JP5319477B2 - チオエーテル置換イミダゾキノリン - Google Patents

チオエーテル置換イミダゾキノリン Download PDF

Info

Publication number
JP5319477B2
JP5319477B2 JP2009223107A JP2009223107A JP5319477B2 JP 5319477 B2 JP5319477 B2 JP 5319477B2 JP 2009223107 A JP2009223107 A JP 2009223107A JP 2009223107 A JP2009223107 A JP 2009223107A JP 5319477 B2 JP5319477 B2 JP 5319477B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazo
amine
quinolin
butyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009223107A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010031024A (ja
Inventor
ディー． ボンク，ジェイソン
エフ． デラリア，ジュニア，ジョセフ
エー． メリル，ブライヨン
アール． ラドマー，マシュー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of JP2010031024A publication Critical patent/JP2010031024A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5319477B2 publication Critical patent/JP5319477B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、１位にチオエーテル官能基を有するイミダゾキノリン化合物ならびにこのような化合物を含有する製剤組成物に関する。本発明の別の一態様は、これらの化合物を、動物においてサイトカイン生合成を誘導するための免疫調節薬として用いること、さらにはウイルス疾患や腫瘍性疾患をはじめとする疾患の治療に用いることに関する。
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関しての信頼できる初の報告である、バックマン（Ｂａｃｋｍａｎ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５、１２７８〜１２８４（１９５０）には、抗マラリア薬として使用できる可能性のある１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について説明されている。その後、さまざまな置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成事例が報告された。たとえば、鎮痙攣・心臓脈管作用剤の可能性のある１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンという化合物が、ジャイン（Ｊａｉｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１、第８７〜９２ページ（１９６８）によって合成された。また、何種類かの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがバラノフ（Ｂａｒａｎｏｖ）ら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５、９４３６２（１９７６）によって報告され、特定の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがベレニ（Ｂｅｒｅｎｙｉ）ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８、１５３７〜１５４０（１９８１）によって報告されている。
後になって、特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびその１−置換誘導体ならびに２−置換誘導体が抗ウイルス薬や気管支拡張薬、免疫調節薬として有用であることが明らかになった。これについては特に、いずれも本願明細書に援用する米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，６９８，３４８号、同第４，９２９，６２４号、同第５，０３７，９８６号、同第５，２６８，３７６号、同第５，３４６，９０５号、同第５，３８９，６４０号に記載されている。
依然としてイミダゾキノリン環系に関心が持たれている。
１位にエーテル含有置換基を有する特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが周知である。これについては、米国特許第５，２６８，３７６号、同第５，３８９，６４０号、同第５，４９４，９１６号および国際公開第９９／２９６９３号パンフレットに記載されている。
免疫反応調整剤として有用な化合物を同定すべく上記のごとく数々の試みがなされているにもかかわらず、サイトカイン生合成または他の機序を誘導することで免疫応答を調節する機能のある化合物に対する需要が依然としてある。
本願発明者らは、動物においてサイトカイン生合成を誘導するのに役立つ新たなクラスの化合物を見出した。したがって、本発明は、１位にチオエーテル含有置換基を有するイミダゾキノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン−４−アミン化合物を提供するものである。この化合物は式（Ｉ）および（ＩＩ）によって定義されるが、その詳細については下記において定義する。これらの化合物は共通の一般構造式
Figure 0005319477
 （式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される各クラスの化合物について本願明細書において定義されるとおりである）で表される。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、動物への投与時にサイトカイン生合成を誘導するか、そうでなければ免疫応答を調節する機能を有することから、免疫反応調整剤として有用なものである。こうした機能がゆえに上記の化合物は、このような免疫応答の変化要因であるウイルス疾患や腫瘍などの多種多様な症状の治療に役立つものとなる。
本発明はさらに、免疫応答調整化合物を含有する製剤組成物ならびに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を動物に投与することで、この動物でサイトカイン生合成を誘導する方法、この動物でのウイルス感染を治療する方法および／またはこの動物での腫瘍性疾患を治療する方法を提供するものである。
さらに、本発明は、本発明の化合物の合成方法を提供するものである。
上述したように、本願発明者らは、動物においてサイトカイン生合成を誘導し、免疫応答を調整する特定の化合物を見出した。このような化合物は、以下に示すような式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される。
本発明のイミダゾキノリン化合物は、１位にチオエーテル官能基を有するものであり、式（Ｉ）
Figure 0005319477
 （式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−Ｒ4−アリールと、
−Ｒ4−ヘテロアリールと、
−Ｒ4−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
各Ｒ3は独立にＨまたはＣ1〜10アルキルであり、
Ｒ4はアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
ｎは０から４であり、
存在するＲの各々は独立に、Ｃ1〜10アルキルと、Ｃ1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される）で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
また、本発明は、１位にチオエーテル含有置換基を持つテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含む。このようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩ）
Figure 0005319477
 （式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−Ｒ4−アリールと、
−Ｒ4−ヘテロアリールと、
−Ｒ4−ヘテロシクリルと、からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
各Ｒ3は独立にＨまたはＣ1〜10アルキルであり、
Ｒ4はアルキレンまたはアルケニレンであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
ｎは０から４であり、
存在するＲの各々は独立に、Ｃ1〜10アルキルと、Ｃ1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される）で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
化合物の調製
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは上記のとおり定義される反応スキームＩに従って調製可能なものである。
反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｘの４−クロロ−３−ニトロキノリンを式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2のアミンと反応させて式ＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。この反応については、トリエチルアミンの存在下でクロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒に式Ｘの化合物を入れて得た溶液にアミンを加え、任意に加熱することで実施できる。式Ｘの多くのキノリンが周知の化合物である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号および当該公報中で引用されている引例を参照のこと）。式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2の多くのアミンが市販のものであり、その他のアミンについては周知の合成経路で容易に調製可能である。
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを塩素化して式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。従来の塩素化剤を使用することができる。このとき、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で式ＸＩの化合物と塩化チオニルとを混合して反応を実施するようにすると好ましい。この反応については周囲温度で実施してもよいし、加熱しても構わない。あるいは、反応をニートで実施してもよい。
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して式ＸＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンを得る。この還元については炭素に白金を担持したものなどの従来の不均一系水素化触媒を使って行うようにすると好ましい。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中にてＰａｒｒ装置で都合よく行うことのできるものである。
反応スキームＩのステップ（４）では、式ＸＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはその等価物と反応させ、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートがあげられる。このカルボン酸または等価物については、式ＸＩＶの化合物で所望のＲ2置換基が得られるような形で選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いるとＲ2が水素の化合物が得られ、オルト吉草酸トリメチルを用いるとＲ2がブチルの化合物が得られる。この反応は、溶媒の非存在下で行ってもよいし、トルエンなどの不活性溶媒中で実施することも可能なものである。このとき、反応の副生物として形成されるアルコールまたは水を除去すべく十分に加熱しながら反応を実施する。任意にピリジン塩酸塩などの触媒を含むようにすることも可能である。
あるいは、（ｉ）式ＸＩＩＩのジアミンを式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応させた上で（ｉｉ）環化してステップ（４）を実施してもよい。パート（ｉ）では、ジアミンをピリジンなどの好適な溶媒に加えた溶液にハロゲン化アシルを添加する。この反応については周囲温度で実施することが可能である。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物をピリジン中でピリジン塩酸塩の存在下にて加熱する。
反応スキームＩのステップ（５）では、Ｎ−オキシドを形成できる従来の酸化剤を用いて、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化させ、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。好ましくは、式ＸＩＶの化合物をクロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液を周囲温度にて３−クロロペルオキシ安息香酸で処理する。
反応スキームＩのステップ（６）では、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化し、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（６）では、（ｉ）式ＸＶの化合物をアシル化剤と反応させた後、（ｉｉ）この生成物をアミノ化剤と反応させる必要がある。ステップ（６）のパート（ｉ）では式ＸＶのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させる必要がある。好適なアシル化剤としては、塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニル（塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなど）があげられる。塩化アリールスルホニルが好ましい。Ｐａｒａ−塩化トルエンスルホニルが最も好ましい。ステップ（６）のパート（ｉｉ）ではパート（ｉ）の生成物を過剰なアミノ化剤と反応させる必要がある。好適なアミノ化剤としては、アンモニア（水酸化アンモニウムの形態など）ならびにアンモニウム塩（炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなど）があげられる。水酸化アンモニウムが好ましい。この反応については、式ＸＶのＮ−オキシドをジクロロメタンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒に溶解し、この溶液にアミノ化剤を加えた後、徐々にアシル化剤を加えて実施するのが好ましい。
反応スキームＩのステップ（７）では、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させ、式Ｉの亜属（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）である式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中で式ＸＶＩの化合物を式Ｒ1ＳＮａの化合物と混合して実施できるものである。この反応については周囲温度で実施してもよいし、加熱（６０〜８０℃）しても構わない。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
反応スキームＩのステップ（８）では、従来の酸化剤を用いて式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを酸化させ、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。好ましくは、式ＸＶＩＩの化合物をクロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液を周囲温度にて３−クロロペルオキシ安息香酸で処理する。このとき、反応に用いる３−クロロペルオキシ安息香酸の使用量を調節して酸化の度合いを制御する。すなわち、１当量を適宜使用するとスルホキシドが得られ、２当量を適宜使用するとスルホンが得られる。生成物またはその薬学的に許容される塩を従来の方法で単離することが可能である。
Figure 0005319477
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎが上記にて定義したとおりである反応スキームＩＩに従って調製可能なものである。
反応スキームＩＩのステップ（１）では、反応スキームＩのステップ（７）の方法で式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させ、式ＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。
反応スキームＩＩのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（３）の方法で式ＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元し、式ＸＸのキノリン−３，４−ジアミンを得る。
反応スキームＩＩのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法で式ＸＸのキノリン−３，４−ジアミンを環化し、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
反応スキームＩＩのステップ（４）では、従来の酸化剤を用いて式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化させ、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。好ましくは、式ＸＸＩの化合物をクロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液を周囲温度にて少なくとも３当量の３−クロロペルオキシ安息香酸で処理する。
反応スキームＩＩのステップ（５）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法の間に式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化し、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
Figure 0005319477
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎが上記にて定義したとおりである反応スキームＩＩＩに従って調製可能なものである。
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノ−キノリン−１−イルアルコールを従来の方法でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基によって保護する。好ましくは、クロロホルムなどの好適な溶媒中でトリエチルアミンならびに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で式ＸＩの化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと混合する。
反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（３）の方法で式ＸＸＩＩＩの保護された３−ニトロ−４−アミノ−キノリン−１−イルアルコールを還元し、式ＸＸＩＶの保護された３，４−ジアミノ−キノリン−１−イルアルコールを得る。
反応スキームＩＩＩのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法で式ＸＸＩＶの保護された３，４−ジアミノ−キノリン−１−イルアルコールを環化し、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
反応スキームＩＩＩのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（５）の方法で式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化させ、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
反応スキームＩＩＩのステップ（５）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法で式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化し、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。
反応スキームＩＩＩのステップ（６）では、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから保護基を除去し、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。好ましくは、式ＸＸＶＩＩの化合物をテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れた溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理する。式ＸＸＶＩＩＩの化合物の中には周知のものがあり、たとえば、ゲルシュター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）、米国特許第４，６８９，３３８号およびゲルシュター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら、米国特許第５，６０５，８９９号を参照のこと。
反応スキームＩＩＩのステップ（７）では、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを従来の方法で塩素化し、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物を塩化チオニルでニートに加熱してもよい。あるいは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒に入れた溶液にトリエチルアミンの存在下で、オキシ塩化リンを制御した状態で添加することも可能である。
反応スキームＩＩＩのステップ（８）および（９）については、それぞれ反応スキームＩのステップ（７）および（８）と同様に実施可能である。
Figure 0005319477
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎが上記にて定義したとおりであり、ＢＯＣがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである反応スキームＩＶに従って調製可能なものである。
反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールのヒドロキシ基を反応スキームＩＩＩのステップ（１）の方法でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基によって保護する。式ＸＸＩＸの化合物は周知であるか、周知の合成方法を用いて調製可能であり、たとえば、ニコライデス（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ）ら、米国特許第５，３５２，７８４号およびリンズトロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）、米国特許第５，６９３，８１１号ならびに当該公報中で引用されている引例を参照のこと。
反応スキームＩＶのステップ（２）では、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基を従来の方法で保護し、式ＸＸＸＩの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好ましくは、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でトリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下にて式ＸＸＸの化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理する。この反応は高温（６０℃）にて実施可能なものである。
反応スキームＩＶのステップ（３）では、式ＸＸＸＩの化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を反応スキームＩＩＩのステップ（６）の方法で除去し、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１イルアルコールを得る。
反応スキームＩＶのステップ（４）では、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１イルアルコールを式ＸＸＸＩＩＩのスルホン酸メタンに変換する。好ましくは、式ＸＸＸＩＩの化合物をジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液をトリエチルアミンの存在下にて塩化メタンスルホニルで処理する。この反応は低温（−１０℃）にて実施可能なものである。
反応スキームＩＶのステップ（５）では、式ＸＸＸＩＩＩのスルホン酸メタンを式Ｒ1ＳＨのチオールで式ＸＸＸＩＶのチオエーテルを得る。好ましくは、式ＸＸＸＩＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒に入れた溶液をトリエチルアミンの存在下にてチオールと反応させる。この反応は高温（８０℃）にて実施可能なものである。
反応スキームＩＶのステップ（６）では、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を酸性条件下での加水分解により除去し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。好ましくは、式ＸＸＸＩＶの化合物をジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液を、塩酸をジオキサンに入れた溶液で周囲温度にて処理する。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
反応スキームＩＶのステップ（７）では、反応スキームＩのステップ（８）の方法で式ＸＸＸＶのチオエーテルを酸化させ、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩのスルホンまたはスルホキシドを得る。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
Figure 0005319477
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎが上記にて定義したとおりである反応スキームＶに従って調製可能なものである。
反応スキームＶのステップ（１）では、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを反応スキームＩＩＩのステップ（７）の方法で塩素化し、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。
反応スキームＶのステップ（２）では、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を反応スキームＩのステップ（７）の方法で式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させ、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶのチオエーテルを得る。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
反応スキームＶのステップ（３）では、式ＸＸＸＶのチオエーテルを反応スキームＩのステップ（８）の方法で酸化させ、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩのスルホンまたはスルホキシドを得る。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
Figure 0005319477
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｚおよびｎが上記にて定義したとおりである反応スキームＶＩに従って調製可能なものである。
反応スキームＶＩでは、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを還元し、式ＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。この還元は、式Ｉの化合物をトリフルオロ酢酸に溶解させ、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を加えた後、この混合物を水素圧力下において実施される。この反応はＰａｒｒ装置で都合よく行うことのできるものである。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
Figure 0005319477
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎが上記にて定義したとおりであり、Ｐｈがフェニルである反応スキームＶＩＩに従って調製可能なものである。
反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、式ＸＸＸＶＩＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを従来の塩素化剤で塩素化し、式ＸＸＸＩＸの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを得る。好ましくは、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物をオキシ塩化リンと混合して加熱する。式ＸＸＸＶＩＩＩのいくつかの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンは周知であり、それ以外のものは周知の合成方法で調製可能である。たとえば、ニコライデス（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ）ら、米国特許第５，３５２，７８４号および当該公報中で引用されている引例を参照のこと。
反応スキームＶＩＩのステップ（２）では、式ＸＸＸＩＸの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2のアミンと反応させ、式ＸＸＸＸの２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを得る。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中でトリエチルアミンの存在下にてアミンを式ＸＸＸＩＸの化合物の溶液に添加し、任意に加熱を行うことで実施可能である。
反応スキームＶＩＩのステップ（３）では、式ＸＸＸＸの２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンをナトリウムフェノキシドと反応させ、式ＸＸＸＸＩの３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを得る。１，２−ジメトキシエタンなどの好適な溶媒中でフェノールを水素化ナトリウムと反応させ、フェノキシドを形成する。続いてこのフェノキシドを高温にて式ＸＸＸＸの化合物と反応させる。
反応スキームＶＩＩのステップ（４）では、式ＸＸＸＸＩの３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを従来の塩素化剤で塩素化し、式ＸＸＸＸＩＩの３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを得る。好ましくは、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でＮ−クロロコハク酸イミドをトリフェニルホスフィンと反応させてホスフィノクロリド（ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を形成した後、これを式ＸＸＸＸＩの化合物と反応させる。
反応スキームＶＩＩのステップ（５）では、式ＸＸＸＸＩＩの３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを従来の方法で還元し、式ＸＸＸＸＩＩＩの３−アミノ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを得る。好ましい一方法ではＮｉ2Ｂをｉｎ ｓｉｔｕ生成する必要がある。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物と式ＸＸＸＸＩＩの化合物を５０／５０メタノール／クロロホルムに入れた混合物に水素化ホウ素ナトリウムを添加する。
反応スキームＶＩＩのステップ（６）では、式ＸＸＸＸＩＩＩの３−アミノ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリンを反応スキームＩのステップ（４）の方法で環化し、式ＩＩＩの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
反応スキームＶＩＩのステップ（７）では、式ＩＩＩの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを式Ｒ1ＳＮａの化合物と反応させ、式ＩＶの亜属である式ＸＸＸＸＩＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−６，７，８，９−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好ましくは、式Ｒ1ＳＨのチオールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で水素化ナトリウムと反応させてアニオンを生成した後、これを式ＩＩＩの化合物と反応させる。
反応スキームＶＩＩのステップ（８ａ）では、式ＸＸＸＸＩＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをアミノ化し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この反応は、式ＸＸＸＸＩＶの化合物を酢酸アンモニウムと混合して加熱する（〜１５０℃）ことで実施可能なものである。任意に、圧力容器内で反応を実施してもよい。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
反応スキームＶＩＩのステップ（８ｂ）では、式ＸＸＸＸＩＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応スキームＩのステップ（８）の方法で酸化させ、式ＩＶの亜属である式ＸＸＸＸＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
反応スキームＶＩＩのステップ（９）では、式ＸＸＸＸＶの４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをステップ（８ａ）の方法でアミノ化し、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。上記の生成物またはその薬学的に許容される塩については従来の方法で単離可能である。
Figure 0005319477
また、本発明は、式ＩＩの化合物の合成の中間体において有用な新規な化合物を提供するものである。これらの中間体は、詳細については後述する構造式ＩＩＩおよびＩＶで表される。
一クラスの中間体化合物は、式ＩＩＩ
Figure 0005319477
 （式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｒ2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
各Ｒ3は独立にＨまたはＣ1〜10アルキルであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
ｎは０から４であり、
存在するＲの各々は独立に、Ｃ1〜10アルキルと、Ｃ1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される）で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
もう１つのクラスの中間体は、式ＩＶ
Figure 0005319477
 （式中、Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−Ｒ4−アリールと、
−Ｒ4−ヘテロアリールと、
−Ｒ4−ヘテロシクリルと、からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、からなる群から選択され、
各Ｒ3は独立にＨまたはＣ1〜10アルキルであり、
Ｒ4はアルキレンまたはアルケニレンであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
ｎは０から４であり、
存在するＲの各々が独立に、Ｃ1〜10アルキルと、Ｃ1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される）で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
本願明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」という用語ならびに接頭辞「ａｌｋ−」には、直鎖基および分枝鎖基の両方を含み、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基は１から２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基が２から２０個の炭素原子を含む。合計で１０個以内の炭素原子を有するものが好ましい基である。環状基は単環であっても多環であってもよく、好ましくは３から１０個の環炭素原子を有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルがあげられる。
また、−Ｘ−基のアルキル部分およびアルケニル部分は未置換であっても１以上の置換基で置換されていてもよく、この場合の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル，およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基などの１以上のハロゲン原子で置換された基も含む。これは「ｈａｌｏ−」という接頭辞を含む基についても同様である。好適なハロアルキル基の例には、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがある。
「アリール」という用語は、本願明細書において使用する場合、炭素環式芳香環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎなど）を有する芳香環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンソフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キナゾリニルなどがあげられる。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎなど）を有する非芳香環または環系を含み、かつ、上述したヘテロアリール基の完全飽和誘導体および部分不飽和誘導体すべてを含む。代表的なヘテロ環状基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニルなどがあげられる。
これらのアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基については、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、さらにはヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。他の基について「置換されている」または「任意に置換されている」と表現する場合、これらの基も上記にて列挙した置換基のうちの１以上で置換可能である。
特定の置換基が好ましいのが普通である。たとえば、好ましいＸ基はエチレンおよびｎ−ブチレンであり、好ましいＲ1基は、フェニルまたは置換フェニルが好ましいアリール基であるアルキルおよびアリールである。Ｒ置換基が存在しない（すなわちｎが０である）と好ましい。好ましいＲ2基としては、水素、１から４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル）、メトキシエチル、エトキシメチルがあげられる。これらの好ましい置換基が存在する場合、その１以上の任意に組み合わせて本発明の化合物に存在させることが可能である。
本発明は、本願明細書に記載の化合物を、その薬学的に許容されるあらゆる形態について包含するものであり、これにはアイソマー（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）、塩、溶媒、多形などが含まれる。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明は特にこれらの化合物の各エナンチオマーならびに、こうしたエナンチオマーのラセミ混合物を含む。
製剤組成物および生物学的活性
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物を治療有効量で含む。
「治療有効量」という用語は、サイトカイン誘導、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性などの治療効果を誘導できるだけの十分な化合物量を意味する。本発明の製剤組成物に使用する活性化合物の正確な量は、化合物の物理的性質および化学的性質ならびにキャリアの性質、意図した投与計画などの当業者間で周知のさまざまな要因によって変わるが、本発明の組成物には、被検体に対する化合物用量を約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇにできるだけの十分な活性成分が含まれると考えられる。錠剤、薬用ドロップ、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、従来のどのような剤形を使用してもよい。
治療投与計画では本発明の化合物を単一の治療薬として投与することもできるし、あるいは、本発明の化合物を互いに組み合わせて投与したり、追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス薬、抗生物質などをはじめとする他の活性剤と組み合わせて投与しても構わない。
後述する試験方法に従って実施した実験で、本発明の化合物が特定のサイトカインの産生を誘導することが明らかになっている。これらの結果から、当該化合物が数多くの異なる方法で免疫応答を調節できる免疫反応調整剤として有用であり、さまざまな機能障害の治療に役立つものとなっていることが分かる。
本発明による化合物を投与することで産生を誘導できるサイトカインとしては一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）があげられる。本発明の化合物によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２の他、さまざまなサイトカインがあげられる。サイトカインにはいくつかの作用があるが、これらのサイトカインは特に、ウイルスの産生や腫瘍細胞の成長を抑制できるため、当該化合物はウイルス疾患や腫瘍の治療に有用なものとなるのである。したがって、本発明は、本発明の化合物または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供するものである。
本発明による化合物の中には、炎症性サイトカインの有意なレベルでの生成を伴うことなく、ｐＤＣ２細胞（前駆物質樹状細胞２型）を含有するＰＢＭＣ（抹消血単核細胞）などの造血細胞の集団でＩＦＮ−αの発現を優先的に誘導するものがあることが明らかになっている。
サイトカインの産生を誘導する機能に加え、本発明の化合物は、生得的な免疫応答の他の諸相にも影響する。たとえば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されることがある。これは、サイトカインの誘導が原因で生じると考えられている作用のひとつである。また、当該化合物はマクロファージを付活し、これによって一酸化窒素の分泌が促進され、さらに多くのサイトカインが産生される。また、これらの化合物によって、Ｂリンパ球の増殖と分化が引き起こされる場合もある。
さらに、本発明の化合物には獲得免疫応答に対する作用もある。たとえば、Ｔ細胞に対して直接影響したりＴ細胞サイトカインを直接誘導するとは思えないが、当該化合物を投与すると、１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導され、２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が阻害される。この活性は、Ｔｈ１応答の上方制御および／またはＴｈ２応答の下方制御が望まれる疾患の治療に当該化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫応答を阻害する機能からみて、これらの化合物は、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのなどのアトピー性疾患の治療や全身性エリテマトーデスの治療において有用であり、細胞免疫に対するワクチンアジュバントとしても有用であると考えられ、さらには可能性として再発性の真菌疾患およびクラミジアの治療薬として有用であるとも考えられる。
免疫応答調整作用を有することから、これらの化合物はさまざまな症状の治療に役立つものとなる。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生を誘導する機能がゆえに、これらの化合物はウイルス疾患および腫瘍の治療において特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルスＩ型およびＩＩ型、伝染性軟属腫、特に大痘瘡である天然痘、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ライノウイルス、アデノウイルス、インフルエンザおよびパラインフルエンザ、頚上皮内腫瘍症などの上皮内腫瘍症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および関連の腫瘍症を含むウイルス疾患、カンジダ、アスペルギルスおよびクリプトコッカス性髄膜炎などの真菌性疾患、基底細胞ガン、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および他のガンなどの腫瘍性疾患、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染およびレーシュマニア症などの寄生虫疾患、結核およびマイコバクテリウム・アビウムなどの細菌感染などであるが、これに限定されるものではない疾患を治療する上で有用であると思われる。本発明の化合物を用いて治療可能な他の疾患または症状としては、光線角化症、湿疹、好酸球増多症、本態性血小板血症、ライ病、多発性硬化症、オーメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群、円板状皮疹、ボーエン病、ボーエン病様丘疹症、円形脱毛症があげられ、さらには術後のケロイド形成および他のタイプの術後傷痕の阻害があげられる。また、これらの化合物は、慢性的な創傷を含む創傷治癒を促進または刺激できると考えられる。これらの化合物は、移植患者、ガン患者、ＨＩＶ患者などにおける細胞性免疫の抑制後に生じる日和見感染や腫瘍の治療に役立つ場合がある。
サイトカイン生合成を誘導するのに効果的な化合物量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などの１種類以上の細胞が、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１以上のサイトカインを、当該サイトカインのバックグラウンドレベルを上回る量で産生させるのに十分な量である。正確な量は従来技術において周知の複数の要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。また、本発明は、本発明の化合物または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法ならびに動物において腫瘍性疾患を治療する方法を提供するものである。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物の場合と比較して、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルスの生成速度および死亡率などのウイルス感染を示す１以上の徴候が少なくなる量である。正確な量は従来技術において周知の複数の要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。腫瘍性の症状を治療するのに有効な化合物量は、腫瘍の大きさが小さくなる量または腫瘍病巣の数が減少する量である。繰り返すが、正確な量は従来技術において周知の複数の要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。
以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明するが、これらの実施例はいずれも一例にすぎず、本発明を何ら限定する目的のものではない。
実施例１
２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０９．７０ｇ、５２５．８７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５００ｍＬ）とを仕込んだ。この溶液に、トリエチルアミン（７９．８２ｇ、７８８．８１ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ブタノール（４６．８７ｇ、５２５．８７ｍｍｏｌ）とを加え、均質な暗黄色の溶液を得た。３０分間の還流加熱後、反応終了と判断した。この溶液を冷却した後、クロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出（１×）した。有機層同士を合わせた上で減圧下で濃縮したところ、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（１０４．６７ｇ、４００．６０ｍｍｏｌ）が暗黄色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（５．０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．９１ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．７５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）と、クロロホルム（４０ｍＬ）とを仕込み、暗黄色の溶液を得た。周囲温度で２時間攪拌後、反応が終了したもの（ｗａｓ）と判断した。この溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）が黄緑色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ3ＳｉのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ+）、３４２、２１０。
パートＣ
Ｐａｒｒ容器に、Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）と、炭素に担持させた５％白金（３．０ｇ）と、トルエン（３２ｍＬ）とを仕込んだ。この容器をＰａｒｒ振盪器に入れ、５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）水素まで加圧した。１時間の振盪後、触媒（３．０ｇ）とトルエン（１５ｍＬ）とを追加し、容器を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）水素まで加圧して振盪を継続した。１時間後に反応終了と判断した。波形紙で濾過して触媒を除去した。濾過ケークをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液同士を合わせた。揮発性物質を減圧下で除去したところ、Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．５７ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）が暗色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＤ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．５７ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）と、オルト吉草酸トリメチル（５．２３ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）と、トルエン（４７ｍＬ）とを仕込んだ。反応物を加熱し、メタノール副生物を除去しやすくする目的での緩慢な蒸留を生じる還流を維持した。還流で１５時間後に反応終了と判断した。反応物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去したところ、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．６５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）が濃い暗褐色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。Ｃ24Ｈ37Ｎ3ＯＳｉのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ+）、２９８。
パートＥ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．６５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（５７ｍＬ）とを仕込んだ。この溶液に固体の３−クロロ過安息香酸（２．７８ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、反応物を周囲温度にて１時間攪拌した。３−クロロ過安息香酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を追加し、３０分後、開始材料が完全に消費された。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．８３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）が暗色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＦ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１１．３０ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この反応混合物にオキシ塩化リン（１．９１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加終了後に均質な溶液を得た。周囲温度にて１．５時間攪拌した後に反応終了と判断し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−ブチル−４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．６５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）が暗褐色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3のＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ+）、３１４。
パートＧ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、ベンゼンチオール（０．５６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を８０℃まで加熱して均質な溶液を得、これを２．５時間８０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、開始材料は認められず、２−ブチル−４−クロロ−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの３：１混合物が認められた。この溶液を冷却した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、表題生成物の３：１混合物（１．４３ｇ）が得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＨ
２−ブチル−４−クロロ−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよび２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．３８ｇ）の３：１混合物と、７％アンモニアのメタノール（３０ｍＬ）溶液とをボンブ（ｂｏｍｂ）内で混合し、１５０℃まで加熱した。５時間後に反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水中で攪拌し、固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性（ｐＨ１０）にした。水性混合物をクロロホルムで抽出（３×）した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、黄色の結晶性固体を得た。この固体（０．８ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、還流状態にした。活性炭（０．４ｇ）を添加した。得られた混合物を５分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去し、無色の溶液を得た。この溶液を減圧下にて濃縮して固体を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させたところ、２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）が融点１１８〜１２０℃の白色針状結晶として得られた。分析。Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ ７１．２５；％Ｈ，６．９８；％Ｎ，１３．８５。実測 ％Ｃ ７１．１２；％Ｈ，６．８１；％Ｎ，１３．６２
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．１６〜７．３０（ｍ，６Ｈ），δ６．４６（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ１．９５（ｍ，２Ｈ），δ１．７５（ｍ，４Ｈ），δ１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ24Ｈ28Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ+）、２８２、２４１
実施例２
２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンヒドロクロリド
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）と、クロロホルム（３０ｍＬ）とを仕込み、不均一系反応混合物を得た。６０℃で２時間攪拌した後に反応終了と判断した。この溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−ブチル−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと２−ブチル−Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの３：１混合物（１．７９ｇ）が暗褐色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと２−ブチル−Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの３：１混合物（１．６ｇ）と、１Ｍ酢酸／ジクロロメタン溶液（８５ｍＬ）とを仕込み、均質な溶液を得た。周囲温度にて３０分間攪拌した後に反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムとブラインとに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。この材料をシリカゲル（９５／４／１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム［水中１４．８Ｍ］）でのクロマトグラフィで精製したところ、２−ブチル−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）が無色の油として得られた。
パートＣ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）と、無水テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この反応混合物を６０℃まで加熱して均質な溶液を得、これを２．５時間６０℃に維持し、この時点で反応終了と判断した。この溶液を周囲温度まで冷却し、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度にて３０分間攪拌した後に反応終了と判断した。溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。この材料をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製したところ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）が透明なガムとして得られた。
パートＤ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた均質な溶液をメタノール／氷浴中にて−１０℃まで冷却した。冷却後の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で１５分間攪拌した後に反応終了と判断し、続いて酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）がゴム状の黄色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ7ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５６７（ＭＨ+）、４６７、３６７、２７１。
パートＥ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、ベンゼンチオール（０．２１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この反応混合物を８０℃まで加熱して暗黄色の均質な溶液を得、これを２．５時間８０℃に維持し、この時点で反応終了と判断した。この溶液を冷却した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製したところ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）が淡黄色の油として得られた。Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ
５８１（ＭＨ+）、４８１、３８１、２４５。
パートＦ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（５ｍＬ）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）とを仕込んだ。周囲温度にて２時間攪拌した後、反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、オフホワイトの固体を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させたところ、２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンヒドロクロリド（０．１７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）が融点２３７〜２３８℃のふわふわした白色針状結晶として得られた。分析。Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｓ・（Ｈ2Ｏ）1/4・（ＨＣｌ）2について計算。％Ｃ ５７．７０；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１２．２３。実測 ％Ｃ ５７．６２；％Ｈ，６．５７；％Ｎ，１２．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｂｓ，２Ｈ），δ７．２２〜７．３９（ｍ，５Ｈ），δ４．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．７５（ｍ，６Ｈ），δ１．７１（ｍ，６Ｈ），δ１．３４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｓ（Ｈ2Ｏ）1/4（ＨＣｌ）2のＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ+）、２４５、１３７
実施例３
２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＥの一般法を使用し、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１６．０ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ）を酸化させて２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１６．６１ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ）とし、これを精製せずに黄褐色の固体として単離した。
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１６．６１ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ）と、水酸化アンモニウム／水の１４．８Ｍ溶液（７５ｍＬ）と、クロロホルム（２００ｍＬ）とを仕込んだ。激しく攪拌されている溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．１５ｇ、４２．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えたところ、おだやかな発熱が生じた。周囲温度にて１０分間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。続いてエチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．３ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）が白色の微粉末として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＣ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．２ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）と、フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフランの１Ｍ溶液（２３．７２ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ）と、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とを仕込み、均質な明橙色の溶液を得た。周囲温度にて１時間攪拌した後、反応終了と判断した。攪拌時、水（１００ｍＬ）を加えたところ、おだやかな発熱が生じた。固体が溶液から析出するまで揮発性物質を減圧下で除去した。この固体を濾過回収し、水（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、白色の固体を得た。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し（５０ｍＬ）、濾過回収したところ、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（６．１２ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）が融点１８４〜１８６℃の細かい白色の固体として得られた。分析。Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏについて計算：％Ｃ ６９．２０；％Ｈ，７．７４；％Ｎ，１７．９３。実測 ％Ｃ ６９．０５；％Ｈ，８．０２；％Ｎ，１８．０３
Ｃ18Ｈ24Ｎ4ＯのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３１３（ＭＨ+）
パートＤ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（７．３ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．５５ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この攪拌溶液中に、オキシ塩化リン（３．９４ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えたところ、発熱が生じて暗黄色の不均一系反応混合物が得られた。この反応混合物を６０℃まで加熱し、均質な溶液を得た。これを５時間６０℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。揮発性物質を減圧下で除去し、暗褐色の油を得た。この材料をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出（１×）した。有機層同士を一緒に合わせ、揮発性物質を減圧下にて除去したところ、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．７０ｇ）との２：１混合物がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＥ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３ｇ）との２：１混合物と、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．６７ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた溶液を１００℃まで加熱して均質な溶液を得、これを９０時間１００℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液を冷却した後、クロロホルムと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、暗黄色のガムを得た。この材料をメタノール（２０ｍＬ）および塩酸／ジオキサンの４Ｍ溶液（３．０２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。この明橙色の溶液を周囲温度にて１２時間攪拌し、この時点で反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、淡黄色のガムを得た。この材料をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出（１×）した。有機層同士を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。この材料をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体を得た。固形分（０．６３ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、還流状態にした。活性炭（０．６ｇ）を加え、得られた混合物を５分間還流加熱した。波形紙で濾過して炭を除去し、無色の溶液を得た。この溶液を減圧下にて濃縮して固体を得て、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させたところ、２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）が融点１７９〜１８０℃の白色のふわふわした固体として得られた。分析。Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ６６．０３；％Ｈ，６．４６；％Ｎ，１２．８３。実測 ％Ｃ ６５．８８；％Ｈ，６．４９；％Ｎ，１２．７６
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．８２（ｍ，２Ｈ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６２（ｍ，３Ｈ）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４５（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ３．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），δ１．６９〜１．９０（ｍ，６Ｈ），δ１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）、２９５
実施例４
２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（６．１７ｇ）の２：１混合物と、塩酸／ジオキサンの４Ｍ溶液（２１．１５ｍＬ、８４．５６ｍｍｏｌ）と、メタノール（２００ｍＬ）とを仕込み、明橙色の溶液を得た。周囲温度にて４３時間攪拌した後、反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた淡黄色の固体をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出（１×）した。有機層同士を一緒に合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．６５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4のＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ+）、２９５。
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と、ナトリウムチオメトキシド（０．４８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を６０℃まで加熱して均質な溶液を得、これを１６時間６０℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液を冷却した後、クロロホルムと水とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合水性層をクロロホルムで抽出（１×）した。また、混合有機層を洗浄ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。この材料をシリカゲル（９０／１０ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固体を得た。この固体をジメチルホルムアミドおよび水から再結晶化させたところ、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）が融点１２７〜１３０℃の淡黄色の針状結晶として得られた。
分析。Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ ６６．６３；％Ｈ，７．６５；％Ｎ，１６．３６。実測 ％Ｃ ６６．６８；％Ｈ，７．５３；％Ｎ，１６．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４３（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０１（ｓ，３Ｈ），δ１．９０（ｍ，２Ｈ）δ１．８０（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）δ１．７１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）δ１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ19Ｈ26Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３４３（ＭＨ+）、２９５、２４１
実施例５
２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（１８ｍＬ）とを仕込んだ。得られた溶液に固体の３−クロロ過安息香酸（１．７２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少しずつ加えた。周囲温度にて５分間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと１％炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡褐色の固体を得た。この材料をシリカゲル（９０／１０ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体を得た。この固体をアセトニトリルおよび水から再結晶化させたところ、２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．６１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）が融点１６４〜１６５℃のオフホワイトの針状結晶として得られた。
分析。Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ６０．９４；％Ｈ，７．００；％Ｎ，１４．９６。実測 ％Ｃ ６０．７１；％Ｈ，６．９４；％Ｎ，１４．９４
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４６（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ３．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９６（ｓ，３Ｈ），δ２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ１．９１（ｍ，４Ｈ），δ１．８１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ+）、２９５
実施例６
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（８．４６ｇ、３７．０６ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（６８．９９ｇ、５７．９９ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を８０℃まで加熱して不均一系反応混合物を得、これを２時間８０℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。水（４００ｍＬ）を加えて上記の溶液を冷却および急冷した。この攪拌溶液に、ｐＨが１０に達するまで固体の炭酸ナトリウムを加え、この時点で固体が溶液から析出した。固形分を濾過回収したところ、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．８６ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）と、ナトリウムベンゼンチオレート（１．７９ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を１００℃まで加熱して均質な溶液を得、これを３０分間１００℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この高温溶液を激しく攪拌した水（３００ｍＬ）にすみやかに注ぎ、これによって固体を溶液から析出させた。固形分を濾過回収し、オフホワイトの固体を得た。続いてアセトニトリルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）が融点２３３〜２３５℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ ６７．４７；％Ｈ，５．０３；％Ｎ，１７．４９。実測値：％Ｃ ６７．２０；％Ｈ，４．９５；％Ｎ，１７．５２
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２８〜７．４４（ｍ，６Ｈ），δ７．１２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５８（ｂｓ，２Ｈ），δ４．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ18Ｈ16Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３２１（ＭＨ+）、１８５、１３７
実施例７
１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０．０ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（３．３ｇ、６０％分散液、８２．５６ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（２７５ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌した後、４−クロロ−１−ヨードブタン（１９．２３ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた均質な溶液を周囲温度にて４８時間攪拌し、この時点で開始材料が消費された。この溶液を酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。この材料を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させたところ、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０．７ｇ、４５．４９ｍｍｏｌ）が白色針状結晶として得られた。Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ4のＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４５５（ＭＨ+）、３６５、３２９、２３９
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムベンゼンチオレート（３．４６ｇ、２６．１５ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（７７ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を６０℃まで加熱し、不均一系混合物を得、これを４時間６０℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。冷却された溶液を酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、無色の油を得た。この材料をシリカゲル（８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィで精製したところ、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）が無色の油として得られた。Ｃ34Ｈ32Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５２９（ＭＨ+）、４３９、３４９
パートＣ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．６４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（３４ｍＬ）とを仕込んだ。得られた溶液に固体の３−クロロ過安息香酸（３．３９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。周囲温度にて５分間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと１％炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、赤いガムを得た。この材料をシリカゲル（ジクロロメタン）でのクロマトグラフィで精製したところ、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）が淡桃色のガムとして得られた。Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５６１（ＭＨ+）、４７１、３８１
パートＤ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と、トリフリック酸（２．６８ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）と、無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。周囲温度にて２４時間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと過剰な水酸化ナトリウム水溶液（２０％）とに分けた。これらの層を分離させた。水性層をクロロホルムで抽出（３×）した。有機層同士を一緒に合わせた後、減圧下で濃縮し、淡褐色の固体を得た。この材料をシリカゲル（９０／１０ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製して白色の微粉末を得、これをアセトニトリルから再結晶化させたところ、１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）が融点１７５〜１７７℃の白色針状結晶として得られた。
分析。Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ６３．１４；％Ｈ，５．３０；％Ｎ，１４．７３。実測値：％Ｃ ６３．１４；％Ｈ，５．２４；％Ｎ，１４．７７
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．８０（ｍ，２Ｈ），δ７．７１（ｍ，１Ｈ），δ７．６０（ｍ，３Ｈ），δ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５９（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ１．９３（ｍ，２Ｈ），δ１．５８（ｍ，２Ｈ）
Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ+）、２３９
実施例８
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例７パートＢの一般法を使用し、ナトリウムチオメトキシド（１．１６ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を用いてＮ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５．０ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。この材料をシリカゲル（８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物（４．９１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）が無色の油として得られた。Ｃ29Ｈ30Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ+）、３７７、２８７、１８５
パートＢ
実施例７パートＣの一般法を使用し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．９１ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を酸化させてＮ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得、これをシリカゲル（８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物（４．５３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）が淡橙色の固体として得られた。Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+）、４０９、３１９
パートＣ
実施例７パートＤの一般法を使用し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．５３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。この材料をメタノールおよび水から再結晶化させたところ、表題化合物（１．３３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）が融点２０３〜２０４℃の白色針状結晶として得られた。
分析。Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ５６．５８；％Ｈ，５．７０；％Ｎ，１７．６０。実測値：％Ｃ ５６．３３；％Ｈ，５．６３；％Ｎ，１７．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５９（ｂｓ，２Ｈ），δ４．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９３（ｓ，３Ｈ），δ１．９９（ｍ，２Ｈ），δ１．７４（ｍ，２Ｈ）
Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ+）、２３９
実施例９
１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトギ酸トリエチル（６５．１１ｇ、４３９．３５ｍｍｏｌ）を用いてＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（１０１．２１ｇ、２９２．９０ｍｍｏｌ）を１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに環化した。生成物（７５．０ｇ、２１０．９３ｍｍｏｌ）を褐色の油として単離し、それ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１パートＥの一般法を使用し、１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４２．２ｇ、１１８．６９ｍｍｏｌ）を酸化させて１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４４．１０ｇ、１１８．６９ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製することなく黄褐色の固体として単離した。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４４．１０ｇ、１１８．６９ｍｍｏｌ）をアミノ化して１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物（２１．５４ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ）が淡褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
パートＤ
実施例３パートＣの一般法を使用し、１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２１．５ｇ、５８．０２ｍｍｏｌ）を４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オールに変換した。冷メタノール（０℃）を用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物（１３．９２ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ）が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。Ｃ14Ｈ16Ｎ4ＯのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ+）、１８５
パートＥ
実施例６パートＡの一般法を使用し、４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（５．０ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を塩素化して１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．９２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製することなくオフホワイトの固体として単離した。
パートＦ
反応温度を８０℃まで下げたこと以外は実施例６パートＢの一般法を使用し、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。得られた固体（１．５３ｇ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解させ、還流状態にした。活性炭（０．９ｇ）を加え、得られた混合物を５分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去して無色の溶液を得た。表題化合物（０．８６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を融点１５８〜１６０℃の白色針状結晶として単離した。
分析。Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ ６８．９４；％Ｈ，５．７９；％Ｎ，１６．０８。実測値：％Ｃ ６８．７０；％Ｈ，５．７４；％Ｎ，１６．０８
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｍ，５Ｈ），δ７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ），δ６．６０（ｂｓ，２Ｈ），δ４．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．００（ｍ，２Ｈ），δ１．６１（ｍ，２Ｈ）
Ｃ20Ｈ20Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ+）、１８５
実施例１０
１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
反応温度を８０℃まで下げたこと以外は実施例６パートＢの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド（０．８８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を用いて、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。得られた固体（１．２６ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、還流状態にした。活性炭（０．７ｇ）を加え、得られた混合物を５分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去して無色の溶液を得た。この溶液を減圧下にて濃縮して固体を得、これをアセトニトリルから再結晶化させた。表題化合物（０．６６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を融点１６３〜１６４℃の白色針状結晶として単離した。
分析。Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ ６２．９１；％Ｈ，６．３４；％Ｎ，１９．５６。実測値：％Ｃ ６２．７０；％Ｈ，６．１９；％Ｎ，１９．４５
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５９（ｂｓ，２Ｈ），δ４．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ２．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ１．９９（ｓ，３Ｈ），δ１．９５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ１．５９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
Ｃ15Ｈ18Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ+）、１８５
実施例１１
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＡの一般法を使用し、４−アミノ−ブタノールの代わりに５−アミノ−１−ペンタノール（７９．８２ｇ、７８８．８１ｍｍｏｌ）を用いて、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０７．７ｇ、５２５．８７ｍｍｏｌ）を５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタン−１−オールに変換した。この生成物（１１７．２２ｇ、４２５．７７ｍｍｏｌ）をそれ以上精製することなく暗黄色の固体として使用した。Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3のＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２７６（ＭＨ+）、２２４
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタン−１−オール（５．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（４０．７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を８０℃まで加熱して均質な溶液を得、これを１時間８０℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた油を水中にて攪拌したものを固体炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ１０）にした。得られた固体を濾過回収したところ、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．８０ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
パートＣ
反応温度を８０℃まで下げたこと以外は実施例６パートＢの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド（１．４３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．７５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）をＮ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミンに変換した。この生成物（３．２８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）をそれ以上精製することなく淡黄色の固体として単離した。Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ+）、２７２、１１７
パートＤ
実施例１パートＣの一般法を使用し、Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（３．２０ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を還元してＮ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（２．８９ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製することなく褐色の油として単離した。
パートＥ
実施例１パートＤの一般法を使用し、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（２．８９ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を環化して２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この材料をシリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物（２．１０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）が淡褐色の油として得られた。
パートＦ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（３１ｍＬ）とを仕込んだ。この溶液に１０分間かけて固体の３−クロロ過安息香酸（４．４１ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を周囲温度にて３０分間攪拌し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）が黄褐色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＧ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体（２．２４ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、還流状態にした。活性炭（１ｇ）を加え、得られた混合物を５分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去して淡褐色の溶液を得た。冷却時、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．９０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）が融点１７３〜１７５℃の白色針状結晶として単離された。
分析。Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ６１．８３；％Ｈ，７．２６；％Ｎ，１４．４２。実測値：％Ｃ ６１．５８；％Ｈ，７．２７；％Ｎ，１４．３６
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４５（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｓ，３Ｈ），δ２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ１．７６（ｍ，６Ｈ），δ１．５４（ｍ，２Ｈ），δ１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ+）
実施例１２
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、１，１，１−トリメトキシシエタン（２．９５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を用いてＮ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を環化し、２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物（３．７８ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）が淡褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．７８ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を酸化させて２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．３８ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離して精製せずに使用した。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．３８ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をアセトニトリルで粉末化し、濾過回収したところ、表題化合物（０．８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）が融点２３５〜２４０℃のオフホワイトの固体として得られた。
分析。Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ５８．９４；％Ｈ，６．４０；％Ｎ，１６．１７。実測値：％Ｃ ５８．７７；％Ｈ，６．３４；％Ｎ，１６．３９
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４９（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｓ，３Ｈ），δ２．６１（ｓ，３Ｈ），δ１．８６（ｍ，２Ｈ），δ１．７４（ｍ，２Ｈ），δ１．５３（ｍ，２Ｈ）
Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３４７（ＭＨ+）、２６７
実施例１３
２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチル（４．３ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を用いてＮ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を２−エチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに環化した。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物（３．２５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）がオフホワイトの粉末として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、２−エチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を酸化させて２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．７５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離して精製せずに使用した。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．７５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をエタノールおよびアセトニトリルから順次再結晶化させたところ、表題化合物（１．４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）が融点１８９〜１９１℃のオフホワイトの針状結晶として得られた。
分析。Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ５９．９８；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１５．５４。実測値：％Ｃ ５９．７１；％Ｈ，６．６８；％Ｎ，１５．６４
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４５（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｓ，３Ｈ），δ１．８５（ｍ，２Ｈ），δ１．７４（ｍ，２Ｈ），δ１．５５（ｍ，２Ｈ），δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ+）、２８１
実施例１４
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトギ酸トリエチル（３．６４ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を用いてＮ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに環化した。この生成物（４．０５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を褐色の油として単離し、それ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を酸化させて１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）をアミノ化して１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この材料をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固体を得た。この固体をジメチルホルムアミドから再結晶化させたところ、表題化合物（０．４３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）が融点１９９〜２０１℃の淡黄色顆粒状固体として得られた。
分析。Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ５７．７０；％Ｈ，６．０６；％Ｎ，１６．８５。実測値：％Ｃ ５７．０１；％Ｈ，６．０６；％Ｎ，１６．７０
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（Ｓ，１Ｈ），δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５７（ｂｓ，２Ｈ），δ４．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｓ，３Ｈ），δ１．９１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ１．７３（ｍ，２Ｈ），δ１．４５（ｍ，２Ｈ）
Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ+）
実施例１５
２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（３．１７ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン（４６ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた均質な溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した。冷却後の溶液に、ニートヘプタノイルクロリド（１．８７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度にて１時間攪拌した後、反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた油をクロロホルムと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．４４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）が得られ、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．４４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン（５０ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。還流状態で１．５時間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液を冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−ヘキシル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）が褐色の油として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
パートＣ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、２−ヘキシル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を酸化させて２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．５２ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＤ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させたところ、表題化合物（２．２５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）が融点１６８〜１７１℃のオフホワイトの針状結晶として得られた。
分析。Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ６３．４３；％Ｈ，７．７４；％Ｎ，１３．４５。実測値：％Ｃ ６３．０６；％Ｈ，７．６６；％Ｎ，１３．８１
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５１（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９３（ｓ，３Ｈ），δ２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ１．７１〜１．８７（ｍ，６Ｈ），δ１．５４（ｍ，２Ｈ），δ１．４４（ｍ，２Ｈ），δ１．３３（ｍ，４Ｈ），δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ+）、３３７
実施例１６
２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（３．５６ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン（５２ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた均質な溶液を氷水浴中にて０℃まで冷却した。冷却後の溶液に、ニート３−メトキシプロピオニルクロリド（２．７４ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。酸クロリドの添加後、１４時間かけて反応物を還流するまで加熱し、この時点でアシル化中間体が完全に消費された。この溶液を冷却した後、クロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）が得られ、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を酸化させて２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．４１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．４１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製し、ガム状の固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化させたところ、表題化合物（０．５４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）が融点１５８〜１６０℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓについて計算：％Ｃ ５８．４４；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１４．３５。実測値：％Ｃ ５８．２４；％Ｈ，６．７６；％Ｎ，１４．７０
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５０（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．３０（ｓ，３Ｈ），δ３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９３（ｓ，３Ｈ），δ１．８５（ｍ，２Ｈ），δ１．７６（ｍ，２Ｈ），δ１．５７（ｍ，２Ｈ）
Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ+）、３５９
実施例１７
２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＣの一般法を使用し、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を還元してＮ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を得、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルト吉草酸トリメチル（２．５５ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．０７９ｇ）を用いてＮ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を環化し、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この生成物（１．９５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として単離し、それ以上精製することなく使用した。
パートＣ
実施例１パートＥの一般法を使用し、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．９５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を酸化させて２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＤ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をエタノールから再結晶化させたところ、生成物（０．８５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）が融点１４４〜１４６℃の白色の微粉末として得られた。
分析。Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4について計算：％Ｃ ６６．１７；％Ｈ，７．３１；％Ｎ，１６．２４。実測値：％Ｃ ６６．４４；％Ｈ，７．５５；％Ｎ，１６．２９
Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ+）、３０９
パートＥ
反応温度を８０℃まで下げたこと以外は実施例６パートＢの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド（０．６８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を用いて、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。得られた固体をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させたところ、表題化合物（１．９１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）が融点１１２〜１１４℃の白色の細かい固体として得られた。
分析。Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ ６７．３８；％Ｈ，７．９２；％Ｎ，１５．７１。実測値：％Ｃ ６７．２６；％Ｈ，８．０８；％Ｎ，１５．７４
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４５（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０１（ｓ，３Ｈ），δ１．８０（ｍ，４Ｈ），δ１．４２〜１．６１（ｍ，６Ｈ），δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ+）、３０９
実施例１８
２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 丸底フラスコに、磁気攪拌子と、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（１４ｍＬ）とを仕込んだ。固体の３−クロロ過安息香酸（０．６９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加え、反応物を周囲温度にて２０分間攪拌し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これが所望の生成物の３−クロロ安息香酸塩であることが1Ｈ−ＮＭＲから明らかになった。この固体を水中で攪拌した後、固体炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ１０）にした。得られた遊離塩基を濾過回収して白色の固体を得、これをアセトニトリルから再結晶化させたところ、２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）が融点１１９〜１２１℃の白色の粉末として得られた。
分析。Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＯＳ（Ｈ2Ｏ）1について計算：％Ｃ ６１．５１；％Ｈ，７．７４；％Ｎ，１４．３５。実測値：％Ｃ ６１．６４；％Ｈ，７．８２；％Ｎ，１４．３２
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４４（ｂｓ，２Ｈ），δ４．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ２．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．５７〜２．７４（ｍ，２Ｈ），δ２．５０（ｓ，３Ｈ），δ１．８０（ｍ，４Ｈ），δ１．６６（ｍ，２Ｈ），δ１．５５（ｍ，２Ｈ），δ１．４８（ｍ，２Ｈ），δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＯＳ（Ｈ2Ｏ）1のＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ+）、３０９、２５３
実施例１９
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、３−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（２０．７５ｇ、８３．９３ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（１５．０ｇ、１２５．８９ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）とを仕込んだ。明るい黄色の均質な溶液を周囲温度にて２時間攪拌し、この時点で開始材料が完全に消費された。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体を水（４００ｍＬ）中にて攪拌したものを固体炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ１０）にした。明るい黄色の固体を濾過回収したところ、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２１．６３ｇ、８１．４１ｍｍｏｌ）が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
パートＢ
実施例１パートＣの一般法を使用し、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１０．０ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を減圧してＮ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．８７ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を得、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
パートＣ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルト吉草酸トリメチル（７．３３ｇ、４５．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．４３ｇ）を用いてＮ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．８７ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を環化し、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。得られた固体をエチルエーテルを用いて粉末化し、濾過回収したところ、生成物（９．００ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＤ
実施例１パートＥの一般法を使用し、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９．０ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）を酸化させて２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．４８ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）を得、これを黄褐色の固体として単離して精製せずに使用した。
パートＥ
実施例３パートＢの一般法を使用し、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．４８ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）をアミノ化して２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物（６．４ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）が黄褐色の固体として得られた。
パートＦ
反応温度を８０℃まで下げたこと以外は実施例６パートＢの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド（０．７４ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を用いて、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を２−ブチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。得られた固体をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、表題化合物（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
パートＧ
実施例５パートＡの一般法を使用し、２−ブチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を酸化させて２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をメタノールで粉末化し、濾過回収したところ、表題化合物（０．９６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）が融点２３３〜２３６℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ５９．９８；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１５．５４。実測値：％Ｃ ５９．７１；％Ｈ，６．６５；％Ｎ，１５．４３
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４７（ｂｓ，２Ｈ），δ４．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ３．０１（ｓ，３Ｈ），δ２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．２２（ｍ，２Ｈ），δ１．８０（ｍ，２Ｈ），δ１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ+）、２８１、２３５
実施例２０
２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、ベンゼンチオール（０．６８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６０％分散液、６．２１ｍｍｏｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を周囲温度にて３０分間攪拌した後、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．６４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた濁り溶液を８０℃まで加熱して２．５時間８０℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この高温溶液を強く攪拌した水（２００ｍＬ）に加えた。得られた混合物をクロロホルムで抽出（２×）した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。この材料をシリカゲル（９５／５ジクロロメタン／メタノール）でのクロマトグラフィで精製したところ、２−ブチル−１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。
パートＢ
実施例５パートＡの一般法を使用し、２−ブチル−１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を酸化させて２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固体をエタノールから再結晶化させたところ、表題化合物（０．８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）が融点２２４〜２２７℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ ６５．３８；％Ｈ，６．２０；％Ｎ，１３．２６。実測値：％Ｃ ６５．２５；％Ｈ，６．２３；％Ｎ，１３．２０
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．８９（ｍ，２Ｈ），δ７．７３（ｍ，１Ｈ），δ７．６３（ｍ，３Ｈ），δ７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），δ６．４６（ｂｓ，２Ｈ），δ４．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０４（ｍ，２Ｈ），δ１．７３（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），δ１．３９（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2ＳのＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ+）、３２２、２８１
実施例２１
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルト酪酸トリメチル（３．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を用いて、ピリジン塩酸塩（〜０．１ｇ）の存在下でＮ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（〜２０．４ｍｍｏｌ）を環化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）で精製したところ、１−（５−クロロペンチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．９ｇが淡緑色の固体として得られた。
パートＢ
実施例１パートＥの一般法を使用し、１−（５−クロロペンチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．９ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を酸化させて１−（５−クロロペンチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを暗橙色の油として得た。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化して１−（５−クロロペンチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。粗生成物をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過単離し、ジエチルエーテルで洗浄した後乾燥させたところ、生成物３．４２ｇが白色の粉末として得られた。
パートＤ
１−（５−クロロペンチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）に加えた懸濁液を８０℃まで加熱し、淡黄色の溶液を得た。ナトリウムチオメトキシド（９５％、９．０７ｍｍｏｌで０．６７ｇ）を一度に加え、加熱を１１０分間継続した。得られた淡褐色の懸濁液を強く攪拌しながら水（３００ｍＬ）に注いだ。白色の固体が沈殿した。懸濁液を周囲温度まで冷却後、固体炭酸ナトリウム数匙を加えた。懸濁液を攪拌しながら１時間氷水浴中にて冷却した。固体を濾過単離し、冷水で洗浄した後乾燥させたところ、１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．３ｇが白色の粉末として得られた。
パートＥ
実施例５の一般法を使用し、パートＤの材料を酸化させて粗生成物を精製したところ、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．８８ｇが融点１７９〜１８１℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，６０．９４；％Ｈ，７．００；％Ｎ，１４．９６；実測値：％Ｃ，６０．６０；％Ｈ，７．０３；％Ｎ，１４．８４。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．４３（ｓ，２ Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．９２（ｓ，３ Ｈ），２．９０（ｍ，２ Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４ Ｈ），１．７４（ｍ，２ Ｈ），１．５４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、１，１，１−トリメトキシシエタン（５．４３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を用いて、ピリジン塩酸塩（０．４３ｇ）の存在下にてＮ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（〜３７．６ｍｍｏｌ）を環化したところ、１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７．６ｇが淡黄色の固体として得られた。
パートＢ
実施例１パートＥの一般法を使用し、１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．５３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を酸化させたところ、１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが黄褐色の固体として得られた。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化した。粗生成物をジエチルエーテルでスラリー化した後、イソプロパノールから再結晶化させたところ、１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．７ｇが淡黄色の粉末として得られた。
パートＤ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、パートＣの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．０７ｇが融点１９９〜２０２℃の金色針状結晶として得られた。
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ，６２．９１；％Ｈ，６．３４；％Ｎ，１９．５６；実測値：％Ｃ，６２．７４；％Ｈ，６．２０；％Ｎ，１９．４７。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１ Ｈ），６．５１（ｓ，２ Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．６７〜２．６１（ｍ，５ Ｈ），２．０９（ｍ，５ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例５の一般法を使用し、２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を酸化させ、粗生成物を精製したところ、２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．９１ｇが融点２２５〜２２８℃の白色の固体として得られた。
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５６．５９；％Ｈ，５．７０；％Ｎ，１７．６０；実測値：％Ｃ，５６．６０；％Ｈ，５．６８；％Ｎ，１７．６１。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．２，Ｈｚ，１ Ｈ），６．５６（ｓ，２ Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．０１（ｓ，３ Ｈ），２．６２（ｓ，３ Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
２−エチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチル（７．９６ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を用いて、ピリジン塩酸塩（０．４３ｇ）の存在下にてＮ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（〜３７．６ｍｍｏｌ）を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、１−（３−クロロプロピル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７．３３ｇが白色の固体として得られた。
パートＢ
実施例１パートＥの一般法を使用し、１−（３−クロロプロピル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．３３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を酸化させたところ、１−（３−クロロプロピル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが固体で得られた。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化した。粗生成物をジエチルエーテルでスラリー化したところ、１−（３−クロロプロピル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン６．２ｇが白色の粉末として得られた。
パートＤ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、１−（３−クロロプロピル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）をナトリウムチオメトキシド（１．５３ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化したところ、白色の粉末３．６５ｇが得られた。一部（１．５ｇ）をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、２−エチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１ｇが融点２１０〜２１２℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ，６３．９７；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１８．６５；実測値：％Ｃ，６３．７０；％Ｈ，６．５９；％Ｎ，１８．６２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．２，Ｈｚ，１ Ｈ），６．４８（ｓ，２ Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．９７（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ），２．１２〜２．０２（ｍ，５ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
２−エチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例５の一般法を使用し、２−エチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を酸化させたところ、２−エチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．７ｇが融点>２５０℃の白色の微粉末として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５７．８１；％Ｈ，６．０６；％Ｎ，１６．８５；実測値：％Ｃ，５７．８１；％Ｈ，５．８８；％Ｎ，１６．７８。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１ Ｈ），６．４５（ｓ，２ Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），３．００（ｓ，３ Ｈ），２．９６（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１９パートＡの一般法を使用し、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（１２０ｇ、０．４５９モル）を塩化チオニル（１０９ｇ、０．９１９モル）で塩素化したところ、Ｎ−（４−クロロブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン１２７．９ｇが黄色の粉末として得られた。
パートＢ
実施例１パートＣの一般法を使用し、Ｎ−（４−クロロブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（７．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を還元したところ、Ｎ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミンが暗褐色の油として得られた。
パートＣ
実施例１パートＤの一般法を使用し、１，１，１−トリメトキシシエタン（３．６ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、ピリジン塩酸塩（０．２９ｇ）の存在下にてパートＢの材料を環化したところ、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７．６ｇが暗褐色の油として得られた。
パートＤ
実施例１パートＥの一般法を使用し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（パートＣの材料５．８ｇ）を酸化させたところ、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド６．３３ｇ以内が琥珀色の油として得られた。
パートＥ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＤの材料をアミノ化して精製したところ、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．８４ｇがオフホワイトのふわふわした粉末として得られた。
パートＦ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、パートＥの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させた。粗生成物を１，２−ジクロロエタンから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．２１ｇが融点１９０〜１９３℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ，６３．９７；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１８．６５；実測値：％Ｃ，６３．７７；％Ｈ，６．６５；％Ｎ，１８．５５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．４８（ｓ，２ Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．６０（ｓ，３ Ｈ），２．５３（ｍ，２ Ｈ），２．０２（ｓ，３ Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
２−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例１８の一般法を使用し、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．１５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を酸化させて粗スルホキシドを得た。この材料に対し、アセトニトリルからの再結晶化、クロマトグラフ処理（９０／１０ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）、ジエチルエーテルでの粉末化を順次行って材料を精製したところ、２−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．７ｇが融点１８４〜１８７℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳについて計算：％Ｃ，６０．７３：％Ｈ，６．３７；％Ｎ，１７．７１；実測値：％Ｃ，６０．３７；％Ｈ，６．３８；％Ｎ，１７．５２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．３，Ｈｚ，１ Ｈ），６．５３（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．８７〜２．６６（ｍ，２ Ｈ），２．６７（ｓ，３ Ｈ），２．５１（ｓ，３ Ｈ），１．９５（ｍ，２ Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
２−エチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチル（７．５６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を用いて、ピリジン塩酸塩（０．４１ｇ）の存在下にてＮ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミン（〜３５．７５ｍｍｏｌ）を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７．５ｇが白色の粉末として得られた。
パートＢ
実施例１パートＥの一般法を使用し、パートＡの材料を酸化させて１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを黄褐色の固体として得た。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化して精製したところ、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン７．０ｇが白色の粉末として得られた。
パートＤ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、パートＣの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させた。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、２−エチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．５５ｇが融点１８３〜１８６℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ，６４．９３；％Ｈ，７．０５；％Ｎ，１７．８２；実測値：％Ｃ，６５．０７；％Ｈ，７．１７；％Ｎ，１７．６６。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．４４（ｓ，２ Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２ Ｈ），２．９５（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．５５（ｍ，２ Ｈ），２．０２（ｓ，３ Ｈ），１．９０（ｍ，２ Ｈ），１．７１（ｍ，２ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９
２−エチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例５の一般法を使用し、２−エチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を酸化させた。粗生成物に対し、ジエチルエーテルでの粉末化、クロマトグラフ処理（９０／１０ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）、エタノールからの再結晶化、ジエチルエーテルでの粉末化を順次行ったところ、２−エチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．１８ｇが融点１８２〜１８５℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５８．９４；％Ｈ，６．４０；％Ｎ，１６．１７；実測値：％Ｃ，５８．８９；％Ｈ，６．５１；％Ｎ，１６．１３。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．４５（ｓ，２
Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２ Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．９６（ｍ，５ Ｈ），１．９１（ｍ，４ Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルト酪酸トリメチル（３．８ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を用いて、ピリジン塩酸塩（０．１ｇ）の存在下にてＮ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミン（~２１．４５ｍｍｏｌ）を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．６ｇが淡緑色の油として得られた。この油は徐々に固化していった。
パートＢ
実施例１パートＥの一般法を使用し、パートＡの材料を酸化させて１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを淡橙色の油として得た。
パートＣ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化して精製したところ、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．０ｇがオフホワイトの固体として得られた。
パートＤ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、パートＣの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させたところ、１−［４−（メチルチオ）ブチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．５２ｇが固体で得られた。
パートＥ
実施例５の一般法を使用し、パートＤの材料を酸化させた。粗生成物に対し、クロマトグラフ処理（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）、エタノールからの再結晶化、ジエチルエーテルでの粉末化を順次行ったところ、固体１．１５ｇが得られた。この材料を高温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させ、溶液を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させたところ、１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．０ｇが融点２０２〜２０４℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５９．９８；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１５．５４；実測値：％Ｃ，５９．７１；％Ｈ，６．６９；％Ｎ，１５．４１。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，１ Ｈ），６．４４（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．９６（ｓ，３ Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．９２〜１．７９（ｍ，６ Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
２−ブチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例１８の一般法を使用し、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を酸化させて精製したところ、２−ブチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．５ｇが融点１２６〜１２８℃の白色の固体として得られた。
分析値：Ｃ19Ｈ26Ｎ4ＯＳ・０．２５Ｈ2Ｏについて計算：％Ｃ，６２．８７；％Ｈ，７．３６；％Ｎ，１５．４３；実測値：％Ｃ，６２．５７；％Ｈ，７．３４；％Ｎ，１５．４７。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，Ｈｚ，１ Ｈ），６．４６（ｓ，２ Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），２．８７〜２．６６（ｍ，２ Ｈ），２．５１（ｓ，３ Ｈ），１．９３〜１．７５（ｍ，６ Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
２−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
溶媒（１，２−ジクロロエタン５５ｍＬ）を含めたこと以外は実施例６パートＡの一般法を使用し、２−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（４．０ｇ、１６．５１モル）を塩化チオニル（２．４１ｍＬ、３３．０２ｍｍｏｌ）で塩素化したところ、１−（２−クロロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．９ｇが白色の微粉末として得られた。
パートＢ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、１−（２−クロロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．７５ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）をナトリウムチオメトキシド（１．６ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、チオエーテル３．２ｇがオフホワイトの固体として得られた。一部（１．４ｇ）をエタノールから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、２−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．９ｇが融点１９３〜１９５℃の白色の微粉末として得られた。
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ，６１．７４；％Ｈ，５．９２；％Ｎ，２０．５７；実測値：％Ｃ，６１．６４；％Ｈ，５．９７；％Ｎ，２０．６６。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．５１（ｓ，２ Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２ Ｈ），２．６６（ｓ，３ Ｈ），２．０８（ｓ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
２−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 ２−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３３ｍＬ）に加えた懸濁液に３−クロロ過安息香酸（７５％、１４．５４ｍｍｏｌを３．３５ｇ）を少しずつ添加した。約１当量の酸化剤を添加後、沈殿物が形成された。残りの酸化剤と一緒にクロロホルムを追加した。反応混合物を周囲温度にて１時間攪拌した後、氷浴中にて冷却した。白色の固体を濾過により単離した後、冷ジクロロメタンで洗浄した。この固体を水（１００ｍＬ）に懸濁させた。ｐＨが１０に達するまで固体炭酸ナトリウムを加えた。懸濁液を周囲温度にて数時間攪拌した後、固体を濾過により単離し、水で洗浄したところ、１．５ｇ以内のオフホワイトの固体が得られた。Ｈ−ＮＭＲによる分析を行ったところ、スルホキシドが存在することが明らかになった。この材料をジクロロメタン（２３ｍＬ）に懸濁させ、３−クロロ過安息香酸（０．２５ｇ）を少しずつ加えた。約１５分後、酸化剤をさらに追加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中で攪拌し、ｐＨが１０に達するまで固体炭酸ナトリウムを加えた。褐色の固体を濾過により単離し、水で洗浄した。この材料をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）して白色の固体を得た。この材料をジエチルエーテルで粉末化したところ、２−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．５６ｇが融点２４２〜２４５℃の白色の微粉末として得られた。
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５５．２５；％Ｈ，５．３０；％Ｎ，１８．４１；実測値：％Ｃ，５４．９２；％Ｈ，５．１９；％Ｎ，１８．２９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，１ Ｈ），６．３１（ｓ，２ Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．０８（ｓ，３ Ｈ），２．６６（ｓ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）に入れた溶液にナトリウムチオメトキシド（９５％、２７．４０ｍｍｏｌを２．０２ｇ）を一度に加えた。３０分後、反応混合物を強く攪拌しながら水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をクロロホルムで抽出（２×２００ｍＬ）した。有機層同士を一緒に合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５．０ｇが淡黄色の油として得られた。
パートＢ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、パートＡの材料を酸化させて２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを淡橙色の固体として得た。
パートＣ
溶媒としてクロロホルムの代わりにジクロロメタンを用いたこと以外は実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化した。粗材料をクロマトグラフィで精製（９０／１０ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）した後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．６７ｇが融点２０６〜２０９℃の細かい白色の固体として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５７．８１；％Ｈ，６．０６；％Ｎ，１６．８５；実測値：％Ｃ，５７．７０；％Ｈ，６．１０；％Ｎ，１６．６４。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），６．５１（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．９６（ｓ，３ Ｈ），２．６１（ｓ，３ Ｈ），１．９１（ｍ，４ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
２−エチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＡの一般法を使用し、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１５．０ｇ、７１．９０モル）を２−クロロエチルアミンモノヒドロクロリド（８．３ｇ、７１．９０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を水（３００ｍＬ）に懸濁させ、固体炭酸ナトリウムを加えたｐＨを１０に調節した。懸濁液を一晩攪拌した後、氷浴中にて冷却した。続いて固体を濾過により単離し、冷水で洗浄したところ、Ｎ−（２−クロロエチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン１５．８８ｇが明るい黄色のふわふわした固体として得られた。
パートＢ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、Ｎ−（２−クロロエチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）をナトリウムチオメトキシド（９５％、２８．６１ｍｍｏｌを２．１１ｇ）と反応させたところ、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン４．９５ｇが鈍い黄色の固体として得られた。
パートＣ
実施例１パートＣの一般法を使用し、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．７１ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）を還元してＮ4−［２−（メチルチオ）エチル］キノリン−３，４−ジアミンを淡褐色の油として得た。
パートＤ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチルを用いてパートＣの材料を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、２−エチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．１ｇがオフホワイトの固体として得られた。
パートＥ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、パートＤの材料を酸化させたところ、２−エチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド３．３ｇがオフホワイトの固体として得られた。
パートＦ
実施例３パートＢの一般法を使用し、パートＥの材料をアミノ化して精製したところ、２−エチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２ｇが融点２２２〜２２５℃の固体として得られた。
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５６．５９；％Ｈ ５．７０；％Ｎ，１７．６０；実測値：％Ｃ，５６．３７；％Ｈ，５．５９；％Ｎ，１７．３４。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，１ Ｈ），６．５０（ｓ，２ Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．１２（ｓ，３ Ｈ），３．０２（ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
Ｎ4−［２−（メチルチオ）エチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と、オルト酪酸トリメチル（２．８６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（触媒量）と、トルエンとを、圧力容器内で混合し、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷ました後、減圧下で濃縮したところ、１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４．９ｇが得られた。
パートＢ
パートＡの材料をクロロホルム（１００ｍＬ）に加えた溶液に３−クロロ過安息香酸（６５％、５３．２ｍｍｏｌを１４．１２ｇ）を少しずつ添加した。約３０分後、炭酸ナトリウム水溶液、水、続いてブラインで反応混合物を洗浄した。有機層を過剰な水酸化アンモニウムと組み合わせた。強く攪拌しながら塩化p−トルエンスルホニル（３．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた油をクロマトグラフィで精製（９８／２ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）した。この材料をジクロロメタンから結晶化させ、濾過により単離したところ、１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．９ｇが融点２１２〜２１４℃の固体で得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．０８ ＣＨ2Ｃｌ2について計算：％Ｃ，５６．９４；％Ｈ，５．９９；％Ｎ，１６．５２；実測値：％Ｃ，５６．９５；％Ｈ，５．９１；％Ｎ，１６．５９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．４７（ｓ，２ Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．１１（ｓ，３ Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．８７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルト吉草酸トリメチル（９３ｇ、０．５７モル）を用いて、ピリジン塩酸塩（１．１ｇ、０．００９５モル）の存在下にてＮ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミン（１１９．１ｇ、０．４８モル）を環化したところ、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１２０ｇがアイボリー色の粉末として得られた。
パートＢ
２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１８ｇ、０．０３７モル）をジクロロメタン（１７００ｍＬ）に加えた溶液に３−クロロ過安息香酸（７７％、０．４５モルを１１０ｇ）を３０分間かけて少しずつ添加した。約９０分後、反応混合物を別のジクロロメタンで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄（×３）してさらにブラインで洗浄した後乾燥させ、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
パートＣ
濃水酸化アンモニウム（１１００ｍＬ）をパートＢの２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドのジクロロメタン溶液に加えた。強く攪拌しながらトシルクロリド（６８ｇ、０．３６モル）を少しずつ加えた。３０分間後、層が分離した。有機層をジクロロメタンで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄（×２）してさらにブラインで洗浄し、乾燥させた後に減圧下で濃縮し、黄褐色の固体を得た。この材料をアセトニトリル（３０ｍＬ／ｇ）から再結晶化させたところ、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン９１．６ｇが黄褐色の針状結晶として得られた。
分析値：Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4について計算：％Ｃ，６５．３４；％Ｈ，７．０１；％Ｎ，１６．９３；実測値：％Ｃ，６５．３２；％Ｈ，７．０９；％Ｎ，１６．９４。
パートＤ
水素化ナトリウム（６０％、１６．５ｍｍｏｌを０．６５ｇ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加えた懸濁液に２，４−ジフルオロベンゼンチオール（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で約３０分間攪拌させておいた。２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度にて約３０分間攪拌させておき、続いてこれを氷水に注いで攪拌した。水性層をジクロロメタンで抽出（５×７５ｍＬ）した。混合有機物を水で洗浄（３×１００ｍＬ）してさらにブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮したところ、固体６．７ｇが得られた。この材料をエタノールから再結晶化させた。加熱した真空オーブン中にて一部（１．１ｇ）を乾燥させ、２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１２２〜１２６℃の固体として得た。
分析値：Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｓについて計算：％Ｃ，６５．４３；％Ｈ，５．９５；％Ｎ，１２．７２；実測値：％Ｃ，６５．４１；％Ｈ，５．９８；％Ｎ，１２．８０。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｍ，２ Ｈ），７．２５（ｍ，２ Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１ Ｈ），６．４６（ｓ，２ Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２ Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．９２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 ２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えた溶液に３−クロロ過安息香酸（６５％、２２．６ｍｍｏｌの６．０２５ｇ）を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合物を約３０分間攪拌させておいた。反応混合物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をジクロロメタンで抽出（３×５００ｍＬ）した。混合有機物を水で洗浄（５×１００ｍＬ）してさらにブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣（６．１ｇ）をエタノールから再結晶化させて２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９０〜１９３℃の固体として得た。
分析値：Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，６１．００；％Ｈ，５．５５；％Ｎ，１１．８６； 実測値：％Ｃ，６１．３３；％Ｈ，５．３８；％Ｎ，１１．７０。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．８３（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｍ，２ Ｈ），７．４１（ｍ，２ Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．４６（ｓ，２ Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．９０（ｍ，２ Ｈ），１．７７（ｍ，４ Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９〜４２
実施例３７パートＤの方法を使用し、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを適切なチオールと反応させて以下の表に示すチオエーテルを調製した。実施例３８の方法を使用し、適切なチオエーテルを酸化させてスルホンを調製した。
Figure 0005319477
ＮＭＲおよび質量分析のデータを以下の表にあげておく。
Figure 0005319477
実施例４３〜５５
パートＡ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリメチル（２３．３ｇ、０．１３モル）を用いて、触媒量のピリジン塩酸塩の存在下にてＮ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミン（３０ｇ、０．１２モル）を環化したところ、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２５．１ｇが固体で得られた。
パートＢ
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２４ｇ、０．０８４モル）をジクロロメタンに加えた溶液に３−クロロ過安息香酸（６０％、０．１１７モルを２０．１ｇ）を少しずつ添加した。反応混合物を十分な５％炭酸ナトリウムで希釈し、水性層をｐＨ９〜１０に維持した。これらの層を分離させた。別の炭酸ナトリウム、水（２５０ｍＬ）、ブラインで有機層を順次洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（３５０ｍＬ）に溶解させた。強く攪拌しながら水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）を加え、エマルションを形成した。トシルクロリド（１９．２ｇ、０．１０モル）を攪拌しながら少しずつ加えた。反応混合物を、水で洗浄（２×１００ｍＬ）、５％炭酸ナトリウムで洗浄（２×２００ｍＬ）、さらにはブラインで洗浄し、炭酸ナトリウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと混合し、一晩攪拌した。得られた固体を濾過により単離し、空気乾燥させたところ、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１９．３ｇが得られた。
パートＣ
実施例３７パートＤの方法を使用し、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを適切なチオールと反応させて以下の表に示すチオエーテルを調製した。実施例３８の方法を使用し、適切なチオエーテルを酸化させてスルホンを調製した。
Figure 0005319477
ＮＭＲおよび質量分析のデータを以下の表にあげておく。
Figure 0005319477
Figure 0005319477
実施例５６〜６６
パートＡ
２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）をトルエンに加えた、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する溶液に、塩化チオニル（３．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流状態になるまで加熱した後、キャッピングした。高性能液体クロマトグラフィで分析したところ、反応が終了していることが分かり、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を温かいメタノールに溶解させた後、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）と混合した。混合物を冷却した。得られた沈殿物を濾過により単離し、冷メタノールで洗浄した後、真空下で一晩かけて乾燥させたところ、２−ブチル−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．０１ｇが褐色の固体として得られた。
パートＢ
実施例３７パートＤの方法を使用し、２−ブチル−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを適切なチオールと反応させて以下の表に示すチオエーテルを調製した。実施例３８の方法を使用し、適切なチオエーテルを酸化させてスルホンを調製した。
Figure 0005319477
ＮＭＲおよび質量分析のデータを以下の表にあげておく。
Figure 0005319477
Figure 0005319477
実施例６７
２−ブチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例２１パートＤの一般法を使用し、２−ブチル−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．４４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をナトリウムチオメトキシド（９５％、５．７１ｍｍｏｌを０．４２ｇ）と反応させたところ、２−ブチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．４ｇがオフホワイトの粉末として得られた。
パートＢ
実施例５の一般法を使用し、２−ブチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３５ｇ、４．２９モル）を酸化させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（９５／５ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）した後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、２−ブチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．５ｇが融点２２６〜２２８℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５８．９４；％Ｈ，６．４０；％Ｎ，１６．１７；実測値：％Ｃ，５８．９１；％Ｈ，６．２７；％Ｎ，１６．１３。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，１ Ｈ），６．４８（ｓ，２ Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．１１（ｓ，３ Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２ Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２ Ｈ），１．４８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
２−メチル−１−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
塩化チオニル（６．７４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に入れた溶液を、Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１４．９ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れた溶液に徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を約１時間攪拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁させ、約１時間かけてスラリー化し、濾過により単離し、水で洗浄した後乾燥させたところ、Ｎ−（６−クロロヘキシル）−３−ニトロキノリン−４−アミン１４．０ｇが固体で得られた。
パートＢ
実施例１パートＣの一般法を使用し、４−（６−クロロヘキシル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を還元してＮ4−（６−クロロヘキシル）キノリン−３，４−ジアミンを得た。
パートＣ
Ｎ4−（６−クロロヘキシル）キノリン−３，４−ジアミン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）と、オルト酢酸トリエチル（２．９２ｇ、１８ｍｍｏｌ）と、トルエン（７５ｍＬ）と、触媒量のピリジン塩酸塩とを圧力容器内で混合し、１４０℃まで加熱した。約１．５時間後、反応混合物を冷ました上で減圧下で濃縮したところ、１−（６−クロロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．８ｇが暗橙色の油として得られた。
パートＤ
実施例４３〜５５パートＢの一般法を使用し、１−（６−クロロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．８ｇ、１３モル）を酸化させてアミノ化したところ、１−（６−クロロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．５ｇが得られた。
パートＥ
１−（６−クロロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムチオメトキシド（１．１３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）とを混合し、１６０℃で３時間加熱した。反応物を水で急冷し、沈殿物を単離したところ、２−メチル−１−［６−（メチルチオ）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．５ｇが得られた。
パートＦ
実施例３８の一般法を使用し、パートＥの材料を酸化させたところ、融点２０２〜２０６℃の２−メチル−１−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．８０ｇが得られた。
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．０２ ＥｔＯＨについて計算：％Ｃ，５９．９６；％Ｈ，６．７３；％Ｎ，１５．５０；実測値：％Ｃ，５９．７４；％Ｈ，６．８１；％Ｎ，１５．３０。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．４８（ｓ，２ Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．９２（ｓ，３ Ｈ），２．６０（ｓ，３ Ｈ），１．８２（ｍ，２ Ｈ），１．６８（ｍ，２ Ｈ），１．４４（ｍ，４ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例３７パートＤの一般法を使用し、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をベンゼンチオール（１．１ｅｑ）と反応させたところ、３−ニトロ−Ｎ−［５−（フェニルチオ）ペンチル］キノリン−４−アミン１２．６ｇが固体で得られた。
パートＢ
実施例１パートＣの一般法を使用し、パートＡの材料を還元してＮ4−［５−（フェニルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミンを褐色の結晶性固体として得た。
パートＣ
実施例１パートＤの一般法を使用し、オルトギ酸トリエチル（２．４６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を用いて、触媒量のピリジン塩酸塩の存在下にてＮ4−［５−（フェニルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（５．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を環化し、１−［５−（フェニルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄色の固体として得た。
パートＤ
溶媒としてクロロホルムの代わりにジクロロメタンを用いたこと以外は実施例１１パートＦの一般法を使用し、１−［５−（フェニルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を酸化させたところ、１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシド４．７ｇが油で得られた。
パートＥ
１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシド（３．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に加えた溶液にトリクロロアセチルイソシアナート（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させた後、約２当量のナトリウムメトキシドと混合した。数分後、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により単離した後、エタノールから再結晶化させた。この材料をクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン中４％メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．３ｇが融点１７１〜１７２℃の固体として得られた。
分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，６３．９４；％Ｈ，５．６２；％Ｎ，１４．２０；実測値：％Ｃ，６３．７２；％Ｈ，５．６４；％Ｎ，１４．０７。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｓ，１ Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．８６（ｍ，２ Ｈ），７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．６４（ｍ，３ Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．５７（ｓ，２ Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．３０（ｍ，２ Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ），１．４０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例７０
２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
３−メトキシプロパノイルクロリド（２．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加えた溶液を、Ｎ4−［５−（フェニルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（５．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をピリジンに加えて冷却した（０℃）溶液にゆっくりと添加した。反応物を周囲温度まで温めた。酸クロリド（１ｇ）を追加し、反応物を一晩還流加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮したところ、３−メトキシ−Ｎ−（４−｛［５−（フェニルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）プロパンアミド６．７ｇが粘着性の褐色の固体として得られた。
パートＢ
パートＡの材料をピリジンと混合した上で数時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分けた。有機層を水で洗浄（３×１００ｍＬ）し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）(R)フィルター助剤の層をとおして濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製（４／１ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３．７ｇが得られた。
パートＣ
実施例３７パートＢの一般法を使用し、パートＢの材料を酸化させたところ、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド２．０９ｇが得られた。
パートＤ
実施例３７パートＣの一般法を使用し、パートＣの材料をアミノ化した。粗生成物をエタノールから再結晶化させたところ、融点１７２〜１７５℃の２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２６ｇが得られた。
分析値：Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓについて計算：％Ｃ，６３．６９；％Ｈ，６．２４；％Ｎ，１２．３８；実測値：％Ｃ，６３．４０；％Ｈ，５．９５；％Ｎ，１２．０８。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２ Ｈ），７．７３（ｍ，１ Ｈ），７．６３（ｍ，３ Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．４７（ｓ，２ Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ），３．２７（ｓ，３ Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ Ｈ），１．７６（ｍ，２ Ｈ），１．５３（ｍ，４ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
トリフルオロアセチルクロリド（３．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をトルエンに加えた冷たい溶液を、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をトルエンとピリジンとの混合物に加えた溶液にゆっくりと添加した。重い黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を週末にかけて攪拌した後、減圧下で濃縮したところ、粗２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）アセトアミド１３．２ｇが得られた。
パートＢ
パートＡの材料を圧力容器内でトルエン（１５０ｍＬ）と混合した後、１４０℃で約３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと５％炭酸ナトリウムとに分けた。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７．９ｇが固体で得られた。
パートＣ
実施例１１パートＦの一般法を使用し、パートＢの材料を酸化させたところ、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド７．５ｇが得られた。
パートＤ
実施例３７パートＣの一般法を使用し、パートＣの材料をアミノ化したところ、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．５ｇが融点１９２〜１９５℃の固体として得られた。
分析値：Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4０2Ｓ：・ ０．０５ ＣＨ2Ｃｌ2について計算：％Ｃ，５０．６１；％Ｈ，４．７６；％Ｎ，１３．８４；実測値：％Ｃ，５０．６０；％Ｈ，４．７６；％Ｎ，１３．７７。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．９１（ｓ，２ Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．９３（ｓ，３ Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ），１．７４４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２ Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例２０パートＡの一般法を使用し、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２−メルカプトピリミジン（０．５９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１．０ｇが融点１８２〜１８５℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析値：Ｃ20Ｈ22Ｎ6Ｓ・０．２５ Ｈ2Ｏについて計算：％Ｃ，６２．７２；％Ｈ，５．９２；％Ｎ，２１．９４；実測値：％Ｃ，６３．００；％Ｈ，５．８８；％Ｎ，２２．２１。
実施例７３
２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例５パートＡの一般法を使用し、２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３ｇ）を酸化させたところ、２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１０ｍｇが融点１７２〜１７５℃の桃色の固体として得られた。
分析値：Ｃ20Ｈ22Ｎ6Ｏ2・０．２５ Ｈ2Ｏについて計算：％Ｃ，５７．８８；％Ｈ，５．４６；％Ｎ，２０．２５；実測値：％Ｃ，５７．７６；％Ｈ，５．４８；％Ｎ，１９．８８。
実施例７４
２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 Ｐａｒｒ水素化フラスコ内で２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）に加えた溶液に触媒（酸化白金０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を約９０時間水素圧力（５０ｐｓｉ、３．５Ｋｇ／ｃｍ2）下においた。あらかじめトリフルオロ酢酸（〜１２５ｍＬ）で洗浄しておいたセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）(R)フィルター助剤の層をとおして反応混合物を濾過した。濾過ケークをトリフルオロ酢酸（〜１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた油を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に溶解させた。数分後、白色の沈殿物が形成された。５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１４にした。沈殿物を溶解させ、黄色の溶液を得た。その直後、沈殿物が形成された。得られた懸濁液を周囲温度にて一晩攪拌させておき、その上でこれを氷／水浴中にて２時間冷却し、続いて濾過したところ、白色の粉末１．０ｇが得られた。この材料を、メタノールからの再結晶化に続いてカラムクロマトグラフィ（９／１ジクロロメタン／メタノールを溶出液に用いるシリカゲル）によって精製したところ、２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４ｇが融点２１３〜２１６℃の白色の固体として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５７．１２；％Ｈ，７．１９；％Ｎ，１６．６５；実測値：％Ｃ，５６．８６；％Ｈ，７．０９；％Ｎ，１６．６１。
実施例７５
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 実施例７４の一般法を使用し、２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３ｇ）を還元して精製したところ、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．６ｇが融点１７２〜１７４℃の白色針状結晶として得られた。
分析値：Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５８．２６；％Ｈ，７．４８；％Ｎ，１５．９９；実測値：％Ｃ，５８．２２；％Ｈ，７．５４；％Ｎ，１６．１２。
実施例７６
２−メチル−１−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン（１０．５６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）に加えた懸濁液を５０〜６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました後、これを強く攪拌しながらジクロロメタン（３００ｍＬ）および２０％炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の氷冷した二相混合物にゆっくりと添加した。固体炭酸ナトリウムを用いて混合物を塩基性（ｐＨ８）にし、これらの層を分離させた。水性層をジクロロメタンで抽出（２×１２５ｍＬ）した。混合有機物を硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン１１．９ｇが淡褐色の固体として得られた。
パートＢ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン（９．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に加えた溶液に、トリエチルアミン（６．１ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。４−アミノ−１−ブタノール（３．７ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を５０℃以下の温度で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました後、これを減圧下で濃縮して赤い油を得た。この油をクロロホルム（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（３×２００ｍＬ）してさらにブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、赤い油１１．９ｇが得られた。この油をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で粉末化した。得られた固体を濾過により単離した後、ジエチルエーテルで洗浄（３×１０ｍＬ）したところ、４−［（２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール５．７６ｇが淡黄色の固体として得られた。
パートＣ
水素化ナトリウム（６０％、１．５ｅｑを１．１５ｇ）をジグリム（３４ｍＬ）に入れた懸濁液に１５分間にわたってフェノール（２．７１ｇ、１．５ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、４−［（２−クロロ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール（５．７５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を固体で添加した。反応混合物を８５℃で２４時間加熱した後、一晩で周囲温度まで冷ました。反応混合物を減圧下にて１０ｍＬ以下の容量まで濃縮した。濃縮物をクロロホルム（４００ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄（１×７５ｍＬ）してさらに水で洗浄（２×１００ｍＬ）した後、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させ、ヘキサンで洗浄（２×１００ｍＬ）し、減圧下で濃縮したところ、４−［（３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オール５．３１ｇが暗色の油として得られた。
パートＤ
トリフェニルホスフィン（４．６８ｇ、１．２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えた溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（２．３８ｇ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０分間攪拌した後、パートＣの材料をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に入れた溶液を添加した。反応混合物を７５分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（３５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（２×１５０ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製（クロロホルムを溶出液に用いるシリカゲル）したところ、Ｎ4−（４−クロロブチル）−３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミン４．８８ｇが黄色の固体として得られた。
パートＥ
Ｎ4−（４−クロロブチル）−３−ニトロ−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−４−アミン（４．７８ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１：１のメタノール：クロロホルム（１２０ｍＬ）に入れた懸濁液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３０３ｍｇ、０．１ｅｑ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却した。５０分間の時間をかけて水素化ホウ素ナトリウム（１．９２ｇ、４ｅｑ）を等量ずつ４回に分けて添加した。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄（３×１００ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、Ｎ4−（４−クロロブチル）−２−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロキノリン−３，４−ジアミン５．０１ｇが濃い油として得られた。
パートＦ
パートＥの材料をトルエン（４０ｍＬ）に加えた溶液にオルト酢酸トリメチル（２．０ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄（２×７５ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（４０ｍＬ）で希釈した後、減圧下で濃縮したところ、暗赤色の半固体４．５ｇが得られた。この材料を、２：９８メタノール：クロロホルムを溶出液に用いるシリカで精製し、赤い油を得た。この油をイソプロパノール（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮した上でジエチルエーテルで粉末化した。得られた固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄したところ、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２．７７ｇが白色の固体として得られた。
パートＧ
水素化ナトリウム（６０％、１．２ｅｑを２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた懸濁液に１−メチルエチルチオール（５７μＬ、１．２ｅｑ）を滴下して添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に加えた溶液を添加した。反応混合物を３時間攪拌した後、これをクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウムで洗浄（１×５０ｍＬ）してさらに水で洗浄（１×２５ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、次いで減圧下で濃縮したところ、１−｛［４−（１−メチルエチル）チオ］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１７６ｍｇが淡褐色の油として得られた。
パートＨ
パートＧの材料をクロロホルム（２．２ｍＬ）に入れて冷却した（０℃）溶液に３−クロロ過安息香酸（力価７５％で２．２ｅｑ、２１８ｍｇ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、これをクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄（２×２５ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、１−｛［４−（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン２０２ｍｇが黄色の半固体として得られた。
パートＩ
１−｛［−（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２００ｍｇ）と固体酢酸アンモニウム（２．１ｇ）との混合物を密閉した管の中で１４５℃にて２４時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却した後、これをクロロホルム（４０ｍＬ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄（２×２０ｍＬ）した。水性層をクロロホルムで抽出（２×２０ｍＬ）した。混合有機物を硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、黄色の油２０４ｍｇが得られた。この油をアセトニトリルで粉末化したところ、オフホワイトの固体４８ｍｇが得られた。母液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィで精製（１０：９０メタノール：クロロホルムを溶出液に用いるシリカゲル）した後、アセトニトリルで粉末化したところ、固体１８ｍｇが得られた。これらの２種類の固体を混合し、再度クロマトグラフ処理をほどこした後、エタノールから再結晶化させた。得られたプリズムをメタノールから濃縮したところ、２−メチル−１−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン４０ｍｇが融点１７７〜１７８℃の白色の粉末として得られた。
分析値：Ｃ18Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，５９．３１；％Ｈ，７．７４；％Ｎ，１５．３７；実測値：％Ｃ，５９．２７；％Ｈ，７．８２；％Ｎ，１５．１９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．６４（ｓ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；１．７６ （ｂｒ ｍ，８Ｈ）；１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）。
実施例７７
２−メチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例７６パートＧの一般法を使用し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を４−フルオロベンゼンチオール（２６０μＬ、１．２ｅｑ）と反応させたところ、１−｛［４−（４−フルオロフェニル）チオ］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．９１ｇが淡黄色の固体として得られた。
パートＢ
実施例７６パートＨの一般法を使用し、パートＡの材料を酸化させたところ、１−｛［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．０２ｇが白色の泡沫として得られた。
パートＣ
実施例７６パートＩの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化したところ、２−メチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１４８ｍｇが１３７〜１４４℃で軟化して１５９〜１６２℃で溶融する融点の白色の固体として得られた。
分析値：Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ2Ｓ・Ｈ2Ｏについて計算：％Ｃ，５８．０５；％Ｈ，６．２６；％Ｎ，１２．９８；実測値：％Ｃ，５７．７８；％Ｈ，５．９３；％Ｎ，１２．７２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；１．７４（ｂｒ ｍ，８Ｈ）。
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋１）。
実施例７８
２−メチル−１−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
実施例７６パートＧの一般法を使用し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，１−ジメチルエチルチオール（２７５μＬ、１．２ｅｑ）と反応させたところ、１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）ｌチオ］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．９１ｇが放置しておくと結晶化する油で得られた。
パートＢ
実施例７６パートＨの一般法を使用し、パートＡの材料を酸化させたところ、１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］ブチル｝−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１．０ｇが淡黄色の泡沫として得られた。
パートＣ
実施例７６パートＩの一般法を使用し、パートＢの材料をアミノ化したところ、２−メチル−１−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン４６０ｍｇが融点２０８〜２１０℃の白色の固体として得られた。
分析値：Ｃ19Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓについて計算：％Ｃ，６０．２９；％Ｈ，７．９９；％Ｎ，１４．８０；実測値：％Ｃ，６０．２６；％Ｈ，７．８８；％Ｎ，１４．８９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ５．６５（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．６５ （ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｂｒ ｍ，８Ｈ）。
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）。
実施例７９
２−エトキシメチル−１−（４−メタンスルホニル−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005319477
 パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に加えた溶液にナトリウムチオメトキシド（２０５ｍｇ、１．１ｅｑ．）を添加した。反応物を１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド（１１０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄（１×３０ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、（４−メチルスルファニル−ブチル）−（３−ニトロ−２−フェノキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン０．９７ｇが黄色の固体として得られた。
パートＢ
実施例７６パートＥの一般法を使用し、パートＡの材料を還元したところ、Ｎ4−（４−メチルスルファニル−ブチル）−２−フェノキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３，４−ジアミン０．８９ｇが無色透明の油として得られた。
パートＣ
パートＢの材料をピリジン（１０ｍＬ）に加えた溶液にエトキシシアセチルクロリドを添加した。周囲温度にて１時間攪拌した後、反応物を９５℃で１時間加熱し、続いて１０５℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄（１×２５ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、２−エトキシメチル−１−（４−メチルスルファニル−ブチル）−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．８９ｇが淡黄色の油として得られた。
パートＤ
実施例７６パートＨの一般法を使用し、パートＣの材料を酸化させたところ、２−エトキシメチル−１−（４−メタンスルホニル−ブチル）−４−フェノキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．６０ｇが淡褐色の泡沫として得られた。
パートＥ
実施例７６パートＩの一般法を使用し、パートＤの材料をアミノ化したところ、２−エトキシメチル−１−（４−メタンスルホニル−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３５５ｍｇが融点１７０〜１７１℃のオフホワイトの固体として得られた。
分析値：Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓについて計算：％Ｃ，５６．８２；％Ｈ，７．４２；％Ｎ，１４．７２；実測値：％Ｃ，５６．６４；％Ｈ，７．３２；％Ｎ，１４．４７。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ５．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．１７（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｂｒ ｓ，５Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，８Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１）。
上述した方法を用いて調製可能であろう別の化合物として、
２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メトキシエチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−シクロプロピルメチル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−シクロプロピルメチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メトキシエチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メトキシエチル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エトキシメチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［（２−メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［（２−メチルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［（２−メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（エチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
４−アミノ−２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オール、
２−エチル−１−｛４−［（１−メチルエチル）チオ］ブチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）チオ］ブチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（シクロペンチルスルホニル）ブチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（プロピルチオ）ブチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］ブチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（ブチルチオ）ブチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ブチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ブチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（エチルチオ）ブチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（エチルスルホニル）ブチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（シクロヘキシルスルホニル）ブチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］エチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］エチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛２−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］エチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］エチル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（プロピルチオ）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−｛２−［（２−メチルプロピル）スルホニル］エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（エチルチオ）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−トリフルオロメチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メトキシエチル−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−｛５−［（１−メチルエチル）スルホニル］ペンチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エトキシメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−プロピル−１−［５−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エトキシメチル−１−［３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エトキシメチル−１−［５−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびにこれらの薬学的に許容される塩があげられる。
ヒトの細胞におけるサイトカインの誘導
ヒトのｉｎ ｖｉｔｒｏ血液細胞系を用いてサイトカインの誘導を評価する。活性はテスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ
ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（９月、１９９５）に記載されているような培地に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定値に基づくものである。
培養用血液細胞の調製
健常なヒトのドナーから採取した全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナーチューブに集めた。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７を用いる密度勾配遠心分離によって全血から抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）を分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて血液を１：１に希釈する。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、細胞数４×１０6個／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地に再懸濁させる。被験化合物を含有する等容量のＲＰＭＩ完全培地の入った４８ウェルの平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）のコスター（Ｃｏｓｔａｒ）またはニュージャージー州リンカーン・パーク（Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ）のベクトン・ディッキンソン・ラボウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ））にＰＢＭＣ懸濁液を加える。
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度が培養ウェルへの添加用の最終濃度１％を超えないようにする。化合物については３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験を行うのが普通である。
インキュベーション
ＲＰＭＩ完全培地の入った最初のウェルに被験化合物の溶液を６０μＭで加え、ウェルにて３倍希釈を行った。次に、ＰＢＭＣ懸濁液を等容量ウェルに加え、被験化合物濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）にした。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は細胞数２×１０6個／ｍＬである。プレートを滅菌済みのプラスチック蓋で覆い、静かに混合した後、５％二酸化炭素雰囲気中にて３７℃で１８から２４時間インキュベートする。
分離
インキュベーションに続いて、プレートを１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）で１０分間４℃にて遠心処理する。滅菌ポリプロピレンピペットを用いて無細胞培養上清を除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。分析時まで試料を−３０から−７０℃に維持する。試料のインターフェロン（α）をＥＬＩＳＡで分析し、腫瘍壊死因子（α）をＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイで分析する。
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）のＥＬＩＳＡによる分析
ニュージャージー州ニュー・ブランズウィック（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）のＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から得られるヒューマン・マルチ−スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用し、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）濃度を求める。結果をｐｇ／ｍＬ単位で表す。
カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ）のバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用し、腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を求める。あるいは、オリジェン（Ｏｒｉｇｅｎ）(R) Ｍ−シリーズイムノアッセイでＴＮＦ濃度を求め、メリーランド州ゲイザースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のＩＧＥＮインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から得られるＩＧＥＮ Ｍ−８アナライザで読むことも可能である。イムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ）のバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から得られるヒトＴＮＦキャプチャー抗体と検出抗体のペアを使用する。結果をｐｇ／ｍＬ単位で表す。
インターフェロンを誘導することが明らかになった最小濃度ならびに腫瘍壊死因子を誘導することが明らかになった最小濃度を各化合物ごとに以下の表にあげておく。「＊」は被験濃度の範囲内に誘導が認められなかったことを示す。
Figure 0005319477
Figure 0005319477

Claims (2)

  1. １−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−エチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−エチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−エチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−［４−（エチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［４−（シクロペンチルスルホニル）ブチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［４−（ブチルスルホニル）ブチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−エチル−１−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−エチル−１−［４−（エチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［４−（シクロヘキシルスルホニル）ブチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−｛２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−｛２−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−｛２−［（２−メチルプロピル）スルホニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−ブチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［６−（メチルスルホニル）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    １−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（フェニルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−エチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    ２−メチル−１−｛４−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］ブチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、
    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 治療有効量の請求項１に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む製剤組成物。
JP2009223107A 2001-12-06 2009-09-28 チオエーテル置換イミダゾキノリン Expired - Fee Related JP5319477B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/013,059 US6664264B2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Thioether substituted imidazoquinolines
US10/013,059 2001-12-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003551145A Division JP2005511747A (ja) 2001-12-06 2002-06-07 チオエーテル置換イミダゾキノリン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010031024A JP2010031024A (ja) 2010-02-12
JP5319477B2 true JP5319477B2 (ja) 2013-10-16

Family

ID=21758095

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003551145A Withdrawn JP2005511747A (ja) 2001-12-06 2002-06-07 チオエーテル置換イミダゾキノリン
JP2009223107A Expired - Fee Related JP5319477B2 (ja) 2001-12-06 2009-09-28 チオエーテル置換イミダゾキノリン

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003551145A Withdrawn JP2005511747A (ja) 2001-12-06 2002-06-07 チオエーテル置換イミダゾキノリン

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6664264B2 (ja)
EP (1) EP1451191A1 (ja)
JP (2) JP2005511747A (ja)
KR (1) KR20040105692A (ja)
CN (1) CN1235900C (ja)
BR (1) BR0214750A (ja)
CA (1) CA2468517C (ja)
HR (1) HRP20040505A2 (ja)
IL (1) IL162054A0 (ja)
MX (1) MXPA04005362A (ja)
NO (1) NO329000B1 (ja)
NZ (1) NZ533038A (ja)
PL (1) PL370661A1 (ja)
RU (1) RU2304143C2 (ja)
WO (1) WO2003050121A1 (ja)
ZA (1) ZA200405338B (ja)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
WO2003072026A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
EP1513524A4 (en) * 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
KR20050107497A (ko) * 2003-03-07 2005-11-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
MXPA06001674A (es) 2003-08-12 2006-05-12 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo hidroxilamina-sustituidos.
AU2004266657B2 (en) 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1658076B1 (en) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
CN1914203A (zh) * 2003-12-04 2007-02-14 3M创新有限公司 砜取代的咪唑环醚
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
CA2559607C (en) * 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
WO2006031878A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
ES2525567T3 (es) 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1877056A2 (en) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX291624B (es) 2005-02-18 2011-11-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Inmunogenos de escherichia coli uropatogenica.
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008533148A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
JP2009507856A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
PT2368572T (pt) 2005-11-04 2020-06-16 Seqirus Uk Ltd Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
BRPI0618789A2 (pt) 2005-11-21 2016-08-30 Anadys Pharmaceuticals Inc processos de preparação de 5-amino-3h-tiazol [4,5-d] pirimidin-2-ona, de ciclocondensação de 2,4-diamino-5-halo-pirimidina e de oxidação de 5-amino-3h-tiazol [4,5-d] pirimidin-2-tiona
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
DE602007012247D1 (de) * 2006-06-22 2011-03-10 Anadys Pharmaceuticals Inc Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
BRPI0714831A2 (pt) 2006-07-18 2013-04-02 Anadys Pharmaceuticals Inc composto, composiÇço farmacÊutica e mÉtodos de modulaÇço de atividades imuno da citoquina em paciente, de tratamento de infecÇço de vÍrus c da hepatite em paciente e de desordem relacionada com proliferaÇço em mamÍfero necessitado do mesmo
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ587798A (en) 2008-03-18 2013-06-28 Novartis Ag Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
TWI444044B (zh) * 2009-03-31 2014-07-01 Ibm 遠距應用中傳輸資料之裝置、方法與電腦程式產品
JP5830009B2 (ja) 2009-04-14 2015-12-09 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対して免疫化するための組成物
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
US20120164176A1 (en) 2009-07-15 2012-06-28 Kurt Swanson Rsv f protein compositions amd methods for making same
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
CN105294684B (zh) 2010-08-17 2018-04-06 3M创新有限公司 脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
US11020486B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
MX2016012538A (es) 2014-03-26 2016-12-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigenos estafilococicos mutantes.
EP3166976B1 (en) 2014-07-09 2022-02-23 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546231A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
EP3166607B1 (en) 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
JP6956071B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP3344622B1 (en) 2015-08-31 2021-07-07 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases
WO2017046675A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
US10414779B2 (en) 2016-08-26 2019-09-17 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
US11517567B2 (en) 2017-06-23 2022-12-06 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CN111788202B (zh) 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
AU2019228381B2 (en) 2018-02-28 2021-12-16 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
TWI803637B (zh) 2018-05-23 2023-06-01 美商輝瑞大藥廠 特異性針對gucy2c之抗體及其用途
PE20210127A1 (es) 2018-05-23 2021-01-19 Pfizer Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CN113166143B (zh) 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
WO2020245706A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4928624A (en) * 1987-02-09 1990-05-29 Overton Jr Duncan E Powder spray booth with overspray collection system
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
DE8902903U1 (de) * 1989-03-09 1989-08-10 Lechmetall Landsberg GmbH Edelstahlerzeugnisse, 8910 Landsberg Gargerät
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
WO1992015582A1 (en) * 1991-03-01 1992-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5900475A (en) * 1994-06-10 1999-05-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
KR100341341B1 (ko) 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5367706A (en) * 1993-07-19 1994-11-29 Davidson; Norma J. Collapsible headnet
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
HUP9904665A3 (en) * 1996-10-25 2000-11-28 Minnesota Mining And Mfg Co Sa Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
BR0007435A (pt) * 1999-01-08 2001-12-04 3M Innovative Properties Co Formulações e métodos para tratamento decondições associadas com mucosa com ummodificador de resposta imunológica
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
AU2002232498B2 (en) 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
JP2005519849A (ja) 2001-06-15 2005-07-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯周病の治療用免疫応答調節剤
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
WO2003094836A2 (en) 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
WO2003072026A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
EP1513524A4 (en) 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
KR20050107497A (ko) 2003-03-07 2005-11-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
WO2004080293A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
CN1235900C (zh) 2006-01-11
JP2005511747A (ja) 2005-04-28
US6921826B2 (en) 2005-07-26
US7288550B2 (en) 2007-10-30
US20020173655A1 (en) 2002-11-21
RU2004117160A (ru) 2006-01-10
JP2010031024A (ja) 2010-02-12
PL370661A1 (en) 2005-05-30
RU2304143C2 (ru) 2007-08-10
WO2003050121A1 (en) 2003-06-19
KR20040105692A (ko) 2004-12-16
BR0214750A (pt) 2004-09-14
ZA200405338B (en) 2005-07-12
CA2468517C (en) 2011-01-04
EP1451191A1 (en) 2004-09-01
US20050209267A1 (en) 2005-09-22
MXPA04005362A (es) 2004-09-27
US20040102471A1 (en) 2004-05-27
AU2002315009A1 (en) 2003-06-23
NO20042356L (no) 2004-08-12
CA2468517A1 (en) 2003-06-19
NO329000B1 (no) 2010-07-19
HRP20040505A2 (en) 2004-12-31
IL162054A0 (en) 2005-11-20
NZ533038A (en) 2005-12-23
US6664264B2 (en) 2003-12-16
CN1599741A (zh) 2005-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5319477B2 (ja) チオエーテル置換イミダゾキノリン
US6667312B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
EP1341791B1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002239530A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002239547A1 (en) Substituted imidazopyridines
EP1343783A2 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002315009B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
EP1541572A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120612

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120911

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120914

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121207

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130108

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130405

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130410

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130611

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130711

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees