JP2005519849A - 歯周病の治療用免疫応答調節剤 - Google Patents

歯周病の治療用免疫応答調節剤 Download PDF

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Abstract

開示は、歯周病の治療および予防のための方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む免疫応答調節剤（ＩＲＭ）の群から選択される免疫応答調節剤を含む医薬組成物による歯周組織の局所治療を提供する。

Description

本発明は、歯周病の治療および予防のための方法に関する。具体的には、本発明は、歯周病を治療し、または予防する免疫応答調節化合物の新規な使用を含む。好ましい免疫応答調節剤は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む免疫応答調節剤の群から選択される。
歯周病または歯周炎は、歯を支持する硬組織および軟組織の破壊をひき起こす炎症性疾患であり、最近では心血管疾患の危険因子として仮定されている。べック（Ｂｅｃｋ）ら著「歯性感染症およびアテローム性動脈硬化症（Ｄｅｎｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、１３（１９９９年）、Ｓ５２８〜５３３。米国の１０００万以上人々が現在、この疾患のより重篤な形態に対する治療を受けており、毎年およそ８０億ドルが治療のために費やされている。
臨床的には、歯周炎は歯根膜の炎症であり、歯肉の炎症をひき起こし、結果として歯槽骨の吸収および歯肉の後退をひき起こしうる。歯肉の後退は歯周靭帯の露出をひき起こし、これによって微生物が靭帯を浸潤し、破壊する可能性がある。
いくつかの重要な細菌種による感染が、組織の破壊や最終的な歯の喪失の原因である宿主炎症性反応の開始において重要である。ザンボン（Ｚａｍｂｏｎ），Ｊ．Ｊ．著「歯周病、微生物因子（Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｆａｃｔｏｒｓ）」、Ａｎｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ．１（１９９６年）、ｐ．８７９〜８２５。疾患と関連した主な病原体は同定されており、それらには、ポルフィロモナス・ジンジバリス、バクテロイデス・フォーシンサス、およびアクチノバシルス・アクチノミセテムコミタンスが含まれる。病原には重要であるが、細菌のみでは疾患をひき起こすには不十分である。遺伝的素因などの宿主因子および喫煙などの環境因子が、同じく疾患の発生や結果の重篤度に影響すると考えられている。
歯周炎の形態としては、早期発症性歯周炎（ＥＯＰ）、慢性成人性歯周炎（ＡＰ）、および難治性歯周炎（ＲＰ）が挙げられる。限局性若年性歯周炎は、その他の点では外観上健常な青年において発生し、Ａ．アクチノミセテムコミタンスによる感染と関連しているＥＯＰの形態である。「慢性成人性歯周炎」は一般的に、Ｂ．フォーシンサス、Ｐ．ジンジバリス、多くの糖非分解性グラム陰性桿菌、および経口スピロヘータの存在と関連がある。これは一般的に３５歳以上の患者に発生する。臨床的には、急速進行性歯周炎に伴う壊死性潰瘍性歯肉炎に似ている。患者は、わずか６か月で９〜１２ｍｍの歯肉付着を失うことがある。
歯周病の現在の治療は、石灰性沈着物を除去するスケーリングおよびルートプレーニングを含めて、ほぼもっぱら本質的に機械的および外科的である場合が最も多い。しかし、機械的治療は疾患の基礎をなす原因に影響を及ぼすことがない。抗生物質も補助療法として用いられている、レッシェ（Ｌｏｅｓｃｈｅ）ら著「歯周病における治療パラダイム（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｉｎ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｃｏｍｐｅｎｄ．Ｃｏｎｔｉｎ．Ｅｄｕｃ Ｄｅｎｔａｌ、１８（３）（１９９７年）、ｐ．２２１〜２２６、２２８〜２３０。残念ながら、抗生物質は炎症成分の原因である細菌を除去しえず、患者は再感染を受けるため、結果は期待はずれになっている。
したがって、依然として歯周病に対する新しくかつ有効な治療および予防処置の必要性がある。本発明は、この必要性に向けられるものである。
本発明は、歯周病患者における歯周組織への、治療有効量の免疫応答調整剤（ＩＲＭ）化合物の直接投与を含む、歯周病を治療し、または予防するための方法を提供する。好ましい実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む群から選択される。
本開示は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物を用いる、歯周病などの口腔疾患の治療または予防のための方法を提供する。本願明細書で用いられる「免疫応答調節剤化合物」は、１つ以上のサイトカイン、例えば、樹状細胞および／または単球／マクロファージを含む造血細胞からのインターフェロン（α）、腫瘍壊死因子、およびインターロイキン−１２の産生を誘導する化合物を意味する。このような化合物の例としては、樹状細胞および／または単球／マクロファージからサイトカイン産生を誘導することが知られているＣｐＧオリゴヌクレオチド類、リポ多糖類、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸複合物、およびポリペプチド類およびタンパク質が挙げられる。
好ましい実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む群から選択される。このようなＩＲＭおよびそれらを含む医薬組成物を調製するための方法は、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号；同第５，３８９，６４０号；同第５，２６８，３７６号；同第４，９２９，６２４号；同第５，２６６，５７５号；同第５，３５２，７８４号；同第５，４９４，９１６号；同第５，４８２，９３６号；同第５，３４６，９０５号；同第５，３９５，９３７号；同第５，２３８，９４４号；同第５，５２５，６１２号；同第５，１７５，２９６号；同第５，６９３，８１１号；同第５，７４１，９０８号；同第５，９３９，０９０号；同第６，１１０，９２９号；同第４，９８８，８１５号；同第５，３７６，０７６号；同第６，１９４，４２５号；同第６，２４５，７７６号；および同第６，３３１，５３９号；および国際公開第ＷＯ００／７６５０５号および同第ＷＯ００／７６５１８号において開示されている。これらの特許および特許出願のそれぞれの全開示内容は、参考によって本願明細書において援用される。
本願明細書において用いられる「歯周炎」は、歯根膜、歯槽骨、セメント質、および隣接歯肉組織の炎症または変性、あるいは両方である。検討のために、図１を参照すると、各歯は、３つの部分、冠１、頸部２、および歯根３からなる。冠１は歯肉４上に突出し、反対側下顎の１つ以上の他の歯と咬合する歯の部分である。頸部２は冠１と歯根３との間の部分である。セメント質・エナメル質境界（ＣＥＪ）は、歯根３のセメント質６と冠１のエナメル質７が合流する位置である。歯根３は歯槽（ｔｏｏｔｈ ｓｏｃｋｅｔ）８、すなわち「歯槽（ａｌｖｅｏｌｕｓ）」において固定されている。歯の大部分は、冠１上のエナメル質７および歯根３上のセメント質６によって覆われている象牙質１０で構成されている。歯根３上のセメント質６は、歯周靭帯１３によって歯槽骨１１に付着し、歯とその歯槽８との間に線維性連結を形成する。
したがって、本願明細書で用いられる「歯周組織」は、歯を取り囲み、支持する組織であり、歯周靭帯、歯槽、および歯肉を含む。「歯周ポケット」は、セメント質・エナメル質境界（ＣＥＪ）より下に延在し、歯槽骨および／または歯周靭帯の破壊から生じる病的に誘発される空間である。
歯周炎の炎症の性質は未だ完全に理解されていないが、一般モデルは発展されている、ページ（Ｐａｇｅ）ら著「歯周炎の発生における発展：発生、臨床的意味、および将来の方向の概要（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ：ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｔｒｅ ｄｅｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）」、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ ２０００、１４（１９９７年）、ｐ．２１６〜２４８。１つの仮説は、細菌による疾患誘発を阻止する起因細菌に対する正常な免疫応答が変化し、ただ無効となるだけでなく、疾患過程に寄与するということである、マートゥル（Ｍａｔｈｕｒ）ら著「歯周病における細胞介在性免疫系調節（Ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｒａｌ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．、８（１９９７年）、ｐ．７６〜８９。この仮説によれば、最小限の歯周病を有する、または歯周病を有さない患者において、免疫応答はＴＨ１免疫応答の方向に曲がるが、この免疫応答は一般にウイルスおよび腫瘍の制御と関係がある。進行性歯周病を有する患者において、免疫応答経路はＴＨ２応答の方向に曲がり、これは抗体を分泌するＢ細胞の活性化によって特徴づけられる。抗体応答は細菌に対して無効であり、通常、短期間であり、免疫「記憶」をひき起こすことはない。また、ＴＨ２細胞によって分泌されるサイトカインは、歯を顎に保持する結合組織の破壊に寄与する酵素、および歯の周りの歯槽骨吸収をひき起こす酵素を再構築する不適切な宿主組織を活性化しうる。
別の報告には、歯周炎組織におけるＩＬ−４産生細胞の高い比率によって特徴づけられるＴ細胞の二分化に基づく歯周病のモデルが記載され、疾患の進行性病変におけるＴＨ２細胞の役割が仮説されている、シーモア（Ｓｅｙｍｏｕｒ）Ｇ．Ｊ．ら著「歯周破壊の成分としての細胞免疫および過敏症（Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｓ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」、Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．２（１）（１９９６年）、ｐ．９６〜１０１。この報告は最近、バルトバ（Ｂａｒｔｏｖａ）らによる研究（「早期発症性歯周炎を有する患者およびその健常な兄弟姉妹におけるＴＨ１およびＴＨ２サイトカイン特徴（ＴＨ１ ａｎｄ ＴＨ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｏｎｓｅｔ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｉｂｌｉｎｇｓ）」、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．９（２）（２０００年）、ｐ．１１５〜１２０）によって裏づけられている。
発展されている異なる仮説は、多くの典型的なサイトカインを活性化するＴＨ１応答により、破骨細胞活性化の結果として骨吸収が生じうるということである。アッスマ（Ａｓｓｕｍａ）ら著「ＩＬ−１およびＴＮＦ拮抗薬は、実験歯周炎における炎症応答および骨喪失を抑制する（ＩＬ−１ ａｎｄ ＴＮＦ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）」、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６０（１９９８年）、ｐ．４０３〜４０９。
別の報告では、病的組織におけるＴＨ１型細胞の優勢と一致し、および存在する場合、ＴＨ２型細胞が適切な刺激下に上方制御されている累積的なサイトカインの特徴が歯周炎において確認されている。タケイチ（Ｔａｋｅｉｃｈｉ）ら著「病的ポケット形成を有する歯肉組織からのＴリンパ球のサイトカイン特徴（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｇｉｎｇｉｖａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｏｃｋｅｔｉｎｇ）」、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．、７９（８）（２０００年８月）、ｐ．１５４８〜１５５５）。ＣＤ４およびＣＤ８＋リンパ球は、ＴＨ１型およびＴＨ２型サイトカインメッセージを発現することが示された。
要するに、前記の報告では、歯周病発生の原因メカニズムに関する合意の相対的欠如、および疾患管理の医療的方法に対するコンセンサスの欠如が強調されている。
多くのイミダゾキノリンアミン化合物、イミダゾピリジンアミン化合物、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン化合物、イミダゾナフチリジンアミン化合物、オキサゾロキノリンアミン化合物、チアゾロキノリンアミン化合物、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン化合物が、強力な免疫調節性、抗ウイルス、および抗腫瘍（抗癌を含めて）活性を示し、ワクチンに対する保護的免疫系応答を増強するワクチン補助剤として有用であることも示されている。最近、これらＩＲＭ化合物の多くが、ＴＨ２免疫応答を抑制しうるとともに、ＴＨ１免疫応答を増強しうることがわかっている。例えば、参考によって本願明細書で全開示内容が援用される、米国特許第６，０３９，９６９号を参照。
歯周病の免疫学は議論の余地が残されているが、本発明者らはこのほど、免疫応答調節化合物による治療が歯周病患者には有利であり、基礎をなす感染症を治療しうることを発見した。具体的には、ＩＲＭ化合物による治療は、歯槽骨または歯周靭帯の破壊を減少しうる。歯周組織の破壊が開始する前の適切な時間に治療が行われる場合は、本発明を用いて患者の免疫応答を調節し、歯周病の臨床的徴候を有効に予防することもできる。したがって、ＩＲＭ組成物は、治療的および予防的な価値を有しうる。
「患者」は、ヒトおよび動物を含む。
本発明の方法において有用な医薬組成物には、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物が含まれる。好ましい組成物としては、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む免疫応答調節剤の群から選択される化合物が挙げられる。
好ましい免疫応答調節剤化合物には、以下の式Ｉ〜Ｖの１つによって規定される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類が含まれる：
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ11は、炭素原子が１〜１０個のアルキル、炭素原子が１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキルからなる群から選択され、アシルオキシ部分が炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルを含有し、前記ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル置換基が、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環で任意に置換され、但し、前記ベンゼン環が前記部分の２つによって置換されていると、前記部分は共に６個以下の炭素原子を含有し；
Ｒ21は、水素、炭素原子が１〜８個のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルからなる群から選択され、該ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環で任意に置換され、但し、前記ベンゼン環が前記部分の２つによって置換されていると、前記部分は共に６個以下の炭素原子を含有するとともに；
各Ｒ1は、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子が１〜４個のアルキルからなる群から独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、但し、ｎが２である場合は、前記Ｒ1の群が共に６個以下の炭素原子を含有する；
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ12は、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルケニルおよび２〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され、置換基が１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルおよび３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル；および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルによって置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ22は、水素、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルからなる群から選択され、ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環で任意に置換され、但し、前記ベンゼン環が前記部分の２つによって置換されていると、前記部分は共に６個以下の炭素原子を含有するとともに；
各Ｒ2は、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、および炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、但し、ｎが２である場合は、前記Ｒ2の群が共に６個以下の炭素原子を含有する；
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ23は、ハロゲン、炭素原子が１〜８個の直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルからなる群から選択され、ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環で任意に置換され、但し、前記ベンゼン環がかかる部分の２つによって置換されていると、その部分は共に６個以下の炭素原子を含有するとともに；
各Ｒ3は、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、および炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、但し、ｎが２である場合は、前記Ｒ3の群が共に６個以下の炭素原子を含有する；
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ14は、−ＣＨＲxＲyであって、ここでＲyが水素または炭素−炭素結合であり、但し、Ｒyが水素である場合、Ｒxは炭素原子が１〜４個のアルコキシ、炭素原子が１〜４個のヒドロキシアルコキシ、炭素原子が２〜１０個の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキルであって、ここでアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子、２−、３−、または４−ピリジルを含有し、但し、Ｒyが炭素−炭素結合である場合、ＲyとＲxは共に、炭素原子が１〜４個のヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるテトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ24は、水素、炭素原子が１〜４個のアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群から選択され、ここで置換基は、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、炭素原子が１〜４個の直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、および炭素原子が１〜４個を含有する直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択される；
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ15は、水素；１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル、および１〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分岐鎖アルキルであって、ここで置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルによって置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択される置換直鎖または分岐鎖アルキル；２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルケニルおよび２〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分岐鎖アルケニルであって、ここで置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルによって置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択される置換直鎖または分岐鎖アルケニル；炭素原子が１〜６個のヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が炭素原子が２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルからなる群から選択され；前記ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環で任意に置換され、但し、前記ベンゼン環が前記部分の２つによって置換されていると、前記部分は共に６個以下の炭素原子を含有し；
Ｒ25は、
Figure 2005519849
 式中、
ＲSおよびＲTは、水素、炭素原子が１〜４個のアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、炭素原子が１〜４個のヒドロキシアルキル、炭素原子が１〜４個のハロアルキル、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基がアルキルまたは炭素原子が１〜４個のヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルフォリノ、１−ピロリジノ、炭素原子が１〜４個のアルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ5は、水素、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択され；
および前記のいずれかの薬学上許容される塩。
好ましい６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンＩＲＭは、以下の式ＶＩによって規定される：
Figure 2005519849
 式中、ｍは、１、２、または３であり；
Ｒ16は、水素；炭素原子が３個、４個、または５個の環状アルキル；１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルおよび１〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分岐鎖アルキルであって、ここで置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルによって置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択される置換直鎖または分岐鎖アルキル；１〜１０個の炭素原子および１個以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロまたはクロロアルキル；２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルケニルおよび２〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分岐鎖アルケニルであって、ここで置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルによって置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択される置換直鎖または分岐鎖アルケニル；炭素原子が１〜６個のヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が炭素原子が２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル；但し、かかるアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基が、窒素原子に直接結合された完全な炭素置換炭素原子を有することはなく；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルからなる群から選択され；前記ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環で任意に置換され、但し、前記ベンゼン環が前記部分の２つによって置換されていると、該部分は共に６個以下の炭素原子を含有し；
−ＣＨＲxＲy
式中、
Ｒyは、水素または炭素−炭素結合であり、但し、Ｒyが水素である場合、Ｒxは炭素原子が１〜４個のアルコキシ、炭素原子が１〜４個のヒドロキシアルコキシ、炭素原子が２〜１０個の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキルであって、ここでアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子、２−、３−、または４−ピリジルを含有し、但し、さらにＲyが炭素−炭素結合である場合、ＲyとＲxは共に、炭素原子が１〜４個のヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるテトラヒドロフラニル基を形成し、
Ｒ26は、水素、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル、モルフォリノアルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルからなる群から選択され、ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、メチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群から選択される部分によってベンゼン環で任意に置換され；
ＲSおよびＲTが、水素、炭素原子が１〜４個のアルキル、フェニル、および置換基が、炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される置換フェニルからなる群から独立して選択される、−Ｃ（ＲS）（ＲT）（Ｘ）；
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、炭素原子が１〜４個のハロアルキル、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基がアルキルまたは炭素原子が１〜４個のヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、炭素原子が１〜４個のアルキルチオ、およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するモルフォリノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、フルオロ、クロロ、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル、および１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のフッ素または塩素原子を含有する直鎖または分岐鎖フルオロアルキルまたはクロロアルキルからなる群から選択され；
およびそれらの薬学上許容される塩。
好ましいイミダゾピリジンアミンＩＲＭ化合物は、以下の式ＶＩＩによって規定される：
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ17は、水素；ＲWが、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；およびフェニルエチルからなる群から選択される−ＣＨ2ＲW；および各ＲZが、独立して炭素原子が１〜６個の直鎖、分岐鎖、または環状アルキルである−ＣＨ＝ＣＲZＲZからなる群から選択され；
Ｒ27は、水素、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、メチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群から選択される部分によってベンゼン環で任意に置換され；およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するモルフォリノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ67およびＲ77は、水素および炭素原子が１〜５個のアルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ67およびＲ77が共に６個以下の炭素原子を含有し、さらにＲ77が水素である場合、Ｒ67は水素以外であり、Ｒ27は水素またはモルフォリノアルキル以外であり、Ｒ67が水素である場合は、Ｒ77およびＲ27は水素以外であり；
およびそれらの薬学上許容される塩。
好ましい１，２−架橋イミダゾキノリンアミンＩＲＭ化合物は、以下の式ＶＩＩＩによって規定される：
Figure 2005519849
 式中、
Ｚは、
ｐが１〜４である−（ＣＨ2）p−；
ａおよびｂが整数であり、ａ＋ｂが０〜３であり、ＲDが水素または炭素原子が１〜４個のアルキルであり、ＲEが、炭素原子が１〜４個のアルキル、ヒドロキシ、ＲFが炭素原子が１〜４個のアルキルである−ＯＲF、およびＲGおよびＲ’Gが炭素原子が独立して水素または炭素原子が１〜４個のアルキルである−ＮＲGＲ’Gからなる群から選択される−（ＣＨ2）a−Ｃ（ＲDＲE）（ＣＨ2）b−；および
ａおよびｂが整数であり、ａ＋ｂが０〜３であり、ＹがＯ、Ｓ、または−ＮＲJ−であって、ＲJが水素または炭素原子が１〜４個のアルキルである、−（ＣＨ2）ａ−（Ｙ）−（ＣＨ2）b−；からなる群から選択され、
およびｑが０または１であり、Ｒ8が炭素原子が１〜４個のアルキル、炭素原子が１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択され、
およびそれらの薬学上許容される塩。
適切なチアゾロ−およびオキサゾロ−キノリンアミンおよびピリジンアミン化合物は、式ＩＸの化合物を含む：
Figure 2005519849
 式中
Ｒ19は、酸素、イオウ、およびセレンからなる群から選択され；
Ｒ29は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ59）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ59）2；
−へテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−へテロシクリル
−アルケニル−Ｘ−へテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−へテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−へテロアリール、からなる群から選択され；
Ｒ39およびＲ49はそれぞれ独立して、
−水素；
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ59）2、であり；
または、これらをもとに、Ｒ39およびＲ49が縮合した
芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキル、または複素環式環を形成する場合、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ59−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および結合からなる群から選択され；
各Ｒ59は独立して、ＨまたはＣ1-8アルキルであり；
およびそれらの薬学上許容される塩。
適切なイミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジンＩＲＭ化合物は、以下の式ＸおよびＸＩのものである：
Figure 2005519849
 式中、
Ａは、＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝；または
＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり；
Ｒ110は、
−水素；
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1-20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｃ1-20アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −Ｃ1-20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていない、または置換されている、
−Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル；および
Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｘが結合であり；−Ｏ−または−ＮＲ310−およびＲ410がアリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；または置換されていない、または、
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1-20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｃ1-20アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −Ｃ1-20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＮＲ310−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-20アルキル；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている、
−Ｃ1-20アルキル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410または−Ｃ2-20アルケニル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410
または、Ｒ410が、次式
Figure 2005519849
 式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり；
Ｒ210が
−水素；
−Ｃ1-10アルキル；
−Ｃ2-10アルケニル；
−アリール；
−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10−アルキル；
−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ2-10アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ310）2；
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−へテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される
−Ｃ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ310は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
およびそれらの薬学上許容される塩。
Figure 2005519849
 式中、
Ｂは、−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−；−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−；
−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−または−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−であり；
Ｒ111は、
−水素；
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1-20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｃ1-20アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −Ｃ1-20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていない、または置換されている、
−Ｃ1-20アルキルまたはＣ2-20アルケニル；および
Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；Ｘが結合であり；−Ｏ−または−ＮＲ311−およびＲ411がアリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；または置換されていない、または、
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−Ｏ−Ｃ1-20アルキル；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｃ1-20アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −Ｃ1-20アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（Ｃ1-20アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＮＲ311−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-20アルキル
−Ｎ3；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＯＨ；および
−ＳＨ
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている、
−Ｃ1-20アルキル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411または−Ｃ2-20アルケニル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411
または、Ｒ411が、次式
Figure 2005519849
 式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり；
Ｒ211が
−水素；
−Ｃ1-10アルキル；
−Ｃ2-10アルケニル；
−アリール；
−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ1-10−アルキル；
−Ｃ1-10アルキル−Ｏ−Ｃ2-10アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ311）2；
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−へテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される
−Ｃ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ311は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
およびそれらの薬学上許容される塩。
追加の好ましい１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類およびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類としては、以下の式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶによって規定される化合物が挙げられる：
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ112は、Ｒ412がアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであり、そのそれぞれが、
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキニル；
−（アルキル）0-1−アリール；
−（アルキル）0-1−（置換アリール）；
−（アルキル）0-1−へテロアリール；
−（アルキル）0-1−（置換へテロアリール）；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−（置換アリール）；
−Ｏ−（アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−（置換ヘテロアリール）；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−（置換アリール）；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ312）2；
−ＮＲ312−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ハロアルキル；
−Ｏ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合、オキソ；
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていなくても、または置換されていてもよい、−アルキル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412または−アルケニル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412であり、または、Ｒ412が次式
Figure 2005519849
 式中、Ｒ512が、アリール、（置換アリール）、ヘテロアリール、（置換へテロアリール）、ヘテロシクリル、または（置換へテロシクリル）基であり；
Ｒ212は、
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−（置換アリール）；
−へテロアリール；
−（置換へテロアリール）；
−へテロシクリル；
−（置換へテロシクリル）；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ312）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ312）2；
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−（置換アリール）；
−ヘテロアリール；
−（置換ヘテロアリール）；
−へテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている
−アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ312は、水素；Ｃ1-10アルキル−へテロアリール；Ｃ1-10アルキル−（置換へテロアリール）；Ｃ1-10アルキル−アリール；Ｃ1-10アルキル−（置換アリール）、およびＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
ｖは、０〜４であり；
存在する各Ｒ12は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ113は、−アルキル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413または−アルケニル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413であり；
Ｒ413は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、またはアルケニルであり、そのそれぞれが、
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換へテロアリール；
−置換へテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0-1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313Ｒ313；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0-1−ＮＲ313−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合、オキソ
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていなくてもよく、または置換されていてもよく；
Ｒ213は、
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−へテロアリール；
−置換へテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ313）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ313）2；
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換へテロアリール；
−へテロシクリル；
−置換へテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−へテロアリール；および
−ＣＯ−（置換へテロアリール）
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている
−アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ313は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ513は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から選択され、またはＲ413およびＲ513は結合し、複素３〜７員環式または置換複素環式環を形成することができ；
ｖは、０〜４であり、存在する各Ｒ13は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
Figure 2005519849
 式中、
Ｒ114は、−アルキル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514-−Ｘ−Ｒ414または−アルケニル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514-−Ｘ−Ｒ414であり、
式中、
Ｙは、＝０または＝Ｓであり；
Ｘは、結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ2−であり；
Ｒ414は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、またはアルケニルであり、そのそれぞれが、
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−へテロアリール；
−へテロシクリル；
−置換アリール；
−置換へテロアリール；
−置換へテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0-1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0-1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0-2 −（アルキル）0-1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314Ｒ314；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0-1−ＮＲ314−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合、オキソ
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていなくてもよく、または置換されていてもよく；
但し、Ｘが結合である場合、Ｒ414は追加的に水素であることができ；
Ｒ214は、
−水素
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−へテロアリール；
−置換へテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ314）2；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ314）2；
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル；
−Ｎ3；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換へテロアリール；
−へテロシクリル；
−置換へテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−へテロアリール；および
−ＣＯ−（置換へテロアリール）
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている
−アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ314は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ514は、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から選択され、またはＲ414およびＲ514は結合し、複素３〜７員環式または置換複素環式環を形成することができ；
ｖは、０〜４であり、存在する各Ｒ14は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
およびそれらの薬学上許容される塩。
特に好ましい化合物としては、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（イミキモド）；４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（レシキモド）；２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロへキシル尿素；２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；および１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンが挙げられる。
これらの医薬組成物は、全身投与に適した形態、または罹患部位への局所送達に適した形態で提供することができる。後者の形態が現在、好ましい。これらの医薬組成物は、所定速度、所定持続時間、単独、または他の治療薬または予防薬、例えば、抗生物質、フッ化物起源等と併用して、治療部位へのＩＲＭ化合物の送達のために提供するように配合することができる。適切な賦形剤に薬剤を配合するために一般的に使用される成分を、その成分が組成物の機能または安定性を実質的に干渉することがないという条件で、必要に応じて組入れることができる。これらの医薬組成物に適した形態の比限定的な例としては、米国特許第５，９３９，０４７号および同第６，１２３，９５７号に開示されたような増強された粘度の製剤；米国特許第５，７８０，０４５号および同第５，７５０，１３４号、および国際公開第ＷＯ００／１９９８７号に開示されたような経粘膜パッチ；米国特許第５，５００，２２８号に開示されたようなマイクロカプセル；ペリオチップ（ＰｅｒｉｏＣｈｉｐ）（商標）（ペリオ・プロダクツ社（Ｐｅｒｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．）、イスラエル、エルサレム）より入手可能）において使用されるような架橋結合加水分解ゼラチンマトリックス；デンタルリンス剤および歯磨剤が挙げられる。香料、着色剤、界面活性剤、結合剤などの成分を必要に応じて使用することができる。
「治療部位」は、医薬組成物が患者に送達される部位を意味する。治療部位は通常、病変に隣接した局所部位であり、一般に、歯肉表面、歯周ポケット、または薬剤を上顎また下顎に送達しうる任意の他の部位を含む。組成物は通常、局所、または組成物を歯肉縁下腔（歯周ポケット）に配置することによって送達される。
本願明細書で用いられる「治療有効量」なる用語は、歯周病を予防し、減少し、逆転するのに十分なＩＲＭ化合物の量を意味する。歯周炎に対するＩＲＭ化合物の治療有効量は、特定の化合物の活性、投与される特定の組成物、送達の持続時間、投与の頻度、治療部位、および同時投与される他の治療薬などの状況によって変動する。
一般に、本発明を実施するために有用な医薬組成物は、医薬組成物の総重量を基準にして約０．００１％〜５．０％のＩＲＭを含有しうる。通常、組成物は、約０．０１％〜１％のＩＲＭ化合物を含有する。
ＩＲＭ化合物は、唯一の治療活性成分として、または抗生物質、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン；消毒薬、例えば、クロルヘキシジン；副腎皮質ステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン；非ステロイド抗炎症薬、例えば、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセンなど他の治療薬と組合わせて医薬組成物中に存在しうる。
投与の頻度および持続時間は、疾患の予防または治療の必要に応じて変動しうる。治療法としては、毎週少なくとも１回、毎週、通常２〜３回、または少なくとも１週間、通常２週間、およびある場合には、３〜４週間ほぼ毎日の投与が挙げられる。患者は、一般的な治療基準に従って再検査されうる。したがって、リコールは毎月、２か月ごと、および通常、３か月ごとに可能である。反復投与は必要に応じて提供されうる。
通常、ＩＲＭ化合物は、約１〜２４時間、通常、約１〜８時間、および一部の実施例では、約１〜３時間にわたる治療部位へのＩＲＭ化合物の送達のために、ゲル、カプセル、パッチ、生体分解性マトリックス等など一種の徐放製剤で適用することができる。状況によっては、一群のＩＲＭ化合物を、医師の自由裁量で、歯肉縁下配置、歯磨剤または口腔洗浄剤等の使用によるなど、直接投与によって提供しうることも予想される。
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態の特定の記述によって、本発明をさらに説明するために提供されている。しかし、これらの実施例は、発明の範囲を限定することは意図されていない。
実施例１
ＩＲＭによるマウスの治療
歯周炎をひき起こすことが知られている細菌を感染させたマウスにおける試験を行い、本疾患におけるＩＲＭの潜在的な有用性を判定した。
細菌培養の調製および維持
成人性歯周炎および非インスリン依存性糖尿病患者の歯肉縁下ポケットからのポルフィロモナス・ジンジバリスの分離株を用いた。この分離株をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（１０８０１ブルバール（Ｂｌｖｄ．）大学（マナッサス）、ＶＡ２０１１０−２２０９ＵＳＡ、ＡＴＣＣ受入番号５３９７７（Ａ７Ａ１−２８系）で沈着する。微生物を嫌気的ジャー（ベクトン・ディッキンソン・ミクロバイオロジー・システムズ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（メリーランド州、コッキーズビル）内で、ＰＲＡＳ（前還元嫌気的滅菌）ブルセラ寒天プレート（アナエローブ・システムズ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（カリフォルニア州、モーガンヒル）上の３７℃下、５％ＣＯ2、１０％Ｈ2、および８５％Ｎ2の雰囲気下に増殖させた。ブロス菌株をＢＨＴＳ培地で増殖させ、トリプチケース・ソイ（Ｔｒｉｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ）とブレイン・ハート・インフュージョン（Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）ブロスの５０％混合物を５％酵母エキス（Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ）（すべてベクトン・ディッキンソン・ミクロバイオロジー・システムズ製）、ヘミン１０μｇ／Ｌ、メタジオン１μｇ／Ｌ、および５％ウマ血清（シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（ミズーリ州、セントルイス）で補充した。種を毎週プレート上に移すことによって維持した。ＢＨＴＳ中１５％グリセロール中に対数増殖期の菌株を再懸濁し、数か月間−７０℃下に維持することによって凍結ストックを作製した。
ポルフィロモナス・ジンジバリスによるマウスの経口感染
在来のＢＡＬＢ／ｃ特異的病原体フリーマウス（チャールズ・リバー研究所（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ）（マサチューセッツ州、ウィルミントン））９０匹を１群約３０匹の３群に分けた。表１に示されているように、Ｉ群以外のＩＩ群およびＩＩＩ群を、以下に記載したようにＰ．ジンジバリスに感染させた。Ｉ群およびＩＩ群には以下に記載したようにＩＲＭ化合物を投与した。
Figure 2005519849
全マウスを、他の動物から離れてケージに収容された動物コロニーで維持した。全マウスを１２時間の明／暗サイクルで維持し、蒸留水を自由に与えた。実験内のマウスの性と年齢（各実験の開始時に１２〜１８週）をマッチさせた。
Ｉ〜ＩＩＩ群のマウスに対し、脱イオン化水中１パイント（約５００ｃｃ）当たり１０ｍｌのスルファメトキサゾール／トリメトプリムを実験前１０日間の後、抗生物質なしに４日間、自由に与えた。次いで、ＩＩ〜ＩＩＩ群のマウスを強制飼養によって、クラウセン（Ｋｌａｕｓｅｎ）ら著「ラットにおける歯周骨レベルを評価する２つの相補的方法（Ｔｗｏ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｂｏｎｅ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｒａｔｓ）」、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９７（１９８９年）、ｐ．４９４〜４９９に記載されたように、２〜４日の間隔で３回、２％カルボキシメチルセルロースを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１００μｌ中の生Ｐ．ジンジバリスの１０9コロニー形成単位に感染させた。
図２に示されているように、感染の２週間前には、被験動物のいずれにおいてもＰ．ジンジバリスの証拠はなく、これは感染まで継続した結果であった。感染後第１週目に収集された試料中のＰ．ジンジバリスの割合は、約２％に達した。以下を参照。実験の残部中には依然として２％〜５％のままであった。実験のどの時点でも、ＩＲＭ処置動物または無措置動物のＰ．ジンジバリスのレベル間に有意差は認められなかった。
感染マウスのプラークからの細菌の単離
滅菌微細ペーパーポイント（ジョンソン・アンド・ジョンソン・デンタル・プロダクツ社（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｄｅｎｔａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）（ニュージャージー州、イーストウィンザー））を用いて、全３群のマウスの臼歯から歯肉縁下プラーク試料を得た。ペーパーポイントを水１ｍｌ中に配置し、次いで、シェルブルン（Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ）ら著「歯肉縁下プラークにおけるバクテロイデス・フォーシンサスの定量化：イムノアッセイおよび定量的ポリメラーゼ連鎖反応法（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ ｉｎ ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ ｐｌａｑｕｅ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）」、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３９（２０００年）、ｐ．９７〜１０７に記載されているものと同様の定量的ＰＣＲによって、全細菌およびＰ．ジンジバリスについて試験した。
レシキモドによる処置
Ｉ群およびＩＩ群のマウスに対し、ＰＢＳ １００μｌ中のレシキモド（４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）１ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇのいずれかを７週間にわたり週２回、経口強制飼養によって投与した。処置開始後４３日目にマウスを屠殺した。
歯槽骨喪失の測定
マウスにおける骨喪失の研究のために開発された形態計測法によって、上顎臼歯周囲の骨喪失を評価した。べーカー（Ｂａｋｅｒ）Ｐ．Ｊ．ら著「ポルフィロモナス・ジンジバリスによる経口感染は免疫適格性および重篤な複合免疫不全マウスにおける歯槽骨喪失を誘発した（Ｏｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｖｅｏｌａｒ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ）」、Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．、３９（１２）（１９９４年１２月）、ｐ．１０３５〜１０４０。１５ｐ．ｓ．ｉ．（１．０５ｋｇ／ｃｍ2）下の沸騰水中５分間の処置後に顎を脱フレッシングし、３％過酸化水素中に一夜、浸漬し、空気乾燥させ、１％メチレンブルーで染色した。骨レベル、すなわち、上顎臼歯上のセメント質・エナメル質境界（ＣＥＪ）から歯槽骨頂までの距離を解剖顕微鏡（３０倍）下に測定した。マウス１匹当たり１４の骨レベル測定を行った。骨レベルの全測定を無作為に３回行った。部位当たりμｍでの水平骨レベルの値を、ビデオカメラで得られたＣＥＪから歯槽骨頂までの画像の較正ラインのコンピュータ分析によって得た。
結果
レシキモド処置動物においては、無処置動物よりも実質的に骨喪失が少なく（図３）、差はこのモデルに適切なレベルで有意であった（ｐ＜０．０１）。レシキモドの用量１ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｇ／ｋｇで処置した動物間の差は認められなかった。
興味深いことに、マウスの骨喪失の差または処置（または無処置）と相関する被験動物のＰ．ジンジバリスのレベル低下は認められなかった。これは、骨喪失の減少が一部の宿主応答の変化によるものであり、細菌の削減によるものではないことを示すが、それらは明らかに疾患を開始させるために必要とされる。
実施例２
ＩＲＭゲル組成物によるイヌにおける自然発生歯周病の治療
自然発生歯周病を有するイヌ１匹を、歯肉指数（観察によって評点０〜３）、出血指数（観察によって評点０〜３）、およびプロービング・デプス（ノース・カロライナ・プローブを用いて最も近いｍｍで測定）を含む臨床的徴候によって確認した。スケーリングおよびルートプレーニングの標準治療に加えて、以下に記載したように調製されたレシキモドを含有するゲル組成物で動物を治療した。治療効果は、罹患歯周囲の前記指数を測定する訓練を受けた試験官によって判定された。
ＩＲＭレシキモドを含有するＩＲＭゲル組成物の調製
プロピレングリコール（７００ｇ）およびＩＲＭレシキモド（４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、７．０ｇ）を１０００ｍＬのガラスビーカーに添加した。結果として生じる混合物を、レシキモドのすべてが溶解するまで攪拌しながら加熱（約５６℃）した。結果として生じる溶液をＲＯＳＳ ＬＤＭ−４ミキサーの混合ボールに添加した。トリアセチン（１１，９６３．０ｇ）を混合ボールに添加し、結果として生じる混合物を１０分間、３６ｒｐｍで混合した。コロイド二酸化シリコン（１，３３０．０ｇ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２０００、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（ドイツ、フランクフルト）製）を５部で添加した。各添加後、結果として生じる混合物を周囲圧力下に１〜２分間、３６ｒｐｍで、次いで真空（約１８Ｈｇ；４．０×１０4Ｐａ）下に約９分間、３６ｒｐｍで混合した。混合ボールおよび混合ブレードの側面を引っ掻いた。製剤を真空（約１７Ｈｇ；４．３×１０4Ｐａ）下に約１０分間、３６ｒｐｍで混合した。結果として生じるゲルは、０．０５％レシキモド、５．０％プロピレングリコール、９．５％コロイド二酸化シリコン、および８５．４５％トリアセチンを含んだ。
ＩＲＭゲル組成物による治療
動物を用量約１ｍｇ／ｋｇのキシラジンで鎮静化し、その歯を歯肉縁上および歯肉縁下プラークから除去した。歯周炎に罹患した歯をスケーリングし、ルートプレーニングしてプラークおよび歯石を超音波Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）（デンツプライ（Ｄｅｎｔｓｐｌｙ）（ペンシルバニア州、ヨーク））およびキュレットを用いて歯肉縁上（エナメル質）および歯肉縁下（歯根）からプラークおよび歯石を除去した。キャビトロン（Ｃａｖｉｔｒｏｎ）を用いて総細片を除去し、キュレットを用いて歯根表面を滑らかにした。ルートプレーニングの結果得られるきれいで、滑らかな歯根表面により、治癒過程中の歯根表面への上皮および結合組織の付着が可能となる。
スケーリング処置中、歯石に沿って歯物質を除去する慎重な試みは行われなかった。ルートプレーニングを行い、残留包埋歯石をおよびセメント質部分を歯根から除去し、滑らかで硬い、きれいな表面を得た。スケーリングおよびルートプレーニングの主要な目的は、歯肉炎症を誘発する歯表面から物質、すなわち、プラーク、歯石、および変質セメント質を完全に除去することによって歯肉の健康を修復することである。スケーリングおよびルートプレーニングは、この実施例における個別の処置として行われなかった。スケーリングとルートプレーニング間の差は程度の問題でしかない。歯表面の性質は、歯根表面がスケーリングおよびプレーニングされる程度を決定する。
歯周炎病変のサイズに応じて、上記のように調製されたレシキモドゲル組成物約１０〜５０μｌを歯周炎に罹患した部位に適用した。ブラント２７ｇａ．針および組成物を充填した注射器を用いて各部位に隣接した歯周ポケットに組成物を配置した。この実施例では、ゲルの１回投与を用いた。
処置後、ヨヒンビンを約０．１ｍｇ／ｋｇで動物に投与し、鎮静を逆転し、動物をそのケージに戻した。
臨床的測定
治療時点で測定した指数について、週１回の間隔でポケットを検査した。１ｍｍ間隔でマークされている標準のノースカロライナ歯周プローブを用いて、付着の喪失の測定を行った。直径約１ｍｍであるプローブを基部への歯周ポケットに挿入した。ポケットの深さ（ＰＤ）を記録し、プローブを引き出した。プローブの深さをこの時点で記録した。同時に、歯肉指数（ＧＩ）として、歯肉組織の赤みの測定値（０＝赤みなし〜３＝非常に赤い、膨張）を、ポケットのプロービングに対する出血傾向の測定値である出血指数（ＢＩ）（０＝出血なし〜３＝実質的な出血）といっしょに記録した。これらはすべて、ヒト歯周病を評価するための歯科医業における標準の測定である。
結果
図４ａおよび４ｂを参照すると、歯の機械的清浄の結果として、ＰＤ、ＢＩ、ＧＩにおける全体にわたる改善が認められた（ベースライングラフの左側パネル（図４ａ）と処置後２週間グラフ（図４ｂ）を比較）。無処置部位に比べ処置部位のＢＩおよびＧＩにおける改善が認められたが、これは統計的に有意である（ｐ＜０．０１）。（処置後２週間グラフの左側と右側のパネルを比較、図４ｂ）。これは、ＩＲＭ処置によるものである。
無処置部位に比べ処置部位のＰＤの有意差は認められなかった（処置後２週間グラフの左側と右側のパネルを比較、図４ｂ）。本発明者らの考えでは、これは２週間が歯付着細胞装置を再構築するには不十分な処置後時間であることによる。
試験は最終試験ではないため、骨喪失は判定されなかった。
実施例３
経粘膜パッチを含有するＩＲＭによるヒト患者における慢性成人性歯周病の治療
慢性成人性歯周病に罹患したヒト患者は、通常、ＢＩ、ＧＩ、プロービングデプスを含む臨床的徴候によって確認することができる。そのヒトを、スケーリングおよびルートプレーニングの標準の治療に加えて、以下の実施例４に記載したように調製されたＩＲＭを含有する経粘膜パッチで治療することができる。
患者の歯は、歯肉縁上プラークを清浄することができる。例えば、超音波キャビトロン（Ｃａｖｉｔｒｏｎ）およびキュレットなど、周知の器具を用いて、歯肉縁上および歯肉縁下の歯の表面から歯周炎に罹患した歯をスケーリングし、ルートプレーニングしてプラークおよび歯石を除去することができる。キャビトロン（Ｃａｖｉｔｒｏｎ）を用いて総細片を除去し、キュレットを用いて歯根表面を滑らかにする。
歯周炎病変のサイズに応じて、パッチ当たり約０．０５〜１．０％のＩＲＭを含有し、例えば、以下の実施例４に記載したように調製された経粘膜パッチを歯周炎に罹患した部位に隣接した患者の歯肉に付着させることができる。経粘膜パッチは約１〜２４時間、歯肉に付着させたままにすることができる。通常の状況では、パッチは約１〜３時間付着させたままにする。パッチは３週間にわたって週２回適用することができる。治療完了後１か月、その後は３か月間隔で患者を再検査することができる。治療は必要に応じて反復することができる。
実施例４
ＩＲＭ４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含有する経粘膜パッチの調製
ＩＲＭ化合物４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール（レシキモド）を含む歯肉適用に適した経粘膜パッチを調製した。
イソオクチルアクリレート（２０．０３ｇ）、アクリル酸（１９．９８ｇ）、メトキシポリエチレングリコール５５０モノメタクリレート（１９．０７ｇ）、ポリエチレングリコール４００ジアクリレート（０．７２ｇ）、ポリアクリル酸（水中１７．５重量％のポリアクリル酸を含有する溶液５．７３ｇ）、ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）９７を２１．７８ｇ）、プロピレングリコール（１０．００）、水（２．８９ｇ）、レシキモド（０．１０ｇ）、および２−ヒドロキシ−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−メチル−１−プロパノン（０．５５ｇのＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９）をガラス瓶中に混合し、透明な液体組成物が得られるまで、プラットフォーム攪拌機で混合した。組成物は０．１０重量％のレシキモドを含んだ。
三層バッキングの不織ポリプロピレン側でウェット厚さ２５ｍｉｌ（６３５μｍ）で液体をナイフコーティングし、露出面を透明なポリエステル（１．５ｍｉｌ、３８μＭ）シリコンコート剥離ライナーで覆った。次いで、コーティング組成物をＵＶＡ光に８分間露出し、組成物を２６７７ｍＪ／ｃｍ2に総エネルギーに露出した。剥離ライナーを除去し、乾燥組成物の露出面をシリコンコートポリエステル剥離ライナーに積層した（５ｍｉｌ、１２７μＭ）。パッチ（２．０５ｃｍ2）を積層物から切り取った。
前記の詳細な説明および実施例から、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、本発明の方法における変更や変化をなしうることは明らかであろう。したがって、本発明の趣旨を逸脱しない変更や変化のすべては、請求の範囲およびその等価物の範囲内にある。
歯周の解剖学的構造を示す図である。 感染マウスのプラークにおけるポルフィロモナス・ジンジバリスの比率を示すグラフである。 感染マウスにおける骨喪失を示すグラフである。 処置前のイヌの出血指数、歯肉指数、およびプロービング・デプスを示すグラフである。 処置後２週間時点のイヌの出血指数、歯肉指数、およびプロービング・デプスを示すグラフである。

Claims (29)

  1. 歯周病の治療または予防のための医薬配合物の製造における免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物の使用であって、前記配合物が歯周病による罹患患者における歯周組織に直接適用される使用。
  2. 前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む免疫応答調節剤の群から選択される、請求項１に記載の使用。
  3. 前記ＩＲＭが、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール；２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロへキシル尿素；２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；および１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンからなる群から選択される、請求項２に記載の使用。
  4. 前記ＩＲＭが４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項３に記載の使用。
  5. 前記医薬配合物が、生体分解性マトリックス、ゲル、液体、マイクロカプセル、口内洗浄剤、ペースト、半固体、経粘膜パッチの形態、またはこれらの形態の組合せである、請求項１に記載の使用。
  6. 前記医薬配合物がゲル配合物である、請求項１に記載の使用。
  7. 前記医薬配合物が経粘膜パッチの形態である、請求項１に記載の使用。
  8. 前記医薬配合物が歯周ポケットへのゲル配合物の適用によって投与される、請求項６に記載の使用。
  9. 前記医薬配合物が患者の歯肉へのゲル配合物の適用によって投与される、請求項６に記載の使用。
  10. 前記医薬配合物が患者の歯肉への経粘膜パッチの適用によって投与される、請求項６に記載の使用。
  11. 前記経粘膜パッチが、総パッチ重量を基準にして、０．０５〜０．１％の前記ＩＲＭ化合物を含有する、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記経粘膜パッチが、患者の歯肉に約１〜３時間にわたって適用される、請求項１０に記載の使用。
  13. ２個以上の経粘膜パッチが患者の歯肉に適用される、請求項１０に記載の使用。
  14. 前記歯周組織が歯肉である、請求項１に記載の使用。
  15. 前記歯周病が歯周炎である、請求項１に記載の使用。
  16. 前記歯周炎が慢性成人性歯周炎である、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記歯周炎が早期発症性歯周炎である、請求項１５に記載の使用。
  18. 前記医薬配合物が、抗生物質、消毒薬、副腎皮質ステロイド、および非ステロイド抗炎症剤からなる群から選択される治療薬と同時投与される、請求項１に記載の使用。
  19. 歯周病の治療のための医薬配合物の製造における免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物の使用であって、前記配合物が歯周病による罹患患者における歯周組織に直接適用され、前記配合物が患者の免疫応答を調節する使用。
  20. 前記配合物が患者のＴＨ２免疫応答を調節する、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記配合物が患者のＴＨ１免疫応答を調節する、請求項１９に記載の使用。
  22. 前記医薬配合物が、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類を含む免疫応答調節剤の群から選択される免疫応答調節剤を含む、請求項１９に記載の使用。
  23. 前記ＩＲＭが、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール；２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロへキシル尿素；２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；および１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンからなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
  24. 前記免疫応答調節剤化合物が、４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項２３に記載の使用。
  25. 前記歯周組織が患者の歯周ポケットである、請求項１９に記載の使用。
  26. 前記歯周組織が患者の歯肉である、請求項１９に記載の使用。
  27. 前記歯周病が慢性成人性歯周炎である、請求項１９に記載の使用。
  28. 医薬配合物がゲルの形態である、請求項１９に記載の使用。
  29. 前記医薬配合物が経粘膜パッチの形態である、請求項１９に記載の使用。
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