棕黄色固体，其不经进一步纯化使用。
D部分
使用实施例3B部分的通用方法，使2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)胺化，得到2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固体从乙醇中重结晶，得到产物(0.85g，2.46mmol)，为细白色粉末，熔点144-146℃。
分析
C19H25ClN4的计算值：％C，66.17；％H，7.31；％N，16.24。测量值：％C，66.44；％H，7.55；％N，16.29
MS(CI)：C19H25ClN4m/z 345(MH+)，309
E部分
使用实施例6B部分的通用方法，除反应温度降低到80℃外，使用甲硫醇钠(0.68g，8.70mmol)代替苯硫醇钠，使2-丁基-1-(5-氯代戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-41-胺(2.0g，5.80mmol)转化为2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层。用盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到白色固体。该物质从乙腈中重结晶。得到标题化合物(1.91g，5.36mmol)，为细白色固体，熔点112-114℃。
分析
C20H28N4S的计算值：％C，67.38；％H，7.92；％N，15.71。测量值：％C，67.26；％H，8.08；％N，15.74
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.42-1.61(m，6H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C20H28N4S m/z 357(MH+)，309
实施例18
2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.80mmol)和氯仿(14mL)。在5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(0.69g，3.09mmol)，在环境温度下搅拌反应20分钟，此时初始物质被彻底耗尽。在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配溶液。分层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到灰白色固体，通过1H-NMR表明为期望产物的3-氯苯甲酸盐。固体在水中搅拌，然后加入固体碳酸钠碱化(pH 10)，通过过滤收集得到的游离碱，从乙腈中重结晶，得到2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，1.07mmol)，为白色粉末，熔点119-121℃。
分析
C20H28N4OS(H2O)1的计算值：％C，61.51；％H，7.74；％N，14.35。测量值：％C，61.64；％H，7.82；％N，14.32
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.44(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.57-2.74(m，2H)，δ2.50(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.66(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.48(m，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C20H28N4OS(H2O)1m/z 373(MH+)，309，253
实施例19
2-丁基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500631
A部分
向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(20.75g，83.93mmol)、亚硫酰二氯(15.0g，125.89mmol)和二氯甲烷(420mL)。该亮黄色均相溶液在环境温度下搅拌反应2小时，此时初始物质被彻底耗尽。减压除去挥发物，得到的固体在水(400mL)中搅拌，用固体碳酸钠调成碱性(pH 10)。通过过滤收集亮黄色固体，得到N-(3-氯代丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(21.63g，81.41mmol)，其不经进一步纯化使用。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使N-(3-氯代丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(10.0g，37.63mmol)还原，得到N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)，其分离为棕色油状物，并不经进一步纯化使用。
C部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用原戊酸三乙酯(7.33g，45.16mmol)和盐酸吡啶(0.43g)，使N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)环化，得到2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。得到的固体在乙醚中研磨，并通过过滤收集，得到产物(9.00g，29.82mmol)，为灰白色固体，该物质不经进一步纯化使用。
D部分
使用实施例1E部分的通用方法，使2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9.0g，29.82mmol)氧化为2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)，其分离为棕黄色固体，并不经纯化使用。
E部分
使用实施例3B部分的通用方法，使2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)胺化，得到2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固体用硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到产物(6.4g，20.20mmol)，为棕黄色固体。
F部分
使用实施例6B部分的通用方法，除反应温度降低到80℃外，使用甲硫醇钠(0.74g，9.47mmol)代替苯硫醇钠，使2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.31mmol)转化为2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层。用盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到标题化合物(2.0g，6.09mmol)，为白色固体。该物质不经纯化使用。
G部分
使用实施例5A部分的通用方法，使2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.09mmol)氧化，得到2-丁基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。把得到的固体在甲醇中研磨并通过过滤收集，得到标题化合物(0.96g，2.66mmol)，为灰白色粉末，熔点233-236℃。
分析
C18H24N4O2S的计算值：％C，59.98；％H，6.71；％N，15.54。测量值：％C，59.71；％H，6.65；％N，15.43
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.47(bs，2H)，δ4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.01(s，3H)，δ2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.22(m，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281，235
实施例20
2-丁基-1-[3-(苯磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
在氮气氛围下向圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、苯硫醇(0.68g，6.21mmol)，氢化钠(0.25g，60％分散体，6.21mmol)和无水二甲基甲酰胺(28mL)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，加入2-丁基-1-(3-氯代丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.64g，5.18mmol)，加热得到的混浊溶液到80℃，并在80℃维持2.5小时，此时起始物质被彻底耗尽。把热的溶液倾入到迅速搅拌的水(200mL)中。用氯仿萃取得到的混合物(2x)。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到浅黄色油状物。该物质通过硅胶色谱法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到2-丁基-1-[3-苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)，为白色固体。
B部分
使用实施例5A部分的通用方法，使2-丁基-1-[3-苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)氧化，得到2-丁基-1-[3-(苯磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。得到的固体从乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.85g，2.01mmol)，为灰白色粉末，熔点224-227℃。
分析
C23H26N4O2S的计算值：％C，65.38；％H，6.20；％N，13.26。测量值：％C，65.25；％H，6.23；％N，13.20
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.89(m，2H)，δ7.73(m，1H)，δ7.63(m，3H)，δ7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.17(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.60(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.66(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(m，2H)，δ1.73(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.39(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C23H26N4O2S m/z 423(MH+)，322，281
实施例21
1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500671
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(～0.1g)的存在下使用原丁酸三乙酯(3.6g，24.5mmol)使N4-(5-氯代戊基)喹啉-3，4-二胺(～20.4mmol)环化。粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到3.9g的1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅绿色固体。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.9g，12.36mmol)氧化，得到1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为暗橙色油状物。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物质胺化，得到1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。粗产物用乙醚打浆，通过过滤分离，用乙醚洗然后干燥，得到3.42g产物，为白色粉末。
D部分
加热1-(5-氯代戊基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，7.56mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(38m1)的悬浮液到80℃，得到浅黄色溶液。一次加入甲硫醇钠(0.67g，95％，9.07mmol)并继续加热110分钟。把得到的浅棕色悬浮液倾入到迅速搅拌的水(300mL)中。沉淀出白色固体。悬浮液冷却到环境温度后，加入几匙固体碳酸钠。在冰水中搅拌下冷冻悬浮液1小时。通过过滤分离固体，用冷水洗，然后干燥，得到2.3g的1-[5-(甲硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末。
E部分
使用实施例5的通用方法，使得自D部分的物质氧化，纯化粗产品，得到0.88g的1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点179-181℃。
分析：C19H26N4O2S的计算值：％C，60.94；％H，7.00；％N，14.96；测量值：％C，60.60；％H，7.03；％N，14.84.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.43(s，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10(t，J＝8.1Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.90(m，2H)，1.84(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，1.74(m，2H)，1.54(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(CI)m/e 375(M+H)
实施例22
2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500681
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(0.43g)的存在下使用1，1，1-三甲氧基乙烷(5.43g，45.2mmol)使N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(～37.6mmol)环化，得到7.6g的1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅黄色固体。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7.53g，29.0mmol)氧化，得到1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为棕黄色固体。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物质胺化。粗产物用乙醚打浆，然后从异丙醇中重结晶，得到3.7g的1-(3-氯代丙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为浅黄色粉末。
D部分
使用实施例21D部分的通用方法，使得自C部分的物质与甲硫醇钠反应。粗产物从乙腈中重结晶，然后在乙醚中研磨，得到3.07g的2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为金色针状结晶，熔点199-202℃。
分析：C15H18N4S的计算值：％C，62.91；％H，6.34；％N，19.56；测量值：％C，62.74；％H，6.20；％N，19.47。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67-2.61(m，5H)，2.09(m，5H)；
MS(CI)m/e 287(M+H)
实施例23
2-甲基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500691
使用实施例5的通用方法，使2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.8g，6.28mmol)氧化，纯化粗产品，得到0.91g的2-甲基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，熔点225-228℃。
分析：C15H18N4O2S的计算值：％C，56.59；％H，5.70；％N，17.60；测量值：％C，56.60；％H，5.68；％N，17.61。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝6.9，1.2，Hz，1H)，6.56(s，2H)，4.65(t，J＝7.8Hz，2H)，3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.62(s，3H)，2.24(五重峰，J＝7.5Hz，2H)；
MS(CI)m/z 319(M+H)
实施例24
2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500701
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(0.43g)的存在下使用原丙酸三乙酯(7.96g，45.2mmol)使N4-(3-氯代丙基)喹啉-3，4-二胺(～37.6g)环化。粗产物用色谱法纯化(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到7.33g的1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为白色固体。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7.33g，26.8mmol)氧化，得到1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物的固体。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物质胺化。粗产物用乙醚打浆，得到6.2g的1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末。
D部分
使用实施例21D部分的通用方法，使1-(3-氯代丙基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.0g，13.85mmol)与甲硫醇钠(1.53g，20.78mmol)反应。粗产物在乙醚中研磨，得到3.65g的白色粉末。一部分(1.5g)用色谱法纯化(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到1g的2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点210-212℃。
分析：C16H20N4S的计算值：％C，63.97；％H，6.71；％N，18.65；测量值：％C，63.70；％H，6.59；％N，18.62。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝6.9Hz，2H)，2.12-2.02(m，5H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(CI)m/z 301(M+H)
实施例25
2-乙基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500711
使用实施例5的通用方法，使2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.1g，6.99mmol)氧化，得到1，7g的2-乙基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为细白色粉末，熔点＞250℃。
分析：C16H20N4O2S的计算值：％C，57.81；％H，6.06；％N，16.85；测量值：％C，57.81；％H，5.88；％N，16.78。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4，Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.65(t，J＝7.8Hz，2H)，3.39(t，J＝7.8Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.96(四重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.22(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(CI)m/e 333(M+H)
实施例26
2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例19A部分的通用方法，用亚硫酰二氯(109g，0.919mol)使4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(120g，0.459mol)氯化，得到127.9g的N-(4-氯代丁基)-3-硝基喹啉-4-胺，为黄色粉末。
B部分
使用实施例1C部分的通用方法，使N-(4-氯代丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(7.0g，25.0mmol)还原，得到N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺，为暗褐色油状物。
C部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(0.29g)的存在下用1，1，1-三甲氧基乙烷(3.6g，30.12mmol)使得自B部分的产物环化，得到7.6g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为暗褐色油状物。
D部分
使用实施例1E部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.8g，得自C部分的物质)氧化，得到～6.33g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为琥珀色油状物。
E部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自D部分的产物胺化并纯化，得到1.84g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉4-胺，为灰白色蓬松粉末。
F部分
使用实施例21D部分的通用方法，使得自E部分的产物与甲硫醇钠反应。粗产物从1，2-二氯乙烷中重结晶，然后在乙醚中研磨，得到1.21g的2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点190-193℃。
分析：C16H20N4S的计算值：％C，63.97；％H，6.71；％N，18.65；测量值：％C，63.77；％H，6.65；％N，18.55。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.48(s，2H)，5.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.53(m，2H)，2.02(s，3H)，1.91(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.69(五重峰，J＝7.5Hz，2H)；
MS(CI)m/z 301(M+H)
实施例27
2-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500741
使用实施例18的通用方法，使2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.15g，7.16mmol)氧化，得到亚砜粗产物，该物质顺序地从乙腈中重结晶、色谱分离(硅胶用90/10二氯甲烷/甲醇洗脱)，并在乙醚中研磨而进行纯化，得到0.7g的2-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点184-187℃。
分析：C16H20N4OS的计算值：％C，60.73；％H，6.37；％N，17.71；测量值：％C，60.37，％H，6.38；％N，17.52。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dt，J＝6.9，1.3Hz，1H)，7.26(dt，J＝6.9，1.3，Hz，1H)，6.53(s，2H)，4.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87-2.66(m，2H)，2.67(s，3H)，2.51(s，3H)，1.95(m，2H)，1.81(五重峰，J＝7.5Hz，2H)；
MS(CI)m/z 317(M+H)
实施例28
2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(0.41g)的存在下用原丙酸三乙酯(7.5g，42.9mmol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(～35.75mmol)环化。粗产物用色谱法纯化(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到7.5g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为白色粉末。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使得自A部分的物质氧化，得到1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为棕黄色固体。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自B部分的产物胺化并纯化，得到7.0g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末。
D部分
使用实施例21D部分的通用方法，使得自C部分的产物与甲硫醇钠反应。粗产物从异丙醇中重结晶，然后在乙醚中研磨，得到1.55g的2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点183-186℃。
分析：C17H22N4S的计算值：％C，64.93；％H，7.05；％N，17.82；测量值：％C，65.07；％H，7.17；％N，17.66。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.25(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.52(t，J＝7.50Hz，2H)，2.95(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.02(s，3H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(CI)m/z 315(M+H)
实施例29
2-乙基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例5的通用方法，使2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.3g，7.31mmol)氧化。粗产物顺序地在乙醚中研磨、色谱分离(硅胶用90/10二氯甲烷/甲醇洗脱)、从乙醇中重结晶、并在乙醚中研磨，得到1.18g的2-乙基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点182-185℃。
分析：C17H22N4O2S的计算值：％C，58.94；％H，6.40；％N，16.17；测量值：％C，58.89；％H，6.51；％N，16.13。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.42(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.55(t，J＝7.05Hz，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(m，5H)，1.91(m，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(CI)m/e 347(M+H)
实施例30
1-[4-(甲磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(0.1g)的存在下用原丁酸三甲酯(3.8g，25.74mmol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(～21.45mmol)环化。粗产物用色谱法纯化(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到3.6g的1-(4-氯代丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅绿色油状物，其缓慢地固化。
B部分
使用实施例1E部分的通用方法，使得自A部分的产物氧化，得到1-(4-氯代丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为淡橙色油状物。
C部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自B部分的产物胺化并纯化，得到3.0g的1-(4-氯代丁基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体。
D部分
使用实施例21D部分的通用方法，使得自C部分的产物与甲硫醇钠反应，得到2.52g的1-[4-(甲硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体。
E部分
使用实施例5的通用方法，使得自D部分的产物氧化。粗产物顺序地进行色谱分离(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)、从乙醇中重结晶、并在乙醚中研磨，得到1.15g固体。把该物质溶解于热的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中并把溶液倾入水(100mL)中，过滤分离得到的沉淀，用水洗并干燥，得到1.0g的1-[4-(甲磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色粉末，熔点202-204℃。
分析：C18H24N4O2S的计算值：％C，59.98；％H，6.71；％N，15.54；测量值：％C，59.71；％H，6.69；％N，15.41。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.2，1.2，Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5，Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.79(m，6H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(CI)m/e 361(M+H)
实施例31
2-丁基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例18的通用方法，使2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，7.30mmol)氧化并纯化，得到1.5g的2-丁基-1-[4-甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，熔点126-128℃。
分析：C19H26N4OS·0.25 H2O的计算值：％C，62.87；％H，7.36；％N，15.43；测量值：％C，62.57；％H，7.34；％N，15.47。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.87-2.66(m，2H)，2.51(s，3H)，1.93-1.75(m，6H)，1.46(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(CI)m/e 359(M+H)
实施例32
2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500791
A部分
除包括溶剂(55mL的1，2-二氯乙烷)外，使用实施例6A部分的通用方法，使用亚硫酰二氯(2.41mL，33.02mmol)使2-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(4.0g，16.51mol)氯化，得到3.9g的1-(2-氯代乙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为细白色粉末。
B部分
使用实施例21D部分的通用方法，使1-(2-氯代乙基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.75g，14.38mmol)与甲硫醇钠(1.6g，21.57mmol)反应，得到3.2g的硫醚，为灰白色固体。一部分(1.4g)从乙醇中重结晶，然后在乙醚中研磨，得到0.9g的2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为细白色粉末，熔点193-195℃。
分析：C14H16N4S的计算值：％C，61.74；％H，5.92；％N，20.57；测量值：％C，61.64；％H，5.97；％N，20.66。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.19(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.08(s，3H)；
MS(CI)m/z 273(M+H)
实施例33
2-甲基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
把3-氯代过苯甲酸(3.35g，75％，14.54mmol)分批加入到2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.8g，6.61mmol)的氯仿(33mL)的悬浮液中。加入约1当量的氧化剂后，形成沉淀。其它的氯仿与剩余氧化剂一起加入。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后在冰浴中冷冻。通过过滤分离白色固体，然后用冷的二氯甲烷洗。该固体悬浮在水(100mL)中，加入固体碳酸钠直到pH达到10。在环境温度下搅拌悬浮液几小时，然后通过过滤分离固体并用水洗，得到～1.5g的灰白色固体，通过H-NMR分析表明存在亚砜。该物质悬浮在二氯甲烷(23mL)中并分批加入3-氯代过苯甲酸(0.25g)。约15分钟之后加入另一部分的氧化剂。减压浓缩反应混合物。残余物在水(100mL)中搅拌并加入固体碳酸钠直到pH达到10。通过过滤分离褐色固体并用水洗。该物质用色谱法(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)进行纯化，得到白色固体。该物质在乙醚中研磨，得到0.56g的2-甲基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为细白色粉末，熔点242-245℃。
分析：C14H16N4O2S的计算值：％C，55.25；％H，5.30；％N，18.41；测量值：％C，54.92；％H，5.19；％N，18.29。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9，Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.66(s，3H)；
MS(CI)m/e 305(M+H)
实施例34
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500811
A部分
把甲硫醇钠(2.02g，95％，27.40mmol)一次加入到1-(4-氯代丁基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.0g，18.26mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(91mL)的溶液中。30分钟之后把反应混合物边迅速搅拌边倾入到水(500mL)中。用氯仿萃取得到的溶液(2x200mL)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗，然后用盐水(100mL)洗，硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩，得到5.0g的2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅黄色油状物。
B部分
使用实施例11F部分的通用方法，使得自A部分的物质氧化，得到2-甲基-l-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为淡橙色固体。
C部分
除二氯甲烷代替氯仿用作溶剂外，使用实施例3B部分的通用方法，使得自B部分的物质胺化。粗产物用色谱法(硅胶用90/10二氯甲烷/甲醇洗脱)，然后在乙醚中研磨进行纯化，得到1.67g的2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为细白色固体，熔点206-209℃。
分析：C16H20N4O2S的计算值：％C，57.81；％H，6.06；％N，16.85；测量值：％C，57.70；％H，6.10；％N，1664。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.61(s，3H)，1.91(m，4H)；
MS(CI)m/e 333(M+H)
实施例35
2-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500821
A部分
使用实施例1A部分的通用方法，使4-氯代-3-硝基喹啉(15.0g，71.90mol)与2-氯代乙胺单盐酸盐(8.3g，71.90mmol)反应。粗产物悬浮在水(300mL)中，加入固体碳酸钠调节pH到10。搅拌悬浮液过夜然后在冰浴中冷却。接着通过过滤分离固体并用冷水洗，得到15.88g的N-(2-氯代乙基)-3-硝基喹啉-4-胺，为亮黄色蓬松固体。
B部分
使用实施例21D部分的通用方法，使N-(2-氯代乙基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.0g，23.84mmol)与甲硫醇钠(2.11g，95％，28.61mmol)反应，得到4.95g的N-[2-(甲硫基)乙基]-3-硝基喹啉-4-胺，为暗黄色固体。
C部分
使用实施例1C部分的通用方法，使N-[2-(甲硫基)乙基]-3-硝基喹啉-4-胺(4.71g，17.89mmol)还原，得到N4-[2-(甲硫基)乙基]喹啉-3，4-二胺，为浅棕色油状物。
D部分
使用实施例1D部分的通用方法，使用原丙酸三乙酯使得自C部分的物质环化。粗产物用色谱法纯化(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到3.1g的2-乙基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为灰白色固体。
E部分
使用实施例11F部分的通用方法，使得自D部分的物质氧化，得到3.3g的2-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为灰白色固体。
F部分
使用实施例3B部分的通用方法，使得自E部分的物质胺化并纯化，得到0.2g的2-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体，熔点222-225℃。
分析：C15H18N4O2S的计算值：％C，56.59；％H，5.70；％N，17.60；测量值：％C，56.37；％H，5.59；％N，17.34。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1，Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1，Hz，1H)，6.50(s，2H)，4.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.02(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(CI)m/z 319(M+H)
实施例36
1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500841
A部分
在压力容器中合并N4-[2-(甲硫基)乙基]喹啉-3，4-二胺(4.2g，19.2mmol)、原丁酸三甲酯(2.86g，19.2mmol)、盐酸吡啶(催化量)和甲苯，并在140℃下加热1小时。使反应混合物冷却然后减压浓缩，得到4.9g的1-[2-(甲硫基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
把3-氯代过苯甲酸(14.12g，65％，53.2mmol)分批加入到得自A部分的物质的氯仿(100mL)的溶液中。约30分钟之后，用碳酸钠水溶液、水、然后用盐水洗反应混合物。有机层与过量的氢氧化铵合并。剧烈搅拌下分批加入对甲苯磺酰氯(3.6g，18.9mmol)。1小时之后，用氯仿(100mL)和水(100mL)稀释反应混合物。分离有机层，用水洗然后减压浓缩。得到的油状物用色谱法(硅胶用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱)。该物质从二氯甲烷中结晶，并通过过滤分离，得到0.9g的1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体，熔点212-214℃。
分析：C16H20N4O2S·0.08 CH2Cl2的计算值：％C，56.94；％H，5.99；％N，16.52；测量值：％C，56.95；％H，5.91；％N，16.59。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，1.87(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(CI)m/z 333(M+H)
实施例37
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫代]丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500851
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在盐酸吡啶(1.1g，0.0095mol)的存在下使用原戊酸三甲酯(93g，0.57mol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(119.1g，0.48mole)环化，得到120g的2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的乳白色粉末。
B部分
在30分钟时间内把3-氯代过苯甲酸(110g，77％，0.45mol)分批加入到2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(118g，0.037mol)的二氯甲烷(1700ml)的溶液中。约90分钟之后，用另外的二氯甲烷稀释反应混合物，用10％氢氧化钠洗(x3)和盐水洗，然后干燥，得到2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
C部分
把浓氨水(1100mL)加入到得自B部分的2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物的二氯甲烷溶液中。在剧烈搅拌下分批加入甲苯磺酰氯(68g，0.36mol)。30分钟之后分层。有机层用二氯甲烷稀释，用10％氢氧化钠洗(x2)和盐水洗，干燥然后减压浓缩，得到棕黄色固体。该物质从乙腈(30mL/g)中重结晶，得到91.6g的2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕黄色针状结晶。
分析：C18H23ClN4的计算值：％C，65.34；％H，7.01；％N，16.93；测量值：％C，65.32；％H，7.09；％N，16.94。
D部分
把2，4-二氟苯硫醇(2g，13.7mmol)加入到氢化钠(0.65g，60％，16.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的悬浮液中。加入完成之后，在环境温度下搅拌反应混合物约30分钟。一次加入2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.5g，13.6mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物约30分钟，然后将其倾入冰水中并搅拌。用二氯甲烷萃取水层(5×75mL)。合并的有机物用水洗(3×100mL)和盐水洗，然后减压浓缩，得到6.7g的固体。该物质从乙醇中重结晶。一部分(1.1g)在热的真空烘箱中干燥，得到2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体，熔点122-126℃。
分析：C24H26F2N4S的计算值：％C，65.43；％H，5.95；％N，12.72；测量值：％C，65.41；％H，5.98；％N，12.80。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.25(m，2H)，7.05(t，J＝6Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，1.92(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.42(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(CI)m/z 441(M+H)
实施例38
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
把3-氯代过苯甲酸(6.025g，65％，22.6mmol)分批加到2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(5.0g，11.3mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液中。加入完成后，使反应混合物搅拌约30分钟。反应混合物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层(3×500mL)。合并的有机物用水洗(5×100mL)和盐水洗，然后减压浓缩。残余物(6.1g)从乙醇中重结晶，得到2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体，熔点190-193℃。
分析：C24H26F2N4O2S的计算值：％C，61.00；％H，5.55；％N，11.86；测量值：％C，61.33；％H，5.38；％N，11.70。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(q，J＝8.7Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.41(m，2H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.51(t，J＝6.9Hz，2H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.77(m，4H)，1.43(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(CI)m/e 473(M+H)
实施例39-42
使用实施例37D部分的方法，通过使2-丁基-1-(4-氯代丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当的硫醇反应制备下表中的硫醚。使用实施例38的方法通过氧化适当的硫醚制备砜。
 下表为NMR和质谱数据
  实施例   质谱   NMR
  39   MS(CI)m/e389(M+H)  1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.56(t，J＝7.5Hz，2H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，3.07(q，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(m，6H)，146(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；
  40   MS(CI)m/e385(M+H)  1HNMR(300M Hz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝6.6Hz，1H)，7.24(t，J＝6.9Hz，1H)，6.44(s，2H)，4，51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.57(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(五重峰，J＝8.4Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.24(s，9H)，0.96(t，J＝6.6Hz，3H)；
  41   MS(CI)m/e423(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.22(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.44(s，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，1.72(m，4H)，1.42(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；
  42   MS(CI)m/e455(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.61(m，1H)，7.46(m，3H)，7.22(t，J＝69Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.51(t，J＝6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝7.8Hz，2H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77(m，6H)，1.43(六重峰，J＝8.1Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)：
实施例43-55
A部分
使用实施例1D部分的通用方法，在催化量的盐酸吡啶的存在下使用原丙酸三甲酯(23.3g，0.13mol)使N4-(4-氯代丁基)喹啉-3，4-二胺(30g，0.12mole)环化，得到25.1g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的固体。
B部分
把3-氯代过苯甲酸(20.1g，60％，0.117mmol)分批加到1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(24g，0.084mol)的二氯甲烷(50mL)的溶液中。用足够的5％碳酸钠溶液稀释反应混合物以保持水层在pH9-10。分层。有机层顺序地用另外的碳酸钠、水(250mL)和盐水洗，然后减压浓缩。使得到的残余物溶解于氯仿(350mL)。在剧烈搅拌下加入氢氧化铵(250mL)以形成乳液。搅拌下分批加入甲苯磺酰氯(19.2g，0.10mol)。反应混合物用水(2x100mL)、5％碳酸钠(2x200mL)和盐水洗，碳酸钠干燥然后减压浓缩。残余物与乙醚混合并搅拌过夜。通过过滤分离得到的固体并空气干燥，得到19.3g的1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
C部分
使用实施例37D部分的方法通过使1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当的硫醇反应制备下表中的硫醚。使用实施例38的方法通过氧化适当的硫醚制备砜。
Figure C0282437500911
下表为NMR和质谱数据
  实施例   质谱   NMR
  43   MS(CI)m/e343(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝6.9Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(m，3H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，1.89(五重峰，J＝8.4Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(d，6H，J＝6.7Hz)；
  44   MS(CI)m/e445(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝6.9Hz，1H)，7.34(t，J＝1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝1.8Hz，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.94(五重峰，J＝8.4Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)：
  45   MS(CI)m/e401(M+H)  1H NMR(300MHz，DMsO-d6)δ8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，3.13(t，J＝7.8Hz，2H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，1.87(m，8H)，1.61(m，4H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)；
  46   MS(CI)m/e477(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.4；1.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.52(t，J＝6.9Hz，2H)，3.57(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.73(m，2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)；
  47   MS(CI)m/e383(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.23(t，J＝6，9Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.55(m，2H)，1.84(m，4H)，1.66(m，5H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19(m，6H)；
  48   MS(CI)m/e357(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(m，2H)，2.44(t，J＝6.6Hz，2H)，1.89(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.37(m，7H)，0.84(t，J＝7.8Hz，3H)；
  49   MS(CI)m/e411(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，648(s，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93(五重峰，J＝6.9Hz，2H)，1.69(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)：
  50   MS(CI)m/e389(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.55(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16(t，J＝8.1Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.63(m，2H)，1.42(m，2H)，1.35(t.J＝7.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)；
  51   MS(CI)m/e395(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42(t，J＝6.9Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.22(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.49(s，2H)，4.50(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.92(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.65(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)；
  52   MS(CI)m/e  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，
  375(M+H)   J＝6.9Hz，1H)，7.23(t，J＝6.9Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.56(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22(q，J＝6.9Hz，1H)，3.14(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，1.90(m，4H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(d，6H，J＝6.9Hz)：
  53   MS(CI)m/e329(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝6.9Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(q，J＝7.5Hz，2H.)，1.89(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)：
  54   MS(CI)m/e361(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝6.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.55(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16(t，J＝7.8Hz，2H)，3.06(q，J＝7.2Hz，2H)，2.96(q，J＝6.9Hz，2H)，1.90(m，4H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；
  55   MS(CI)m/e415(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，2.97(m，3H)，1.99(m，8H)，1.64(d，J＝11.7Hz，1H)，1.37(t，J＝7.5Hz，4H)，1.27(m，4H)：
实施例56-66
A部分
把亚硫酰二氯(3.8g，32mmol)加入到包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的2-丁基-1-(2-羟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.7g，13mmol)的甲苯溶液中，加热反应混合物至回流，然后覆盖。当通过高效液相色谱法分析表明反应完成时，减压浓缩反应混合物。残余物溶解于温的甲醇中然后与浓氢氧化铵(5mL)混合。混合物冷冻。通过过滤分离得到的沉淀，用冷甲醇洗，然后真空干燥过夜，得到3.01g的2-丁基-1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的褐色固体。
B部分
使用实施例37D部分的方法通过使2-丁基-1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与适当的硫醇反应制备下表中的硫醚。使用实施例38的方法通过氧化适当的硫醚制备砜。
下表为NMR和质谱数据
  实施例   质谱   NMR
  56   MS(CI)m/e375(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(t，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.95(t，J＝6.9Hz，2H)，3.70(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38(七重峰，J＝6.9，1H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，1.82(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.25(d，6H，J＝6.9Hz)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；
  57   MS(CI)m/e409(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.8Hz，2H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.71(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(t，J＝6.9Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.78(t，J＝6.9Hz，2H)，3.96(t，J＝8.1Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.41(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；
  58   MS(CI)m/e427(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(m，2H)，7.66(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.4(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝6.9Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.80(t，J＝7.8Hz，2H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)，2.87(t，J＝8.1Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.39(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；
  59   MS(CI)m/e357(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝6.9Hz，1H)，7.45(t，J＝6.9Hz，1H)，6.69(s，2H)，4.85(t，J＝7.5Hz，2H)，3.19(五重峰，J＝6.6Hz，4H)，1.97(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.66(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.4(s，9H)，1.16(t，J＝7.8Hz，3H)：
  60   MS(CI)m/e389(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝6.9Hz，1H)，7.24(t，J＝6.9Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.96(t，J＝7.5Hz，2H)，3.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝8.1Hz，2H)，1.82(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.32(s，9H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)：
  61   MS(CI)m/e343(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝6.6Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.9Hz，4H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.46(六重峰，J＝7.2Hz，4H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)；
  62   MS(CI)m/e375(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝6.6Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.95(t，J＝7.5Hz，2H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.69(六重峰，J＝8.4Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)：
  63   MS(CI)m/e357(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.24(t，J＝6.9Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.70(t，J＝6.9Hz，2H)，2.97(t，J＝8.4Hz，4H)，2.35(d，J＝6.6Hz，2H)，1.81(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.63(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.46(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)：
  64   MS(CI)m/e389(M+R)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(t，J＝6.6Hz，1H)，7.23(t，J＝6.9Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72(t，J＝7.8Hz，2H)，3.13(d，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(七重峰，J＝6Hz，1H)，1.81(五重峰，J＝8.4Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.00(m，9H)：
  65   MS(CI)m/e329(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4H2，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(q，J＝7.8Hz，4H)，2.53(m，2H)，1.81(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.46(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；
  66   MS(CI)m/e361(M+H)  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝6.9Hz，1H)，7.63(d，J＝6.9Hz，1H)，7.43(t，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(四重峰，J＝7.5，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.44(六重峰，J＝6.9Hz，2E)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)：
实施例67
2-丁基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例21D部分的通用方法，使2-丁基-1-(2-氯代乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.44g 4.76mmol)与甲硫醇钠(0.42g，95％，5.71mmo1)反应，得到1.4g的2-丁基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色粉末。
B部分
使用实施例5的通用方法，使2-丁基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.35g，4.29mol)氧化。粗产物通过色谱法(硅胶用95/5二氯甲烷/甲醇)纯化，然后在乙醚中研磨，得到0.5g的2-丁基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点226-228℃。
分析：C17H22N4O2S的计算值：％C，58.94；％H，6.40；％N，16.17；测量值：％C，58.91；％H，6.27；％N，16.13.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，1.83(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(CI)m/e 347(M+H)
实施例68
2-甲基-1-[6-(甲磺酰基)己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437500971
A部分
把亚硫酰二氯(6.74g 56.6mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液缓慢加入到N-(6-羟基己基)-3-硝基喹啉-4-胺(14.9g，51.5mmol)的二氯甲烷(200mL)的溶液中。加入完成之后，搅拌反应混合物约一小时，然后减压浓缩。使残余物悬浮在水中，打浆约一小时，通过过滤分离，用水洗然后干燥，得到14.0g的N-(6-氯代己基)-3-硝基喹啉-4-胺的固体。
B部分
使用实施例1C部分的通用方法，使4-(6-氯代己基)-3-硝基喹啉-4-胺(6g，19mmol)还原，得到N4-(6-氯代己基)喹啉-3，4-二胺。
C部分
N4-(6-氯代己基)喹啉-3，4-二胺(5g，18mmol)、原乙酸三乙酯(2.92g，18mmol)、甲苯(75mL)和催化量的盐酸吡啶在压力容器中合并，加热到140℃。约1.5小时之后，使反应混合物冷却然后减压浓缩，得到3.8g的1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为暗橙色油状物。
D部分
使用实施例43-55B部分的通用方法，使1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.8g，13mol)氧化，然后胺化，得到2.5g的1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
E部分
使1-(6-氯代己基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，8mmol)、甲硫醇钠(1.13g，15.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)合并，并在160℃加热3小时。用水猝灭反应并分离沉淀，得到1.5g的2-甲基-1-[6-(甲硫基)己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
F部分
使用实施例38的通用方法，使得自E部分的产物氧化，得到0.80g的2-甲基-1-[6-(甲磺酰基)己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，熔点202-206℃。
分析：C18H24N4O2S·0.02 ETOH的计算值：％C，59.96；％H，6.73；％N，15.50；测量值：％C，59.74；％H，6.81；％N，15.30。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.48(s，2H)，4.48(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.60(s，3H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.44(m，4H)；
MS(CI)m/e361(M+H)
实施例69
1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例37D部分的通用方法，使N-(5-氯代戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(10g，34mmol)与苯硫醇(1.1当量)反应得到12.6g的3-硝基-N-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-4-胺的固体。
B部分
使用实施例1C部分的通用方法，使得自A部分的产物还原，得到N4-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺，为褐色结晶固体。
C部分
使用实施例1D部分的通用方法，在催化量的盐酸吡啶的存在下使用原甲酸三乙酯(2.46g，16.6mmol)使N4-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(5.1g，15.1mmol)环化，得到1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为黄色固体。
D部分
除使用二氯甲烷代替氯仿用作溶剂外，使用实施例11F部分的通用方法，使1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5g，13.2mmol)氧化，得到4.7g的1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，为油状物。
E部分
把三氯乙酰基异氰酸酯(1.91g，10mmol)缓慢加入到1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.6g，9.1mmol)的二氯甲烷(40mL)的溶液中。反应混合物减压浓缩。残余物溶解于甲醇然后与约2当量的甲醇钠合并。几分钟之后形成沉淀。通过过滤分离沉淀，然后从乙醇中重结晶。该物质通过色谱法(硅胶用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到0.3g的1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体，熔点171-172℃。
分析：C21H22N4O2S的计算值：％C，63.94；％H，5.62；％N，14.20；测量值：％C，63.72；％H，5.64；％N，14.07。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.71(m，1H)，7.64(m，3H)，7.43(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，4.54(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30(m，2H)，1.84(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝6.9Hz，2H)，1.40(五重峰，J＝6.9Hz，2H)；
MS(CI)m/e 395(M+H)
实施例70
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501001
A部分
把3-甲氧基丙酰氯(2.04g，16.6mmol)的吡啶(20mL)的溶液缓慢加入到冷冻(0℃)的N4-[5-(苯硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(5.1g，15.2mmol)的吡啶的溶液中。使反应升温到环境温度。再加入酰基氯(1g)并加热反应回流过夜。减压浓缩反应混合物，得到6.7g的3-甲氧基-N-(4-{[5-(苯硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)丙酰胺，为粘的褐色固体。
B部分
使得自A部分的产物与吡啶混和，然后回流几小时。减压浓缩反应混合物。残余物在二氯甲烷和水之间分配。用水洗有机层(3x100mL)，通过一层Celite_助滤剂过滤，然后减压浓缩。残余物用色谱法纯化(硅胶用4/1二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到3.7g的2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
C部分
使用实施例37B部分的通用方法，使得自B部分的物质氧化，得到2.09g的2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
D部分
使用实施例37C部分的通用方法，使得自C部分的产物胺化。粗产物从乙醇中重结晶，得到0.26g的2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，熔点172-175℃。
分析：C24H28N4O3S的计算值：％C，63.69；％H，6.24；％N，12.38；测量值：％C，63.40；％H，5.95；％N，12.08。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝6.6Hz，1H)，7.87(d，J＝5.4Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.63(m，3H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.14(t，J＝6Hz，2H)，1.76(m，2H)，I.53(m，4H)；
MS(CI)m/e 473(M+H)
实施例71
1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501021
A部分
把冷却的三氟乙酰氯(3.5g，26.5mmol)的甲苯溶液缓慢加入到N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(6g，23.1mmol)的甲苯和吡啶混合物的溶液中。形成深黄色沉淀。搅拌反应混合物过周末然后减压浓缩，得到13.2g的粗品2，2，2-三氟代-N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基)喹啉-3-基)乙酰胺。
B部分
使得自A部分的物质与甲苯(150mL))在压力容器中混合，然后在140℃加热约30分钟。减压浓缩反应混合物。残余物在二氯甲烷和5％碳酸钠之间分配。用水洗有机层，硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到7.9g的1-[5-(甲硫基)戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的固体。
C部分
使用实施例11F部分的通用方法，使得自B部分的产物氧化，得到7.5g的1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
D部分
使用实施例37C部分的通用方法，使得自C部分的产物胺化，得到2.5g的1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的固体，熔点192-195℃。
分析：C17H19F3N4O2S·0.05CH2Cl2的计算值：％C，50.61；％H，4.76；％N，13.84；测量值：％C，50.60；％H，4.76；％N，13.77.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝6.9Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，4.67(t，J＝8.4Hz，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(s，3H)，1.91(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.744(五重峰，J＝8.1Hz，2H)，1.58(五重峰，J＝6.9Hz，2H)；
MS(CI)m/z 401(M+H)
实施例72
2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫代)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501031
使用实施例20A部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，3.30mmol)与2-巯基嘧啶(0.59g，5.3mmol)反应，得到1.0g的2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫代)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色粉末，熔点182-185℃。
分析：C20H22N6S·0.25H2O的计算值：％C，62.72；％H，5.92；％N，21.94；测量值：％C，63.00；％H，5.88；％N，22.21。
实施例73
2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例5A部分的通用方法，使2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫代)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.3g)氧化，得到10mg的2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为桃红色固体，熔点172-175℃。
分析：C20H22N6O2·0.25H2O的计算值：％C，57.88；％H，5.46；％N，20.25；测量值：％C，57.76；％H，5.48；％N，19.88。
实施例74
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501042
把催化剂(0.2g的氧化铂)加入到Parr加氢烧瓶中的2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g)的三氟乙酸(11mL)溶液中。使得到的混合物置于氢气压力(50psi，3.5Kg/cm2)下约90小时。反应混合物通过用三氟乙酸(～125mL)预洗的一层Celite_助滤剂过滤。滤饼用三氟乙酸(～100mL)洗。减压浓缩滤液。把得到的油状物溶解于1N盐酸(20mL)中。几分钟之后，形成白色沉淀。用50％氢氧化钠水溶液调节pH到14。沉淀溶解，得到黄色溶液，其后不久形成沉淀。在环境温度搅拌得到的悬浮液过夜，然后在冰/水浴中冷却2小时，接着过滤，得到1.0g的白色粉末。该物质通过从甲醇中重结晶、然后柱色谱法(硅胶用9/1二氯甲烷/甲醇洗脱)进行纯化，得到0.44g的2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，熔点213-216℃。
分析：C16H24N4O2S的计算值：％C，57.12；％H，7.19；％N，16.65；测量值：％C，56.86；％H，7.09；％N，16.61。
实施例75
2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501051
使用实施例74的通用方法，使2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.3g)还原并纯化，得到0.6g的2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色针状结晶，熔点172-174℃。
分析：C17H26N4O2S的计算值：％C，58.26；％H，7.48；％N，15.99；测量值：％C，58.22；％H，7.54；％N，16.12.
实施例76
2-甲基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501061
A部分
使2，4-二羟基-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉(10.56g，50.3mmo1)的三氯氧化磷(60mL)的悬浮溶液在50-60℃加热48小时。使反应混合物冷却到环境温度，然后在剧烈搅拌下把其慢慢地加入到冰冷却的二氯甲烷(300mL)和20％碳酸钠水溶液(500mL)的两相混合物中。用固体碳酸钠调节混合物为碱性(pH 8)并分层。用二氯甲烷萃取水层(2x125mL)。合并的有机物对硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到11.9g的2，4-二氯-3-硝基6，7，8，9-四氢喹啉，为浅棕色固体。
B部分
把三乙胺(6.1mL，1.2当量)加入到2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉(9.0g，36.4mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的溶液中。加入4-氨基-1-丁醇(3.7mL，1.1当量)，在～50℃加热反应混合物5小时。使反应混合物冷却到环境温度然后减压浓缩，得到红色油状物。油状物用氯仿(500mL)稀释，用水洗(3×200mL)和盐水洗(1×200mL)，然后硫酸镁干燥并减压浓缩，得到11.9g的红色油状物。该油状物在乙醚(40mL)中研磨。通过过滤分离得到的固体，然后用乙醚洗(3×10mL)，得到5.76g的4-[(2-氯代-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇，为浅黄色固体。
C部分
在15分钟的时间内，把苯酚(2.71g，1.5当量)分批加入到氢化钠(1.15g，60％，1.5当量)的二甘醇二甲醚(34mL)的悬浮液中。反应混合物再搅拌30分钟然后加入4-[(2-氯代-3-硝基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(5.75g，19.16mmol，1.0当量)固体。反应混合物在85℃加热24小时然后使其冷却到环境温度过夜。减压浓缩反应混合物到～10mL的体积。用氯仿(400mL)稀释浓缩物，用5％的氢氧化钠水溶液(1×75mL)和水(2×100mL)洗，然后硫酸镁干燥，减压浓缩。把残余物溶解于乙腈(200mL)中，用正己烷洗(2×100mL)并减压浓缩，得到5.31g的4-[(3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇，为黑色油状物。
D部分
把N-氯代琥珀酰亚胺(2.38g，1.2当量)加入到三苯膦(4.68g，1.2当量)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应混合物搅拌20分钟然后加入得自C部分的物质的四氢呋喃(30mL)的溶液。反应混合物搅拌75分钟然后减压浓缩。残余物用氯仿(350mL)稀释，用水洗(2×150mL)，硫酸镁干燥然后减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶用氯仿洗脱)，得到4.88g的N4-(4-氯代丁基)-3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-胺，为黄色固体。
E部分
把氯化镍(II)六水合物(303mg，0.1当量)加入到N4-(4-氯代丁基)-3-硝基-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉-4-胺(4.78g，12.71mmol，1.0当量)的1∶1的甲醇∶氯仿(120mL)的悬浮液中。混合物冷却到0C。在50分钟内以4等份加入硼氢化钠(1.92g，4当量)。反应混合物再搅拌30分钟然后减压浓缩。把残余物溶解于氯仿(300mL)中，用水洗(3×100mL)，硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到5.01g的N4-(4-氯代丁基)-2-苯氧基-6，7，8，9-四氢喹啉-3，4-二胺，为粘稠的油状物。
F部分
把原乙酸三甲酯(2.0mL，1.2当量)加入到得自E部分的物质的甲苯(40mL)的溶液中。加入盐酸吡啶(150mg，0.1当量)，反应混合物在100℃加热1小时。使反应混合物冷却到环境温度然后减压浓缩。把残余物溶解于氯仿(300mL)中，用水洗(2×75mL)，硫酸镁干燥，减压浓缩，用乙腈(40mL)稀释然后减压浓缩，得到4.5g的暗红色半固体。该物质在二氧化硅上纯化，用2∶98的甲醇∶氯仿洗脱，得到红色油状物。油状物用异丙醇(50mL)稀释，浓缩然后在乙醚中研磨。通过过滤分离得到的固体并用乙醚洗，得到2.77g的1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为白色固体。
G部分
把1-甲基乙硫醇(57μL，1.2当量)滴加到氢化钠(25mg，60％，1.2当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浮液中。反应混合物搅拌30分钟然后加入1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(189mg，0.51mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的溶液。反应混合物搅拌3小时然后用氯仿(50mL)稀释，用5％氢氧化钠水溶液(1×50mL)和水(1×25mL)洗，硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到176mg的1-{[4-(1-甲基乙基)硫基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅棕色油状物。
H部分
把3-氯代过苯甲酸(218mg，2.2当量，75％滴定度)加入到冷冻(0℃)的得自G部分的物质的氯仿(2.2mL)溶液中。反应混合物在0℃搅拌20分钟然后用氯仿(50mL)稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗(2×25mL)，硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到202mg的1-{[4-(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为黄色半固体
I部分
在密封管中在145℃加热1-{[4-(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(200mg)和固体乙酸铵(2.1g)的混合物24小时。反应冷却到环境温度然后用氯仿(40mL)稀释和用10％氢氧化钠水溶液洗(2×20mL)。用氯仿萃取水层(2×20mL)。硫酸镁干燥合并的有机物然后减压浓缩，得到204mg的黄色油状物。该油状物在乙腈中研磨，得到48mg的灰白色固体。母液浓缩，残余物用色谱法纯化(硅胶用10∶90的甲醇∶氯仿洗脱)，然后在乙腈中研磨，得到18mg固体。两部分固体合并，再次用色谱法纯化然后从乙醇中重结晶。得到的棱柱晶体从甲醇中浓缩，得到40mg的2-甲基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点177-178℃。
分析：C18H28N4O2S的计算值：％C，59.31；％H，7.74；％N，15.37；测量值：％C，59.27；％H，7.82；％N，15.19。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.64(s，2H)；4.21(m，2H)；3.21(七重峰，1H，J＝6.9Hz)；3.14(m，2H)；2.94(m，2H)；2.65(m，2H)；2.47(s，3H)；1.76(br m，8H)；1.23(d，6H，J＝6.6Hz)。
EIMS(m/z)：365(M+1)。
实施例77
2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使用实施例76G部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(740mg，2.00mmol，1.0当量)与4-氟代苯硫醇(260μL，1.2当量)反应，得到0.91g的1-{[4-(4-氟代苯基)硫基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅黄色固体。
B部分
使用实施例76H部分的方法，使得自A部分的物质氧化，得到1.02g的1-{[4-(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为白色泡沫。
C部分
使用实施例76I部分的通用方法，使得自B部分的物质胺化，得到148mg的2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，熔点：在137-144℃软化，然后在159-162℃熔化。
分析：C21H25FN4O2S·H2O的计算值：％C，58.05；％H，6.26；％N，12.98；测量值：％C，57.78；％H，5.93；％N，12.72。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.93(m，2H)；7.50(m，2H)；5.67(s，2H)；4.15(M，2H)；3.41(m，2H)，2.87(br m，2H)；2.64(br m，2H)；2.41(s，.3H)；1.74(br m，8H)。
EIMS(m/z)：417(M+1)。
实施例78
2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501101
A部分
使用实施例76G部分的通用方法，使1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(750mg，2.03mmol，1.0当量)与1，1-二甲基乙硫醇(275μL，1.2当量)反应，得到0.91g的1-{[4-(1，1-二甲基乙基)硫代]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为油状物，其放置结晶。
B部分
使用实施例76H部分的通用方法，使得自A部分的物质氧化，得到1.0g的1-{[4-(1，1-二甲基乙基)磺酰基]丁基}-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅黄色泡沫。
C部分
使用实施例76I部分的通用方法，使得自B部分的物质胺化，得到460mg的2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色固体，熔点208-210℃。
分析：C19H30N4O2S的计算值：％C，60.29；％H，7.99；％N，14.80；测量值：％C，60.26；％H，7.88；％N，14.89。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.65(s，2H)；4.23(m，2H)；3.13(m，2H)；2.95(br m，2H)；2.65(br m，2H)；2.47(s，3H)；1.75(br m，8H)。
EIMS(M/Z)：379(M+1)。
实施例79
2-乙氧基甲基-1-(4-甲烷磺酰基-丁基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0282437501121
A部分
把甲硫醇钠(205mg，1.1当量)加入到1-(4-氯代丁基)-2-甲基-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.00g，2.66mmol，1.0当量)的DMF(13mL)溶液中。反应搅拌1小时，然后减压浓缩。把残余物溶解于二氯甲烷(110mL)中，用水洗(1× 30mL)，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到0.97g的(4-甲基硫烷基-丁基)-(3-硝基-2-苯氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基)-胺，为黄色固体。
B部分
使用实施例76E部分的通用方法，使得自A部分的产物还原，得到0.89g的N4-(4-甲基硫烷基-丁基)-2-苯氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3，4-二胺，为澄清的无色油状物。
C部分
把乙氧基乙酰氯加入到得自B部分的物质的吡啶(10mL)溶液中。在环境温度搅拌1小时之后，在95℃加热反应物1小时，然后在105℃反应4小时。使反应混合物冷却到环境温度并减压浓缩。把残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗(1×25mL)，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到0.89g的2-乙氧基甲基-1-(4-甲基硫烷基-丁基)-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅黄色油状物。
D部分
使用实施例76H部分的通用方法，使得自C部分的物质氧化，得到0.60g的2-乙氧基甲基-1-(4-甲磺酰基-丁基)-4-苯氧基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，为浅棕色泡沫。
E部分
使用实施例76I部分的通用方法，使得自D部分的物质胺化，得到355mg的2-乙氧基甲基-1-(4-甲磺酰基-丁基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色固体，熔点170-171℃。
分析：C24H31N3O4S的计算值：％C，56.82；％H，7.42；％N，14.72；测量值：％C，56.64；％H，7.32；％N，14.47。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.89(br s，2H)；4.64(s，2H)；4.29(m，2H)；3.51(q，2H，J＝7.0Hz)；3.17(m，2H)；2.96(br s，5H)；2.67(m，2H)；1.80(m，8H)；1.15(t，3H，J＝7.0Hz)。
EIMS(M/Z)：381(M+1)。
可使用上述方法制备的其它化合物包括以下化合物，及其药学可接受的盐：
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(苯磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲氧基乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[3-(苯磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-环丙基乙基)-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-环丙基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-环丙基甲基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-环丙基甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲氧基乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲氧基乙基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[(2-甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[(2-甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[(2-甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(乙基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(叔丁基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉4-胺；
4-氨基-2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇；
2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(3，5-二氯苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(环戊基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(丙硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(4-氯代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(丁硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(4-氯代苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(乙硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(乙基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(环己基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(4-氟代苯基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)硫代]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(丙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(2-甲基丙基)磺酰基]乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(乙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[6-(甲磺酰基)己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-三氟甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲氧基乙基-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-{5-[(1-甲基乙基)磺酰基]戊基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
2-乙氧基甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在人细胞中对细胞因子的诱导
使用体外人血细胞系统评价细胞因子诱导。活性基于由Testerman等人在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal ofLeukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中的描述测量分泌到培养基中的干扰素和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)。
培养用血细胞的制备
把健康的人供血者的全血通过静脉穿刺收集到EDTA真空采血系统(vacutainer)管中。使用Histopaque_-1077通过密度梯度离心法从全血分离外周血单核细胞(PBMC)。用Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(DPBS)或Hank氏均衡盐溶液(HBSS)以1∶1稀释血液。收集PBMC层，用DPBS或HBSS冲洗两次，并以4×106细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。把PBMC悬浮液加入到包含等体积的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，LincolnPark，NJ)上，所述RPMI完全培养基含有测试化合物。
化合物的制备
把化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中。用于加到培养孔的二甲基亚砜浓度不应超过1％的最终浓度。通常在30-0.014μm的浓度范围测试化合物。
培养
把测试化合物的溶液以60μM加入到包含RPMI完全培养基的第一个孔中，并在孔中进行连续3倍稀释。然后把PBMC悬浮液以等量加到孔中，使测试化合物浓度在期望的范围内(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度为2×106细胞/mL。用无菌塑料盖覆盖板，轻轻地混合，然后在37℃下在5％二氧化碳气氛下培养18到24小时。
分离
培养后，在4℃下以1000rpm(～200xg)使板离心10分钟。通过无菌聚丙烯移液吸管移出不含细胞的培养物上清液并转移到无菌聚丙烯管中。维持样品在-30到-70℃直到分析。通过ELISA分析样品中的干扰素(α)并通过ELISA或IGEN分析肿瘤坏死因子(α)。
通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)
使用得自PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ.的Human Multi-Species试剂盒，通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果表示为pg/ml。
使用得自Biosource International，Camarillo，CA.的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。可选择地，可通过Origen_M-系列免疫分析测定TNF浓度并在得自IGEN International Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上读数。免疫分析使用得自Biosource International，Camarillo，CA的人TNF捕获和检测抗体对。结果表示为pg/ml。
下表列出了每个化合物诱导干扰素的最低浓度和诱导肿瘤坏死因子的最低浓度。“*”表示在任何测试浓度都没有观察到诱导。
  在人细胞中对细胞因子的诱导
  实施例   最低有效浓度(μM)
  干扰素   肿瘤坏死因子
  1   0.12   0.12
  2   0.12   0.37
  3   0.04   0.12
  4   0.01   0.01
  5   0.01   0.04
  6   3.33   10
  7   3.33   10
  8   10   *
  9   3.33   3.33
10 1.11 1.11
  11   0.01   0.12
  12   0.12   10
  13   0.12   3.33
  14   3.33   10
15 0.04 *
  16   0.01   0.04
17 0.01 0.04
  18   0.01   0.12
  19   0.04   0.37
  20   0.04   0.37
21 0.12 0.37
  22   0.37   1.11
  23   3.33   10
  24   0.12   0.37
  25   0.37   3.33
  26   0.04   0.37
  27   3.33   10
  28   0.01   0.37
  29   0.12   3.33
  30   0.37   3.33
  31   0.04   0.12
  32   0.12   0.12
  33   3.33   10
  34   0.37   3.33
  35   1.11   3.33
  36   1.11   1.11
  37   0.37   1.11
  38   0.37   1.11
  39   0.04   0.04
  40   0.01   0.01
  41   0.37   0.37
  42   0.12   0.12
  43   0.014   0.37
  44   1.11   10
  45   0.37   1.11
  46   0.12   0.37
  47   0.37   3.33
  48   0.014   0.12
  49   0.37   1.11
  50   0.37   1.11
  51   0.12   1.11
  52   0.37   1.11
  53   0.04   037
  54   0.37   1.11
  55   0.12   1.11
  56   0.37   0.37
  57   1.11   1.11
  58   1.11   1.11
  59   0.01   0.04
  60   0.37   0.37
  61   0.04   0.12
  62   0.12   0.37
  63   0.04   0.04
  64   0.12   0.12
  65   0.01   0.04
  66   0.12   0.12
  67   0.01   0.04
  68   0.014   0.12
  69   1.11   1.11
  70   0.01   0.01
  71   30   *

Claims (2)

1.选自以下的化合物，或其药学可接受的盐：
1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[3-(甲磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[2-(甲硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(乙基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-{4-[(3，5-二氯代苯基)硫代]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(环戊基磺酰基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-{4-[(3，5-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(环己硫基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-{4-[(4-氯代苯基)硫代]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(4-氟代苯基)硫代]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(乙硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(乙基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(环己基磺酰基)丁基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(苯磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(4-氟代苯基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(1，1-二甲基乙基)硫代]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(丙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(2-甲基丙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-{2-[(2-甲基丙基)硫代]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(乙硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[6-(甲磺酰基)己基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(甲磺酰基)戊基]-2-(三氟代甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(苯磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)丁基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)戊基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-{4-[(4-氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
2-甲基-1-{4-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]丁基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
2.一种药物组合物，其包括一种治疗有效量的权利要求1的化合物和一种药学可接受的载体。
CNB028243757A 2001-12-06 2002-06-07 硫醚取代的咪唑并喹啉 Expired - Fee Related CN1235900C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/013,059 2001-12-06
US10/013,059 US6664264B2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Thioether substituted imidazoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1599741A CN1599741A (zh) 2005-03-23
CN1235900C true CN1235900C (zh) 2006-01-11

Family

ID=21758095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028243757A Expired - Fee Related CN1235900C (zh) 2001-12-06 2002-06-07 硫醚取代的咪唑并喹啉

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6664264B2 (zh)
EP (1) EP1451191A1 (zh)
JP (2) JP2005511747A (zh)
KR (1) KR20040105692A (zh)
CN (1) CN1235900C (zh)
BR (1) BR0214750A (zh)
CA (1) CA2468517C (zh)
HR (1) HRP20040505A2 (zh)
IL (1) IL162054A0 (zh)
MX (1) MXPA04005362A (zh)
NO (1) NO329000B1 (zh)
NZ (1) NZ533038A (zh)
PL (1) PL370661A1 (zh)
RU (1) RU2304143C2 (zh)
WO (1) WO2003050121A1 (zh)
ZA (1) ZA200405338B (zh)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
NZ537054A (en) * 2002-06-07 2006-10-27 3M Innovative Properties Co Ether substituted imidazopyridines
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CN100558361C (zh) * 2003-03-13 2009-11-11 3M创新有限公司 改善皮肤质量的方法
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US7897597B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
AU2004271972B2 (en) * 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2005051324A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AU2004315771A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1729768B1 (en) 2004-03-15 2018-01-10 Meda AB Immune response modifier formulations and methods
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
CA2578741C (en) * 2004-09-02 2014-01-14 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
MX2007003078A (es) * 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PT1824482E (pt) * 2004-12-17 2014-05-13 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos 3h-oxazolo e 3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5- -di-substituídos e 3,5,7-tri-substituídos e seus pró- -fármacos
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1858920B1 (en) 2005-02-18 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
EP1858919B1 (en) 2005-02-18 2012-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
EP2368572B1 (en) 2005-11-04 2020-03-04 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ592713A (en) 2005-11-04 2012-12-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
EP1948173B1 (en) 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
CA2630463C (en) 2005-11-21 2015-01-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one
KR20110110853A (ko) 2006-01-27 2011-10-07 노파르티스 파르마 아게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US20100010217A1 (en) * 2006-03-23 2010-01-14 Valiante Nicholas M Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
JP5345527B2 (ja) * 2006-06-22 2013-11-20 アナディス ファーマシューティカルズ インク プロドラッグである５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
CA3016948A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
PL2121011T3 (pl) 2006-12-06 2014-10-31 Novartis Ag Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
JP2012519482A (ja) 2009-03-06 2012-08-30 ノバルティス アーゲー クラミジア抗原
TWI444044B (zh) * 2009-03-31 2014-07-01 Ibm 遠距應用中傳輸資料之裝置、方法與電腦程式產品
US8679505B2 (en) 2009-04-14 2014-03-25 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
JP2012532626A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 ノバルティス アーゲー 無毒化されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ免疫原
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
PT2667892T (pt) 2011-01-26 2019-06-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime de imunização contra o vsr
JP2014519819A (ja) 2011-05-13 2014-08-21 ノバルティス アーゲー 融合前ｒｓｖｆ抗原
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
SG10201803802YA (en) 2013-11-05 2018-06-28 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
EP3092254A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating her2 positive tumors
JP6894237B2 (ja) 2014-03-26 2021-06-30 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 変異体ブドウ球菌抗原
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
JP6956070B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー グアニジン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN109641920A (zh) 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
CN111511740B (zh) 2017-12-20 2023-05-16 3M创新有限公司 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CA3092545A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
US11059876B2 (en) 2018-02-28 2021-07-13 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
JP7384835B2 (ja) 2018-05-23 2023-11-21 ファイザー・インク Ｃｄ３に特異的な抗体及びその使用
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
US12024514B2 (en) 2018-11-26 2024-07-02 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US20220177471A1 (en) 2019-06-06 2022-06-09 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
CA3164623A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4928624A (en) * 1987-02-09 1990-05-29 Overton Jr Duncan E Powder spray booth with overspray collection system
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
DE8902903U1 (de) * 1989-03-09 1989-08-10 Lechmetall Landsberg GmbH Edelstahlerzeugnisse, 8910 Landsberg Gargerät
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ATE121088T1 (de) * 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
DK0582581T3 (da) * 1991-03-01 1999-11-08 Minnesota Mining & Mfg 1,2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5900475A (en) * 1994-06-10 1999-05-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5367706A (en) * 1993-07-19 1994-11-29 Davidson; Norma J. Collapsible headnet
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
KR100518903B1 (ko) * 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
NZ512628A (en) * 1999-01-08 2004-03-26 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1478371A4 (en) * 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
JP2005513021A (ja) 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
MXPA04005023A (es) 2001-11-29 2004-08-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de respuesta inmune.
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) * 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
NZ537054A (en) * 2002-06-07 2006-10-27 3M Innovative Properties Co Ether substituted imidazopyridines
EP2269632B1 (en) * 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) * 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
CN100558361C (zh) * 2003-03-13 2009-11-11 3M创新有限公司 改善皮肤质量的方法
CA2518445A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
JP2006523452A (ja) * 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
AU2004271972B2 (en) * 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
NZ533038A (en) 2005-12-23
JP5319477B2 (ja) 2013-10-16
CA2468517A1 (en) 2003-06-19
ZA200405338B (en) 2005-07-12
NO20042356L (no) 2004-08-12
MXPA04005362A (es) 2004-09-27
WO2003050121A1 (en) 2003-06-19
US20050209267A1 (en) 2005-09-22
NO329000B1 (no) 2010-07-19
CN1599741A (zh) 2005-03-23
JP2010031024A (ja) 2010-02-12
KR20040105692A (ko) 2004-12-16
BR0214750A (pt) 2004-09-14
JP2005511747A (ja) 2005-04-28
CA2468517C (en) 2011-01-04
US6664264B2 (en) 2003-12-16
EP1451191A1 (en) 2004-09-01
HRP20040505A2 (en) 2004-12-31
RU2004117160A (ru) 2006-01-10
IL162054A0 (en) 2005-11-20
US6921826B2 (en) 2005-07-26
US7288550B2 (en) 2007-10-30
PL370661A1 (en) 2005-05-30
US20040102471A1 (en) 2004-05-27
AU2002315009A1 (en) 2003-06-23
RU2304143C2 (ru) 2007-08-10
US20020173655A1 (en) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1235900C (zh) 硫醚取代的咪唑并喹啉
CN1253452C (zh) 硫醚取代的咪唑并喹啉化合物
CN1599739A (zh) 亚磺酰氨基取代的咪唑并吡啶
CN1249061C (zh) 磺酰胺和硫酰胺取代的咪唑并喹啉及其药物组合物和应用
CN1249062C (zh) 取代的咪唑并吡啶
CN1812789A (zh) 氨磺酰取代的咪唑并喹啉
CN1154647C (zh) 咪唑并1,5-二氮杂萘和它们在引起细胞因子生物合成中的应用
CN1181070C (zh) 脲取代的咪唑并喹啉
CN1674894A (zh) 醚取代的咪唑并吡啶
CN1914203A (zh) 砜取代的咪唑环醚
CN1353609A (zh) 酰胺取代的咪唑并喹啉
CN1906193A (zh) 肟取代的咪唑环化合物
CN1906192A (zh) 羟胺取代的咪唑环化合物
CN1148189C (zh) 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1897948A (zh) 烷氧基取代的咪唑并喹啉
CN1922178A (zh) 哌嗪、[1, 4 ]二氮杂环庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮杂环辛烷([1, 4]diazocane)、和[1,5]二氮杂环辛烷([1,5] diazocane) 稠合的咪唑并环化合物
CN1934107A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的2－(3－取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑
CN1320126A (zh) 噁唑并、噻唑并和硒唑并[4,5－c]喹啉－4－胺及其类似物
CN1639110A (zh) 卤代乙酰胺和叠氮化物取代的化合物及其使用方法
CN1684966A (zh) 新的腺嘌呤化合物及其用途
CN1805748A (zh) 作为raf激酶抑制剂的2－氨基嘧啶衍生物
CN1310621A (zh) 取代的n－酰苯胺化合物和方法
CN1805921A (zh) 选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN1646479A (zh) 不可逆选择性雄激素受体调节剂及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060111

Termination date: 20140607

EXPY Termination of patent right or utility model