HRP20040505A2 - Thioether substituted imidazoquinolines - Google Patents

Thioether substituted imidazoquinolines

Info

Publication number
HRP20040505A2
HRP20040505A2 HRP20040505A HRP20040505A2 HR P20040505 A2 HRP20040505 A2 HR P20040505A2 HR P20040505 A HRP20040505 A HR P20040505A HR P20040505 A2 HRP20040505 A2 HR P20040505A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
imidazo
amine
quinolin
butyl
mmol
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Jason D Bonk
Bryon A Merrill
Matthew R Radmer
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of HRP20040505A2 publication Critical patent/HRP20040505A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na imidazopiridinske spojeve koji imaju tioetersku funkcionalnu skupinu u položaju 1 i na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve. Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na korištenje ovih spojeva kao imunomodulatora, za indukciju biosinteze citokina u životinjama, te za tretman bolesti uključujući virusne i neoplastične bolesti. Izum također prikazuje metode priprave spojeva i međuprodukata korisnih u njihovoj sintezi.
Dosadašnje spoznaje
U prvim pouzdanim rezultatima na 1H-imidazo[4,5-c]kinolinskom prstenu, Backman et al. J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuju sintezu 1-(6-metoksi-8-kinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina za moguću uporabu kao antimalarijsko sredstvo. Iza toga je prikazana sinteza raznih supstituiranih 1H-imidazo[4,5-c]kinolina. Primjerice, Jain et al. J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), sintetizirali su 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin kao mogući antikonvuskulant i kardiovaskulant. Također su Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) prikazali nekoliko 2-oksoimidazo-[4,5-c]kinolin, a Berenyi et al. J. Hetercyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) prikazali su neke 2-okso-imidazo[4,5-c]kinolin.
Za neke 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amide i njihove 1- i 2- supstituirane derivate je kasnije nađeno da su korisni kao antivirusna sredstva, bronhodilatatori i imunomodulatori. Oni su, inter alia, opisani u U. S. Patentima br. 4,689,338: 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905, te 5,389,640.
Supstituiran 1H-imidazopiridin-4-amini su korisni kao modifikatori imunog odgovora opisani su u U. S. Patentnima br. 5,446,153; 5,494,916; te 5,644,063. Spojevi opisanu u tim patentima nemaju supstituciju aminom u položaju 1. Neki 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amino koji imaju amino, sulfonamido i ureu kao funkcionalne skupina u položaju 1 su opisanu u PCT Publikaciji WO 00/76505, WO 00/76518 i U. S. Patent br. 6,331,539. Prikaz svih prethodno spomenutih patenata i publiciranih patentnih prijava je ovdje ugrađen citatom.
Postoji stalni interes za imidazokinolinski sustav prstena.
Poznati su neki 1H-imidazo[4,5-c]nafthidrin-4-amini, 1H-imidazo[4,5-c]-piridin-4-amini i 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amini imaju supstituent koji sadrži eter u položaju 1. Oni su opisani u U. S. Patentima br. 5,269,376; 5,389,640; 5,494,916, te WO 99/29693.
Usprkos nedavnim pronalascima spojeva koji su korisni kao modulatori imunog odgovora, postoji stalna potreba za spojevima koji mogu modulirati imuni odgovor, a indukcijom biosinteze citokina ili drugim mehanizmima.
Sažetak izuma
Mi smo našli novu klasu spojeva koji su korisni u indukciji biosinteze citokina u životinjama. Prema tome, ovaj izum prikazuje imidazopiridin-4-amine koji imaju ureu ili tioureu kao funkcionalnu skupinu u položaju 1. Spojevi za koje je nađeno da su korisni u indukciji biosinteze citokina su definirani Formulama (I) i (II) koje su definirane detaljnije infra. Spojevi dijele opću strukturnu formulu:
[image]
(I)
u kojoj X, Z, R1, R2 i Rjesu kao što je ovdje definirano za svaku klasu spojeva Formula (I) i (II).
Spojevi Formula (I) i (II) su korisni kao modifikatori imunog odgovora, zahvaljujući sposobnosti da induciraju biosintezu citokina, te da na drugi način moduliraju imuni odgovor, a kada su dani životinjama. Ova sposobnost čini ove spojeve korisnim u tretmanu različitih stanja, primjerice virusnih bolesti i tumora, a na koje djeluju takve promjene imunološkog odgovora.
Izum nadalje prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve koji modificiraju imuni odgovor, te metode indukcije biosinteze citokina u životinjama, tretman virusnih infekcija u životinjama, i/ili tretman neoplastične bolesti u životinji, a davanjem životinjama spoja Formula (I) ili (II).
Nadalje, prikazane su metode sinteze spojeva iz izuma i novih međuprodukata koji se koriste u tim sintezama.
Detaljni opis izuma
Kao što je prije spomenuto, mi smo našli da neki spojevi induciraju biosintezu citokina i modificiraju imuni odgovor u životinjama. Takvi spojevi su predstavljeni donjom Formulom (I).
[image]
(I)
u kojoj
X jeste -CHR3-, -CHR3-alkil- ili -CHR3-alkenil-,
Z jeste veza, -S-, -SO- ili -SO2-,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-alkil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkenil,
-R4-aril,
-R4-heteroaril,
-R4-heterociklil,
R2 je odabran iz skupine koju čine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran supstituiran jednim ili više supstituentima odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril.
svaki R3 je neovisno H ili C1-10 alkil:
R4jeste alkil ili alkenil
n jeste 0 do 4, te
svaki prisutan R je neovisno odabran iz skupine koju čine C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Izum također uključuje tetrahidroimizazokinolin koji imaju tioeterski supstituent u položaju 1. Takvi tetrahidroimidazokinolinsku spojevi predstavljeni su Formulom (II):
[image]
(II)
u kojoj
X jeste -CHR3-, -CHR3-alkil- ili -CHR3-alkenil-,
Z jeste veza, -S-, -SO- ili -SO2-,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-alkil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkenil,
-R4-aril,
-R4-heteroaril,
-R4-heterociklil,
R2 je odabran iz skupine koju čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran supstituiran jednim ili više supstituentima odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril.
svaki R3 je neovisno H ili C1-10 alkil:
R4jeste alkil ili alkenil
Y jeste -O- ili -S(O)0-2,
n jeste 0 do 4, te
svaki prisutan R je neovisno odabran iz skupine koju čine C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Priprava spojeva
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi I u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme I je 4-klor-3-nitrokinolin Formule X reagirao s aminom formule HO-X-NH2 i dobiven je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XI. Reakcija se može izvesti dodavanjem amina u otopinu spoja Formule X u pogodnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan u prisutnosti trietilamina a može i uz zagrijavanje. Mnogi kinolini Formule X su poznati spojevi (vidi primjerice U. S. Patent 4,689,338 i tamo navedene reference). Mnogi amini formule HO-X-NH2 su komercijalno pristupačni, a ostali se lako mogu pripraviti poznatim sintetski metodama.
U koraku (2) Reakcijske sheme I je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XI kloriran i dobiven je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XII. Korištena su uobičajena sredstva za kloriranje. Reakcija se preferirano izvodi miješanjem spoja Formule XI s tionil-kloridom u pogodnom otapalu kao što je diklormetan i zagrijavanjem. Alternativno se reakcija može izvesti bez otapala.
U koraku (3) Reakcijske sheme I je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XII reduciran i dobiven je kinolin-3,4-diamin Formule XIII. Redukcija se preferirano izvodi upotrebom uobičajenih heterogenih katalizatora za hidriranje kao što je platina na ugljenu. Reakcija se može izvesti u Parrovoj aparaturi u pogodnom otapalu kao što je toluen.
U koraku (4) Reakcijske sheme I je kinolin-3,4-diamin Formule XIII reagirao s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XIV. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-alkanoate. Karboksilna kiselina ili ekvivalent su odabrani tako da se uvede željeni R2 supstituient u spoj Formule XIV. Primjerice, trietil-ortoformijat će dati spoj u kojem R2 jeste vodik, a trietil-ortoacetat će dati spoj u kojem R2 jeste metil. Reakcija se može izvesti u odsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno zagrijavanje da se uklanjaju alkohol i voda nastali kao nuspordukti reakcije. Može se koristiti i katalizator kao što je piridinijev hidroklorid.
Alternativno se korak (4) može izvesti (i) reakcijom spoja Formule XIII s kiselinskim halogenidom Formule R2C(O)Cl ili R2C(O)Br i zatim (ii) ciklizacijom. U dijelu (i) kiselinski halogenid je dodan u otopinu diamina u pogodnom inertnom otapalu kao što je piridin. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi ili pri sniženoj temperaturi. U dijelu (ii) produkt iz dijela (i) je zagrijavan u piridinu u prisutnosti piridinijevog hidroklorida.
U koraku (5) Reakcije sheme I, 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XIV je oksidiran pri čemu nastaje 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XV upotrebom konvencionalnih sredstava za oksidaciju koji mogu tvoriti N-okside. Preferirano se otopina spoja Formule XIV u pogodnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan oksidira upotrebom 3-klorperoksibenzojebe kiseline pri sobnoj temperaturi.
U koraku (6) Reakcije sheme I, 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XV je aminiran pri čemu nastaje 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVI. Korak (6) obuhvaća (i) reakciju spoja Formule XV sa sredstvom za aciliranje, a zatim (ii) reakciju tog produkta sa sredstvom za aminiranje. Dio (i) koraka (6) obuhvaća reakciju N-oksida Formule XV sa sredstvom za aciliranje. Pogodna sredstva za aciliranje su alkil ili arilsulfonil-kloridi (npr. benzensulfonil-klorid, metansulfonil-klorid, p-toluen-sulfonil-klorid). Preferirani su arilsulfonil-kloridi. p-Toluensulfonil-klorid je najpreferiraniji. Dio (ii) koraka (6) obuhvaća reakciju produkta iz dijela (i) sa suviškom sredstva za aminiranje. Pogodna sredstva za aminiranje uključuju amonijak (npr. u obliku amonijevog hidroksida) i amonijeve soli (npr. amonijev karbonat, amonijev bikarbonat, amonijev fosfat). Preferiran je amonijev hidroksid. Reakcija se preferirano izvodi otapanjem N-oksida Formule XV u inertnom otapalu kao što je diklormetan, dodavanjem sredstva za aminiranje u otopinu, a zatim polaganim dodavanjem sredstva za aciliranje. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
U koraku (7) Reakcijske sheme I je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVI reagirao s spojem formule R1-SNa i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVII koji je podgrupa Formule I. Reakcija se može izvesti miješanjem spoja Formule XVI sa spojem formule R1-SNa u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetil-sulfoksid i zagrijavanjem (60-80 °C). Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
U koraku (8) Reakcijske sheme I je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVII oksidiran upotrebom uobičajenih sredstava za oksidaciju i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XVIII koji je podgrupa Formule I. Preferirano se otopini spoja Formule XVII u pogodnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan u dodana 3-klorperbenzojeva kiselina pri sobnoj temperaturi. Stupanj oksidacije je kontroliran podešavanjem količine upotrebljene 3-klorperbenzojeve kiseline, tj. upotrebom približno jednog ekvivalenta će nastati sulfoksid, dok će reakcijom dvaju ekvivalenata nastati sulfon. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema 1
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi II u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme II je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XII reagirao s spojem formule R1-SNa korištenjem metode iz koraka (7) Reakcijske sheme I i dobiven je i dobiven je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XIX.
U koraku (2) Reakcijske sheme II je 3-nitrokinolin-4-amin Formule XIX reduciran korištenjem metode iz koraka (3) Reakcijske sheme I i dobiven je kinolin-3,4-diamin Formule XX.
U koraku (3) Reakcijske sheme II je kinolin-3,4-diamin Formule XX cikliziran korištenjem metode iz koraka (4) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXI.
U koraku (4) Reakcijske sheme II je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXI oksidiran i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXII upotrebom konvencionalnog sredstva za oksidaciju. Preferirano je otopini spoja Formule XXI u pogodnom otapalu, kao što je kloroform ili diklormetan, dodano najmanje tri ekvivalenta 3-klorperbezojeve kiseline pri sobnoj temperaturi.
U koraku (5) Reakcijske sheme II je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXII aminiran koristeći metodu iz koraka (6) Reakcijske sheme I i dobiven je spoj Formule XVIII koji je podgrupa Formule I. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema II
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi III u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme III je 3-nitro-4-aminokinolin-1-ilni alkohol Formule XI zaštićen tert-butildimetilsililnom skupinom upotrebom konvencionalnih metoda. Preferirano je spoj Formule XI pomiješan s tert-butildimetilsilil-kloridom u pogodnom otapalu kao što je kloroform u prisutnosti trietilamina i kataličke količine 4-dimetilaminopiridina.
U koraku (2) Reakcijske sheme III je zaštićeni 3-nitro-4-aminokinolin-1-ilni alkohol Formule XXIII reduciran korištenjem metode iz koraka (4) Reakcijske sheme I i dobiven je 3,4-diaminokinolin-1-ilni alkohol Formule XXIV.
U koraku (3) Reakcijske sheme III je zaštićeni 3-nitro-4-aminokinolin-1-ilni alkohol Formule XXIV cikliziran korištenjem metode iz koraka (4) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXV.
U koraku (4) Reakcijske sheme III je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXV oksidiran korištenjem metode iz koraka (5) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXVI.
U koraku (5) Reakcijske sheme III je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule XXVI aminiran korištenjem metode iz koraka (6) Reakcijske sheme I i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXVII.
U koraku (6) Reakcijske sheme III je uklonjena zaštitna skupina s 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina Formule XXVII. Preferirano je otopini spoja Formule XXVII u pogodnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, dodan tetrabutilaminojev fluorid. Neki spojevi Formule XXVIII su poznati, vidi primjerice Gerster, U. S. Patent br. 4,689,338 i Gerster et al. U. S,. Patent 5,605,899.
U koraku (7) Reakcijske sheme III je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina Formule XXVIII kloriran korištenjem konvencionalnih metoda i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina Formule XVI. Spoj Formule XXVIII se može zagrijavati s čistim tionil-kloridom. Alternativno se fosforni oksiklorid može dodati na kontrolirani način u otopinu spoja Formule XXVIII u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid u prisutnosti trietilamina.
Koraci (8) i (9) Reakcijske sheme III se mogu izvesti na isti načni kao koraci (7) i (8) Reakcijske sheme I.
Reakcijska shema III
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi IV u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani, a BOC jeste tert-butoksikarbonil.
U koraku (1) Reakcijske sheme IV je hidroksilna skupina 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-ilnog alkohola Formule XXIX zaštićena tert-butildimetilsililnom skupinom upotrebom metode iz koraka (1) Reakcijske sheme III. Spojevi Formule XXXIX su poznati ili se mogu lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda, vidi primjerice Nikolaides et al., U. S. Patent br. 5,352,784, te Lindstrom, U. S. Patent br. 5,693,811 i tamo citirane reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme IV je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXX zaštićen korištenjem uobičajenih metoda i dobiven je zaštićeni 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXXI. Preferirano je spoju Formule XXX dodan di-tert-butil-dikarboat u pogodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran u prisutosti trietliamina i 4-dimetilaminopiridina. Reakcija se može izvesti pri povišenoj temperaturi (60 °C).
U koraku (3) Reakcijske sheme IV je tert-butioldimetilsililna zaštitna skupina spoja Formule XXXI uklonjena upotrebom metode iz koraka (6) Reakcijske sheme II i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-ilni alkohol Formule XXXII.
U koraku (4) Reakcijske sheme IV je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-ilni alkohol Formule XXXII preveden u metansulfonat Formule XXXIII. Preferirano je otopini spoja Formule XXXII u pogodnom otapalu kao što je diklormetan dodan metansulfonil-klorid u prisutnosti trietilamina. Reakcija se može izvesti pri sniženoj temperaturi (-10 °C).
U koraku (5) Reakcijske sheme IV je metansulfonat Formule XXXIII reagirao s tiolom formule R1SH i dobiven je tioeter Formule XXXIV. Preferirano se otopini spoja Formule XXXIII u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid dodaje tiol u prisutnosti trietilamina. Reakcija se može izvesti pri povišenoj (80 °C).
U koraku (6) Reakcijske sheme IV su tert-butoksikarbonilna zaštitne skupine uklonjene hidrolizom pod kiselim uvjetima i dobiven 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXXV koji je podgrupa Formule II. Preferirano se otopini spoja XXXIV u pogodnom otapalu kao što je diklormetan dodaje pri sobnoj temperaturi klorovodična kiselina u dioksanu. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
U koraku (7) Reakcijske sheme IV je tioeter Formule XXXV oksidiran upotrebom metode iz koraka (8) Reakcijske sheme I i dobiven je sulfon ili sulfoksid Formule XXXVI koji je podgrupa Formule II. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema IV
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi V u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani, a BOC jeste tert-butoksikarbonil.
U koraku (1) Reakcijske sheme V je 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-ilni alkohol Formule XXIX kloriran upotrebom metode iz koraka (7) Reakcijske sheme III i dobiven je spoj Formule XXXVII.
U koraku (2) Reakcijske sheme V je spoj Formule XXXVII reagirao sa spojem formule R1-SNa upotrebom metode iz koraka (7) Reakcijske sheme I i dobiven je tioeter Formule XXXV koji je podgrupa Formule II. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
U koraku (3) Reakcijske sheme V je spoj Formule XXXV oksidiran upotrebom metode iz koraka (8) Reakcijske sheme I i dobiven je sulfon ili sulfoksid Formule XXXVI koji je podgrupa Formule II. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izoliran upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema V
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi VI u kojoj R, R1, R2, X, Z i n jesu kao što su gore definirani.
U Reakcijskoj shemi VI je 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule I reduciran i dobiven je 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule II. Redukcija se izvodi otapanjem spoja Formule I u trifluorctenoj kiselini, dodavanjem katalitičke količine platinovog(IV) oksida, te podvrgavanjem smjesa tlaku vodika. Reakcija se može pogodno izvesti u Parrovoj aparaturi.
Reakcijska shema VI
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi VII u kojoj R, R1, R2, X i n jesu kao što su gore definirani, a Ph jeste fenil.
U koraku (1) Reakcijska sheme VII je 2,4-dihidroksi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXVIII kloriran upotrebom konvencionalnih sredstava za kloriranje i dobiven je 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXIX. Preferirano je spoj Formule XXXVIII miješan s fosfornim oksikloridom i zagrijavan. Neki 2,4-dihidroksi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolini Formule XXXVIII su poznati a ostali se mogu pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda, vidi primjerice Nikolaides et al., U. S. Patent 5,352,784 i tamo navedene reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme VII je 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXIX reagirao s aminom formule HO-X-NH2 i dobiven je 2-klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXX. Reakcija se izvodi dodavanjem amina otopini spoja Formule XXXIX u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid u prisutnosti trietilamina a može uz zagrijavanje.
U koraku (3) Reakcijska sheme VII 2-klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXX je reagirao s natrijevim fenoksidom i dobiven je 3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXXI. Fenol je reagirao s natrijevim hidridom u pogodnom otapalu kao što je 1,2-dimetoksietan i nastaje fenoksid. Fenoksid je zatim reagirao pri povišenoj temperaturi sa spojem Formule XXXX.
U koraku (4) Reakcijska sheme VII je 3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXXI kloriran upotrebom konvencionalnih sredstava za kloriranje i dobiven je 3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXXII. Preferirano je N-klorsukcinimid reagirao s trifenilfosfinom u pogodnom otapalu kao što je terahidrofurana i nastaje fosfino-klorid koji zatim reagira sa spojem Formule XXXXI.
U koraku (5) Reakcijska sheme VII je 3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXXII reduciran upotebom konvencionlanih metoda i dobiven je 3-amino-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin Formule XXXXIII. Preferirana metoda obuhvaća in situ generiranje Ni2B. Natrijev borhidrid je dodan u smjesu niklovog(II) klorid heksahidrata i spoja Formule XXXXII u 50/50 metanol/ kloroformu.
U koraku (6) Reakcijska sheme VII je 3-amino-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidroki-nolin Formule XXXXIII cikliziran upotrebom metoda iz koraka (4) Reakcijska sheme I i dobiven je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule III.
U koraku (7) Reakcijska sheme VII je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule III reagirao sa spojem Formule R1SNa i dobiven je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXXIV koji je podgrupa Formule IV. Preferirano je tiol Formule R1SH reagirao s natrijevim hidridom u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid i generiran je anion koji zatim reagira sa spojem Formule III.
U koraku (8a) Reakcijska sheme VII je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXXIV aminiran i dobiven je 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXXXV koji je podgrupa Formule II. Reakcija se može izvesti spajanjem spoje Formule XXXXIV s amonijevim acetatom i zagrijavanjem (~150 °C). Reakcija se može izvesti u posudi pod tlakom. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izolirana upotrebom konvencionalnih metoda.
U koraku (8b) Reakcijska sheme VII je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXXIV oksidiran upotrebom metode iz koraka (8) Reakcijska sheme I i dobiven je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXXV koji je podgrupa Formule IV.
U koraku (9) Reakcijska sheme VII je 4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule XXXXV aminiran upotrebom metode iz koraka (8a) i dobiven je 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule XXXXVI koji je podgrupa Formule II. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol je izolirana upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema VII
[image]
Izum također prikazuje nove spojeve koji su korisni kao međuprodukti u sintezi spojeva Formule II. Ti međuprodukti imaju strukturne Formule III i IV koje su dolje detaljnije opisane.
Jedna klasa međuprodukata ima Formulu III:
[image]
(III)
u kojoj
X jeste -CHR3-, -CHR3-alkil- ili -CHR3-alkenil-,
R2 je odabran iz skupine koju čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran supstituiran jednim ili više supstituentima odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril.
svaki R3 je neovisno H ili C1-10 alkil:
n jeste 0 do 4, te
svaki prisutan R je neovisno odabran iz skupine koju čine C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu IV:
[image]
(IV)
u kojoj
X jeste -CHR3-, -CHR3-alkil- ili -CHR3-alkenil-,
Z jeste veza, -S-, -SO- ili -SO2-,
R1 je odabran iz skupine koju čine:
-alkil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkenil,
-R4-aril,
-R4-heteroaril,
-R4-heterociklil,
R2 je odabran iz skupine koju čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-alkil-Y-alkil,
-alkil-Y-alkenil,
-alkil-Y-aril, te
-alkil ili alkenil supstituiran supstituiran jednim ili više supstituentima odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril.
svaki R3 je neovisno H ili C1-10 alkil:
R4jeste alkil ili alkenil
Y jeste -O- ili -S(O)0-2,
n jeste 0 do 4, te
svaki prisutan R je neovisno odabran iz skupine koju čine C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, hidroksi, halogen i trifluormetil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovdje korišten termini “alkil”, “alkenil”, te prefiks “alk-” uključuju ravne ili razgranate lančane grupe i cikličke skupine, tj. cikloalkilne i cikloalkenilne. Ako nije drugačije naznačeno, te skupine sadrže od 1 do 20 atoma ugljika, s alkenilnim i alkinilnim skupinama od 2 do 20 atoma ugljika. Preferirano skupine imaju ukupno do 10 atoma ugljika. Cikličke skupine mogu biti monocikličke ili policikličke, te preferirano imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Primjeri cikličkih skupina uključuju ciklopropil, cilopropilmetil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil.
Uz alkilne i alkenilne dijelova skupine -X- mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: alil, alkenil, aril, heteroaril, heterociklil, arilalil, heteroallkil i heterociklilalkil.
Termin "haloalkil" uključuje skupine koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena, uključujući perfluorinirane skupine. To se također odnosi na skupine koje uključuju prefiks "halo-". Primjeri pogodnih haloalkilnih skupina uključuju klormetil, trifluormetil i slično.
Termin “aril” koji se ovdje koristi uključuje karboksilne aromatske prstenove ili sustave prstenova. Primjeri arilnih grupa uključuju fenil, naftil, bifenil, fluorenil i indelil. Termin “heteroaril” uključuje aromatske prstenove ili sustave prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pogodne heteroarilne grupe uključuju furil, tienil, piridil, kinolinil, izokinolil, indolil, izoindolil, triazolil, pirolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, kabrazolil, benzoksazolil, pirimidinil, kinoksalinil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafthidrinil, izoksazolil, izotiazolil, purinil, kinazolinil itd.
“Heterociklil” uključuje nearomatične prstenove ili sustav prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pimjeri heteroarilnih skupina jesu potpuno zasićeni i djelomično nezasićeni derivati gore spomenutih heteroarilnih skupina. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, tiazolidinil, izotiazolidinil i imidazolidinil i slično.
Aril, heteroaril i heterociklilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, alkiltio, haloalkil, haloalkoksi, haloalkilntio, halogen, nitro, hidroksi, merkapto, cijano, karboksi, formil, aril, ariloksi, ariltio, arilalkoksi, arilalkiltio, heteroaril, heteroariloksi, heteroariltio, heteroarilalkoksi, heteroarilalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbilnil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, ariloksi-karbonil, heteroariloksikarbonil, ariltiokarbonil, heteroariltiokarbonil, alkanoiloksi, alkanoiltio, alkanoilamino, aroiloksi, aroiltio, aroilamino, alkilaminosulfonil, alkil-sulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, arildiazinil, alkilsulfonilamino, arilsulfonil-amino, arilalkil-sulfonilamino, alkilkarbonilamino, alkenilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilalkil-karbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilalkilkarbonilamino, alkil-sulfonilamino, alkenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilmino, heteroaril-sulfonilamino, heteroarilalkilsulfonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkenilamino-karbonilamino, arilaminokarbonilamino, arilalkilaminokarbonilamino, heteroaril-aminokarbonilamino, heteroarilalkilaminokarbonilamino i u slučaju heterociklila, okso. Ako je bilo koja skupina ovdje navedena kao "supstituirana" ili "može biti supstituirana", te skupine također mogu biti supstituirane s jednim ili više gore navedenih supstituenata.
Neki supstituenti su općenito preferirani. Primjerice, preferirane X skupine uključuju etilen i n-butilen a preferirane R1 skupine su alkil i aril s tim da je fenil ili supstituirani fenil preferirana arilna skupina. Preferirano nisu prisutni R supstituenti (tj. n jeste 0). Preferirane R2 skupine uključuju vodik, alkilne skupine koje imaju od 1 do 4 atoma ugljika (tj. metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil i ciklopropilmetil), metoksietil i etoksimetil. Ako su jedan ili više od preferiranih supstituenata prisutni, mogu u spojevima biti u bilo kojoj kombinaciji.
Izum uključuje ovdje opisane spojeve u bilo kojem farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući izomere (npr. diastereomeri i enantiomeri), soli, solvate, polimorfe i slično. Ako je spoj optički aktivan, izum također uključuje svaki enantiomer spoja kao i racemične smjese enantiomera.
Farmaceutski pripravci i biološka aktivnost
Farmaceutski pripravci iz izuma sadrže terapijski učinkovite količine spoja iz izuma kao što je gore opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Termin “terapijski učinkovita količina” označuje količinu spoja dovoljnu da inducira terapijski učinak, kao što je indukcija citokina, antitumorna aktivnost i/ili antivirusna aktivnost. Mada će točne količine aktivnog spoja korištene u farmaceutskim pripravcima izuma varirati ovisno o faktorima koji su poznati stručnjacima, kao što su fizikalna i kemijska svojstva spoja kao i priroda nosača i određeni režim doziranja, očekuje se da će pripravak iz izuma sadržavati dovoljno aktivnog sastojka da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg spoja. Može se koristiti bilo koji uobičajeniji oblik doze, kao što su tablete, pastile, parenteralne formulacije, sirupi, kreme, masti, aerosolne formulacije, transdermalni melem, transmukozni melem, itd.
Spojevi iz izuma se mogu dati kao jedno terapijsko sredstvo u režimu tretmana, ili se spojevi iz izuma mogu davati u kombinaciji s drugim ili drugima aktivnim sredstvima, uključujući druga sredstva za modifikaciju imunog odgovora, antivirusna sredstva, antibiotike itd.
Spojevi iz izuma su pokazali da induciraju proizvodnju nekih citokina u eksperimentima izvedenim prema testovima prikazanim niže. Ti rezultati pokazuju da su spojevi korisni kao modifikatori imunog odgovora, koji se može modulirati na brojne načine, čineći spojeve korisnim u tretmanu raznih poremećaja.
Citokini koji su inducirani davanjem spojeva prema ovom izumu općenito uključuju interferon-α (IFN-α) i/ili faktor-α tumorne nekroze (TNF-α), kao i neke interleukine (IL). Citokini čija se biosinteza može inducirati spojevima iz izuma uključuju IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-12, te razne druge citokine. Među ostalim učincima, citokini inhibiraju nastajanje virusa i rast tumornih stanica čineći spojeve korisnim za tretman virusnih oboljenja i tumora. Prema tome, izum prikazuje metodu indukcije biosinteze citokina kod životinja, a koja se sastoji od davanja životinji učinkovite količine spoj ili pripravka iz izuma.
Nađeno je da neki spojevi iz izuma uglavnom induciraju ekspresiju IFN-α u populaciji hematopoietičnih stanica kao što su PBMC (mononukleoarne stanice periferne krvi) koje sadrže pDC2 stanice (prekursor dendrične stanice tipa 2) bez istovremene produkcije znatne razine upalnih citokina.
Uz mogućnost induciranja produkcije citokina, spojevi iz izuma djeluju na druge aspekte imunog odgovora. Primjerice, aktivnost prirodnih stanica ubojica se može stimulirati, a efekt potječe od indukcije citokina. Spojevi također aktiviraju makrofage, koji zbog toga stimuliraju izlučivanje dušikovog oksida i produkciju drugih citokina. Nadalje, spojevi mogu uzrokovati proliferaciju i diferencijaciju B-limfociata.
Spojevi iz izuma također imaju učinak na stečene imune odgovore. Primjerice, mada se ne vjeruje da mogu imati bilo koji izravni efekt na T stanice ili na izravnu indukciju citokina T stanica, produkcija IFN-γ citokina T pomoćnih stanica tipa 1 (Th1) je inducirana indirektno, a produkcija citokina IL-4, IL-5 i IL-13 T pomoćnih stanica tipa 2 (Th2) je inhibirana je nakon davanja spojeva. Ova aktivnost pokazuje da su spojevi korisni u tretmanu bolesti u kojima je poželjno povećanje Th1 odgovora ili/ili smanjenje Th2 odgovora. S aspekta mogućnosti spojeva Formule I da inhibiraju Th2 imuni odgovor, očekuje se da su spojevi korisni u tretmanu atopičnih bolesti, npr. atopičnog drermatitisa, astme, alergije, alergijskog rinitisa, za sistemski lupus erithematozu, te za dodatak vakcini za održavanje imuniteta stanica, i moguće za tretman ponovljenih gljivičnih bolesti i klamidija.
Efekt modificiranja imunih odgovora čini spojeve korisnim u tretmanu velikog broja stanja. Zbog njihove mogućnosti da induciraju produkciju citokina kao što je IFN-α i/ili TNF-α, spojevi su posebno korisni u tretmanu virusnih bolesti i tumora. Ta imunomodulirajuća aktivnost ukazuje da su spojevi iz izuma korisni za tretman bolesti kao što su, ali bez ograničenje, virusne bolesti uključujući, genitalnu veruku, običnu veruku, biljnu veruku, hepatitis B, hepatitis C, virus herpes simpleks tipa I i tipa II, muscum contagiosm, velike boginje, HIV, CMV, VZV, rinovirus, adenovirus, influenca, te para-influenca, intraepitelne neoplazije kao što je intraepitalna neoplazija grlića maternice, humani papilomavirus (HPV) i s tim povezane neoplazije, gljivične bolesti npr. kandida, aspergilus, kriptokokalni menengitis, neoplazije npr. karcinom bazalnih stanica, karcinom vlaknastih stanica, Kaposhi sarkoma, karcinom bubrežnih stanica, karcinom supžvastih stanica, mijelogena leukemija, multipli mijelom, melanom, non-Hodgkin limfom, limfom kožnih T stanica, te ostali tumori, bolesti od parazita, npr. pneumocystis carinii, kriptosporidioza, histoplazmoza, toksiplazmoza, infekcija s tripanosomom, leishmaniaza, bakterijske infekcije npr. tuberkuloza, micobacterium avium. Daljnje bolesti ili stanja koja se mogu tretiati korištenjem spojeva iz izuma uključuju ekcem, eozinofiliju, trombocitemiju, lepru, multiple sklerozu, Ommenov sindrom, diskoidni lupus, Bowenovu bolest, Bowenoidnu papulozu, alopeciju areara, inhibiciju tvorbe Keloida nakon operacije i drugih postoperativnih ožiljaka. Uz ovo, spojevi mogu ubrzati ili stimulirati zacjeljenje rana, uključujući kronične rane. Spojevi mogu biti korisni za tretman oportunističkih infekcija i tumora koji se pojavljuju nakon supresije stanicama posredovani imunitet u, primjerice, pacijentima nakon transplantacije, pacijentima s karcinomom i pacijentima s HIV.
Količina učinkovita da inducira biosintezu citokina je količina dovoljna da uzrokuje da jedan ili više tipova stanica, kao što su monociti, makrofagi, dendritične stanice i B-stanice, produciraju količinu jednog ili više citokina kao što su primjerice IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-2 koji su se time povećali preko bazalne razine tih citokina. Točne količine će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Izum nadalje prikazuje metodu tretmana virusnih infekcija u životinjama koja sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja Formule I. Količina učinkovita u tretmanu ili inhibiciji virusnih infekcija u životinji, te metodu tretmana neoplastične bolesti u životinjama koja sadrži davanje životinji učinkovite količine spoja ili pripravka iz izuma. Količina koja je učinkovita za tretman ili inhibiciju virusne infekcije uzrokuje smanjivanje jedne ili više manifestacija virusnih infekcija, kao što je virusna lezija, količina unosa virusa, brzina produkcije virusa i smrtnost, a u usporedbi s kontrolnim životinjama. Točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Količina spoja učinkovita u tretmanu neoplastičnih stanja je količina koja uzrokuje smanjivanje veličine tumora ili broja tumornih središta. Ponovo, točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg.
Izum nadalje opisuje sljedeće primjere, koji su prikazani da za ilustraciju a nije bila namjera da ograniče izum na bilo koji način.
Primjer 1
2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 4-klor-3-ntirokinolin (109.70 g, 424.87 mmol) i diklormetan (500 mL). Otopini je dodan triletiamin (79.82 g, 788.81 mmol) i 4-amino-1-butanol (46.87 g, 525.87 mmol) i nastala je homogena tamnožuta otopina. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon 30 minuta zagrijavanja. Otopina je ohlađena te je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (1x). Organski slojevi su spojeni i upareni pod sniženim tlakom i dobiven je 4-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]butan-1-ol (104.67 g, 400.60 mmol) u obliku tamnožute krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 4-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]butan-1-ol (5.0 g, 19.14 mmol), trietliamin (1.91 g, 28.71 mmol), tert-butildimetilsilil-klorid (3.75 g, 24.9 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0.10 g) i kloroform (40 mL) i dobivena je tamnožuta otopina. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon 2 sata miješanja pri sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između etil-acetat i zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je pran zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata, filtiran te je uparen pod sniženim tlakom i dobiven je N-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-3-nitrokinolin-4-amin (6.05 g, 16.11 mmol) u obliku žutozelene krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C19H29N3Si m/z 376 (MH+) 342, 210.
Dio C
U Parrovu posudu su dodani N-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-3-nitrokinolin-4-amin (6.05 g, 16.11 mmol), 5% platina na ugljenu (3.0 g) i toluen (32 mL). Posuda je smještena u Parrovu aparaturu pod tlakom (50 psi (3.5 kg/cm2) vodika. Nakon potresanja jedan sat dodano je još katalizatora (3.0 g i toluena (15 mL) i posuda je ponovo dovedena pod tlak vodika od 50 psi (3.5 kg/cm2) i potresanje je nastavljeno. Katalizator je uklonjen filtracijom preko nabranog filter-papira. Kolač od filtriranja je pran toluenom (50 mL) i filtrati su spojeni. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobiven je N-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)kinolin-3,4-diamin (5.57 g, 16.11 mmol) u obliku tamnog ulja. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio D
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, N-(4-{[tert-butil(dimetil)-silil]oksi}butil)kinolin-3,4-diamin (5.57 g, 16.11 mmol), trietil-ortovalerat (5.23 g, 32.22 mmol) i toluen (47 mL). Reakcija je zagrijavana tako da se održava refluksiranje i polako destiliranje kojim se uklanja metanolni nusprodukt. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon 15 sati refluksiranja. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobiven je 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (4.65 g, 11.30 mmol) u obliku gustog tamnosmeđeg ulja. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C24H37N3Si m/z 412 (MH+) 298.
Dio E
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)-silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (4.65 g, 11.30 mmol) i kloroform (57 mL). U obrocima je u otopinu kroz 15 minuta dodana kruta 3-klorperbenzojeva kiselina (2.78 g, 12.43 mmol) i reakcija je miješana 1 sat pri sobnoj temperaturi. Dodano je još 3-klorperbenzojeve kiseline (0.5 g, 2.9 mmol) i nakon 30 minuta je polazni materijal potpuno nestao. Otopina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobiven 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.83 g, 11.30 mmol) u obliku tamnog ulja. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio F
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (11.30 mmol), bezvodni dimetilformamid (57 mL). Reakcijskoj smjesi je dokapan je fosforni oksiklorid (1.91 g, 12.43 mmol) i nakon dodavanja je dobivena homogena otopina. Procijenjeno je da je reakcija gotova nakon 1. 5 sati miješanja pri sobnoj temperaturi, te je razdijeljena između diklormetana i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni i organski dio je pran zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen je iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparem pod sniženim tlakom, pri čemu je dobiven 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin u obliku tamno-smeđe krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C18H21Cl2N3 m/z 350 (MH+) 314.
Dio G
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (1.18 g, 3.37 mmol), benzentiol (0.56 g, 5.05 mmol), trietliamin (0.68 g, 6.74 mmol) i dimetilformamid (15 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 80 °C do nastanka homogene otopine koja je održavana 2.5 sata pri 80 °C. HPLC analiza je pokazala da nije bilo ishodnog produkta nego smjese 3:1 2-butil-4-klor-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolina i 2-butil-4-(feniltio)-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kino-lina. Otopina je ohlađena i razdijeljena između etil-acetata i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata, te otopine soli, sušena iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrirana i uparena pod sniženim tlakom i dobivena je 3:1 gore navedena smjesa produkata (1.43 g). Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio H
Smjesa 3:1 2-butil-4-klor-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolina i 2-butil-4-(feniltio)-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (1.38 g) i otopina 7% amonijaka u metanolu (30 mL) su pomiješani u bombi i zagrijavani pri 150 °C. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon 5 sati. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom a ostatak je miješan u vodi i zalužen (pH 10) krutim natrijevim karbonatom. Vodena smjesa je ekstrahirana kloroformom (3x). Spojeni organski slojevi su prani zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušeni iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrirani te upareni pod sniženim tlakom i dobivena je žuta kristalinična krutina. Krutina (0.8 g) je otopljena u etil-aceatu (50 mL) i dovedena do refluksiranja. Dodan je aktivni ugljen (0.4 g) i nastala smjesa je zagrijavana uz refluskiranje 5 minuta, te je aktivni ugljen uklonjen filtracijom preko nabranog filter-papira, pri čemu je dobivena bezbojna otopina. Otopina je uparena pod sniženim tlakom i dobivena je krutina koja je prekristalizirana iz etil-acetata i heksana i dobiven je 2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.51 g, 1.25 mmol) u obliku bijelih iglica, talište 118-120 °C.
Analiza: izračunato za C18H22N4O: %C 69.20, %H 7.74, %N 17.93. Nađeno %C 69.05, %H 8.02, %N 18.03.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 6H), 6.46 (širok s, 2H), 4.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.02 (3, J=7.3 Hz, 1H), 2.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.43 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C24H28N4S m/z 405 (MH+), 282, 241.
Primjer 2
2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidroklorid
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etanol (1.0 g, 3.47 mmol), tert-butildimetil-dilil-klorid (1.62 g, 10.75 mmol), trieltiamin (1.58 g, 15.62 mmol), 4-dimetilamino-piridin (0.1 g) i kloroform (30 mL) i nastaje heterogena reakcijska smjesa. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja 2 sata pri 60 °C. Otopina je razdijeljena između etil-acetata i zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobivena je smjesa 3:1 2-1-(2-{[tert-butil(diemtil)-silil]oksi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina i 2-butil-N-[tert-butil(dimetil)silil]-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin-4-amina (1.79 g) u obliku tamnosmeđeg ulja. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, smjesa 3:1 2-butil-1-(2-{[tert-butil(diemtil)silil]oksi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina i 2-butil-N-[tert-butil(dimetil)silil]-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (1.6 g) i 1M otopina octena kiselina u diklor-metanu (85 mL) i dobivena je homogena otopina. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između kloroforma i otopine soli. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobiveno je tamnosmeđe ulje. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (95/4/1 diklormetan/metanol/amonijev hidroksid [14.8 M u vodi] i dobiven je 2-butil-1-(2-{[tert-butil(diemtil)silil]oksi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.24 g, 3.10 mmol) u obliku bezbojnog ulja.
Dio C
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2-butil-1-(2-{[tert-butil(diemtil)silil]oksi}etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.83 g, 2.06 mmol), di-tert-butil-dikarbonat (1.79 g, 8.24 mmol), triletiamin (0.52 g, 5.15 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0.1 g) i bezvodni tetrahidrofuran (21 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 60 °C da se dobije homogena otopina i ta otopina je održavana pri 60 °C 2.5 sata u kojem vremenu je procijenjeno da je reakcija završena. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je 1M otopina tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu (2.27 mL, 2.27 mmol). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Otopina je razdijeljena između etil-acetata i zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobiveno je svjetložuto ulje. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (95/5 diklormetan/metanol i dobiven je di(tert-butil)-2-butil-1-(2-hidroksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ilimidokarbonat (0.55 g, 1.13 mmol) u obliku bistre gume.
Dio D
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, di(tert-butil)-2-butil-1-(2-hidroksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ilimidokarbo-nat (0.55 g, 1.13 mmol) i bezvodni diklormetan (11 mL). Nastala homogena otopina je ohlađena na -10 °C u kupelji metanola i leda. U ohlađenu otopini je dodan trietilamin (0.23 g, 2.26 mmol) i metansulfonil-klorid (0.19 g, 1.70 mmol). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja pri -10 °C 15 minuta, te je razdijeljena između etil-acetata i zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobiven je 2-{4-[bis(tert-butoksikarbonil)amino]-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il}etil-metansulfonat (0.61 g, 1.08 mmol) u obliku gumaste žute krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C27H42N4O7S m/z 567 (MH+), 467, 367, 271.
Dio E
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2-{4-[bis(tert-butoksikarbonil)amino]-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il}etil-metansulfonata (0.61 g, 1.08 mmol), benzentiol (0.21 g, 1.88 mmol), trietilamin (0.25 g, 2.43 mmol) i bezvodni dimetilformamid (11 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 80 °C i nastaje tamna žuta homogena otopina koja je pri 80 °C održavana 2.5 sata u koje vrijeme je reakcija završena. Otopina je ohlađena i razdijeljena između etil-acetata i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobiveno je žuto ulje. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (95/5 diklormetan/metanol) i dobiven je di(tert-butil)-2-butil-1-[2-(feniltio)etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ilimidokarbo-nat (0.54 g, 0.93 mmol) u obliku svijetlog žutog ulja. MS (CI) za C32H44N4O4S m/z 558167 (MH+), 481, 381, 245.
Dio F
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, di(tert-butil)-2-butil-1-[2-(feniltio)etil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ilimidokarbonat (0.50 g, 0.86 mmol), 4 M otopina klorovodične kiseline u dioksanu (5 mL) i diklormetan (5 mL). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobivena je bjelkasta krutina. Taj materijal je prekristaliziran iz acetnonitrila i dobivena smjesa je zagrijavana pri 80 °C i nastaje tamna žuta homogena otopina koja je pri 80 °C održavana 2.5 sata u koje vrijeme je reakcija završena. Otopina je ohlađena i razdijeljena između etil-acetata i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobiveno je žuto ulje. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (95/5 diklormetan/metanol) i dobiven je 2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidroklorid (0.17 g, 1.30 mmol) u obliku mekih bijelih iglicam talište 237-238 °C.
Analiza: izračunato za C22H28N4S•(H2O)1/4•(HCl)2: %C 57.70, %H 6.71, %N 12.23. Nađeno %C 57.62, %H 6.57, %N 12.41
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 7.81 (širok s, 2H), 7.22-7.39 (m, 5H), 4.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.75 (m, 6H), 1.71 (m, 6H), 1.34 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C22H28N4S•(H2O)1/4•(HCl)2 m/z 381 (MH+), 245, 137.
Primjer 3
2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)-silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (16.0 g, 38.87 mmol) je oksidiran i dobiven je 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (16.61 g, 38.87 mmol) koji je izoliran bez čišćenja u obliku obojene krutine.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)-silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (16.61 g, 38.87 mmol), 14.8 M otopina amonijevog hidorksida u vodi (75 mL) i kloroform (200 mL). U otopinu je uz intenzivno miješanje dodan p-toluensulfonil-klorid (8.15 g, 42.76 mmol) u obrocima i reakcija je blago egzotermna. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon 10 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopina natrijevog bilkarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom u dobivena je bjelkasta krutina. Taj materijal je razmuljen s dietil-eterom i filtriran je pri čemu je dobiven 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (9.3 g, 21.80 mmol) u obliku finog bijelog praška. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2-butil-1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (9.2 g, 21.56 mmol), 1 M otopina tetrabutilamonijevog fluorida u tetrahidrofuranu (23.72 mL, 23.72 mmol) i bezvodni tetrahidrofuran (100 mL) i dobivena je homogena svjetlonarančasta otopina. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 1 sat. Uz miješanje je dodana voda (100 mL) i reakcija je blago egzotermna. Hlapljive komponente su uklanjane pod sniženim tlakom sve do pojave taloženja krutine iz otopine. Krutina je sakupljena filtracijom i prana vodom (20 mL), acetonom (20 mL) i dobivena je bijela krutina. Taj materijal je razmuljen s eterom (50 mL) i izoliran je filtracijom, pri čemu je dobiven 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il(butan-1-ol (6.12 g, 19.59 mmol) u obliku fine bijele krutine. talište 184-186 °C.
Analiza: izračunato za C18H22N4O: %C 69.20, %H 7.74, %N 17.93. Nađeno %C 69.05, %H 8.02, %N 18.03.
MS (CI) za C18H22N4O m/z 313 (MH+).
Dio D
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butan-1-ol (7.3 g, 23.37 mmol), trietilamin (3.55 g, 35.06 mmol) i bezvodni dimetilformamid (93 mL). U otopinu je uz miješanje dokapan fosforni oksiklorid (3.94 g, 25.70 mmol) i dobivena je blago egzotermna reakcija koja je tamožuta heteogena smjesa. Reakcijska smjesa je zagrijana do 60 °C da bi se dobila homogena otopina, te je održavana pri 60 °C 5 sati, nakon kojeg vremena je ishodni spoj potpuno utrošen. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobiveno je tamonosmeđe ulje. Taj materijal je razdijeljen između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (1x). Organski slojevi su spojeni i hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom pri čemu je dobivena 2:1 smjesa N'-[2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina i 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (7.70 g) u obliku bjelkaste krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio E
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2:1 smjesa N'-[2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina i 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (1.3 g), natrijeva sol benzensulfinske kiseline (1.67 g, 10.11 mmol), bezvodni dimetilformamid (15 mL). Nastala otopina je miješana pri 100 °C da bi nastala homogena otopina, koja je pri 100 °C održavana 90 sati, a u kojem vremenu je polazni materijal kompletno utrošen. Otopina je ohlađena te je razdijeljena između kloroforma i vode. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom pri čemu nastaje tamna guma. Taj materijal je otopljen u metanolu (20 mL) i 4M otopini klorovodične kiseline u dioksanu (3.02 mL, 12.1 mmol). Svjetla narančasta otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 12 sati u kojem vremenu je reakcija završena. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobivena je svjetložuta guma. Taj materijal je razdijeljen između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je eksptrahiran kloroformom (1x). Organski slojevi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrirani i upareni pod sniženim tlakom pri čemu je dobivena svjetložuta krutina. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikgaelu (95/5 diklormetan/metanol) i dobivena je bjelkasta krutina. Krutina (0l63 g) je otopljena u etil-acetatu (50 mL) i dovedena do relfuksa. Dodan je aktivni ugljen (0.6 g) i nastala smjesa je zagrijavana uz refluskiranje 5 minuta. Aktivni ugljen je uklonjen filtracijom preko nabranog filter-papira i dobivena je bezbojna otopina. Otopina je uparena pod sniženim tlakom i dobivena je krutina koja je prekristalizirana iz etil-acetata i heksana i dobiven je 2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.51 g, 1.25 mmol) u obliku bijelih iglica, talište 179-180 °C
Analiza: izračunato za C24H28N4O2S2: %C 66.03, %H 6.46, %N 12.83. Nađeno %C 65.88, %H 6.49, %N 12.76
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.3 Hz,1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (širok s, 2H), 4.51 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.69-1.90 (m, 6H), 1.43 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C24H28N4O2S m/z 437 (MH+), 295.
Primjer 4
2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2:1 smjesa N'-[2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina i 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (6.17 g), 4M otopina klorovodične kiseline u dioksanu (21.15 mL, 84.56 mmol) i metanol (200 mL) pri čemu nastaje svjetla otopina. Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 43 sata. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobivena je svjetložuta krutina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (1x). Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrirani i upareni pod sniženim tlakom pri čemu je dobiven 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4.65 g, 14.05 mmol) u obliku bjelkaste krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C18H23ClN4 m/z 331 (MH+) 295.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.5 g, 4.53 mmol), natrijev tiometoksid (0.48 g, 6.80 mmol) i bezvodni dimetilformamid (18 mL). Reakcijska smjesa je zagrijana na 60 °C da bi nastala homogena otopina, te je pri 60 °C održavana 16 sati, a u kojem vremenu je polazni materijal kompletno potrošen. Otopina je ohlađena te je razdijeljena između kloroforma i vode. Slojevi su odijeljeni, a organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahirani kloroformom (1x). Spojeni organski slojevi su prani otopnom soli, sušeni iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrirani te upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je tamonosmeđe ulje. Materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (90/10 diklormetan/metanol) i dobivena je svjetla žuta krutina. Krutina je prekristalizirana iz dimetilformamida i vode i dobiven je 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.83 g, 2.42 mmol) u obliku svjetložutih iglica, talište 127-130 °C
Analiza: izračunato za C19H26N4S: %C 66.63, %H 7.65, %N 16.36. Nađeno %C 66.68, %H 7.53, %N 16.35.
1H MNR (500 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.3 Hz,1H), 7.25 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.43 (širok s, 2H), 4.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (p, J=7.8 Hz, 2H), 1.71 (p, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C19H26N4S m/z 343 (MH+), 295, 241.
Primjer 5
2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.2 g, 3.50 mmol) i kloroform (18 mL). U obrocima je u otopinu kroz 15 minuta dodana kruta 3-klorperbenzojeva kiselina (1.72 g, 7.71 mmol). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između kloroforma i 1% vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni, a organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobivena je svjetlosmeđa krutina. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (90/10 diklormetan/metanol) i dobivena je bjelkasta krutina. Krutina je prekristalizirana iz acetonitrila i vode i dobiven je 2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.61 g, 1.63 mmol) u obliku bjelkastih iglica, talište 164-165 °C.
Analiza: izračunato za C19H26N4O2S: %C 60.94, %H 7.00, %N 14.96. Nađeno %C 60.71, %H 6.94, %N 14.94.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.3 Hz,1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 (širok s, 2H), 4.56 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.81 (p, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C19H26N4O2S m/z 375 (MH+), 295.
Primjer 6
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etanol (8.46 g, 37.06 mmol), tionil-klorid (68.99 g, 57.99 mmol. Reakcijska smjesa je zagrijana do 80 °C i dobivena je heterogena reakcija koja je pri 80 °C održavana 2 sata, u kojem vremenu je polazni materijal potpuno potrošen. Otopina je ohlađena i dodana je voda (400 mL). Uz miješanje je dodan kruti natrijev karbonat dok nije dostignut pH 10 pri čemu se iz otopine izlučuje kruti talog. Krutina je izolirana filtracijom i dobiven 1-(2-kloretil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7.86 g, 31.86 mmol) u obliku bjelkaste krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 1-(2-kloretil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.0 g, 8.11 mmol), natrijev benzentiolat (1.79 g, 12.16 mmol) i bezvodni dimetilsulfoksid (40 mL). Reakcijska smjesa je zagrijana do 100 °C i dobivena homogena otopina koja je pri 100 °C održavana 30 minuta, nakon čega je ishodni materijal potpuno potrošen. Vruća otopina je brzo izlivena u vodu uz miješanje (300 mL) što je uzrokovalo taloženje iz otopine. Krutina je izolirana filtracijom i dobivena je bjelkasta krutina. Taj materijal je razmuljen s acetonitrilom i izoliran filtracijom, pri čemu je dobiven 1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.08 g, 6.49 mmol), talište 233-235 °C.
Analiza: izračunato za C18H16N4S: %C 67.47, %H 5.03, %N 17.49. Nađeno %C 67.20, %H 4.95, %N 17.52.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.3 Hz,1H), 7.28-7.44 (m, 6H), 7.12 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.58 (širok s, 2H), 4.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.8 Hz, 2H),
MS (CI) za C18H16N4S m/z 321 (MH+), 185, 137.
Primjer 7
1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, N,N-dibenzil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (20.0 g, 55.04 mmol), natrijev hidrid (3.3 g, 60% disperzija, 82.56 mmol) i bezvodni dimetilformamid (275 mL). Nakon miješanja reakcijske smjese 2 sata pri sobnoj temperaturi dodan je 4-klor-1-jodbutan (19.23 g, 88.06 mmol) i nastala homogena otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 48 sati u kojem vremenu je ishodni materijal potpuno potrošen. Otopina je razdijeljena između etil-acetata i vode. Slojevi su odijeljeni i orgaski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobivena je svjetložuta krutina. Taj materijal je prekristaliziran iz etil-acetata i heksana dobiven je N,N-dibenzil-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (20.7 g, 45.49 mmol) u obliku bijelih iglica. MS (CI) za C28H27ClN4 m/z 455 (MH+) 365, 329, 239.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, N,N-dibenzil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7.0 g, 15.38 mmol), natrijev benznentiolat (3.46 g, 21.15 mmol) i bezvodni dimetilformamid (77 mL). Reakcijska smjesa je zagrijana na 60 °C da bi nastala heterogena smjesa koja je održavana pri 60 °C 4 sata, a u kojem vremenu je ishodni materijal potpuno potrošen. Ohlađena otopina je razdijeljena između etil-acetata i vode. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je bezbojno ulje. Taj materijal je čišćen kromatografijom preko silikagela (80/2- heksan/etil-acetat) i dobiven je N,N-dibenzil-1-[4-feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7.5 g, 14.19 mmol) u obliku bezbojnog ulja. MS (CI) za C34H32N4S m/z 529 (MH+) 439, 349.
Dio C
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, N,N-dibenzil-1-[4-feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.0 g, 1.78 mmol) i kloroform (34 mL). U obrocima je u otopinu kroz 5 minuta dodana kruta 3-klorperbenzojeva kiselina (3.39 g, 15.14 mmol). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između kloroforma i 1% vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobivena je crvena guma. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (diklormetan) i dobiven je N,N-dibenzil-1-[4-fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.85 g, 5.08 mmol) u obliku svjetloružičaste gume, MS (CI) za C34H32N4O2S m/z 561 (MH+) 471, 381.
Dio D
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, N,N-dibenzil-1-[4-fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.0 g, 1.78 mmol), triflična (trifluormetanskulfonska) kiselina (2.68 g, 17.83 mmol) i bezvodni diklormetan (14 mL). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja 24 sata pri sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između kloroforma i suviška otopine natrijevog hidroksida (20%). Slojevi su odijeljeni. Voden sloj je ekstrahiran kloroformom (3x). Organski slojevi su spojeni i upareni pod sniženim tlakom i dobivena je svjetlosmeđa krutina. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (90/10 diklormetan/metanol) i dobiven je fini bijeli prašak koji je prekristaliziran iz acetontirila dajući 1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.85 g, 5.08 mmol) u obliku bijelih iglica, talište 175-177 °C.
Analiza: izračunato za C20H20N4O2S: %C 63.14, %H 5.30, %N 14.73. Nađeno %C 63.14, %H 5.24, %N 14.77.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.44 (t, J=8.3 Hz,1H), 7.24 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (širok s, 2H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
MS (CI) za C20H20N4O2S m/z 381 (MH+), 239.
Primjer 8
1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 7, Dio B, N,N-dibenzil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (5.0 g, 10.99 mmol) je preveden u N,N-dibenzil-1-[4-metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin upotrebom natrijevog tiometoksida (1.16 g, 16.48 mmol). Materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (80/20 heksan/etil-acetat) i dobiven je produkt (4.91 g, 10.52 mmol) u obliku bezbojnog ulja. MS (CI) za C29H30N4S m/z 467 (MH+) 377, 287, 185.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 7, Dio C, N,N-dibenzil-1-[4-metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4.91 g, 15.52 mmol) je oksidiran u N,N-dibenzil-1-[4-metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin koji je čišćen kromatografijom na silikagelu (80/20 heksan/etil-acetat) i dobiven je produkt (4.53 g, 9.08 mmol) u obliku svijetle narančaste krutine. MS (CI) za C29H30N4O2S m/z 499 (MH+) 409, 319.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 7, Dio D N,N-dibenzil-1-[4-metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4.53 g, 9.08 mmol) je preveden u 1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materijal je prekristali-ziran iz metanola i vode i dobiven je spoj (1.33 g, 4.18 mmol) u obliku bijelih iglica. talište 203-204 °C.
Analiza: izračunato za C15H18N4O2S: %C 56.58, %H 5.70, %N 17.60. Nađeno %C 56.33, %H 5.63, %N 17.41.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.3 Hz,1H), 6.59 (širok s, 2H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H),
MS (CI) za C15H18N4O2S m/z 319 (MH+), 239.
Primjer 9
1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]-oksi}butil)-kinolin-3,4-diamin (101.21 g, 292.00 mmol) je cikliziran u 1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin korištenjem trietil-ortoformijata (65.11 g, 439.35 mmol). Produkt (75.0 g, 201.93 mmol) je izoliran kao smeđe ulje i korišten je bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]-oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin korištenjem trietil-ortoformijata (42.2 g, 118.69 mmol) je oksidiran u 1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (44.10 g, 118.69 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, 1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]-oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (44.10 g, 118.69 mmol) je aminiran i dobiven je 1-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materijal je razmuljen s eterom i sakupljen filtracijom i dobiven je produkt (21.54 g, 58.122 mmol) u obliku svjetlosmeđe krutine koja je korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio C, 1-(4-{[tert-butil(dimetil)-silil]oksi}-butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (21.5 g, 58.02 mmol) je preveden u 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butan-1-ol. Materijal je razmuljen s haldnim metnaolom (0 °C) i izoliran filtracijom pri čemu je dobiven produkt (13.92 g, 54.30 mmol) koji je korištena bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C14H16N4O m/z 257 (MH+) 185.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 6, Dio A, 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-1-il)butan-1-ol (5.0 g, 19.51 mmol) je kloriran i dobiven je 1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butan-4-amin (4.92 g, 17.91 mmol) koji je izoliran kao bjelkasta krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio F
Koristeći opću metodu iz Primjera 6, Dio B, osim što je reakcijska temperatura snižena na 80 °C, je 1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butan-4-amin (1.5 g, 5.46 mmol) je preveden u 1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina (1.53 g) je otopljena u acetonitrilu (90 mL) i dovedena je do refluksa. Dodan je aktivni ugljen (0.9 g) i dobivena smjesa je refluksirana 5 minuta te je aktivni ugljen uklonjen filtracijom preko nabranog filter-papira, pri čemu je dobivena bezbojna otopina. Produkt (0.86 g, 2.47 mmol) je izoliran u obliku bijelih iglica, talište 158-160 °C.
Analiza: izračunato za C20H20N4O2S: %C 68.94, %H 5.79, %N 16.08. Nađeno %C 68.70, %H 5.74, %N 16.08.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (m,5H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.60 (širok s, 2H), 4.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.61 (m, 2H),
MS (CI) za C20H20N4O2S m/z 349 (MH+), 185.
Primjer 10
1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 6, Dio B, osim što je reakcijska temperatura snižena na 80 °C, je 1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butan-4-amin (1.5 g, 5.46 mmol) preveden u 1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin upotrebom natrijevog tiometoksida (0.88 g, 12.56 mmol) umjesto natrijevog benzentiolata. Nastala krutina (1.26 g) je otopljena u acetonitrilu (40 mL) i dovedena je do refluksa. Dodan je aktivni ugljen (0.7 g) i dobivena smjesa je refluksirana 5 minuta te je aktivni ugljen uklonjen filtracijom preko nabranog filter-papira, pri čemu je dobivena bezbojna otopina. Otopina je uparena pod sniženim tlakom i dobivena je krutina koja je prekristalizirana iz acetonitrila. Produkt iz naslova (0.66 g, 2.30 mmol) je dobiven u obliku bijelih iglica, talište, 163-164 °C.
Analiza: izračunato za C15H18N4S: %C 62.91, %H 6.34, %N 19.56. Nađeno %C 62.70, %H 6.19, %N 19.45.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (širok s, 2H), 4.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (p, J=7.3 Hz, 2H), 1.59 (p, J-7.3 Hz, 2H),
MS (CI) za C15H18N4S m/z 287 (MH+), 185.
Primjer 11
2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio A, 4-klor-3-nitrokinolin (107.7 g, 525.87 mmol) je preveden u 5-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]pentan-1-ol upotrebom 1-amino-1-pentanola (79.82 g, 788.81 mmol) umjesto 4-aminobutanola. Produkt (117.22 g, 425.77 mmol) u obliku tamne žute krutine je korišten bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C14H17N3O3 m/z 276 (MH+) 224.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, 5-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]pentan-1-ol upotrebom 1-amino-1-petanola (5.0 g, 18.16 mmol) i tionil-klorid (40.78 g, 0.34 mol). Reakcijska smjesa je zagrijana na 80 °C da bi nastala homogena otopina koja je održavana pri 80 °C 1 sat, a u kojem vremenu je ishodni materijal potpuno potrošen. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom a dobiveno ulje je miješano u vodi koja je zalužena (pH 10) krutin natrijevim karbonatom. Dobivena krutina je izolirana filtracijom i dobiven je N-(5-klormetil)-3-nitrokinolin-4-amin (4.80 g, 16.34 mmol) koji je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 6, Dio B, osim što je reakcijska temperatura snižena na 80 °C, je N-(5-klormetil)-3-nitrokinolin-4-amin (4.75 g, 16.17 mmol) preveden u N-[5-(metiltio)pentil]-3-nitrokinolin-4-amin upotrebom natrijevog tiometoksida (1.43 g, 19.40 mmol) umjesto natrijevog benzentiolata. Produkt iz naslova (3.28 g, 10.74 mmol) u obliku svjetložute krutine je izoliran bez daljnjeg čišćenja. MS (CI) za C15H19N3O2S m/z 306 (MH+) 272, 117.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, N-[5-(metiltio)pentil]-3-nitrokinolin-4-amin (3.20 g, 10.48 mmol) je reduciran u N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (2.89 g, 10.48 mmol) koji je izoliran kao tamno smeđe ulje i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (2.89 g, 10.48 mmol) je cikliziran u 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (etil-acetat) i dobiven je produkt (2.10 g, 6.15 mmol) u obliku svjetlosmeđeg ulja.
Dio F
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (2.1 g, 6.15 mmol) i kloroform (31 mL). U obrocima je u otopinu kroz 10 minuta dodana kruta 3-klorperbenzojeva kiselina (4.41 g, 19.68 mmol) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta, za koje vrijeme je ishodni spoj potpuno utrošen. Otopina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobiven je 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2.40 g, 6.15 mmol) u obliku tamne krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2.40 g, 6.15 mmol) je aminiran i dobiven je 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je otopljena u acetonitrilu (40 mL) i dovedena je do refluksa. Dodan je aktivni ugljen (1 g) i dobivena smjesa je refluksirana 5 minuta te je aktivni ugljen uklonjen filtracijom preko nabranog filter-papira, pri čemu je dobivena svjetlosmeđa otopina. Nakon hlađenja je 2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.90 g, 2.32 mmol) izoliran u obliku bijelih iglica, talište 173-175 °C
Analiza: izračunato za C20H28N4O2S: %C 61.83, %H 7.26, %N 14.42. Nađeno %C 61.58, %H 7.27, %N 14.36.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J-8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.45 (širok s, 2H), 4.51 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.46 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H(, 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C20H28N4O2S m/z 389 (MH+).
Primjer 12
2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (4.53 g, 16.37 mmol) je cikliziran u 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin korištenjem 1,1,1-trimetoksietana (2.95 g, 24.6 mmol) i piridinijevog hidroklorida (0.1 g). Materijal je razmuljen s etil-eterom i sakupljen filtracijom, pri čemu je dobiven produkt (3.78 g, 12.62 mmol) u obliku smeđe krutine koja je korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (3.78 g, 12.62 mmol) je oksidiran u 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.38 g, 12.62 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.38 g, 12.62 mmol) je aminiran i dobiven je 2-metil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je razmuljena s acetonitrilom i izolirana filtracijom pri čemu je dobiven spoj iz naslova (0.8 g, 2.31 mmol) u obliku bjelkaste krutine, talište 235-240 °C.
Analiza: izračunato za C17H22N4O2S: %C 58.94, %H 6.40, %N 16.17, Nađeno %C 58.77, %H 6.34, %N 16.39.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.49 (širok s, 2H), 4.50 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H),
MS (CI) za C17H22N4O2S m/z 347 (MH+), 267.
Primjer 13
2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (4.53 g, 16.37 mmol) je cikliziran u 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin korištenjem trietil-ortopropionata (4.3 g, 24.56 mmol) i piridinijevog hidroklorida (0.1 g). Materijal je razmuljen s etil-eterom i sakupljen filtracijom, pri čemu je dobiven produkt (3.25 g, 10.37 mmol) u obliku bjelkaste krutine koja je korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (3.25 g, 10.37 mmol) je oksidiran u 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3.75 g, 10.37 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, 2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3.75 g, 10.37 mmol) je aminiran i dobiven je 2-etil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je prekristalizirana iz etanola za zatim iz acetonitrila i dobiven je spoj (1.4 g, 3.88 mmol) u obliku bjelkastih iglica, talište 189-190 °C.
Analiza: izračunato za C18H24N4O2S: %C 59.98, %H 6.71, %N 15.54, Nađeno %C 59.71, %H 6.68, %N 15.64.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.45 (širok s, 2H), 4.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.95 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C18H24N4O2S m/z 361 (MH+), 281.
Primjer 14
1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (4.53 g, 16.37 mmol) je cikliziran u 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin korištenjem trietil-ortoformijata (4.53 g, 16.37 mmol) i piridinijevog hidroklorida (0.1 g). Produkt (4.05 g, 14.19 mmol) je u obliku smeđeg ulja korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (4.05 g, 14.19 mmol) je oksidiran u 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.73 g, 14.19 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.73 g, 14.19 mmol) je aminiran i dobiven je 1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Taj materijal je kromatografiran preko silikagela (95/5 diklormetan/metanol) i dobivena je svjetložuta krutina. Krutina je prekristalizirana iz dimetilformamida i dobiven je spoj iz naslova (0.43 g, 1.29 mmol) u obliku svjetložute krutine u obliku granula, talište 199-201 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4O2S: %C 57.81, %H 6.06, %N 16.85, Nađeno %C 57.01, %H 6.06, %N 16.70.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(t, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (širok s, 2H), 4.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 1.91 (p, J=7.6 Hz, 2H), H), 1.73 (m, 2H), 1.45 (m, 2H),
MS (CI) za C16H20N4O2S m/z 333 (MH+).
Primjer 15
2-heksil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (3.17 g, 11.46 mmol) i bezvodni piridin (46 mL). Nastala homogena otopina je ohlađena na 0 °C i ledenoj kupelji. Ohlađenoj otopini je dodan heptanoil-klorid (1.87 g, 12.61 mmol). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 1 sat. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom, a zaostalo ulje je razdijeljeno između kloroforma i vode. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran te je uparen pod sniženim tlakom i dobiven je N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}kinolin-3-il)heptanamid (4.44 g, 11.46 mmol) koji je izoliran u obliku smeđeg ulja i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}kinolin-3-il)heptanamid (4.44 g, 11.46 mmol), piridin hidroklorid (0.13 g, 1.15 mol) i bezvodni piridin (50 mL). Procijenjeno je da je reakcija završena nakon miješanja uz refluksiranje 1.5 sat. Otopina je ohlađena i razdijeljena između etil-acetata i vode, Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran, te je uparen pod sniženim tlakom i dobiven je 2-heksil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (4.0 g, 10.82 mmol) u obliku smeđeg ulja koji je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, 2-heksil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (4.0 g, 10.82 mmol) je oksidiran u 2-heksil-1-[5-(metil-sulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.52 g, 10.82 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, u 2-heksil-1-[5-(metilsulfonil)-pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4.0 g, 10.82 mmol) je aminiran i dobiven je 2-heksil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materijal je prekris-taliziran iz acetonitrila i dobiven je spoj iz naslova (2.25 g, 5.40 mmol) u obliku bjelkastih iglica, talište 168-171 °C.
Analiza: izračunato za C22H32N4O2S: %C 63.43, %H 7.74, %N 13.45, Nađeno %C 63.06, %H 7.66, %N 13.81.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.51 (širok s, 2H), 4.51 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.93 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.71-1.87 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C22H32N4O2S m/z 417 (MH+), 337.
Primjer 16
2-(2-metoksietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (3.56 g, 12.93 mmol) i bezvodni piridin (52 mL) u atmosferi dušika. Nastala homogena otopina je ohlađena na 0 °C i ledenoj kupelji. Ohlađenoj otopini je dodan sam 3-metoksipropionil-klorid (2.74 g, 22.36 mmol). Nakon dodatka kiselinskog klorida reakcija je zagrijavana uz refluksiranje 14 sati, tijekom kojeg vremena je acilirani međuprodukt potpuno potrošen. Otopina je ohlađena i razdijeljena između kloroforma i zasićene vodne otopine amonijevog klorida. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran, te je uparen pod sniženim tlakom i dobiven je 2-(2-metoksietil)-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (3.0 g, 8.73 mmol) koji je izoliran u obliku smeđeg ulja i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, 2-(2-metoksietil)-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (3.0 g, 8.73 mmol) je oksidiran u 2-(2-metoksietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3.41 g, 8.73 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, u 2-(2-metoksietil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3.41 g, 8.73 mmol) je aminiran i dobiven je 2-(2-metoksietil)-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin. Nastala krutina je čišćena kromatografijom na silikagelu (95/5 dikletometan/metanol) i dobivena je čvrsta guma. Guma je prekristalizirana iz acetonitrila i dobiven je spoj iz naslova (0.54 g, 1.38 mmol) u obliku bjelkastog praška, talište 158-160 °C.
Analiza: izračunato za C19H26N4O3S: %C 58.44, %H 6.71, %N 14.35, Nađeno %C 58.24, %H 6.76, %N 14.70.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (širok s, 2H), 4.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 2H),
MS (CI) za C19H26N4O3S m/z 381 (MH+), 359.
Primjer 17
2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, N-[5-klorpentil]-3-nitrokinolin-4-amin (2.0 g, 6.80 mmol) je reduciran i dobiven je N4-[5-klorpentil]kinolin-3,4-diamin (1.79 g, 6.80 mmol) koji je izoliran u obliku tamnog smeđeg ulja i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N4-[5-klorpentil]kinolin-3,4-diamin (1.79 g, 6.80 mmol) je cikliziran u 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin koristeći trimetil-ortovalerat (2.25 g, 15.72 mmol) i piridin hidroklorid (0.079 g). Produkt (1.95 g, 5.91 mmol) je izoliran kao bjelkasta krutina i korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (1.95 g, 5.91 mmol) je oksidiran u 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oskid (2.04 g, 5.91 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, u 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oskid (2.04 g, 5.91 mmol) je aminiran i dobiven je 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je prekristalizirana iz etanola i dobiven je produkt (0.85 g, 2.46 mmol) u obliku bijelog praška, talište 144-146 °C.
Analiza, izračunata za C19H25ClN4: %C 66.17, %H 7.31, %N 16.24, nađeno: %C 66.44, %H 7.55, %N 16.29,
MS (CI) za C19H25ClN4 m/z 345 (MH+) 309.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 6, Dio B, osim što je reakcijska temperatura snižena na 80 °C, je 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.0 g, 5.80 mmol) preveden u 2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin upotrebom natrijevog tiometoksida (0.68 g, 8.70 mmol) umjesto natrijevog benzentiolata. Nastala krutina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom, pri čemu je dobivena bijela krutina. Taj materijal je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiven je spoj iz naslova (1.91 g, 5.36 mmol) u obliku fine bijle krutine, talište 112-114 °C.
Analiza: izračunato za C20H28N4S: %C 67.38, %H 7.92, %N 15.71, Nađeno %C 67.26, %H 8.08, %N 15.71.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.45 (širok s, 2H), 4.50 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.42-1.61 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C20H28N4S m/z 357 (MH+), 309.
Primjer 18
2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 2-butil-1-(5-klorpentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.0 g, 2.80 mmol) i kloroform (14 mL). U obrocima je u otopinu kroz 5 minuta dodana kruta 3-klorperbenzojeva kiselina (0.69 g, 3.09 mmol) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi 20 minuta, za koje vrijeme je ishodni spoj potpuno utrošen. Otopina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom i dobivena je bjelkasta krutina za koju je pokazano pomoću 1H NMR da je sol 3-klorbenzojeva kiselina i željenog produkta. Krutina je miješana u vodi te je zalužena (pH 10) dodatkom krutog natrijevog karbonata. Dobivena slobodna baza je izolirana filtiracijom i dobivena je bijela krutina koja je prekristalizirana iz acetonitrila dajući 2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.40 g, 1.07 mmol) u obliku bijelog praška, talište 119-121 °C.
Analiza: izračunato za C20H28N4OS: %C 61.51, %H 7.74, %N 14.35, Nađeno %C 61.64, %H 7.82, %N 14.32.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.44 (širok s, 2H), 4.51 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.57-2.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C20H28N4OS (H2O)1 m/z 373 (MH+), 309, 253.
Primjer 19
2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su dodani mješač, 3-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]propan-1-ol (20.75 g, 83.93 mmol), tionil-klorid (15.0 g, 125.89 mmol) i diklormetan (420 mL). Bistra žuta homogena otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata u kojem vremenu je polazni materijal potpuno utrošen. Halpljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom a nastala krutina je miješana s vodom (400 mL) i zalužena (pH 10) krutim natrijevim karbonatom, pri čemu je dobiven N-(3-klorpropil)-3-nitrokinolin-4-amin (21.63 g, 81.41 mmol) koji je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, N-(3-klorpropil)-3-nitrokinolin-4-amin (10.0 g, 37.63 mmol) je reduciran i dobiven je N4-(3-klorpropil)-3-nitrokinolin-3,4-diamin (8.87 g, 37.63 mmol) koji je izoliran u kao tamnosmeđe ulje i korišten je bez daljnjeg čišćenja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, N4-(3-klorpropil)-3-nitrokinolin-3,4-diamin (8.87 g, 37.63 mmol) je cikliziran u 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin koristeći trimetil-ortovalerat (7.33 g, 45.16 mmol) i piridin hidroklorid (0.43 g). Nastala krutina je razmuljena s etil-eterom i izolirana filtraijom, pri čemu je dobiven produkt (9.00 g, 29.82 mmol) kao bjelkasta krutina. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (9.0 g, 29.82 mmol) je oksidiran u 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (9.48 g, 29.82 mmol) koji je izoliran kao obojena krutina i korištena bez daljnjeg čišćenja.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, u 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (9.48 g, 29.82 mmol) je aminiran i dobiven je 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je čišćena kromatografijom na silikagelu (95/5 diklormetan/metanol) i dobiven je produkt (6.4 g, 20.20 mmol) kao obojena krutina.
Dio F
Koristeći opću metodu iz Primjera 6, Dio B, osim što je reakcijska temperatura snižena na 80 °C, je 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.0 g, 6.31 mmol) preveden u 2-butil-1-[(3-metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin upotrebom natrijevog tiometoksida (0.74 g, 9.47 mmol) umjesto natrijevog benzentiolata. Nastala krutina je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriran i uparen pod sniženim tlakom pri čemu je dobiven produkt iz naslova (2.0 g, 6.09 mmol) a bijela krutina. Taj materijal je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiven je produkt (1.91 g, 5.36 mmol) u obliku bijele krutine. Taj materijal je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Dio G
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, Dio A, u 2-butil-1-[(3-metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.0 g, 6.09 mmol) je oksidiran i dobiven 2-butil-1-[(3-metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je razmuljena s metanolom, izolirana filtracijom i dobiven je spoj iz naslova (0.96 g, 2.66 mmol) u obliku bjelkastog praška, talište 233-236 °C.
Analiza: izračunato za C18H24N4O2S: %C 59.98, %H 6.71, %N 15.54, Nađeno %C 59.71, %H 6.65, %N 15.43.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.47 (širok s, 2H), 4.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.94 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C18H24N4O2S m/z 361 (MH+), 281, 235.
Primjer 20
2-butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
U tikvicu s okruglim dnom su u atmosferi dušika dodani mješač, benzentiol (0.68 g, 6.21 mmol), natrijev hidrid (0.25 g, 60% disperzija, 6.21 mmol) i bezvodni dimetilformamid (28 mL). Nakon miješanja reakcijske smjese 30 minuta pri sobnoj temperaturi, dodan je 2-butil-1-(3-klorpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.64 g, 5.18 mmol) i nastala mutna otopina je zagrijana na 80 °C i održavana pri 80 °C 2.5 sata u kojem vremenu je ishodni materijal potpuno potrošen. Vruća otopina je brzo izlivena u vodu (200 mL) uz miješanje. Nastala smjesa je ekstrahirana kloroformom (2x). Spojeni organski slojevi su prani zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, otopinom soli, sušeni iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrirani i upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je svjetložuto ulje. Taj materijal je čišćen kromatografijom na silikagelu (95/5 diklormetan/metanol) i dobiven je 2-butil-1-[(3-(feniltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.38 g, 3.53 mmol) u obliku bijele krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, Dio A, u 2-butil-1-[(3-(feniltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.38 g, 3.53 mmol) je oksidiran i dobiven je 2-butil-1-[(3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Nastala krutina je prekristalizirana iz etanola i dobiven je spoj iz naslova (0.85 g, 2.01 mmol) u obliku bjelkastog praška, talište 224-227 °C.
Analiza: izračunato za C23H26N4O2S: %C65.38, %H 6.20, %N 13.26, Nađeno %C 65.25, %H 6.23, %N 13.20.
1H MNR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 (širok s, 2H), 4.60 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.73 (p, J=7.6 Hz, 2H), 1.39 (sekstet, J=7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H),
MS (CI) za C23H26N4O2S m/z 423 (MH+), 322, 281.
Primjer 21
1-[5-(Metilsulfonil)pentil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(5-klorpentil)kinolin-3,4-diamin (~20.4 mmol) je cikliziran upotrebom trimetil-ortobutirata (3.6 g, 24.5 mmol) u prisutnosti piridinijevog hidroklorida (~0.1 g). Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel eluirani s 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 3.9 g 1-(5-klorpentil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetlo zelene krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 1-(5-klorpentil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (3.9 g, 12.36 mmol) je oksidiran i dobiven je 1-(5-klorpentil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid u obliku tamno narančastog ulja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela B je aminiran i dobiven je 1-(5-klorpentil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Sirovi produkt je razmuljen u dietil-eteru, izoliran filtracijom, pran dietil-eterom te je sušen i dobiveno je 3.42 g produkta u obliku bijelog praška.
Dio D
Suspenzija 1-(5-klorpentil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (2.5 g, 7.56 mmol) je u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (38 mL) je zagrijavana pri 80 °C i dobivena je svjetložuta otopina. Dodan je natrijev tiometoksid (0.67 g 95%, 9.07 mmol) u jednom obroku i zagrijavanje je nastavljeno 110 minuta. Nastala svjetlosmeđa suspenzija je izlivena u vodu (300 mL) uz brzo miješanje. Taloži se bijela krutina. Nakon što je suspenzija ohlađena do sobne temperature dodano je nekoliko žlica natrijeva karbonata. Suspenzija je ohlađena u ledenoj kupelji uz miješanje 1 h. Krutina je izolirana filtracijom, prana hladnom vodom te je sušena i dobiveno je 2.3 g 1-[5-(metiltio)pentil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, materijal iz Dijela D je oksidiran, sirovi produkt je čišćen i dobiveno je 0.88 g 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 179-181 °C.
Analiza: izračunato za C19H26N4O2S: %C 60.94, %H 7.00, %N 14.96, Nađeno %C 60.60, %H 7.03, %N 14.84
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.4.1 I (t, J=8.4, Hz, 1H), 7.25 (dt, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (kvintet, J=7.5 Hz, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (kvintet, J=8.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 375 (M+H).
Primjer 22
2-Metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(3-klorpropil)kinolin-3,4-diamin (~37.6 mmol) je cikliziran upotrebom 1,1,1-trimetoksietana (5.43 g, 45.2 mmol) u prisutnosti piridinijevog hidroklorida (0.43 g) i dobiveno je 7.6 g 1-(3-klorpropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetložute krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 1-(3-klorpropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (7.53 g, 29.0 mmol) je oksidiran i dobiven je 1-(3-klorpropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid u obliku obojene krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela B je aminiran i dobiven je 1-(3-klorpropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-4-amin u obliku svjetložutog praška.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela C je reagirao s naterijavim tiometoksidom. Sirovi produkt je prekristaliziran iz acetonitrila te je razmuljen u dietil-eteru i dobiveno je 3.07 g 2-metil-1-[3-(metiltio)propil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku zlatnih iglica, talište 199-202 °C.
Analiza: izračunato za C15H18N4S: %C 62.91, %H 6.34, %N 19.56, Nađeno %C 62.74, %H 6.20, %N 19.47
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.2, Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.2, Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 5H), 2.09 (m, 5H);
Primjer 23
2-Metil-1-[3-(Metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, 2-metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin(1.8 g, 6.28 mmol) je oksidiran i sirovi produkt je čišćen pri čemu dobiveno 0.91 g 2-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amina u obliku bijele krutine, talište 225-228 °C.
Analiza: izračunato za C15H18N4O2S: %C 56.59, %H 5.70, %N 17.60, Nađeno %C 56.60, %H 5.68, %N 17.61.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.2, Hz, 1H), 7.25 (dt, J=6.9, 1.2, Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.65 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J =7.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H); MS(CI) m/e 319 (M+H).
Primjer 24
2-Metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(3-klorpropil)kinolin-3,4-diamin (~37.6 mmol) je cikliziran upotrebom trietil-ortopropionata (7.96 g, 45.2 mmol) u prisutnosti piridinijevog hidroklorida (0.43 g). Sirovi produkt je čišćen kromatografijom (silikagel eluirani s 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 7.33 g 1-(3-klorpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku bijele krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 1-(3-klorpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (7.33 g, 26.8 mmol) je oksidiran i dobiven je 1-(3-klorpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid u obliku krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela B je aminiran. Sirovi produkt je razmuljen s dietil-eterom i dobiveno je 6.2 g 1-(3-klorpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-4-amin u obliku bijelog praška.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio B, 1-(3-klorpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-4-amin (4.0 g, 13.85 mmol) je reagirao s natrijevim tiometoksidom (1.53 g, 20.78 mmol). Sirovi produkt je razmuljen u eteru i dobiveno je 3.65 g bijelog praška. Dio (1.5 g je čišćen kromatografijom (silikagel, eluirani s 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiven je 1 g 2-etil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 210-212 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4S: %C 63.97, %H 6.71, %N 18.65, Nađeno %C 63.70, %H 6.59, %N 18.62.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�0 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=6.9,1.2 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=6.9, 1.2, Hz, 1H), 6.48 (8, 2H), 4.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.97 (kvartet, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 301 (M+H).
Primjer 25
2-etil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, 2-metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin(1.8 g, 6.28 mmol) je oksidiran i sirovi produkt je čišćen pri čemu dobiveno 0.91 g 2-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amina u obliku bijele krutine, talište 225-228 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4O2S: %C 57.81, %H 6.06, %N 16.85, Nađeno %C 57.81, %H 5.88, %N 16.78.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) �8.12 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.1, Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.4, Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.65 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (kvartet, J=7.2 Hz, 2H), 2.22 (kvintet, J=7.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 333 (M+H).
Primjer 26
2-Metil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 19, Dio A, u 4-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]butan-1-ol (120 g, 0.59 mmol) je kloriran tionil-kloridom (109 g, 0.919 mol) i dobiveno je 127.9 g N-(3-klorbutil)-3-nitrokinolin-4-amina u obliku žtog praška.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, N-(3-klorbutil)-3-nitrokinolin-4-amin (7.0 g, 25.0mmol) je reduciran i dobiven je N4-(4-klorbutil)-3-nitrokinolin-3,4-diamin u obliku tamnosmeđeg ulja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, materijal iz Dijela B je cikliziran upotrebom 1,1,1-trimetoksietana (3.6 g, 30.12 mmol) u prisutnosti pridinijevog hidroklorida (0.29 g) i dobiveno je 7.6 g 1-(4-klorbutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku tamnog smeđeg ulja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, 1-(4-klorbutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (5.8 materijala iz Dijela C) je oksidirano i dobiveno je ~6.33 g 1-(4-klorbutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida u obliku tamnog ulja.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela D je aminiran i čišćen te je dobiveno 1.84 g 1-(4-klorbutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku mekog bjelkastog praška.
Dio F
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio D, materijal iz Dijela E je reagirao s natrijevim tiometoksidom. Sirovi produkt je prekristaliziran iz 1,2-diklormetana te je razmuljen s dietil-eterom i dobiveno je 1.21 g 2-metil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 190-193 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4S: %C 63.97, %H 6.71, %N 18.65, Nađeno %C 63.77, %H 6.65, %N 18.55.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.60 (s,3H), 2.53 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.69 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H);
MS(CI) m/e 301 (M+H).
Primjer 27
2-metil-1-[3-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 18, 2-metil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.15 g, 7.16 mmol) je oksidiran i dobiven je sirovi sulfoksid. Taj materijal je čišćen prekristalizacijom iz acetonitrila, zatim kromatografijom (silikagel, eluiran s 90/10 diklormetan/metanolom) te razmuljivanjem s dietil-eterom pri čemu dobiveno 0.7 g 2-metil-1-[3-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 184-187 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4OS: %C 60.73, %H 6.37, %N 17.71, Nađeno %C 60.37, %H 6.38, %N 17.52.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dt, J=6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87/2.66 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H);
MS(CI) m/e 317 (M+H).
Primjer 28
2-Metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(3-klorbutil)kinolin-3,4-diamin (~35.75 mmol) je cikliziran upotrebom trietil-ortopropionata (7.56 g, 42.9 mmol) u prisutnosti piridinijevog hidroklorida (0.41 g). Sirovi produkt je čišćen kromatografijom (silikagel eluirani s 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 7.5 g 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku bijelog praška.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, materijal iz Dijela A je oksidiran i dobiven je 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-5N-oksid u obliku krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela B je aminiran i čišćen te je dobiveno 7.0 g 1-(3-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-4-amin u obliku bijelog praška.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio B, materijal iz Dijela C je reagirao s natrijevim tiometoksidom. Sirovi produkt je prekristaliziran iz izopropanola te je razmuljen u eteru i dobiveno je 1.55 g 2-etil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 183-196 °C.
Analiza: izračunato za C17H22N4S: %C 64.93, %H 7.05, %N 17.82, Nađeno %C 65.07, %H 7.17, %N 17.66.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (5,2H), 4.52 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.95 (kvartet, J=7.5 Hz, 2H), 2.55 (rn, 2H), 2.02 (5, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.71 l, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 315 (M+H).
Primjer 29
2-etil-1-[3-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, 2-etil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.3 g, 7.31 mmol) je oksidiran. Sirovi produkt je razmuljien s dietil-eterom, zatim čišćen kromatografijom (silikagel, eluiran s 90/10 diklormetan/metanolom), prekristaliziran iz acetonitrila, te je razmuljen u dietil-eteru i dobiveno 1.18 g 2-etil-1-[3-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 182-185 °C.
Analiza: izračunato za C17H22N4O2S: %C 58.94, %H 6.40, %N 16.17, Nađeno %C 58.89, %H 6.51, %N 16.13.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.45 (s,2H), 4.55 (t, J=7.05 Hz, 2H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.96 (m, 5H), 1.91 (m, 4H), 1.71 l, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 347 (M+H).
Primjer 30
1-[4-(metilsulfonil)butil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(4-klorbutil)kinolin-3,4-diamin (~21.45 mmol) je cikliziran upotrebom trietil-ortopropionata (3.8 g, 25.74 mmol) u prisutnosti piridinijevog hidroklorida (0.1 g). Sirovi produkt je čišćen kromatografijom (silikagel eluiran s 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 3.6 g 1-(4-klorbutil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetlozelenog ulja koje polako očvrsne.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio E, materijal iz Dijela A je oksidiran i dobiven je 1-(4-klorbutil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-5N-oksid u obliku svjetlonarančastog ulja.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela B je aminiran i čišćen te je dobiveno 3.0 g 1-(3-klorbutil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina-4-amin u obliku bjelkastog praška.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio B, materijal iz Dijela C je reagirao s natrijevim tiometoksidom i dobiveno je 2.52 g 1-[4-(metiltio)butil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku krutine.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, materijal iz Dijela D je oksidiran. Sirovi produkt je kromatografiran (silikagel, eluiran s 95/5 diklormetan/metanolom), zatim je prekristaliziran iz etanola te je razmuljen s dietileterom i dobiveno je 1.15 g krutine. Taj materijal je otopljen u vrućem N,N-dimetilformamidom (6 mL) i otopina je izlivena u vodu (600 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran vodom i sušen te je dobivenoj 1.0 g 1-[4-(metilsulfonil)butil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bjelkastog praška, talište 202-204 °C.
Analiza: izračunato za C18H24N4 O2S: %C 59.98, %H 6.71, %N 15.54, Nađeno %C 59.71, %H 6.69, %N 15.41.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), dt, J=7.2, 1.2, Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5, Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.55 (t, J=6.5 Hz, 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.92-1.79 (m, 6H), t, J=7.5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 361 (M+H).
Primjer 31
2-butil-1-[4-(metilsulfinil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 18, 2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.5 g, 7.30 mmol) je oksidiran i čišćen te je dobiveno 1.5 g 2-butil-1-[4-(metilsulfinil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijele krutine, talište 126-128 °C.
Analiza: izračunato za C19H26N4OS•0.25 H2O: %C 62.87, %H 7.36, %N 15.43, Nađeno %C 62.57, %H 7.34, %N 15.47.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41=6.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.1, Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.56 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.93=7.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 6H), 1.46 (sekstet, J) Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 359 (M+H).
Primjer 32
2-metil-1-[4-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 61, Dio A, osim što je uključeno otapalo (55 mL, 1,2-diklormetan), 2-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etanol (4.0 g, 16.51 mol) je kloriran upotrebom tionil-klorida (2.41 mL, 33.02 mmol) i dobiveno je 3.9 1-(2-kloretil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku finog bijelog praška.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio D, 1-(2-kloretil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (3.75 g, 14.38 mmol) je reagirao s natrijevim trimetoksidom (1.6 g, 21.57 mmol) i dobiveno je 3.2 g tioetera u obliku bjelkaste krutine. Dio (1.4 g) je prekristaliziran iz etanola te je razmuljen s dietil-eterom i dobiveno je 0.9 g 2-metil-1-[4-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku finog bijelog praška, talište 193-195 °C.
Analiza: izračunato za C14H16N4S: %C 61.74, %H 5.92, %N 20.57, Nađeno %C 61.64, %H 5.97, %N 20.66.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.00 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H) 7.19 (dt. J=7.8, 1.2 Hz, 1H) 7.25 (dt. J=7.5, 1.5 Hz, 1H) 6.51 (s, 2H) 4.72 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J-6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS(CI) m/e 273 (M+H).
Primjer 33
2-metil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
3-Klorperbenzojeva kiselina (3.35 g, 75%, 14.54 mmol) je dodana u obrocima u suspenziju 2-metil-1-[2-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (1.8 g, 6.61 mmol) u kloroformu (33 mL). Nakon oko 1 ekvivalenta dodanog oksidansa stvara se talog. Dodano je još kloroforma skupa s ostatkom oksidansa. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat te je ohlađen u ledenoj kupelji. Bijeli talog je izoliran filtracijom te je pran hladnim diklormetanom. Ta krutina je suspendirana u vodi (100 mL). Dodan je kruti natrijev karbonat dok pH nije postigao 10. Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz nekoliko sati te je krutina izolirana filtracijom i prana vodom pri čemu je dobiveno ~1.5 g bjelkaste krutine. Analiza H-NMR je pokazala da je prisutan sulfoksid. Tak materijal je suspendiran u diklormetanu (23 mL) i u obrocima je dodana 3-klorbenzojeva kiselina (0.25 g). Nakon oko 15 minuta je dodan novi obrok oksidansa. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je miješan u vodi (100 mL) i dodan je čvrsti natrijev karbonat do postizanja pH 10. Smeđa krutina je izolirana filtracijom i prana vodom. Taj materijal je čišćen kromatografijom (silikagel, eluirano s 95/5 diklormetan/ metanolom) i dobivena je bijela krutina. Taj materijal je razmuljen s dietil-eterom i dobiveno je 0.56 g 2-metil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku finog bijelog praška, talište 242-245 °C.
Analiza: izračunato za C14H16N4O2S: %C 55.25, %H 5.30, %N 18.41, Nađeno %C 54.92, %H 5.19, %N 18.29.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.05 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.43=7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=6.9, Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.77=7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS(CI) m/e 305 (M+H).
Primjer 34
2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Natrijev tiometoksid (2.02 g 95%, 27.40 mmol) je dodan u jednom obroku u otopinu 1-(4-klorbutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (5.0 g, 18.26 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (91 mL). Nakon 30 minuta je reakcijska smjesa izlivena u vodu (500 mL) uz brzo miješanje. Nastala otopina je ekstrahirana kloroformom (2x200 mL). Organski slojevi su spojeni, prani zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (100 mL) zatim otopinom soli (100 mL), sušeni iznad natrijeva sulfata, filtrirani, a zatim upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 5.0 g 1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetložutog ulja.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, materijal iz Dijela A je oksidiran i dobiven je 1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid u obliku narančaste krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, osim što je korišten diklormetan umjesto kloroforma, materijal iz Dijela B je aminiran. Sirovi materijal je čišćen kromatografijom (silikagel, eluiran s 90/10 diklormetan/metanolom) a zatim je razmuljeno s dietil-eterom i dobiveno je 1.67 g 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku fene bijele krutine, talište 206-209 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4 O2S: %C 57.81, %H 6.06, %N 16.85, Nađeno %C 57.70, %H 6.10, %N 16.64.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.91 (m, 4H);
MS(CI) m/e 333 (M+H).
Primjer 35
2-etil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio A, 4-klor-3-nitrokinolin (15.0 g, 71.90 mmol) je reagirao s 2-kloretilenamin monohidrokloridom (8.3 g, 71.90 mmol). Sirovi produkt je suspendiran u vodi (300 mL) i dodan je čvrsti natrijev karbonat da se podesi na pH 10. Suspenzija je miješana preko noći te je ohlađena u ledenoj kupelji. Krutina je izolirana filtracijom i prana hladnom vodom i dobiveno je 15.88 g N-(2-kloretil)-3-nitrokinolin-4-amin u obliku sjajne žute meke krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio D, N-(2-kloretil-3-nitrokinolin-4-amin (6.0 g, 23.84 mmol) je regirao s natrijevim tiometoksidom (2.11 g 95%, 28.61 mmol) i dobiveno je 4.95 g N-[2-(metiltio)etil]-3-nitrokinolin-4-amin u obliku žute krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, N-[2-(metiltio)etil]-3-nitrokinolin-4-amin (4.71 g, 17.89 mmol) je reduciran i dobiven je N4-[2-(metiltio)etil]kinolin-3,4-diamin u obliku svjetlosmeđeg ulja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, materijal iz Dijela C je cikliziran upotrebom trietil-ortopropionata. Sirovi produkt je čišćen kromatografijom (silikagel eluiran s 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 3.1 g 2-etil-1-[2-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku bjelkaste krutine.
Dio E
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, materijal iz Dijela D je oksidiran i dobiveno je 3.3 g 2-etil-1-[2-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida u obliku bjelkaste krutine.
Dio F
Koristeći opću metodu iz Primjera 3, Dio B, materijal iz Dijela E je aminiran i čišćen te je dobiveno 0.2 g 2-etil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku krutine, talište 222-225 °C.
Analiza: izračunato za C15H18N4 O2S: %C 56.59, %H 5.70, %N 17.60, Nađeno %C 56.37, %H 5.59, %N 17.34.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.1, Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.1, Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (kvartet, J=7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 319 (M+H).
Primjer 36
1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
N4-[2-(metiltio)etil]kinolin-3,4-diamin (4.2 g, 19.2 mmol), trimetil-ortobutirat (2.86 g, 19.2 mmol), piridin-hidroklorid (katalitička količina) i toluen su pomiješani u posudi koja podnosi povišeni tlak i zagrijavani 1 sat pri 140 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 4.9 g 1-[2-(metiltio)etil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina.
Dio B
3-Klorperbenzojeva kiselina (14.12 g, 65%, 53.2 mmol) je dodana u obrocima u otopinu nmaterijala iz A i kloroformu (100 mL. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa je prana vodenom otopinom natrijeva karbonata, vodom i otopinom soli. Organskom sloju je dodan suvišak amonijeva hidroksida. Dodan je p-toluensulfonil-klorid (3.6 g, 18.9 mmol) u obrocima uz vrlo intenzivno miješanje. Nakon 1 sata je reakcijska smjesa razrijeđena kloroformom (100 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odijeljen, pran vodom te je uparen pod sniženim tlakom. Nastalo ulje je čišćeno kromatografijom (silikagel, eluirano s 98/2 diklormetan/metanolom). Materijal kristalizira iz diklormetana je izoliran filtracijom i dobiveno je 0.9 g 1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku krutine, talište 212-214 °C.
Analiza: izračunato za C16H20N4O2S•0.08 CH2Cl2: %C 56.94, %H 5.99, %N 16.52, Nađeno %C 56.95, %H 5.91, %N 16.59.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.43=7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.76=7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.87 (sekstet, J=7.2 Hz, 2H), (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 333 (M+H).
Primjer 37
2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(4-klorbutil)kinolin-3,4-diamin (119.1 g, 0.48 mmol) je cikliziran upotrebom trimetil-ortovalerata (93 g, 0.57 mol) u prisutnosti piridnijevog hidroklorida (1.1 g, 0.0095 mol) i dobiveno je 120 g 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku praška boje slonovače.
Dio B
3-Klorperbenzojeva kiselina (110 g, 77%, 0.45 mmol) je dodana u obrocima u periodu od 30 minuta u otopinu 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u diklormetanu (1700 mL). Nakon oko 90 minuta reakcijska smjesa je razrijeđena dodatnim diklormetanom, prana 10% natrijevim hidroksidom (3×) i otopinom soli, te je sušena i dobiven je 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid.
Dio C
Koncentrirani amonijev hidroskid (1100 mL) je u obrocima dodan u otopinu 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida iz Dijela B (68 g, 0.36 mol) u diklormetanu. U obrocima je dodan tosil-klorid (68 g, 0.36 mol) uz intenzivno miješanje. Nakon 30 minuta slojevi su odijeljeni. Organski sloj je razrijeđen diklormetanom, pran 10% natrijevim hidroksidom (2×) i otopinom soli, sušen te je uparen pod sniženim tlakom i dobivena je obojena krutina. Taj materijal je prekristalziran iz acetonitrila (30 mL/g) i dobiveno je 91.6 g 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bojenih iglica.
Analiza: izračunato za C18H23ClN4: %C 65.34, %H 7.01, %N 16.93, Nađeno %C 65.32, %H 7.09, %N 16.94.
Dio D
2,4-Difluorbenzentiol (2 g, 13.7 mmol) je dodan u suspenziju natrijeva hidrida (0.65 g 60%, 16.5 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (30 mL). Nakon što je dodavanje završeno, reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi oko 30 minuta. U jednom obroku je dodan 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4.5 g, 13.6 mmol). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta te je izlivena u ledenu vodu uz miješanje. Vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom (5x75 mL). Spojeni organski dijelovi su prani vodom (3x100 mL), i otopinom soli, te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je 6.7 g krutine. Taj materijal je prekristaliziran iz etanola. Obrok (1.1 g) je sušen zagrijavanjem u vakuum-sušioniku i dobiveno je 2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku krutine, talište 122-126 °C.
Analiza: izračunato za C24H26 F2N4 S: %C 65.43, %H 5.95, %N 12.72, Nađeno %C 65.41, %H 5.98, %N 12.80.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 2H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (t, J=6 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.92 (kvintet, J=7.8 Hz, 2H), 1.76 (kvintet, J=7.8 Hz, 2H), 1.64 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.42 (sekstet, J=7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(Cl) m/e 441 (M+H).
Primjer 38
2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
3-Klorperbenzioeva kiselina (6.025 g, 65%, 22.6 mmol) je dodana u obrocima u otopinu 2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)til]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (5.0 g, 11.3 mmol) u diklormetanu (50 mL). Nakon završetka dodavanja je reakcijska smjesa ostavljena uz miješanje oko 30 minuta. Reakcijska smjesa je razdijeljena između diklormetana i vodene otopine natrijeva karbonata. Vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom (3x500 L). Spojeni organski slojevi su prani vodom (5x100 mL) i otopinom soli te je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak (6.1 g) je prekristaliziran iz etanola i dobiven je 2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku krutine, talište 190-193 °C.
Analiza: izračunato za C24H26F2N4O2S: %C 61.00, %H 5.55, %N 11.86, Nađeno %C 61.33, %H 5.38, %N 11.70.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83 (q, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J=6.9 az, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.43 (sekstet, J=7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H);
MS (Cl) m/e 473 (M+H).
Primjeri 39-42
Tioeteri prikazani u donjoj tablici pripravljeni su reakcijom 2-butil-1-(4-klorbutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina s odgovarajućim tiolom upotrebom metode iz Primjera 37 Dio D. Sulfoni su pripravljeni oksidacijom odgovarajućeg tioetera upotrebom metode iz Primjera 38.
[image]
Podaci o NMR i masenoj spektroskopiji su dani u donjoj tablici.
[image]
Primjeri 43-55
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, u N4-(4-klorbutil)kinolin-3,4-diamin (30 g, 0.12 mmol) je cikliziran upotrebom trietil-ortopropionata (23.3 g, 0.13 mol) u prisutnosti katalitičke količine piridnijevog hidroklorida i dobiveno je 25.1 g 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku krutine.
Dio B
3-Klorperbenzojeva kiselina (20.1 g 60%, 0.117 mmol) je dodana u obrocima u otopinu 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (24 g, 0.084 mol) u diklormetanu. Reakcijska smjesa je razrijeđena 5% natrijevim karbonatom toliko da vodeni sloj ima pH 9-10. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran s još natrijeva karbonata, vodom (250 mL) i otopinom soli te je uparen pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je otopljen u kloroformu (350 mL). Dodan je amonijev hidroskid (250 mL) uz intenzivno miješanja pri čemu nastaje emulzija. Dodan je tosil-klorid (19.2 g, 0.10 mol) u obrocima uz miješanje. Reakcijska smjesa je prana vodom, (2x100 mL), 5% natrijevim karbonatom (2x200 mL) i otopinom soli, sušena iznad natrijeva karbonata te je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je spojen s dietil-eterom i miješan preko noći. Nastala krutina je izolirana filtracijom i sušena pri čemu je dobiveno 19.3 g 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina.
Dio C
Tioeteri prikazani u donjoj tablici pripravljeni su reakcijom 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina s odgovarajućim tiolom upotrebom metode iz Primjera 37 Dio D. Sulfoni su pripravljeni oksidacijom odgovarajućeg tioetera upotrebom metode iz Primjera 38.
[image] [image]
Podaci o NMR i masenoj spektroskopiji su dani u donjoj tablici.
[image] [image]
Primjeri 56-66
Dio A
Tionil-klorid (3.8 g, 32 mmol) je dodan u otopinu 2-butil-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (3.7 g, 13 mmol) u toluenu koji sadrži katalitičku količinu N,N-fimetilformamida. Reakcijska smjesa ej zagrijavana uz refluksiranje te je začeščjena. Kada je analiza tekućinskom kromatografijom pokazala da je reakcija gotova, reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vrućem metanolu te je spoja s koncentriranim amonijevim hidroksidom (5 mL). Smjesa je ohlađena. Nastalo talog je izoliran filtracijom, pran hladnim metanolom te je sušen u vakuumu preko noći i dobiveno je 3.01 g 2-butil-1-(2-kloretil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku smeđe krutine.
Dio B
Tioeteri prikazani u donjoj tablici pripravljeni su reakcijom 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina s odgovarajućim tiolom upotrebom metode iz Primjera 37 Dio D. Sulfoni su pripravljeni oksidacijom odgovarajućeg tioetera upotrebom metode iz Primjera 38.
[image] [image]
Podaci o NMR i masenoj spektroskopiji su dani u donjoj tablici.
[image] [image]
Primjer 67
2-butil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 21, Dio D, 2-butil-(2-kloretil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.44 g, 4.76 mmol) je reagirao s natrijevim tiometoksidom (0.42 g 95%, 5.71 mmol) i dobiveno je 1.4 g 2-butil-1-[2-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku bjelkastog praška.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, 2-butil-1-[2-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.35 g, 4.29 mmol) je oksidiran. Sirovi produkt jr čišćen kromatografijom (silikagel, eluiran s 95/5 diklormetan/metanolom) te je rsazmuljeno s dietil-eterom i dobiveno je 0.5 g 2-butil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku bijelog praška, talište 226-228 °C.
Analiza: izračunato za C17H22N4 O2S: %C 58.94, %H 6.40, %N 16.17, Nađeno %C 58.91, %H 6.27, %N 16.13.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) �8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (d,]= 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.4, Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.1, Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 , J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.83 (kvintet, J=7.6 Hz, 2H), ,48 (sekstet, J=7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H); IS(C!) m/e 347 (M+H).
Primjer 68
2-metil-1-[6-(metilsulfonil)heksil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Otopina tionil-klorida (6.744 g, 56.6 mmol) u diklormetanu (50 mL) je polako dodana u otopinu N-(6-hidroksiheksil)-3-nitrokinolin-4-amina (14.9 g, 51.5 mmol) i diklormetanu (200 mL). Nakon završetka dodavanja, reakcijska smjesa je miješana oko jedan sat te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je suspendiran u vodi i miješan oko 1 sat, izoliran filtracijom, pran vodom te je sušen i dobiveno je 14.0 g N-(6-klorheksil)-3-nitrokinolin-4-amina u obliku krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, N-(6-klorheksil)-3-nitrokinolin-4-amin (6 g, 19 mmol) je reduciran i dobiven je N4-(6-klorheksil)-3-nitrokinolin-3,4-diamin.
Dio C
N4-(6-klorheksil)-3-nitrokinolin-3,4-diamin (5 g, 18 mmol), trietil-ortoacetat (2.92 g, 18 mmol), toluen (75 mL) i katalitička količina pridinijevog hidroklorida su pomiješani u posudi koja podnosi povišeni tlak i zagrijavani pri 140 °C. Nakon oko 1.5 sata je reakcijska smjesa ostavljena da se ohladi te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 3.8 g 1-(6-klorheksil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku tamnog narančastog ulja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 43-55, 1-(6-klorheksil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (3.8 g, 13 mmol) je oksidiran te je aminiran i dobiveno je 2.5 g 1-(6-klorheksil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
Dio E
Pomiješani su 1-(6-klorheksil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2.5 g, 8 mmol), natrijev tiometoksid (1.13 g, 15.5 mmol) i N,N-dimetilformamid (15 mL) i zagrijavani 3 sata pri 160 °C. Reakcija je prekinuta dodatkom vode te je talog izoliran i dobiveno je 1.5 g 2-metil-1-[6-(metiltio)heksil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, talište 202-206 °C
Analiza: izračunato za C18H24N4 O2S•0.02 EtOH: %C 59.96, %H 6.73, %N 15.50, Nađeno %C 59.74, %H 6.81, %N 15.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) �8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (m, 4H);
MS (CI) m/e 361 (M+H).
Primjer 69
1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 37, Dio D, N-(5-klorpentil)-3-nitrokinolin-4-amin (10 g, 34 mmol) je reduciran s benzentiolom (1.1 ekviv.) i dobiveno je 12.6 g 3-nitro-N-[5-(feniltio)pentil]kinolin-4-amina u obliku krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio C, materijal iz Dijela A je reduciran i dobiven je N4-[5-(feniltio)pentil]kinolin-3,4-diamin u obliku smeđe kristalizinične krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, Dio D, je N4-[5-(feniltio)pentil]kinolin-3,4-diamin (5.1 g, 15.1 mmol) je cikliziran upotrebom triletil-ortoformijata (2.46 g, 16.6 mmol) u prisutnosti katalitičke količine piridinijevog hidroklorida i dobiven je 1-[5-(feniltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin u obliku žute krutine.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, osim što je korišten diklormetan umjesto kloroforma, 1-[5-(feniltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (5 g, 13.2 mmol) je oksidiran i dobiveno je 4.7 g 1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida u obliku ulja.
Dio E
Trikloracetil-izocijanat (19.1 g, 10 mmol) je polako dodan u otopinu 1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (3.6 g, 9.1 mmol) u diklormetanu (40 mL). Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u metanolu te je dodano oko 2 ekvivalenta natrijeva metoksida. Nakon nekoliko minuta se stvara talog. Talog je izoliran filtracijom te je prekristaliziran iz etanola. Taj materija je čišćen kromatografijom (silikagel, eluiran s 4% metanola u diklormetanu) i dobiveno je 0.3 g 1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku krutine, talište 171-172 °C.
Analiza: izračunato za C21H22N4 O2S: %C 63.94, %H 5.62, %N 14.20, Nađeno %C 63.72, %H 5.64, %N 14.07.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) �8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.43 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.84 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.57 (kvintet, J=6.9 Hz, 2H), 1.40 (kvintet, J=6.9 Hz, 2H);
MS (Cl) m/e 395 (M+H).
Primjer 70
2-(2-metoksietil)-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Otopina 3-metoksipropanoil-klorid (2.04 g, 16.6 mmol) u piridinu (20 mL) je polako dodana u ohlađenu (0°C) otopinu N4-[5-(feniltio)pentil]kinolin-3,4-diamina (5.1 g, 15.2 mmol) u piridinu. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturi. Dodano je još kiselinskog klorida (1 g) i reakcija je zagrijavana uz refluksiranje preko noći. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 6.7 g 3-metoksi-N-(4-{[5-(feniltio)pentil]amino}kinolin-3-il)propilamina u obliku ljepljive smeđe krutine.
Dio B
Materijal iz Dijela A je pomiješan s piridinom te je refluksirano nekoliko sati. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdiljeljen između diklormetana i vode. Organski sloj je pran vodom (3x100 mL), filtriran preko sloja Celita®, te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel eluirano s 4/1 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 3.7 g 2-(2-metoksi-etil)-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolina.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 37, Dio B, materijal iz Dijela B je oksidiran i dobiveno je 2.09 g 2-(2-metoksietil)-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 37, Dio C, materijal iz Dijela C je aminiran. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etanola i dobiveno je 0.26 g 2-(2-metoksietil)-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina, talište 172-175 °C.
Analiza: izračunato za C24H28N4 O3S: %C 63.69, %H 6.24, %N 12.38, Nađeno %C 63.40, %H 5.95, %N 12.08.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) � 7.96 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5:4 Hz, 2H), 7.73H), 7.63 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.27 (5, 3H), 3.14 (t, J=6 Hz, 2H), m, 2H), 1.53 (m, 4H);
MS(CI) m/e 473 (M+H).
Primjer 71
1-[5-(metilsulfonil)pentil]-2-(trifluormetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Hladna otopina trifluoracetil-klorida (3.5 g, 26.5 mmol) u toluenu je polako dodana otopini N4-[5-(metiltio)pentil]kinolin-3,4-diamina (6 g, 23.1 mmol) u smjesi toluena i piridina. Stvara se žuti teški talog. Reakcijska smjesa je miješana preko vikenda te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 13.2 g sirovog 2,2,2-trifluor-N-(4-{[5-(metiltio)pentil]amino}kinolin-3-il)acetamida.
Dio B
Materijal iz Dijela A je pomiješan s toluenom (150 mL) u posudi koja podnosi povišeni tlak te je zagrijavano 30 minuta pri 10 °C. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatka je razdijeljen između diklormetana i 5% natrijevog karbonata. Organski sloj je pran vodom, sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 7.9 g 1-[5-(metiltio)pentil]-2-(trifluormetil)-H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku kruitne.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio F, materijal iz Dijela B je oksidiran i dobiveno je 7.5 g 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-2-(trifluormetil)-H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 37, Dio C, materijal iz Dijela C je aminiran i dobiveno je 2.5 g 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-2-(trifluormetil)-H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku krutine, talište 192-195 °C.
Analiza: izračunato za C17H19F3N4 O2S•0.05 CH2Cl2: %C 50.61, %H 4.76, %N 13.84, Nađeno %C 50.60, %H 4.76, %N 13.77.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) �8.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (5, 2H), 4.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.91 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.744 (kvintet, J=8.1 Hz, 2H), 1.58 (kvintet, J=6.9 Hz, 2H);
MS(CI) m/e 401 (M+H).
Primjer 72
2-etil-1-[4-(pirimidin-2-iltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 20, Dio A, 1-(4-klorbutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.0 g, 3.30 mmol) je reagirao s 2-merkaptopiridinom (0.59 g, 5.3 mmol) i dobiveno je 1.0 g 2-etil-1-[4-(pirimidin-2-iltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku bjelkastog praška, talište 182-185 °C.
Analiza: izračunato za C20H22N6S•0.25 H2O: %C 62.72, %H 5.92, %N 21.94, Nađeno %C 63.00, %H 5.88, %N 22.21.
Primjer 73
2-etil-1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 5, Dio A, 2-etil-1-[4-(pirimidin-2-iltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.3 g) je oksidiran i dobiveno je 10 mg 2-etil-1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku praška boje breskve, talište 172-175 °C.
Analiza: izračunato za C20H22N6O2S•0.25 H2O: %C 57.88, %H 5.46, %N 20.25, Nađeno %C 57.76, %H 5.48, %N 19.88.
Primjer 74
2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Katalizator (0.2 g platininog oksida) je dodan otopini 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (1.0 g) u trifluorctenoj kiselini (11 mL) smještenoj u Parrovu tikvici za hidriranje. Dobivena smjesa je smještena u pod tlak vodika (50 psi, 3.5 kg/cm2) oko 90 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja Celita® koji je prethodno ispran trifluorctenom kiselinom (~125 mL). Kolač od filtriranja je pran trifluorctenom kiselinom (~100 mL). Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Nastalo ulje je otopljeno u 1M klorovodičnoj kiselini (20 mL). Nakon nekoliko minuta se stvara bijeli talog. pH je podešen na 14 dodatkom 50% vodene otopine natrijeva hidroksida. Talog se otapa i dobiva se žuta otopina, ubrzo nakon toga stvara se talog. Nastala suspenzija je ostavljena uz miješanje na sobnoj temperaturi preko noći te je hlađena u kupelji leda i vode 2 sata i filtrirana pri čemu je dobiveno 1.0 g bijelog praška. Taj materijal je čišćen prekristalizacijom iz metanola, a zatim kolonskom kromatografijom (silikagel, eluirano 9/1 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 0.44 g 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijele krutine, talište 213-216 °C
Analiza: izračunato za C16H24N4O2S: %C 57.12, %H 7.19, %N 16.65, Nađeno %C 56.86, %H 7.09, %N 16.61.
Primjer 75
2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 74, 2-metil-1-[4-(pirimidin-2-iltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1.3 g) je reduciran i čišćen te je dobiveno 0.6 g 2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelih iglica, talište 172-174 °C.
Analiza: izračunato za C17H26N4O2S: %C 58.26, %H 7.48, %N 15.99, Nađeno %C 56.22, %H 7.54, %N 16.12.
Primjer 76
2-metil-1-{4-[(1-metiletil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Suspenzija 2,4-dihidroksi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolina (10.56 g, 50.3 mmol) u fosfornom oksikloridu (60 mL) je zagrijavana 48 sati pri 50-60 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je polako dodana uz snažno miješanje u dvofaznu smjesu diklormetana (300 mL) i 20% vodene otopine natrijeva karbonata (500 mL) hlađene u ledenoj kupelji. Smjesa je zalužena (pH 8) dodatkom krutog natrijeva karbonata te su slojevi odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom (2x125 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 11.9 g 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolina u obliku svjetlosmeđe krutine.
Dio B
Trietilamin (6.1 mL, 1.2 ekviv.) je dodan otopini 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolina (9.0 g, 36.4 mmol, 1 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu (60 mL). Dodan je 4-amino-1-butanol (3.7 mL, 1.1 ekviv.) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri ~50 °C 5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je uparena pod sniženim tlakom u dobiveno je crveno ulje. Ulje je razrijeđeno kloroformom (500 mL), prano vodom (3×200 mL) i otopinom soli (1x200 mL) te je sušeno iznad magnezijeva sulfata i upareno pod sniženim tlakom te je dobiveno 11.9 g crvenog ulja. Ulje je razmuljeno s dietil-eterom (440 mL). Nastala krutina je izolirana filtracijom te je prana dietil-eterom (3x10 mL) i dobiveno je 5.76 g 4-[(2klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-4-il)amino]butan-1-ola u obliku svjetložute krutine.
Dio C
Fenol (2.71 g, 1.5 ekviv.) je u obrocima u periodu od 15 minuta dodan u suspenziju natrijeva hidridida (1.15 g 60%, 1.5 ekviv.) u diglimu (34 mL). Reakcijska smjesa je miješana još 30 minuta te je dodan kruti 4-[(2klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-4-il)amino]butan-1-ol (5.75 g, 19.16 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana 24 sata pri 85 °C te je ostavljena da se ohladi do sobne temperature preko noći. Reakcijska smjesa je uparena do volumena od ~10 mL pod sniženim tlakom. Koncentrat je razrijeđen kloroformom (400 mL), pran 5% vodenom otopinom natrijeva hidroksida (1×75 mL) i vodom (2x100 mL) te je sušen iznad magnezijeva sulfata i uparen je pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u acetonitrilu (200 mL), pran heksanom (2x100 mL) i uparen pod sniženim tlakom i dobiveno 5.31 g 4-[(3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-4-il)amino]butan-1-ila u obliku tamnog smeđeg ulja.
Dio D
N-Klorsukcinimid (2.38 g, 1.2 ekviv.) je dodan u otopinu trifenilfosfina (4.68 g, 1.2 ekviv.) u tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcijska smjesa je miješana 20 minuta te je dodana otopina materijala iz Dijela C u tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcijska smjesa je miješana 75 minuta te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen kloroformom (350 mL), pran vodom (2x150 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel, eluiran kloroformom) i dobivneo je 4.88 g N4-(4-klorbutil)-3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-4-amina u obliku žute krutine.
Dio E
Niklov(II) klorid heksahidrat (303 mg, 0.1 ekviv.) je dodan suspenziji N4-(4-klorbutil)-3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-4-amina (4.78 g, 12.71 mmol), 1.0 ekviv.) u 1:1 metanol/kloroformu (120 mL). Smjesa je ohlađena na 0 °C. Dodan je natrijev borhidrd (1.92 g, 4 ekviv.) u 4 jednakim obrocima u periodu od 50 minuta. Reakcijska smjesa je miješana još 30 minuta te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatka je otopljen u kloroformu (300 mL), pran vodom (3x100 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 5.01 g N4-(4-klorbutil)-3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-3,4-diamina u obliku gustog ulja.
Dio F
Trimetil-ortoacetat (2.0 mL, 1.2 ekviv.) je dodan u otopinu materijala iz Dijela E u toluenu (440 mL). Dodan je piridinijev hidroklorid (150 mg, 0.1 ekviv.) i reakcijska smjesa je zagrijavana 1 sat pri 100 °C. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u kloroformu (300 mL), pran vodom (2x75 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata, uparen pod sniženim tlakom, razrijeđen acetonitrilom (40 mL) te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 4.5 g tamne crvene polukrutine. Taj materijal je čišćen na silikagelu eluirajući s 2:98 metanol/kloroformom i dobivneo je crveno ulje. Ulje je razrijeđeno izopropanolom (50 mL), upareno te je razmuljeno s diletil-eterom. Nastala krutina je izolirana filtracijom i prana dietil-eterom o dobiveno je 2.77 g 1-(4-klorbutil)-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku bijele krutine.
Dio G
1-Metiletiltiol (57 μL, 1.2 ekviv.) je dokapan u suspenziju natrijeva hidrida (25 mg 60%, 1.2 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu (1 mL). Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta te je dodana otopina 1-(4-klorbutil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (189 mg, 0.51 mmol, 1.0 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL). Reakcijska smjesa je miješana 3 sata te je razrijeđena kloroformom (50 mL), prana vodenom otopinom 5% natrijeva hidroksida (1x50 mL) i vodom (1x25 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 176 mg 1-{[4-(1-metiletil)tio]butil}-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetlosmeđeg ulja.
Dio H
3-Klorbenzojeva kiselina (218 mg, 2.2 ekviv. 75% titar) je dodana u ohlađenu (0 °C) otopinu materijala iz Dijela G u kloroformu (2.2 mL). Reakcijska smjesa je miješana 20 minuta pri 0 °C te je razrijeđena kloroformom (50 mL), prana zasićenom vodenom otopinom natrijeva karbonata (2x25 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 202 mg 1-{[4-(1-metiletil)sulfonil]butil}-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku žute polukrutine.
Dio I
Smjesa 1-{[4-(1-metiletil)sulfonil]butil}-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (200 mg) i čvrstog amonijevog acetata (2.1 g) je zagrijavana u zataljenoj epruveti 24 sata pri 145 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature te je razrijeđena kloroformom (40 mL) i prana 10 % vodenom otopinom natrijeva hidroksida (2x20 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (2x20 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 204 mg žutog ulja. Ulje je razmuljeno s acetonitrilom i dobiveno je 48 mg bjelkaste krutine. Matičnica je uparena i ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel, eluirano s 10:90 metanol/kloroformom) nakon čega je razmuljeno s acetonitrilom i prekristalizirano iz etanola. Dobivene prizme su uparene iz metanola i dobiveno je 40 mg 2-metil-1-{4-[(1-metiletil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijelog praška, talište 177-178 °C.
Analiza: izračunato za C18H28N4O2S: %C 59.31, %H 7.74, %N 15.37, Nađeno %C 59.27, %H 7.82, %N 15.19.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ��5.64 (5, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.21 (sekstet, 1H, J=6.9), 3.14 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.47 (5, 3H); 1.76 (široki m, 8H); 1.23 (d, 6H, J=6.6 Hz).
MS(CI) (m/z): 365 (M+1).
Primjer 77
2-metil-1-{4-[(4-fluorfenil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio G, 1-(4-klorbutil)-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (740 mg, 2.00 mmol, 1.0 ekviv.) je reagirao s 4-fluobenzentiolom (260 μL, 1.2 ekviv.) i dobiveno je 0.91 g 1-{4-[(1-fluorfenil)tio]butil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetložute krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio H, materijal iz Dijela A je oksidiran i dobiveno je 1.02 g 1-{4-[(1-fluorfenil)sulfonil]butil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku bijele pjene.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio I, materijal iz Dijela B je aminiran i dobiveno je 148 mg 2-metil-1-{4-[(1-fluorfenil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijele krutine, talište, omekša pri 137-144 °C a zatim se tali pri 159-162 °C.
Analiza: izračunato za C21H25FN4O2S•H2O: %C 58.02, %H 6.26, %N 12.98, Nađeno %C 57.78, %H 5.93, %N 12.72.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ��7.93 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 5.67 (s, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.41 (m, 2H), 2.87 (širok m, 2H); 2.64 (širok m, 2H); 2.41 (s, 3H); 1.74 (širok m, 8H).
EIMS (m/z): 417 (M+1).
Primjer 78
2-metil-1-{4-[(1,1-dimetil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio G, 1-(4-klorbutil)-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin (750 mg, 2.03 mmol, 1.0 ekviv.) je reagirao s 1,1-dimetiletiltiolom (275 μL, 1.2 eviv.) i dobiveno je 0.91 g 1-{4-[(1,1-dimetiletil)tio]butil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku ulja koje stajanjem kristalizira.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio H, materijal iz Dijela A je oksidiran i dobiveno je 1.02 g 1-{4-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]butil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina u obliku svjetložute pjene.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio I, materijal iz Dijela B je aminiran i dobiveno je 460 mg 2-metil-1-{4-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku bijele krutine, talište 208-210 °C.
Analiza: izračunato za C19H30N4O2S: %C 60.29, %H 7.99, %N 14.80, Nađeno %C 60.26, %H 7.88, %N 14.89.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ��5.65 (s, 2H); 4.23 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 2.95 (širok m, 2H), 2.65 (širok m, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.75 (širok m, 8H).
EIMS (m/z): 379 (M+ 1).
Primjer 79
2-etoksimetil-1(4-metansulfonil-butil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
[image]
Dio A
Natrijev tiometoksid (205 mg, 1.1 ekviv.) je dodan otopini 1-(4-klorbutil)-2-metil-4-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolina (1.00 g, 2.66 mmol, 1.0 ekviv.) u DMF (13 mL). Reakcija je miješana 1 sat te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u metilen-kloridu (110 mL), pran vodom (1x30 mL) sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 0.97 g (4-metilsulfanil-butil)-(3-nitro-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-4-il)-amina u obliku žute krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio E, materijal iz Dijela A je reduciran i dobiveno je 0.89 g N4-(4-metilsulfanil-butil)-2-fenoksi-6,7,8,9-tetrahidrokinolin-3,4-diamina u obliku bistrog bezbojnog ulja.
Dio C
Etoksiacetil-klorid je dodan u otopinu nmaterijala iz Dijela B u piridinu (10 mL). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 1 sat, reakcija je zagrijavana 1 sat pri 95 °C te 4 sata pri 105 °C. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u metilen-kloridu (100 mL), pran zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (1x25 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 0.89 g 2-etoksimetil-1(4-metansulfanil-butil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku svjetložutog ulja.
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 76, Dio H, materijal iz Dijela C je oksidiran i dobiveno je 0.60 g 2-etoksimetil-1(4-metansulfonil-butil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin u obliku svjetlosmeđe pjene.
Analiza: izračunato za C24H31N3O4S: %C 56.82, %H 7.42, %N 14.72, Nađeno %C 56.64, %H 7.32, %N 14.47.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ��5.89 (širok s, 2H); 4.64 (s, 2H); 4.29 (m, 2H); 3.51 (q, 2H, J=7.0 Hz); 3.17 (m, 2H); 2.96 (širok s, 5H); 2.67 (m, 2H); 1.80 (m, 8H); 1.15 (t, 3H, J=7.0 Hz).
EIMS (mIz): 381 (M+ 1).
Dodatni spojevi koji se mogu pripraviti upotrebom gore opisanih metoda uključuju sljedeće:
2-butil-1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[4-(feniltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[4-(fenilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-heksil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metoksietil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[5-(metiltio)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[5-(metilsulfinil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[3-(fenilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-(2-ciklopropiletil)-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-(2-ciklopropiletil)-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-ciklopropilmetil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-ciklopropilmetil-1-[5~(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metoksietil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metoksietil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etoksimetil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[4-(metilsulfinil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-(metilsulfinil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[(2-metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[(2-metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[(2-metisulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-[(2,4-difluorfenil)tio]butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-(etilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[4-(tert-butilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-{4-[(4-fluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-{4-[(4-fluorfenil)sulfoniI]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
4-amino-2-metil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-8-ol;
2-etil-1-[4-[(1-metiletil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-[(3,5-diklorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(ciklopentilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1- [4-[(3 ,5-diklorfenil)sulfonil]butil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(propiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-{4-[(4-klorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(butiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-[(4-fluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-{4-[(4-klorfenil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(etiltio)butiI]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(etilsulfonil)butiI]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(cikloheksilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[2-[(1-metiletiI)sulfonil]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-{2-[(4-fluorfenil)sulfonil]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butiI-1-[2-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butiI-1-{2-[(1,1-dimetiletil)tio]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[2-(propiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[2-(etilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[2-(etiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[6-(metilsulfonil)heksil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1-[5-fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-trifluormetil-1-[5-(metilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metoksietil-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(pirimidin-2-iltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etil-1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-{5-[(1-metiletil)sulfonil]pentil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1- [4-[(4-fIuorofenil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metil-1-[4-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etoksimetil-1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-{3-(pirimidin-2-ilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propil-1-[5-(pirimidin-2-ilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etoksimetil-1-[3-(pirimidin-2-ilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; te
2-etoksimetil-1-[5-(pirimidin-2-ilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
INDUKCIJA CITOKINA U HUMANIM STANICAMA
Humane krvne stanice su korištene in vitro da se procjeni indukcija citokina. Aktivnost je zasnovana na mjerenju interferona i faktora (α) tumorne nekroze (IFN odnosno TFN) izlučenih u medij, kao što je opisano od Testerman et al., u "Cytokine Induction by the Imunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (rujan, 1995).
Priprava krvnih stanica za kulturu
Krv izvađena iz vene zdravih ljudi je smještena u “EDTA epruvete”. Mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC, engl. peripheral blood mononuclear cells) su izdvojene centrifugiranjem gradijenta gustoće korištenjem Histopaque®-1077. Krv je razrijeđena 1:1 Dullbeccovom fiziološkom otopinom puferirane fosfatom (DPBS, Dullbecco's Phospgfate Buffered Saline) ili Hankovom balasiranom otopinom soli (HBSS) PMBC sloj je sakupljen i pran dva puta s DPBS ili HBSS i ponovo su suspendirane pri 4 × 106 stanica/mL u RPMI kompletnom mediju. Suspenzija PCMB je dodana na sterilnu ploču za kulturu s 48 jažica ravnog dna (Costar, Cambridge, MA ili Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) koji sadrži jednaki volumen RPMI kompletnog medija koji sadrži testirani spoj.
Priprava spojeva
Spojevi su otopljeni u dimetlsulfoksidu (DMSO). Koncentracija u DMSO ne treba prelaziti konačnu koncentraciju od 1% za dodatak u jažice za kulturu. Spojevi su općenito testirani pri koncentracijama koje se kreću od 30-0.014 μM.
Inkubacija
Otopina testiranog spoja je dodana pri 60 μM u prvu jažicu koja sadrži RPMI komplet, te su izvedena serijska trostruka razrjeđenja u jažicama. Zatim je dodana suspenzija PBMC u jažice u jednakom volumenu, čime se dobivaju koncentracije testiranog spoja u željenom rasponu (30-0.014 μM). Konačna koncentracija PBMC suspenzije je 2x106 stanica/mL. Ploče su prekrivene sterilnim plastičnim poklopcima, blago su pomiješane i inkubirane su 18 do 24 sata pri 37 °C i atmosferi 5% ugljičnog dioksida.
Odvajanje
Nakon inkubacije, ploče su centrifugirane su 10 minuta pri 1000 rpm (~200xg) pri 4 °C. Supernatnt kulture bez stanica je uklonjen sterilnom polipropilenskom pipetom i prenešen je u sterilne polipropilenske epruvetice. Uzorci su održavani pri -30 do -70 ºC do analize. Uzorci su analizirani na interferon (α) i na faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA te za faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA ili IGEN testa.
Analiza pomoću ELISA testa interferona (α) i faktora tumorske nekroze (α)
Koncentracija interferon (α) je određena s ELISA korištenjem "Human Muti-Species" dijagnostičkog paketa od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Rezultati su izraženi u pg/mL.
Koncentracija faktora tumorske nekroze (α) (TFN) je određena s ELISA korištenjem dijagnostičkog paketa koji se mogu pribaviti od Biosource International, Camarillo, CA, Laterativno se koncentracija TNF može odrediti M-Seriak Immunoessay od Origen® i očitati na IGEN M-8 analiztoru od IGEN International, Gathersburg, MD. Imunotest koristi hvatanje humanih TNF i detekciju para antitijela od Biosource International, Camatillo, CA. Rezultati su izraženi u pg/mL.
Donja tablica prikazuje najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira interferon i najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira faktor tumorske nekroze za svaki spoj. "*'' pokazuje da nije zamjećena indukcija pri bilo kojoj testiranoj koncentraciji.
[image] [image] [image]

Claims (2)

1. Spojevi, naznačeno time da su odabrani iz sljedeće skupine: 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[3-(metiltio)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[4-(metilsulfinil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-(metiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[4-(metilsulfonil)butil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[4-(metilsulfinil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[2-(metiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{4-[(2,4-difluorfenil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[4-(etilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{4-[(1,1-dimetiletil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{4-[(4-fluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{4-[(4-fluorfenil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-[(1-metiletil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-{4-[(3,5-diklorfenil)tio]butil}-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[4-(ciklopentilsulfonil)butil]-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-{4-[(3,5-diklorfenil)sulfonil]butil}-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[4-(cikloheksiltio)butil]-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[4-(butiltio)butil]-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-{4-[(4-klorfenil)tio]butil}-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[4-(butilsulfonil)butil]-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-{4-[(4-fluorfenil)tio]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-{4-[(l-metiletil)sulfonil]butil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-(etiltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-(etilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[4-(cikloheksiIsuIfoni1)butil]-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{2-[(1-metiletil)sulfonil]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{2-[(4-fluorfenil)sulfonil]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{2-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]etil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{2-[(1,1-dimetiletil)tio]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[2-(propilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[2-(propiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{2-[(2-metilpropil)sulfonil]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-{2-[(2-metilpropil)tio]etil}-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[2-(etilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[2-(etiltio)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butil-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[6-(metilsulfonil)heksil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1-[5-(metilsulfonil)pentil]-2-(trifluormetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-(2-metoksietil)-1-[5-(fenilsulfonil)pentil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-(pirimidin-2-iltio)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etil-1-[4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)pentil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin 2-metil-1-[4-[(1-metiletil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metil-1-{4-[(4-fluorfenil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin; te 2-metil-1-{4-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]butil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin
2. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja ili soli iz patentnog zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
HRP20040505 2001-12-06 2004-06-04 Thioether substituted imidazoquinolines HRP20040505A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/013,059 US6664264B2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Thioether substituted imidazoquinolines
PCT/US2002/018290 WO2003050121A1 (en) 2001-12-06 2002-06-07 Thioether substituted imidazoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040505A2 true HRP20040505A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=21758095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20040505 HRP20040505A2 (en) 2001-12-06 2004-06-04 Thioether substituted imidazoquinolines

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6664264B2 (hr)
EP (1) EP1451191A1 (hr)
JP (2) JP2005511747A (hr)
KR (1) KR20040105692A (hr)
CN (1) CN1235900C (hr)
BR (1) BR0214750A (hr)
CA (1) CA2468517C (hr)
HR (1) HRP20040505A2 (hr)
IL (1) IL162054A0 (hr)
MX (1) MXPA04005362A (hr)
NO (1) NO329000B1 (hr)
NZ (1) NZ533038A (hr)
PL (1) PL370661A1 (hr)
RU (1) RU2304143C2 (hr)
WO (1) WO2003050121A1 (hr)
ZA (1) ZA200405338B (hr)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
WO2003072026A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
EP1513524A4 (en) * 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
KR20050107497A (ko) * 2003-03-07 2005-11-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
MXPA06001674A (es) 2003-08-12 2006-05-12 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo hidroxilamina-sustituidos.
AU2004266657B2 (en) 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1658076B1 (en) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
CN1914203A (zh) * 2003-12-04 2007-02-14 3M创新有限公司 砜取代的咪唑环醚
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
CA2559607C (en) * 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
WO2006031878A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
ES2525567T3 (es) 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1877056A2 (en) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX291624B (es) 2005-02-18 2011-11-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Inmunogenos de escherichia coli uropatogenica.
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008533148A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
JP2009507856A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
PT2368572T (pt) 2005-11-04 2020-06-16 Seqirus Uk Ltd Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
BRPI0618789A2 (pt) 2005-11-21 2016-08-30 Anadys Pharmaceuticals Inc processos de preparação de 5-amino-3h-tiazol [4,5-d] pirimidin-2-ona, de ciclocondensação de 2,4-diamino-5-halo-pirimidina e de oxidação de 5-amino-3h-tiazol [4,5-d] pirimidin-2-tiona
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
DE602007012247D1 (de) * 2006-06-22 2011-03-10 Anadys Pharmaceuticals Inc Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
BRPI0714831A2 (pt) 2006-07-18 2013-04-02 Anadys Pharmaceuticals Inc composto, composiÇço farmacÊutica e mÉtodos de modulaÇço de atividades imuno da citoquina em paciente, de tratamento de infecÇço de vÍrus c da hepatite em paciente e de desordem relacionada com proliferaÇço em mamÍfero necessitado do mesmo
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ587798A (en) 2008-03-18 2013-06-28 Novartis Ag Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
TWI444044B (zh) * 2009-03-31 2014-07-01 Ibm 遠距應用中傳輸資料之裝置、方法與電腦程式產品
JP5830009B2 (ja) 2009-04-14 2015-12-09 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対して免疫化するための組成物
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
US20120164176A1 (en) 2009-07-15 2012-06-28 Kurt Swanson Rsv f protein compositions amd methods for making same
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
CN105294684B (zh) 2010-08-17 2018-04-06 3M创新有限公司 脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
US11020486B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
MX2016012538A (es) 2014-03-26 2016-12-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigenos estafilococicos mutantes.
EP3166976B1 (en) 2014-07-09 2022-02-23 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546231A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
EP3166607B1 (en) 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
JP6956071B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP3344622B1 (en) 2015-08-31 2021-07-07 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases
WO2017046675A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
US10414779B2 (en) 2016-08-26 2019-09-17 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
US11517567B2 (en) 2017-06-23 2022-12-06 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CN111788202B (zh) 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
AU2019228381B2 (en) 2018-02-28 2021-12-16 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
TWI803637B (zh) 2018-05-23 2023-06-01 美商輝瑞大藥廠 特異性針對gucy2c之抗體及其用途
PE20210127A1 (es) 2018-05-23 2021-01-19 Pfizer Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CN113166143B (zh) 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
WO2020245706A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4928624A (en) * 1987-02-09 1990-05-29 Overton Jr Duncan E Powder spray booth with overspray collection system
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
DE8902903U1 (de) * 1989-03-09 1989-08-10 Lechmetall Landsberg GmbH Edelstahlerzeugnisse, 8910 Landsberg Gargerät
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
WO1992015582A1 (en) * 1991-03-01 1992-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5900475A (en) * 1994-06-10 1999-05-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
KR100341341B1 (ko) 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5367706A (en) * 1993-07-19 1994-11-29 Davidson; Norma J. Collapsible headnet
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
HUP9904665A3 (en) * 1996-10-25 2000-11-28 Minnesota Mining And Mfg Co Sa Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
BR0007435A (pt) * 1999-01-08 2001-12-04 3M Innovative Properties Co Formulações e métodos para tratamento decondições associadas com mucosa com ummodificador de resposta imunológica
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
AU2002232498B2 (en) 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
JP2005519849A (ja) 2001-06-15 2005-07-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯周病の治療用免疫応答調節剤
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
WO2003094836A2 (en) 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
WO2003072026A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
EP1513524A4 (en) 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
KR20050107497A (ko) 2003-03-07 2005-11-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
WO2004080293A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
CN1235900C (zh) 2006-01-11
JP2005511747A (ja) 2005-04-28
US6921826B2 (en) 2005-07-26
US7288550B2 (en) 2007-10-30
JP5319477B2 (ja) 2013-10-16
US20020173655A1 (en) 2002-11-21
RU2004117160A (ru) 2006-01-10
JP2010031024A (ja) 2010-02-12
PL370661A1 (en) 2005-05-30
RU2304143C2 (ru) 2007-08-10
WO2003050121A1 (en) 2003-06-19
KR20040105692A (ko) 2004-12-16
BR0214750A (pt) 2004-09-14
ZA200405338B (en) 2005-07-12
CA2468517C (en) 2011-01-04
EP1451191A1 (en) 2004-09-01
US20050209267A1 (en) 2005-09-22
MXPA04005362A (es) 2004-09-27
US20040102471A1 (en) 2004-05-27
AU2002315009A1 (en) 2003-06-23
NO20042356L (no) 2004-08-12
CA2468517A1 (en) 2003-06-19
NO329000B1 (no) 2010-07-19
IL162054A0 (en) 2005-11-20
NZ533038A (en) 2005-12-23
US6664264B2 (en) 2003-12-16
CN1599741A (zh) 2005-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040505A2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
EP1341791B1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002239530A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US20040019076A1 (en) Sulfonamido substituted imidazopyridines
US20040072859A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
CZ20031593A3 (cs) Substituované imidazopyridiny
AU2002239547A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002315009B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
EP1541572A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100525

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn