NO329000B1 - Tioetersubstituerte imidazokinoliner - Google Patents

Tioetersubstituerte imidazokinoliner Download PDF

Info

Publication number
NO329000B1
NO329000B1 NO20042356A NO20042356A NO329000B1 NO 329000 B1 NO329000 B1 NO 329000B1 NO 20042356 A NO20042356 A NO 20042356A NO 20042356 A NO20042356 A NO 20042356A NO 329000 B1 NO329000 B1 NO 329000B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazo
amine
quinolin
butyl
mmol
Prior art date
Application number
NO20042356A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042356L (no
Inventor
Bryon A Merrill
Matthew R Radmer
Jason D Bonk
Jr Joseph F Dellaria
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of NO20042356L publication Critical patent/NO20042356L/no
Publication of NO329000B1 publication Critical patent/NO329000B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder imidazokinolinforbindelser som har en tioetergruppe i 1-posisjonen og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser. Forbindelsene kan benyttes som immunmodulerende midler for induksjon av cytokinbiosyntese i dyr og ved behandlingen av sykdommer, innbefattet virus sykdommer og neoplastiske sykdommer.
Den første pålitelige rapporten vedrørende l//-imidazo[4,5-c]kinolinringsystemet, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) beskriver syntesen av l-(6-metoksy-8-kinolinyl)-2-metyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin for mulig anvendelse som et antimalariamiddel. Senere ble syntese av forskjellige substituerte \ H-imidazo[4,5-c]kinoliner rapportert. For eksempel syntetiserte Jain et al., J. Med. Chem. 11. sidene 87-92 (1968) forbindelsen l-[2-(4-piperidyl)etyl]-l#-imidazo[4,5-c]kinolin som et mulig antikonvulsjonsmiddel og hjerte/karmiddel. Videre har Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) rapportert flere 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner, og Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) har rapportert visse 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner.
Visse li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og 1- og 2-substituerte derivater derav ble senere funnet å være anvendbare som antivirusmidler, som bronkodilatorer og som immunmodulerende midler. Disse beskrives blant annet i U.S. patentskriftene nr. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; og 5,389,640 som alle inkorporeres heri ved referanse. Teknikkens stand er også beskrevet i NO 19933069 og WO 9502598.
Det er fortsatt interesse for imidazokinolinringsystemet.
Visse lH-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminer, lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminer og lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer med en eterholdig substituent i 1-posisjonen er kjente. Disse beskrives i US patentskriftene nr. 5,268,376; 5,389,640; og 5,494,916; samtWO 99/29693.
Til tross for disse forsøkene på å påvise sammensetninger som er anvendbare som immunresponsmodifiserende midler, er det et fortsatt behov for forbindelser som har evnen til å modulere immunresponsen ved induksjon cytokinbiosyntese eller ved andre mekanismer.
Man har nå funnet en ny klasse av forbindelser som er anvendbare for induksjon av cytokinbiosyntese i dyr. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer følgelig imidazokinolin-4-amin- og tetrahydroimidazokinolin-4-aminforbindelser som har en tioeterholdig substituent i 1-posisjonen. Forbindelsene er definert ved formel (I) og
(II) som defineres i mer detalj nedenfor. Disse forbindelsene har felles den generelle strukturformelen:
hvori X, Z, Ri, R2 og R er som definert heri for hver klasse av forbindelser med formlene (I) og (II).
Forbindelsene med formlene (1) og (II) er anvendbare som
immunresponsmodifiserende midler på grunn av deres evne til å indusere cytokinbiosyntese og på annet vis modulere immunresponsen ved tilførsel til dyr. Dette gjør forbindelsene anvendbare ved behandlingen av en rekke forskjellige tilstander, for eksempel virussykdommer og tumorer som reagerer på slike endringer i immunresponsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder de immunresponsmodifiserende forbindelsene, og disse kan benyttes i fremgangsmåter for induksjon av cytokinbiosyntese i et dyr, behandling av en virusinfeksjon i et dyr og/eller behandling av en neoplastisk sykdom i et dyr ved tilførsel av en forbindelse med formel (I) eller (II) til dyret.
Som nevnt tidligere, har man funnet visse forbindelser som induserer cytokinbiosyntese og modifiserer immunresponsen i dyr. Slike forbindelser er representert ved formlene (I) og (II) som vist nedenfor.
Imidazokinolinforbindelser ifølge oppfinnelsen som har en tioetergruppe i 1-posisjonen er representert ved formel (I):
hvori
X er -CHR.3-, -CHR3-alkyl eller -CHR3-alkenyl;
Z er -S-, -SO- eller -S02-;
Ri er valgt fra gruppen bestående av: - alkyl; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl; - alkenyl; - R4-aryl; - R4-heteroaryl; - Rt-heterosyklyl;
R2 er valgt fra gruppen som består av: - hydrogen; - alkyl; - alkenyl; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl; - alkyl-Y-alkyl; - alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; og
- alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av: - OH; - halogen; -N(R3)2; - CO-N(R3)2; - CO-Ci.io alkyl; - CO-O- Ci-io alkyl; -N3; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl;
- CO-aryl; og
- CO-heteroaryl;
hver R3 er uavhengig av de andre H eller Cmo alkyl;
R4 er alkyl eller alkenyl;
hver Y er uavhengig av de andre -O- eller -S(0)o-2-;
n er fra 0 til 4; og
hver R er uavhengig av de andre valgt fra gruppen som består av Cj.io alkyl, Cmo alkoksy, hydroksy, halogen og trifluormetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen omfatter også tetrahydroimidazokinolinforbindelser som bærer en tioeterholdig substituent i 1-posisjonen. Slike tetrahydroimidazokinolinforbindelser er representert ved formel (II):
hvori:
X er -CHR3-, -CHR3-alkyl eller -CHR3-alkenyl;
Z er -S-, -SO- eller -S02-;
Ri er valgt fra gruppen som består av: - alkyl;
- aryl
- heteroaryl; - heterosyklyl; - alkenyl; - R4-aryl;
- R4-heteroaryl; og
- R4-heterosyklyl;
R2 er valgt fra gruppen som består av: - hydrogen; - alkyl; - alkenyl; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl; - alkyl-Y-alkyl; - alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; og
- alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: -OH; - halogen; -N(R3)2; - CO-N(R3)2; - CO-Cio alkyl; - CO-O-Ci.10 alkyl; -NR3; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl;
- CO-aryl; og
- CO-heteroaryl;
hver R3 er uavhengig av hverandre H eller Cmo alkyl;
R4 er alkylen eller alkenylen;
Y er -O- eller -S(O)0.2-;
n er fra 0 til 4; og
hver foreliggende R uavhengig av de andre er valgt fra gruppen som består av Cmo alkyl, Cmo alkoksy, hydroksy, halogen og trifluormetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremstilling av forbindelsene
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som vist på reaksjonsskjema I, hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor.
I trinn (1) i reaksjonsskjema I får et 4-klor-3-nitrokinolin med formel X reagere med et amin med formel HO-X-NH2, noe som gir et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XI. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette aminet til en løsning av en forbindelse med formel X i et egnet løsemiddel så som for eksempel kloroform eller diklormetan i nærværet av trietylamin og om ønskelig under oppvarming. Mange kinoliner med formel X er kjente forbindelser (se for eksempel U.S. patentskrift nr. 4,689,338 og referanser som siteres deri). Mange aminer med formel HO-X-NH2 er kommersielt tilgjengelige, andre kan lett fremstilles ved anvendelse av kjente synteseveier.
I trinn (2) i reaksjonsskjema I, kloreres et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XI for erholdelse av et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XII. Konvensjonelle kloreringsmidler kan anvendes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å blande en forbindelse med formel XI med tionylklorid i et egnet løsemiddel, for eksempel diklormetan. Reaksjonen kan utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming. Alternativt kan reaksjonen kjøres uten løsemiddel.
I trinn (3) i reaksjonsskjema I, reduseres et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XII for erholdelse av et kinolin-3,4-diamin med formel XIII. Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av en konvensjonell heterogen
hydrogeneringskatalysator som platina på karbon. Reaksjonen kan enkelt utføres i et Parrapparat i et egnet løsemiddel så som for eksempel toluen.
I trinn (4) i reaksjonsskjema I, får et kinolin-3,4-diamin med formel XIII reagere med en karboksylsyre eller en ekvivalent derav for erholdelse av et l//-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XIV. Egnede karboksylsyreekvivalenter omfatter ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksyl syren eller dens ekvivalent velges slik den vil gi den forønskede R2-substituenten i en forbindelse med formel XIV. For eksempel vil trietylortoformat i en forbindelse hvor R2 er hydrogen, mens trimetylortovalerat vil gi en forbindelse hvor R2 er butyl. Reaksjonen kan kjøres i fraværet av et løsemiddel eller i et inert løsemiddel så som toluen. Reaksjonen utføres under tilstrekkelig oppvarming til at eventuelle alkoholer eller vann som dannes som biprodukt i reaksjonen avdampes. Om ønskelig kan en katalysator så som pyridinhydroklorid inngå.
Alternativt kan trinn (4) utføres ved (i) å la diaminet med formel XIII reagere med et acylhalid med formel R2C(0)C1 eller R2C(0)Br fulgt av (ii) syklisering. I del (i) tilsettes acylhalidet til en løsning av diaminet i et egnet løsemiddel, for eksempel pyridin. Reaksjonen kan utføres ved omgivelsestemperatur. I del (ii) oppvarmes produktet fra del (i) i pyridin i nærværet av pyridinhydroklorid.
I trinn (5) i reaksjonsskjema I, oksideres et li/-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XIV for erholdelse av et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XV ved anvendelse av et konvensjonelt oksidasjonsmiddel som kan danne N-oksider. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XIV i et egnet løsemiddel, for eksempel kloroform eller diklormetan, med 3-klorperoksybenzosyre ved omgivelsestemperatur.
I trinn (6) i reaksjonsskjema I, amineres et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XV for erholdelse av et l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amid med formel XVI. Trinn (6) omfatter (i) å la en forbindelse med formel XV reagere med et acyleringsmiddel fulgt av (ii) reaksjon mellom produktet og et amineringsmiddel. Del (i) i trinn (6) omfatter å la et N-oksid med formel XV reagere med et acyleringsmiddel. Egnede acyleringsmidler omfatter alkyl- eller arylsulfonylklorider (for eksempel benzensulfonylklorid, metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid). Arylsulfonylklorider foretrekkes. Para-toluensulfonylklorid er mest foretrukket. Del (ii) i trinn (6) omfatter å la produktet fra del (i) reagere med et overskudd av et amineringsmiddel. Egnede amineringsmidler omfatter ammoniakk (for eksempel i form av ammoniumhydroksid) og ammoniumsalter (for eksempel ammoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat, ammoniumfosfat). Ammoniumhydroksid foretrekkes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppløse N-oksidet med formel XV i et inert løsemiddel som diklormetan eller kloroform, tilsette amineringsmiddelet til løsningen og så langsomt tilsette acyleringsmiddelet.
I trinn (7) i reaksjonsskjema I, får et l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVI reagere med en forbindelse med formel Ri-SNa for erholdelse av et 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII som er en undergruppe av formel I. Reaksjonen kan utføres ved å blande en forbindelse med formel XVI med en forbindelse med formel RjSNa i et egnet løsemiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen kan utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming (60-80°C). Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. 1 trinn (8) i reaksjonsskjema I, oksideres et lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII ved anvendelse av et konvensjonelt oksidasjonsmiddel for erholdelse av et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVIII som er en undergruppe av formel I. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XVII i et egnet løsemiddel som for eksempel kloroform eller diklormetan med 3-klorperoksybenzosyre ved omgivelsestemperatur. Oksidasjonsgraden kontrolleres ved å justere mengden av 3-klorperoksybenzosyre som anvendes i reaksjonen, det vil si at anvendelse av tilnærmet 1 ekvivalent vil gi sulfoksidet, mens anvendelse av 2 ekvivalenter vil gi sulfonet. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge reaksjonsskjema II hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor.
I trinn (1) i reaksjonsskjema II, får et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XII reagere med en forbindelse med formel RiSNa ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (7) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XIX. I trinn (2) i reaksjonsskjema II, reduseres et 3-nitrokinolin-4-amin med formel XIX ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (3) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et kinolin-3,4-diamin med formel XX.
I trinn (3) i reaksjonsskjema II, sykliseres et kinolin-3,4-diamin med formel XX ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (4) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et li/-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXI.
I trinn (4) i reaksjonsskjema II, oksideres et li/-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXI for erholdelse av et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XXII ved anvendelse av et konvensjonelt oksidasjonsmiddel. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XXI i et egnet løsemiddel som for eksempel kloroform eller diklormetan ved minst 3 ekvivalenter av 3-klorperoksybenzosyre ved omgivelsestemperatur.
I trinn (5) i reaksjonsskjema II, amineres et l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XXII ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (6) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVIII som er en undergruppe av formel I. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge reaksjonsskjema III hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor.
I trinn (1) i reaksjonsskjema III blir, beskyttes en 3-nitro-4-aminokinolin-l-ylalkohol med formel XI med en førf-butyldimetylsilylgruppe ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. Fortrinnsvis blandes en forbindelse med formel XI med et ter/-butyldimetylsilylklorid i et egnet løsemiddel som for eksempel kloroform, i nærværet av trietylamin og en katalytisk mengde av 4-dimetylaminopyridin.
I trinn (2) i reaksjonsskjema III, reduseres en beskyttet 3-nitro-4-aminokinolin-l-ylalkohol med formel XXIII ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (3) i reaksjonsskjema I for erholdelse av en beskyttet 3,4-diaminokinolin-l-ylalkohol med formel XXIV.
I trinn (3) i reaksjonsskjema III, sykliseres en beskyttet 3,4-diaminokinolin-l-ylalkohol med formel XXIV ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (4) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et l/f-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXV.
I trinn (4) i reaksjonsskjema III, oksideres et l#-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXV ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (5) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XXVI.
I trinn (5) i reaksjonsskjema III, amineres et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XXVI ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (6) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXVII.
I trinn (6) i reaksjonsskjema III, fjernes beskyttelsesgruppen fra et liWmidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXVII for erholdelse av et l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXVIII. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XXVII i et egnet løsemiddel som for eksempel tetrahydrofuran med tetrabutylammoniumfluorid. Noen forbindelser med formel XXVIII er kjente, se for eksempel Gerster, U.S. patentskrift nr. 4,689,338 og Gerster et al., U.S. patentskrift nr. 5,605,899.
I trinn (7) i reaksjonsskjema III, klorineres et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXVIII ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter for erholdelse av et l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVI. En forbindelse med formel XXVIII kan oppvarmes med tionylklorid uten løsemiddel tilstede. Alternativt kan fosforoksyklorid tilsettes på kontrollert måte til en løsning av en forbindelse med formel XXVIII i et egnet løsemiddel som for eksempel N,N-dimetylformamid i nærværet av trietylamin.
Trinnene (8) og (9) i reaksjonsskjema III kan utføres på samme måte som trinnene (7) og (8) henholdsvis i reaksjonsskjema I. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema IV hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor og BOC er terf-butoksykarbonyl.
I trinn (1) i reaksjonsskjema IV, beskyttes hydroksygruppen 6,7,8,9-tetrahydro-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-ylalkohol med formel XXIX med en tert-butyldimetylsilylgruppe ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (1) i reaksjonsskjema III. Forbindelser med formel XXIX er kjente eller kan fremstilles ved anvendelse av kjente syntesefremgangsmåter, se for eksempel Nikolaides et al., U.S. patentskrift nr. 5,352,784 og Lindstrom, U.S. patentskrift nr. 5,693,811 og referanser som siteres i disse.
I trinn (2) i reaksjonsskjema IV, beskyttes aminogruppen i et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXX ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter for erholdelse av et beskyttet li/-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXXI. Fortrinnsvis behandles en forbindelse med formel XXX med di- tert-butyldikarbonat i et egnet løsemiddel som for eksempel tetrahydrofuran, i nærværet av trietylamin og 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur (60°C).
I trinn (3) i reaksjonsskjema IV, fjernes den beskyttende tert-butyldimetylsilylgruppen fra en forbindelse med formel XXXI ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (6) i reaksjonsskjema III for erholdelse av en \ H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-ylalkohol med formel XXXII.
I trinn (4) i reaksjonsskjema IV, overføres en li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-ylalkohol med formel XXXII til et metansulfonat med formel XXXIII. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XXXII i et egnet løsemiddel, for eksempel diklormetan, med metansulfonylklorid i nærværet av trietylamin. Reaksjonen kan
utføres ved redusert temperatur (-10°C).
I trinn (5) i reaksjonsskjema IV, får et metansulfonat med formel XXXIII reagere med en tiol med formel RiSH for erholdelse av en tioeter med formel XXXIV. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XXXIII i et egnet løsemiddel som for eksempel N,N-dimetylformamid med tiolen i nærværet av trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur (80°C).
I trinn (6) i reaksjonsskjema IV, fjernes de beskyttende tert-butoksykarbonylgruppene ved hydrolyse under sure betingelser for erholdelse av et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXXV som er en undergruppe av formel II. Fortrinnsvis behandles en løsning av en forbindelse med formel XXXIV i et egnet løsemiddel som for eksempel diklormetan ved omgivelsestemperatur med en løsning av saltsyre i dioksan. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (7) i reaksjonsskjema IV, oksideres en tioeter med formel XXXV ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (8) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et sulfon eller sulfoksid med formel XXXVI som er en undergruppe av formel II. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som vist på reaksjonsskjema V hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor.
I trinn (1) i reaksjonsskjema V, kloreres en 6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-ylalkohol med formel XXIX ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (7) i reaksjonsskjema III for erholdelse av en forbindelse med formel XXXVII.
I trinn (2) i reaksjonsskjema V, får en forbindelse med formel XXXVII reagere med en forbindelse med formel Ri-SNa ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (7) i reaksjonsskjema I for erholdelse av en tioeter med formel XXXV som er en undergruppe av formel II. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (3) i reaksjonsskjema V, oksideres en tioeter med formel XXXV ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (8) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et sulfon eller sulfoksid med formel XXXVI som er en undergruppe av formel II. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge reaksjonsskjema VI hvor R, Ri, R2, X, Z og n er som definert ovenfor.
I reaksjonsskjema VI, reduseres et l#-imidazo[4,5-c]kinolin med formel I for erholdelse av et 6,7,8,9-tetrahydro-l#-imidazo[4,5-c]kinolin med formel II. Reduksjonen utføres ved å oppløse en forbindelse med formel I i trifluoreddiksyre, tilsette en katalytisk mengde av platina(IV)oksid og så utsette blandingen for hydrogentrykk. Reaksjonen kan med fordel utføres i et Parrapparat. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge reaksjonsskjema VII hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor og Ph er fenyl.
I trinn (1) i reaksjonsskjema VII, kloreres et 2,4-dihydroksy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXVIII ved anvendelse av konvensjonelle klorineringsmidler for erholdelse av et 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXIX. Fortrinnsvis blandes en forbindelse med formel XXXVIII med fosforoksyklorid og oppvarmes. Noen 2,4-dihydroksy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinoliner med formel XXXVIII er kjente, mens andre kan fremstilles ved anvendelse av kjente syntesefremgangsmåter, se for eksempel Nikolaides et al., U.S. patentskrift nr. 5,352,784 og referansene som siteres deri.
I trinn (2) i reaksjonsskjema VII, får et 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXIX reagere med et amin med formel HO-X-NH2 for erholdelse av et 2-klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXX. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette aminet til en løsning av en forbindelse med formel XXXIX i et egnet løsemiddel som for eksempel N,N-dimetylformamid i nærværet av trietylamin og om ønskelig under oppvarming.
I trinn (3) i reaksjonsskjema VII, får et 2-klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXX reagere med natriumfenoksid for erholdelse av et 3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXXI. Fenol får reagere med natriumhydrid i et egnet løsemiddel som for eksempel 1,2-dimetoksyetan for dannelse av fenoksidet. Fenoksidet får så reagere med en forbindelse med formel XXXX ved forhøyet temperatur.
I trinn (4) i reaksjonsskjema VII, kloreres et 3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXXI ved anvendelse av konvensjonelle klorineringsmidler for erholdelse av et 3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXXII. Fortrinnvis får N-klorsuccinimid reagere med trifenylfosfin i et egnet løsemiddel som for eksempel tetrahydrofuran for dannelse av fosfinokloridet som så får reagere med en forbindelse med formel XXXXI.
I trinn (5) i reaksjonsskjema VII, reduseres et 3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXXII ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter for erholdelse av et 3-amino-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXXIII. En foretrukket fremgangsmåte omfatter in situ dannelse av NiiB. Natriumborhydrid tilsettes til en blanding av nikkel(Il)kloridheksahydrat og en forbindelse med formel XXXXII i 50/50 metanol/kloroform.
I trinn (6) i reaksjonsskjema VII, sykliseres et 3-amino-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin med formel XXXXIII ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (4) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-li7-imidazo[4,5-c]kinolin med formel III.
I trinn (7) i reaksjonsskjema VII, får et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//- imidazo[4,5-c]kinolin med formel III reagere med en forbindelse med formel RiSNa for erholdelse av et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-6,7,8,9-li/-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXXXIV som er en undergruppe av formel IV. Fortrinnsvis får en tiol med formel RjSH reagere med natriumhydrid i et egnet løsemiddel som for eksempel N,N-dimetylformamid for dannelse av anionet som så får reagere med en forbindelse med formel III.
I trinn (8a) i reaksjonsskjema VII, amineres et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-li/- imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXXXIV for erholdelse av et 6,7,8,9-tetrahydro-6,7,8,9-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXXV som er en undergruppe av formel II. Reaksjonen kan utføres ved å blande en forbindelse med formel XXXXIV med ammoniumacetat og oppvarme blandingen (ca 150°C). Om ønskelig kan reaksjonen utføres i en trykkjele. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.
I trinn (8b) i reaksjonsskjema VII, oksideres et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXXXIV ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (8) i reaksjonsskjema I for erholdelse av et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//- imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXXXV som er en undergruppe av formel IV.
I trinn (9) i reaksjonsskjema VII, amineres et 4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//- imidazo[4,5-c]kinolin med formel XXXXV ved anvendelse av fremgangsmåten i trinn (8a) for erholdelse av et 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXXVI som er undergruppe av formel II. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. Oppfinnelsen tilveiebringer også nye forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter ved syntesen av forbindelsene med formel II. Disse mellomproduktene har strukturformlene III og IV, som beskrives i mer detalj nedenfor.
En klasse mellomproduktforbindelser har formel III:
hvor:
X er -CHR3-, -CHR3-alkyl- eller -CHR3-alkenyl-;
R2 er valgt fra gruppen som består av:
- hydrogen; - alkyl; - alkenyl; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl; - alkyl-Y-alkyl; - alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; og
- alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av: -OH; - halogen; -N(R3)2; - CO-N(R3)2; - CO-Cmo alkyl; - CO-O-Ci-io alkyl; -N3; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl;
- CO-aryl; og
- CO-heteroaryl;
hver R3 er uavhengig av de andre H eller Cmo alkyl;
Y er -O- eller -S(O)0.2-;
n er fra 0 til 4; og
hver foreliggende R er uavhengig av de andre valgt fra gruppen som består av Cmo alkyl, Cmo alkoksy, hydroksy, halogen og trifluormetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen klasse av mellomprodukter har formelen IV:
hvor:
X er -CHR3-, -CHR3-alkyl- eller -CHR3-alkenyl-;
Z er -S-, -SO- eller -S02-;
Ri er valgt fra gruppen som består av. - alkyl; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl; - alkenyl; - R4-aryl;
- R/rheteroaryl; og
- R4-heterosyklyl;
R2 er valgt fra gruppen som består av: - hydrogen; - alkyl; - alkenyl; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl; - alkyl-Y-alkyl; - alkyl-Y-alkenyl;
- alkyl-Y-aryl; og
- alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av: -OH; - halogen; -N(R3)2; - CO-N(R3)2; - CO-Ci.io alkyl; - CO-O-Cmo alkyl; -N3; - aryl; - heteroaryl; - heterosyklyl;
- CO-aryl; og
- CO-heteroaryl;
hver R3 er uavhengig av de andre H eller Cmo alkyl;
R4 er alkylen eller alkenylen;
Y er -O- eller -S(O)0.2-;
n er fra 0 til 4; og
hver foreliggende R er uavhengig av de andre valgt fra gruppen som består av Cmo alkyl, Cmo alkoksy, hydroksy, halogen og trifluormetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som anvendt heri, omfatter begrepene "alkyl", "alkenyl" og forstavelsen "alk-" grupper med både rett kjede og forgrenet kjede samt sykliske grupper, det vil si sykloalkyl og sykloalkenyl. Dersom ikke annet er angitt, inneholder disse gruppene fra 1 til 20 karbonatomer, mens alkenylgruppene kan inneholde fra 2 til 20 karbonatomer. Foretrukne grupper har i alt opp til 10 karbonatomer. Sykliske grupper kan være monosykliske eller polysykliske og har fortrinnsvis fra 3 til 10 ringkarbonatomer. Eksempler på sykliske grupper innbefatter syklopropyl, syklopropylmetyl, syklopentyl, sykloheksyl og adamantyl.
I tillegg kan alkyl- og alkenyldelene av -X-grupper være usubstituerte eller substituerte med en eller flere substituenter valgt fra gruppene som består av alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl og heterosyklylalkyl.
Begrepet "haloalkyl" omfatter grupper som er substituert med ett eller flere halogenatomer, innbefattet perfluorinerte grupper. Dette gjelder også grupper som omfatter forstavelsen "halo-". Eksempler på egnede haloalkylgrupper er klormetyl, trifluormetyl og lignende.
Begrepet "aryl" som anvendt heri, omfatter karbosykliske aromatiske ringer eller ringsystemer. Eksempler på arylgrupper omfatter fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl og indenyl. Begrepet "heteroaryl" omfatter aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett heteroatom (for eksempel O, S eller N) i ringen. Egnede heteroarylgrupper omfatter furyl, tienyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, benzoksazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, kinoksalinyl, benzotiazolyl, naftyridinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, purinyl, kinazolinyl og så videre.
"Heterosyklyl" omfatter ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett heteroatom (for eksempel O, S eller N) i ringen og omfatter alle de fullt ut mettede og delvis umettede derivatene av de ovenfor nevnte heteroarylgruppene. Eksempler på heterosykliske grupper omfatter pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolinyl, isotiazolidinyl og lignende.
Aryl-, heteroaryl- og heterosyklylgruppene kan være usubstituerte eller substituerte med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen som består av alkyl, alkoksy, metylendioksy, etylendioksy, alkyltio, haloalkyl, haloalkoksy, haloalkyltio, halogen, nitro, hydroksy, merkapto, cyano, karboksy, formyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylalkoksy, arylalkyltio, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylalkoksy, heteroarylalkyltio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterosyklyl, heterosykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, haloalkylkarbonyl, haloalkoksykarbonyl, alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, aryltiokarbonyl, heteroaryltiokarbonyl, alkanoyloksy, alkanoyltio, alkanoylamino, arylkarbonyloksy, arylkarbonyltio, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino,
alkenylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino,
arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokarbonylamino og når det gjelder heterosyklyl, okso. Dersom andre grupper angis å være "substituerte" eller "om ønskelig substituerte", så kan også disse gruppene være substituert med en eller flere av de ovenfor angitte substituentene.
Visse substituenter er generelt foretrukket. For eksempel omfatter foretrukne X-grupper etylen og n-butylen, og foretrukne Ri-grupper er alkyl og aryl hvor fenyl eller substituert fenyl er en foretrukket arylgruppe. Fortrinnsvis foreligger ingen R-substituenter (det vil si at n er 0). Foretrukne R2-grupper omfatter hydrogen, alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer (det vil si metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl og syklopropylmetyl), metoksyetyl og etoksymetyl. Dersom de foreligger kan en eller flere av disse foretrukne substituentene foreligger i forbindelsene ifølge oppfinnelsen i enhver kombinasjon.
Oppfinnelsen omfatter forbindelsene som beskrives heri i alle deres farmasøytisk akseptable former innbefattet isomerer (for eksempel diastereomerer og enantiomerer), salter, solvater, polymorfe former og lignende. Spesielt er det slik at dersom en forbindelse er optisk aktiv, så omfatter oppfinnelsen spesifikt alle forbindelsenes enantiomerer så vel som rasemiske blandinger av enantiomerene.
Farmasø<y>tiske sammensetninger og biologisk aktivitet
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
Begrepet "en terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av forbindelsen som er tilstrekkelig til å indusere en terapeutisk virkning som for eksempel cytokininduksjon, antitumoraktivitet og/eller antiviral aktivitet. Selv om den nøyaktige mengden av den aktive forbindelsen som anvendes i en farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse vil variere ut fra faktorer som er kjente blant fagfolk, som for eksempel forbindelsens fysiske og kjemiske egenskaper, bærerstoffets egenskaper og det påtenkte doseringsskjemaet, forventes det at sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil inneholde en mengde av aktiv bestanddel som er tilstrekkelig til å gi en dose på fra tilnærmet 100 ng/kg til tilnærmet 50 mg/kg, fortrinnsvis fra tilnærmet 10 u,g/kg til tilnærmet 5 mg/kg av forbindelsen til individet. Alle konvensjonelle doseringsformer kan brukes, for eksempel tabletter, sugepiller, parenterale utforminger, siruper, kremer, salver, aerosolutforminger, transdermale plastere, transmukosale plastere og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilføres som det eneste terapeutiske middel i behandlingsskjemaet, eller de kan tilføres i kombinasjon med hverandre eller med andre aktive midler så som ytterligere immunresponsmodifiserende midler, antivirale midler, antibiotika og så videre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har blitt vist å indusere dannelsen av visse cytokiner i eksperimenter utført ifølge analysene som beskrives nedenfor. Disse resultatene viser at forbindelsene er anvendbare som immunresponsmodifiserende midler som kan modulere immunresponsen på en rekke forskjellige måter, noe som gjør dem anvendbare ved behandlingen av en rekke forstyrrelser.
Cytokiner hvis produksjon kan induseres ved tilførsel av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter generelt interferon-a (IFN-a) og/eller tumornekrosefaktor-a (TNF-a) så vel som visse interleukiner (IL). Cytokiner hvis biosyntese kan induseres ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 og IL-12 og en rekke andre cytokiner. Blant andre virkninger kan disse og andre cytokiner inhibere virusproduksjon og tumorcellevekst, noe som gjør forbindelsene anvendbare ved behandling av virussykdommer og tumorer.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å preferensielt indusere ekspresjonen av IFN-a i en populasjon av hematopoietiske celler som for eksempel PBMC (mononukleære celler fra perifert blod) som inneholder pDC2-celler (forløpere for dendrittcelletype 2) uten samtidig produksjon av signifikante mengder av inflammatoriske cytokiner. 1 tillegg til evnen til å indusere dannelse av cytokiner, påvirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen andre sider ved den iboende immunresponsen. For eksempel kan aktiviteten til naturlige dreperceller stimuleres, en virkning som kan skyldes cytokininduksjon. Forbindelsene kan også aktivere makrofager som i sin tur stimulerer utskillelse av nitrogenoksid og dannelsen av ytterligere cytokiner. Videre kan forbindelsene gi proliferasjon og differensiering av B-lymfocytter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også en virkning på den ervervede immunresponsen. Selv om det ikke antas å være noen direkte virkning på T-celler eller direkte induksjon av T-cellecytokiner, induseres for eksempel dannelsen av T-hjelper type 1 (Thl) -cytokinet IFN-y indirekte, og produksjonen av T-hjelper type 2 (Th2) -cytokinene IL-4, IL-5 og IL-13 inhiberes ved tilførsel av forbindelsene. Denne aktiviteten betyr at forbindelsene er anvendbare ved behandlingen av sykdommer hvori oppregulering av Thl-responsen og/eller nedregulering av Th2-responsen er ønskelig. I lys av evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å inhibere Th2-immunresponsen, forventes forbindelsene å være anvendbare ved behandlingen av atopiske sykdommer, for eksempel atopisk dermatitt, astma, allergi, allergisk rhinitt; systemisk lupus erytematose; som vaksineadjuvans for celleformidlet immunitet; og muligens som en behandlingsform for tilbakevendende soppsykdommer og klamydia.
De immunresponsmodifiserende virkningene av forbindelsene gjør dem anvendbare ved behandlingen av en rekke forskjellige tilstander. Grunnet deres evne til å indusere dannelsen av cytokiner så som IFN-a og/eller TNF-a, er forbindelsene spesielt anvendbare ved behandlingen av virussykdommer og tumorer. Denne immunmodulerende aktiviteten antyder at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved behandlingen sykdommer som for eksempel, men ikke begrenset til, virussykdommer som inkluderer kjønnsvorter; vanlige vorter; fotvorter; hepatitt B; hepatitt C; herpes simplex virus type I og type II; molluscum contagiosum; variola, særlig variola major; HIV; CMV; VZV; rhinovirus; adenovirus; influensavirus; og parainfluensavirus; intraepiteliske neoplasier så som intraepitelisk cervical neoplasi; humant papillomavirus (HPV) og assosierte neoplasier; soppsykdommer, for eksempel candida, aspergillus og kryptokokkmeningitt; neoplastiske sykdommer, for eksempel basalt cellecarcinom, hårcelleleukemi, Kaposis sarkom, nyrecellecarcinom, skvamøst cellecarcinom, myelogen leukemi, multippelt myelom, melanom, ikke-Hodgkins lymfom, kutant T-cellelymfom og andre kreftformer; parasittsykdommer som for eksempel pneumocystis carnii, kryptosporidiose, histoplasmose, toksoplasmose, trypanosominfeksjon og leishmaniasis; og bakterieinfeksjoner, for eksempel tuberkulose og mykobakterium avium. Ytterligere sykdommer eller tilstander som kan behandles ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter aktinisk keratose; eksem; eosinofili; essensiell trombocytemi; spedalskhet; multippel sklerose; Ommens syndrom; diskoid lupus; Bowens sykdom; bowenoid papulose; alopecia areata; inhibering av keloiddannelse etter kirurgiske inngrep og andre typer for postkirurgiske arr. I tillegg kan forbindelsene fremme eller stimulere sårheling, innbefattet heling av kroniske sår. Forbindelsene kan være anvendbare for behandling av opportunistiske infeksjoner og tumorer som opptrer etter suppresjon av celleformidlet immunitet, for eksempel hos pasienter med transplanterte organer, kreftpasienter og HIV-pasienter.
En mengde av en forbindelse som effektivt induserer cytokinbiosyntese, er en mengde som er tilstrekkelig til å få en eller flere celletyper som for eksempel
monocytter, makrofager, dendrittceller og B-celler til å danne en mengde av en eller flere cytokiner som for eksempel IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 og IL-12 som er høyere enn bakgrunnsnivået for slike cytokiner. Den nøyaktige mengden vil variere ifølge faktorer som er kjente inne faget, men forventes å være en dose på fra
tilnærmet 100 ng/kg til tilnærmet 50 mg/kg, fortrinnsvis fra tilnærmet 10 fig/kg til tilnærmet 5 mg/kg. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av en virusinfeksjon i et dyr og en fremgangsmåte for behandling av en neoplastisk sykdom i et dyr som omfatter tilførsel av en effektiv mengde av en forbindelse eller en sammensetning ifølge oppfinnelsen til dyret. En mengde som effektivt behandler eller inhiberer en virusinfeksjon, er en mengden som vil gi en reduksjon i en eller flere av virusinfeksjonens manifestasjoner, som for eksempel virussår, virusbelastningen, virusdannelseshastigheten og dødeligheten sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr. Den nøyaktige mengden vil variere ifølge faktorer som er kjente innen faget, men forventes å være en dose på fra tilnærmet 100 ng/kg til tilnærmet 50 mg/kg, fortrinnsvis fra tilnærmet 10 u,g/kg til tilnærmet 5 mg/kg. En mengde av en forbindelse som effektivt behandler en neoplastisk tilstand, er en mengde som vil gi en reduksjon av tumorstørrelse eller av antallet tumorfoci. Igjen vil den nøyaktige mengden ifølge faktorer som er kjente innen faget, men forventes å være en dose på fra tilnærmet 100 ng/kg til tilnærmet 50 mg/kg, fortrinnsvis fra tilnærmet 10 u-g/kg til tilnærmet 5 mg/kg.
Oppfinnelsen beskrives videre ved de følgende eksempler som kun gis som illustrasjoner som ikke på noen måte er ment å være begrensende.
Eksempel 1
2-butyl-l-[4-(fenyltio)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 4-klor-3-nitrokinolin (109,70 g, 525,87 mmol) og diklormetan (500 ml). Løsningen ble tilsatt trietylamin (79,82 g, 788,81 mmol) og 4-amino-l-butanol (46,87 g, 525,87 mmol) for dannelse av en homogen, mørkegul løsning. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter oppvarming under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningen ble avkjølt og så fordelt mellom kloroform og mettet vandig ammoniumklorid. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med kloroform (lx). De organiske lagene ble slått sammen og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 4-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (104,67 g, 400,60 mmol) som et mørkegult fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 4-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (5,0 g, 19,14 mmol), trietylamin (2,91 g, 28,71 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (3,75 g, 24,9 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,10 g) og kloroform (40 ml) for erholdelse av en mørkegul løsning. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Lagene ble separert og det organiske laget vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av iV-(4-{[^er^butyl(dirnetyl)silyl]oksy}butyl)-3-nitrokinolin-4-amin (6,05 g, 16,11 mmol) som et gulgrønt fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (CI) for Ci9H29N303Si m/z 376 (MH<+>), 342,210.
DelC
Et Parrapparat ble tilført iV-(4-{[før/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-3-nitrokinolin-4-amin (6,05 g, 16,11 mmol), 5 % platina på karbon (3,0 g) og toluen (32 ml). Beholderen ble plassert i en Parr ristemaskin og tilført hydrogen til et trykk på 3,5 kg/cm (50 psi). Etter 1 times rising ble mer katalysator (3,0 g) og toluen (15 ml) tilført, og beholderen ble tilført hydrogen til et trykk på 3,5 kg/cm (50 psi) under fortsatt omristing. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et foldefilter. Filterkaken ble vasket med toluen (50 ml) og filtratene slått sammen. Flyktige materialer ble fjernet under redusert trykk for erholdelse av jV-(4-{[ter/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)kinolin-3,4-diamin (5,57 g, 16,11 mmol) en mørk olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del D
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, N-( 4-{[ tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)kinolin-3,4-diamin (5,57 g, 16,11 mmol), trimetylortovalerat (5,23 g, 32,22 mmol) og toluen (47 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved betingelser som ga en langsom destillering for fjerning av biproduktet metanol. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter 15 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk for erholdelse av 2-butyl-l-(4-{[før/- butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (4,65 g, 11,30 mmol) som en tykk mørkebrun olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (CI) for C24H37N3OSi m/z 412 (MH<+>), 298.
Del E
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-(4-{[før/- butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (4,65 g, 11,30 mmol) og kloroform (57 ml). Fast 3-klorperbenzosyre (2,78 g, 12,43 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til løsning over et tidsrom på 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Mer 3-klorperbenzosyre (0,5 g, 2,9 mmol) ble tilsatt, og etter 30 minutter var utgangsmaterialet fullstendig forbrukt. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-butyl-l-(4-{[terf-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,83 g, 11,30 mmol) som en mørk olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del F
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-(4-{[/er^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (11,30 mmol) og vannfritt dimetylformamid (57 ml) under en nitrogenatmosfære. Fosforoksyklorid (1,91 g, 12,43 mmol) ble dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen for erholdelse av en homogen løsning etter fullstendig tilsetning. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur, og den ble så fordelt mellom diklormetan og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert og den organiske delen vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-butyl-4-klor-l-(4-klorbutyl)-l/f-imidazo[4,5-cjkinolin (3,65 g, 10,42 mmol) som et mørkebrunt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (CI) for C18H21CI2N3 m/z 350 (MH<+>), 314.
Del G
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-4-klor-l-(4-klorbutyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (1,18 g, 3,37 mmol), benzentiol (0,56 g, 5,05 mmol), trietylamin (0,68 g, 6,74 mmol) og dimetylformamid (15 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 80°C i 2,5 timer. HPLC-analyse viste intet utgangsmateriale og en 3:1 blanding av 2-butyl-4-klor-l-[4-(fenyltio)butyl]-l/7-imidazo[4,5-c]kinolin og 2-butyl-4-(fenyltio)-l-[l-(fenyltio)butyl]-li/- imidazo[4,5-c]kinolin. Løsningen ble avkjølt og så fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det organiske laget vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en 3:1 blanding av produktene angitt ovenfor (1,43 g). Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del H
En 3:1 blanding av 2-butyl-4-klor-l-[4-(fenyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin og 2-butyl-4-(fenyltio)-l-[l-(fenyltio)butyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (1,38 g) og en løsning av 7 % ammoniakk i metanol (30 ml) ble sammenblandet i en trykkjele og oppvarmet til 150°C. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter 5 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende restmaterialet ble omrørt i vann og gjort basisk (pH 10) med fast natriumkarbonat. Den vandige blandingen ble ekstrahert med kloroform (3x). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et gult krystallinsk fast stoff. Det faste stoffet (0,8 g) ble løst i etylacetat (50 ml) og brakt til tilbakeløp. Aktivert trekull (0,4 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter, hvoretter trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et foldefilter for erholdelse av en fargeløs løsning. Løsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat og heksaner for erholdelse av 2-butyl-l-[4-(fenyltio)butyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,51 g, 1,25 mmol) som hvite nåler, smeltepunkt 118-120°C.
Analyse: Beregnet for C24H28N4S: %C, 71,25; %H, 6,98; %N, 13,85. Funnet: %C, 71,12; %H, 6,81; %N, 13,62.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,16-7,30 (m, 6H), 8 6,46 (bs, 2H), 8 4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 1,95 (m, 2H), 8 1,75 (m, 4H), 8 1,43 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C24H28N4S m/z 405 (MH<+>), 282,241.
Eksempel 2
2-butyl-l-[2-(fenyltio)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminhydroklorid
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etanol (1,0 g, 3,47 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (1,62 g, 10,75 mmol), trietylamin (1,58 g, 15,62 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,1 g) og kloroform (30 ml) for erholdelse av en heterogen reaksjonsblanding. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved 60°C i 2 timer. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en 3:1 blanding av 2-butyl-l-(2-{[/er^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-butyl-A^[etrf-butyl(dimetyl)silyl]-1 -(2-{[^erN butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-17ir-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,79 g) som en mørkebrun olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, en 3:1 blanding av 2-butyl-l-(2-{[/er^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-butyl-iV-[?er^-butyl(dimetyl)silyl]-l-(2-{[/er/- butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,6 g) og en 1 M løsning av eddiksyre i diklormetan (85 ml) for erholdelse av en homogen løsning. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og saltløsning. Lagene ble separert og det organiske laget vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en mørkebrun olje. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/4/1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid [14,8 M i vann]) for erholdelse av 2-butyl-l-(2-{[rerr-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,24 g, 3,10 mmol) som en fargeløs olje.
DelC
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-(2-{[^er^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,83 g, 2,06 mmol), di-terf-butyldikarbonat (1,79 g, 8,24 mmol), trietylamin (0,52 g, 5,15 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,1 g) og vannfritt tetrahydrofuran (21 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 60°C i 2,5 timer, hvoretter reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,27 ml, 2,27 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et lysegult fast stoff. Dette materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av di(/er/-butyl) 2-butyl-l-
(2-hydroksyetyl)-6,7,8,9-tetrahy^
(0,55 g, 1,13 mmol) som en klar gummi.
Del D
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, di(terf-butyl) 2-butyl-l-(2-hydroksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ylimidodikarbonat (0,55 g, 1,13 mmol) og vannfritt diklormetan (11 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resulterende homogene løsningen ble avkjølt til -10°C i et metanol/isbad. Den avkjølte løsningen ble tilsatt trietylamin (0,23 g, 2,26 mmol) og metansulfonylklorid (0,19 g, 1,70 mmol). Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved -10°C i 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-{4-[bis(?er^-butoksykarbonyl)amino]-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl}etylmetansulfonat (0,61 g, 1,08 mmol) som et gummiaktig gult fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (CI) for C27H42N4O7S m/z 567 (MH<+>), 467, 367, 271.
Del E
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-{4-[bis(førf-butoksykarbonyl)amino]-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl}etylmetansulfonat (0,61 g, 1,08 mmol), benzentiol (0,21 g, 1,88 mmol), trietylamin (0,25 g, 2,43 mmol) og vannfritt dimetylformamid (11 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C for erholdelse av en mørkegul homogen løsning som ble innkubert ved 80°C i 2,5 timer, hvoretter reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Løsningen ble avkjølt og så fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en gul olje. Dette materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av di(terf)butyl 2-butyl-l-[2-(fenyltio)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ylimidodikarbonat (0,54 g, 0,93 mmol) som en lysegul olje. MS (CI) for C32H44N4O4S m/z 581 (MH<+>), 481,381,245.
Del F
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, di(ter/)butyl 2-butyl-l-[2-(fenyltio)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-ylimidodikarbonat (0,50 g, 0,86 mmol), en 4 M løsning av saltsyre i dioksan (5 ml) og diklormetan (5 ml). Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk for erholdelse av et gråhvitt fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra acetonitril for erholdelse av 2-butyl-l-[2-(fenyltio)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminhydroklorid (0,17 g, 1,30 mmol) som luftige hvite nåler, smeltepunkt 237-238°C. Analyse: Beregnet for C22H28N4S • (H20),/4 ■ (HC1)2: %C, 57,70; %H, 6,71; %N, 12,23. Funnet: %C, 57,62; %H, 6,57; %N, 12,41.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 7,81 (bs, 2H), 8 7,22-7,39 (m, 5H), 8 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 2,75 (m, 6H), 8 1,71 (m, 6H), 8 1,34 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C22H28N4S (H20),/4 (HC1)2 m/z 381 (MH<+>), 245, 137.
Eksempel 3
2-butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel I del E, ble 2-butyl-1 -(4-{[/err-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (16,0 g, 38,87 mmol) oksidert til 2-butyl-l-(4-{[^r/-but<y>l(dimet<y>l)sil<y>l]oks<y>}but<y>l)-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (16,61 g, 38,87 mmol) som ble isolert uten rensing som et lysebrunt fast stoff.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-(4-{[^e/,f-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (16,61 g, 38,87 mmol), 14,8 M løsning av ammoniumhydroksid i vann (75 ml) og kloroform (200 ml). Den hurtig omrørte løsningen ble porsjonsvis tilsatt p-toluensulfonylklorid (8,15 g, 42,76 mmol), noe som førte til en svak eksoterm. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et gråhvitt fast stoff. Materialet ble triturert med etyleter og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 2-butyl-l-(4-{[før/- butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (9,3 g, 21,80 mmol) som et fint hvitt pulver. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
DelC
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-(4-{[?erN butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (9,2 g, 21,56 mmol), en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (23,72 ml, 23,72 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) for erholdelse av en homogen lys oransje løsning. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time. Under omrøring ble vann (100 ml) tilsatt, noe som førte til en svak eksoterm. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk inntil et fast materiale ble utfelt fra løsningen. Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (20 ml) og aceton (20 ml) for erholdelse av et hvitt fast stoff, materialet ble triturert med etyleter (50 ml) og oppsamlet ved filtrering av erholdelse av 4-(4-amino-2-butyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butan-l-ol (6,12 g, 19,59 mmol) som et fint hvitt fast stoff, smeltepunkt 184-186°C.
Analyse: Beregnet for C18H24N4O: %C, 69,20; %H, 7,74; %N, 17,93. Funnet: %C, 69,05; %H, 8,02; %N, 18,03.
MS (CI) for C18H24N4O m/z 313 (MH<+>).
Del D
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 4-(4-amino-2-butyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butan-l-ol (7,3 g, 23,37 mmol), trietylamin (3,55 g, 35,06 mmol) og vannfritt dimetylformamid (93 ml) under en nitrogenatmosfære. Under omrøring ble løsningen dråpevis tilsatt fosforoksyklorid (3,94 g, 25,70 mmol), noe som førte til en eksoterm, for erholdelse av en mørkegul heterogen reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 60°C i 5 timer, hvor utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk for erholdelse av en mørkebrun olje. Materialet ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med kloroform (lx). De organiske lagene ble slått sammen og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av en 2:1 blanding av iV-[2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-yl]-A',A^-dimetylimidoformamid og 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,70 g) som et gråhvitt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del E
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, en 2:1 blanding av iV-[2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-yl]-Mi^-dimetylimidoformamid og 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,3 g), benzensulfinsyrenatriumsalt (1,67 g, 10,11 mmol) og vannfritt dimetylformamid (15 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 100°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 100°C i 90 timer, hvor utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Løsningen ble avkjølt og så fordelt mellom kloroform og vann. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en mørkegul gummi. Materialet ble løst i metanol (20 ml) og en 4 M løsning av saltsyre i dioksan (3,02 ml, 12,1 mmol). Den lyst oransje løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer, hvor reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk for erholdelse av en lysegul gummi. Materialet ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med kloroform (lx). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et lysegult fast stoff. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av et gråhvitt fast stoff. Det faste stoffet (0,63 g) ble løst i etylacetat (50 ml) og brakt til tilbakeløp. Aktivert trekull (0,6 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter. Trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et foldefilter for erholdelse av en fargeløs løsning. Løsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat og heksaner for erholdelse av 2-butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,37 g, 0,85 mmol) et hvitt luftig fast stoff, smeltepunkt 179-180°C. Analyse: Beregnet for C24H28N4O2S: %C, 66,03; %H, 6,46; %N, 12,83. Funnet: %C, 65,88; %H, 6,49; %N, 12,76.
<!>H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,82 (m, 2H), 8 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8 7,62 (m, 3H), 8 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8 6,45 (bs, 2H), 8 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 8 1,69-1,90 (m, 6H), 8 1,43 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C24H28N4O2S m/z 437 (MH<+>), 295.
Eksempel 4
2-butyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, en 2:1 blanding av iV-[2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-yl]-iV,JV-dimetylimidoformamid og 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (6,17 g), en 4 M løsning av saltsyre i dioksan (21,15 ml, 84,56 mmol) og metanol (200 ml) for erholdelse av en lys oransje løsning. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 43 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og det resulterende lysegule faste stoffet fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med kloroform (lx). De organiske lagene ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4,65 g, 14,05 mmol) som et gråhvitt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (CI) for C18H23CIN4 m/z 331 (MH<+>), 295.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,5 g, 4,53 mmol), natriumtiometoksid (0,48 g, 6,80 mmol) og vannfritt dimetylformamid (18 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 60°C i 16 timer, hvor utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Løsningen ble avkjølt og så fordelt mellom kloroform og vann. Lagene ble separert og det organiske laget vasket med mettet vandig natriumbikarbonat. De sammenslåtte vandige lagene ble ekstrahert med kloroform (lx). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en mørkebrun olje. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (90/10 diklormetan/metanol) for erholdelse av et lysegult fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra dimetylformamid og vann for erholdelse av 2-butyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,83 g, 2,42 mmol) som lysegule nåler, smeltepunkt 127-130°C.
Analyse: Beregnet for Ci9H26N4S: %C, 66,63; %H, 7,65; %N, 16,36. Funnet: %C, 66,68; %H, 7,53; %N, 16,35.
'H-NMR (500 MHz, DMSO) 8 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,43 (bs, 2H), 8 4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,01 (s, 3H), 8 1,90 (m, 2H), 8 1,80 (p, J = 7,8 Hz, 2H), 8 1,71 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 8 1,46 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,96 (t, J - 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C19H26N4S m/z 343 (MH<+>), 295, 241.
Eksempel 5
2-butyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne 2-butyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,2 g, 3,50 mmol) og kloroform (18 ml). Fast 3-klorperbenzosyre (1,72 g, 7,71 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til den resulterende løsningen over et tidsrom på 15 minutter. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og 1% vandig natriumkarbonat. Lagene ble separert, og det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et lysebrunt fast stoff. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (90/10 diklormetan/metanol) for erholdelse av et gråhvitt fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra acetonitril og vann for erholdelse av 2-butyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,61 g, 1,63 mmol) som gråhvite nåler, smeltepunkt 164-165°C.
Analyse: Beregnet for C19H26N4O2S: %C, 60,94; %H, 7,00; %N, 14,96. Funnet: %C, 60,71; %H, 6,94; %N, 14,94.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,46 (bs, 2H), 8 4,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 3,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,96 (s, 3H), 8 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 1,91 (m, 4H), 8 1,81 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 8 1,45 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C19H26N4O2S m/z 375 (MH<+>), 295.
Eksempel 6
1 - [2-(fenyltio)etyl] -1 iZ-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-(4-amino-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etanol (8,46 g, 37,06 mmol) og tionylklorid (68,99 g, 57,99 mmol) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C for erholdelse av en heterogen reaksjonsblanding som ble innkubert ved 80°C i 2 timer, hvor utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Den omrørte løsningen ble tilsatt fast natriumkarbonat inntil pH nådde 10, hvor et fast materiale ble utfelt fra løsningen. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering for erholdelse av l-(2-kloretyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7,86 g, 31,86 mmol) som et gråhvitt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, l-(2-kloretyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,0 g, 8,11 mmol), natriumbenzentiolat (1,79 g, 12,16 mmol) og vannfritt dimetylsulfoksid (40 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 100°C i 10 minutter, hvor utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Den varme løsningen ble helt ut i vann under kraftig omrøring (300 ml), noe som ga en utfelling av et fast materiale fra løsningen. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering for erholdelse av et gråhvitt fast stoff. Materialet ble triturert med acetonitril og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av l-[2-
(fenyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,08 g, 6,49 mmol) som et gråhvitt pulver, smeltepunkt 233-235°C.
Analyse: Beregnet for Ci8Hi6N4S: %C, 67,47; %H, 5,03; %N, 17,49. Funnet: %C, 67,20; %H, 4,95; %N, 17,52.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,14 (s, 1H), 8 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,60 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,28-7,44 (m, 6H), 8 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,58 (bs, 2H), 8 4,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
MS (CI) for C,8Hi6N4S m/z 321 (MH<+>), 185, 137.
Eksempel 7
1 - [4-(fenylsulfonyl)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, jV,N-dibenzyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (20,0 g, 55,04 mmol), natriumhydrid (3,3 g, 60% dispersjon, 82,56 mmol) og vannfritt dimetylformamid (275 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, ble 4-klor-l-jodbutan (19,23 g, 88,06 mmol) tilsatt og den resulterende homogene løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer, etter hvilke utgangsmaterialet var forbrukt. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert og det organiske laget vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et lysegult fast stoff. Materialet ble omkrystallisert fra etylacetat og heksaner for erholdelse av 7V,Af-dibenzyl-l-(4-klorbutyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (20,7 g, 45,49 mmol) som hvite nåler. MS (CI) for C28H27CIN4 m/z 455 (MH<+>), 365, 329, 239.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, iV,JV-dibenzyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7,0 g, 15,38 mmol), natriumbenzentiolat (3,46 g, 26,15 mmol) og vannfritt dimetylformamid (77 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C for erholdelse av en heterogen blanding som ble innkubert ved 60°C i 4 timer, etter hvilke utgangsmaterialet var fullstendig oppbrukt. Den avkjølte løsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en fargeløs olje. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (80/20 heksaner/etylacetat) for erholdelse av N,N-dibenzyl-l-[4-(fenyltio)butyl]-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7,5 g, 14,19 mmol) som en fargeløs olje. MS (CI) for C34H32N4S m/z 529 (MH<+>), 439, 349.
DelC
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, Af,N-dibenzyl-l-[4-(fenyltio)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (3,64 g, 6,88 mmol) og kloroform (34 ml). Fast 3-klorperbenzosyre (3,39 g, 15,14 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til den resulterende løsningen over et tidsrom på 5 minutter. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og 1% vandig natriumkarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for å erholdelse av en rød gummi. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (diklormetan) for erholdelse av N, Af-dibenzyl-1 -[4-(fenylsulfonyl)butyl]-1 i/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,85 g, 5,08 mmol) som en svakt rosa gummi. MS (CI) for C34H32N4O2S m/z 561 (MH<+>), 471, 381.
Del D
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, iV,i^-dibenzyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 1,78 mmol), triflinsyre (2,68 g, 17,83 mmol) og vannfritt diklormetan (14 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og overskudd av vandig natriumhydroksid (20%). Lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (3x). De organiske lagene ble slått sammen og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et lysebrunt fast stoff. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (90/10 diklormetan/metanol) for erholdelse av et fint hvitt pulver som ble omkrystallisert fra acetonitril for erholdelse av l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,32 g, 0,84 mmol) som hvite nåler, smeltepunkt 175-177°C.
Analyse: Beregnet for C20H20N4O2S: %C, 63,14; %H, 5,30; %N, 14,73. Funnet: %C, 63,14; %H, 5,24; %N, 14,77. •H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,15 (s, 1H), 8 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,80 (m, 21-1), 8 7,71 (m, 1H), 8 7,60 (m, 3H), 8 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,59 (bs, 2H), 8 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 1,93 (m, 2H),8 1,58 (m, 2H).
MS (CI) for C20H20N4O2S m/z 381 (MH<+>), 239.
Eksempel 8
1 - [4-(metylsulfonyl)butyl] -1 #-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 7 del B, ble iV.iV-dibenzyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (5,0 g, 10,99 mmol) overført til N, JV-dibenzyl-1 -[4-(metyltio)butyl]-1 if-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ved anvendelse av natriumtiometoksid (1,16 g, 16,48 mmol). Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (80/20 heksaner/etylacetat) for erholdelse av produktet (4,91 g, 10,52 mmol) som en fargeløs olje. MS (CI) for C29H30N4S m/z 467 (MH<+>), 377, 287, 185.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 7 del C, ble A^,iV-dibenzyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4,91 g, 15,52 mmol) oksidert til iV,A^-dibenzyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-lJy-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som ble renset ved kromatografi på silikagel (80/20 heksaner/etylacetat) for erholdelse av produktet (4,53 g, 9,08 mmol) som et lyst oransje fast stoff. MS (CI) for C29H30N4O2S m/z 499 (MH<+>), 409, 319.
Del C
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 7 del D, ble iV.Tv'-dibenzyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4,53 g, 9,08 mmol) overført til l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materialet ble omkrystallisert fra metanol og vann for erholdelse av den ønskede forbindelsen (1,33 g, 4,18 mmol) som hvite nåler, smeltepunkt 203-204°C.
Analyse: Beregnet for C15H18N4O2S: %C, 56,58; %H, 5,70; %N, 17,60. Funnet: %C, 56,33; %H, 5,63; %N, 17,41.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,22 (s, 1H), 8 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,59 (bs, 2H), 8 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,93 (s, 3H), 8 1,99 (m, 2H), 8 1,74 (m, 2H).
MS (CI) for C,5HI8N402S m/z 319 (MH<+>), 239.
Eksempel 9
1 - [4-(fenyltio)butyl] -1 i/-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble A^-(4-{[^r/-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)kinolin-3,4-diamin (101,21 g, 292,90 mmol) syklisert til l-(4-{[rerr-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin ved anvendelse av trietylortoformat (65,11 g, 439,35 mmol). Produktet (75,0 g, 219,93 mmol) ble isolert som en brun olje og anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble l-(4-{[/e^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (42,2 g, 118,69 mmol) oksidert til l-(4-{[^^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (44,10 g, 118,69 mmol) som ble isolert uten ytterligere rensing som et lysebrunt fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble l-(4-{[terf-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-1 i7-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (44,10 g, 118,69 mmol) aminert for erholdelse av l-(4-{[terr-butyl(dimetyl)siryl]oksy}butyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materiale ble triturert med etyleter og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av produktet (21,54 g, 58,12 mmol) som et lysebrunt fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del C, ble 1 -(4-{[^/■^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}butyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (21,5 g, 58,02 mmol) overført til 4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butan-l-ol. Materialet ble triturert med kald metanol (0°C) og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av produktet (13,92 g, 54,30 mmol) som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (CI) for C,4H16N40 m/z 257 (MH<+>), 185.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 6 del A, ble 4-(4-amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butan-l-ol (5,0 g, 19,51 mmol) klorinert for erholdelse av l-(4-klorbutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4,92 g, 17,91 mmol) som ble isolert uten ytterligere rensing som et gråhvitt fast stoff.
Del F
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 6 del B, borsett fra at reaksjonstemperaturen ble redusert til 80°C, ble l-(4-klorbutyl)-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,5 g, 5,46 mmol) overført til l-[4-(fenyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet (1,53 g) ble løst i acetonitril (90 ml) og brakt til tilbakeløp. Aktivert trekull (0,9 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter, hvoretter trekullet ble fjernet ved filtering gjennom et foldefilter for erholdelse av en fargeløs løsning. Den ønskede forbindelsen (0,86 g, 2,47 mmol) ble isolert som hvite nåler, smeltepunkt 158-160°C.
Analyse: Beregnet for C2oH2oN4S: %C, 68,94; %H, 5,79; %N, 16,08. Funnet: %C, 68,70; %H, 5,74; %N, 16,08.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,18 (s, 1H), 8 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (m, 5H), 8 7,14-7,19 (m, 1H), 8 6,60 (bs, 2H), 8 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,00 (m, 2H), 8 1,61 (m, 2H).
MS (CI) for C20H20N4S m/z 349 (MlT), 185.
Eksempel 10
l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 6 del B, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble redusert til 80°C, ble l-(4-klorbutyl)-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,5 g, 5,46 mmol) overført til l-[4-(metyltio)butyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ved anvendelse av natriumtiometoksid (0,88 g, 12,56 mmol) i stedet for natriumbenzentiolat. Det resulterende faste stoffet (1,26 g) ble løst i acetonitril (40 ml) og brakt til tilbakeløp. Aktivert trekull (0,7 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter, hvoretter trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et foldefilter for erholdelse av en fargeløs løsning. Løsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra acetonitril. Den ønskede forbindelsen (0,66 g, 2,30 mmol) ble isolert som hvite nåler, smeltepunkt 163-164°C.
Analyse: Beregnet for C15Hi8N4S: %C, 62,91; %H, 6,34; %N, 19,56. Funnet: %C, 62,70; %H, 6,19; %N, 19,45.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,21 (s, 1H), 8 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,59 (bs, 2H), 8 4,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 1,99 (s, 3H), 8 1,95 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 8 1,59 (p, J = 7,3 Hz, 2H).
MS (CI) for C,5Hi8N4S m/z 287 (MH<+>), 185.
Eksempel 11
2-butyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del A, ble 4-klor-3-nitrokinolin (107,7 g, 525,87 mmol) overført til 5-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]pentan-l-ol ved anvendelse av 5-amino-l-pentanol (79,82 g, 788,81 mmol) i stedet for 4-aminobutanol. Produktet (117 g, 425,77 mmol) ble anvendt uten ytterligere rensing som et mørkegult fast stoff. MS (CI) for C14H17N3O3 m/z 276 (MH<+>), 224.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 5-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]pentan-l-ol (5,0 g, 18,16 mmol) og tionylklorid (40,78 g, 0,34 mmol) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C for erholdelse av en homogen løsning som ble innkubert ved 80°C i 1 time, hvoretter utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og den resulterende oljen omrørt i vann gjort basisk (pH 10) med fast natriumkarbonat. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering for erholdelse av A^-(5-klorpentyl)-3-nitrokinolin-4-amin (4,80 g, 16,34 mmol) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 6 del B, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble redusert til 80°C, ble JV-^-klorpentyl)^-nitrokinolin-4-amin (4,75 g, 16,17 mmol) overført til A</->[5-(metyltio)pentyl]-3-nitrokinolin-4-amin ved anvendelse av natriumtiometoksid (1,43 g, 19,40 mmol) i stedet for natriumbenzentiolat. Produktet (3,28 g, 10,74 mmol) ble isolert uten ytterligere rensing som et lysegult fast stoff. MS (CI) for C15H19N3O2S m/z 306 (MH<+>), 272, 117.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble N-[5-(metyltio)pentyl]-3-nitrokinolin-4-amin (3,20 g, 10,48 mmol) reduser til A^-[5-(metyltio)pentyl]-3-nitrokinolin-3,4-diamin (2,89 g, 10,48 mmol) som ble isolert uten ytterligere rensing som en brun olje.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble JV<4->
[5-(metyltio)pentyl]-3-nitrokinolin-3,4-diamin (2,89 g, 10,48 mmol) syklisert for erholdelse av 2-butyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (etylacetat) for erholdelse av produktet (2,10 g, 6,15 mmol) som en lysebrun olje.
Del F
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l#-imidazo[4,5-c]kinolin (2,1 g, 6,15 mmol) og kloroform (31 ml). Fast 3-klorperbenzosyre (4,41 g, 19,68 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til løsningen over et tidsrom på 10 minutter og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, på hvilket tidspunkt utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-butyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2,40 g, 6,15 mmol) som et lysebrunt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del G
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-butyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2,40 g, 6,15 mmol) aminert for erholdelse av 2-butyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet (2,24 g) ble løst i acetonitril (40 ml) og brakt til tilbakeløp. Aktivert trekull (1 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter, hvoretter trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et foldefilter for erholdelse av en lysebrun løsning. Ved avkjøling ble 2-butyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,90 g, 2,32 mmol) isolert som hvite nåler, smeltepunkt 173-175°C.
Analyse: Beregnet for C20H28N4O2S: %C, 61,83; %H, 7,26; %N, 14,42. Funnet: %C, 61,58; %H, 7,27; %N, 14,36.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,45 (bs, 2H), 8 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,92 (s, 3H), 8 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 1,76 (m, 6H), 8 1,54 (m, 2H), 8 1,46 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C20H28N4O2S m/z 389 (MH<+>).
Eksempel 12
2-metyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl ] -1 /f-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble iV<4->
[5-(metyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (4,53 g, 16,37 mmol) syklisert for erholdelse av 2-metyl-l-[5-(metyltio)petnyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin ved anvendelse av 1,1,1-trimetoksyetan (2,95 g, 24,6 mmol) og pyridinhydroklorid (0,1 g). Materiale ble triturert med etyleter og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av produktet (3,78 g, 12,62 mmol) som et lysebrunt fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble 2-metyl-l-[5-(metyltio)petnyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin (3,78 g, 12,62 mmol) oksidert til 2-metyl-l-[5-(metyltio)petnyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,38 g, 12,62 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-metyl-l-[5-(metyltio)petnyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,38 g, 12,62 mmol) aminert for erholdelse av 2-metyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble triturert med acetonitril og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av den forønskede forbindelsen (0,8 g, 2,31 mmol) som et gråhvitt fast stoff, smeltepunkt 235-240°C.
Analyse: Beregnet for C17H22N4O2S: %C, 58,94; %H, 6,40; %N, 16,17. Funnet: %C, 58,77; %H, 6,34; %N, 16,39.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,49 (bs, 2H), 8 4,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,92 (s, 3H), 8 2,61 (s, 3H), 8 1,86 (m, 2H), 8 1,74 (m, 2H), 8 1,53 (m, 2H).
MS (CI) for C17H22N4O2S m/z 347 (MH<+>), 267.
Eksempel 13
2-etyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble A<7*->
[5-(metyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (4,53 g, 16,37 mmol) sykliserttil 2-etyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]kinolin ved anvendelse av trietylortopropionat (4,3 g, 24,56 mmol) og pyridinhydroklorid (0,1 g). Materialet ble triturert med etyleter og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av produktet (3,25 g, 10,37 mmol) som et gråhvitt pulver som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble 2-etyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (3,25 g, 10,37 mmol) oksidert til 2-etyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3,75 g, 10,37 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-etyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3,75 g, 10,37 mmol) aminert for erholdelse av 2-etyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-li7-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert, først fra etanol og så fra acetonitril, for erholdelse av den ønskede forbindelsen (1,4 g, 3,88 mmol) som gråhvite nåler, smeltepunkt 189-191°C.
Analyse: Beregnet for C18H24N4O2S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Funnet: %C, 59,71; %H, 6,68; %N, 15,64.
<!>H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,45 (bs, 2H), 8 4,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,92 (s, 3H), 8 1,85 (m, 2H), 8 1,74 (m, 2H), 8 1,55 (m, 2H), 8 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C8H24N4O2S m/z 361 (MH<+>), 281.
Eksempel 14
1 - [5-(metylsulfonyl)pentyl] -1 iZ-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble A/4-[5-(metyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (4,53 g, 16,37 mmol) sykliserttil l-[5-(metyltio)pentyl]-l#-imidazo[4,5-c]kinolin ved anvendelse av trietylortoformat (3,64 g, 24,56 mmol) og pyridinhydroklorid (0,1 g). Produktet (4,05 g, 14,19 mmol) ble isolert som en brun olje og anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble 1 -
[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (4,05 g, 14,19 mmol) oksidert til 1-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,73 g, 14,19 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten ytterligere rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,73 g, 14,19 mmol) aminert for erholdelse av l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av et lysegult fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra dimetylformamid for erholdelse av den ønskede forbindelsen (0,43 g, 1,29 mmol) som et lysegult granulært fast stoff, smeltepunkt 199-201°C. Analyse: Beregnet for C16H20N4O2S: %C, 57,70; %H, 6,06; %N, 16,85. Funnet: %C, 57,01; %H, 6,06; %N, 16,70.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,20 (S, 1H), 8 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,57 (bs, 2H), 8 4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,92 (s, 3H), 8 1,91 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 8 1,73 (m, 2H), 8 1,45 (m, 2H).
MS (CI) for C16H20N4O2S m/z 333 (MH<+>).
Eksempel 15
2-heksyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl ] -1 if-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, A^-[5-(metyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (3,17 g, 11,46 mmol) og vannfritt pyridin (46 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resulterende homogene løsningen ble avkjølt til 0°C i et is-vannbad. Den avkjølte løsningen ble tilsatt rent heptanoylklorid (1,87 g, 12,61 mmol). Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved romtemperatur i 1 time. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og den resulterende oljen fordelt mellom kloroform og vann. Denne ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av A^-(4-{[5-(metyltio)pentyl]amino}kinolin-3-yl)heptanamid (4,44 g, 11,46 mmol) som ble isolert som en brun olje og anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, A^-(4-{[5-(metyltio)pentyl]amino}kinolin-3-yl)heptanamid (4,44 g, 11,46 mmol), pyridinhydroklorid (0,13 g, 1,15 mmol) og vannfritt pyridin (50 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter omrøring ved tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-heksyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (4,0 g, 10,82 mmol) som en brun olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble 2-heksyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (4,0 g, 10,82 mmol) oksidert til 2-heksyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,52 g, 10,82 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten ytterligere rensing.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-heksyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (4,0 g, 10,82 mmol) aminert for erholdelse av 2-heksyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Materialet ble omkrystallisert fra acetonitril for erholdelse av den ønskede forbindelsen (2,25 g, 5,40 mmol) som gråhvite nåler, smeltepunkt 168-171°C.
Analyse: Beregnet for C22H32N4O2S: %C, 63,43; %H, 7,74; %N, 13,45. Funnet: %C, 63,06; %H, 7,66; %N, 13,81.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,51 (bs, 2H), 8 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,93 (s, 3H), 8 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 1,71-1,87 (m, 6H), 8 1,54 (m, 2H), 8 1,44 (m, 2H), 8 1,33 (m, 4H), 8 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C22H32N402S m/z 417 (MH<+>), 337.
Eksempel 16
2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, ^-[5-(metyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (3,56 g, 12,93 mmol) og vannfritt pyridin (52 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resulterende homogene løsningen ble avkjølt til 0°C i et is-vannbad. Den avkjølte løsningen ble tilsatt rent 3-metoksypropionylklorid (2,74 g, 22,36 mmol). Etter tilsetning av syrekloridet ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 14 timer, hvor det acylerte mellomproduktet var fullstendig forbrukt. Løsningen ble avkjølt og så fordelt mellom kloroform og mettet vandig ammoniumklorid. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (3,0 g, 8,73 mmol) som ble isolert som en brun olje og anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(metyltio)pentyl]-lJfiT-imidazo[4,5-c]kinolin (3,0 g, 8,73 mmol) oksidert til 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3,41 g, 8,73 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten ytterligere rensing.
Del C
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3,41 g, 8,73 mmol) aminert for erholdelse av 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av et gummiaktig fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra acetonitril for erholdelse av den ønskede forbindelsen (0,54 g, 1,38 mmol) som et gråhvitt pulver, smeltepunkt 158-160°C.
Analyse: Beregnet for C19H26N4O3S: %C, 58,44; %H, 6,71; %N, 14,35. Funnet: %C, 58,24; %H, 6,76; %N, 14,70.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,50 (bs, 2H), 8 4,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,30 (s, 2H), 8 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,93 (s, 3H), 8 1,85 (m, 2H), 8 1,57 (m, 2H).
MS (CI) for C19H26N4O3S m/z 391 (MH<+>), 359.
Eksempel 17
2-butyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble N-(5-klorpentyl)-3-nitrokinolin-4-amin (2,0 g, 6,80 mmol) redusert for erholdelse av A^-(5-klorpentyl)kinolin-3,4-diamin (1,79 g, 6,80 mmol) som ble isolert som en brun olje og anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(5-klorpentyl)kinolin-3,4-diamin (1,79 g, 6,80 mmol) syklisert til 2-butyl-l-(5-klorpentyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin ved anvendelse av trimetylortovalerat (2,55 g, 15,72 mmol) og pyridinhydroklorid (0,079 g). Produktet (1,95 g, 5,91 mmol) ble isolert som et gråhvitt fast stoff og anvendt uten ytterligere rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble 2-butyl-l-(5-klorpentyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (1,95 g, 5,91 mmol) oksidert til 2-butyl-l-(5-klorpentyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2,04 g, 5,91 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten ytterligere rensing.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-butyl-l-(5-klorpentyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2,04 g, 5,91 mmol) aminert for erholdelse av 2-butyl-l-(5-klorpentyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol for erholdelse av produktet (0,85 g, 2,46 mmol) som et fint hvitt pulver, smeltepunkt 144-146°C.
Analyse: Beregnet for C19H25CIN4: %C, 66,17; %H, 7,31; %N, 16,24. Funnet: %C, 66,44; %H, 7,55; %N, 16,29.
MS (CI) for C19H25CIN4 m/z 345 (MH<+>), 309.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 6 del B, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble redusert til 80°C, ble 2-butyl-l-(5-klorpentyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,0 g, 5,80 mmol) omdannet til 2-butyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ved anvendelse av natriumtiometoksid (0,68 g, 8,70 mmol) i stedet for natriumbenzentiolat. Det resulterende faste stoffet ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et hvitt fast stoff. Materialet ble omkrystallisert fra acetonitril for erholdelse av den ønskede forbindelsen (1,91 g, 5,36 mmol) som et fint hvitt fast stoff, smeltepunkt 112-114°C.
Analyse: Beregnet for C20H28N4S: %C, 67,38; %H, 7,92; %N, 15,71. Funnet: %C, 67,26; %H, 8,08; %N, 15,74.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,45 (bs, 2H), 8 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,01 (s, 3H), 8 1,80 (m, 4H), 8 1,42-1,61 (m, 6H), 8 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C20H28N4S m/z 357 (MH<+>), 309.
Eksempel 18
2-butyl-1 -[5-(metylsulfinyl)pentyl] -1 if-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 2-butyl-1-[5-(metyltio)pentyl]-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 2,80 mmol) og kloroform (14 ml). Fast 3-klorperbenzosyre (0,69 g, 3,09 mmol) ble porsjonsvis tilsatt over et tidsrom på 5 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter, hvor utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Løsningen ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et gråhvitt fast stoff som ved 1 H-NMR ble vist å være 3-klorbenzosyresaltet av det ønskede produktet. Det faste stoffet ble omrørt i vann og så gjort basisk (pH 10) ved tilsetning av fast natriumkarbonat. Den resulterende frie basen ble oppsamlet ved filtrering for erholdelse av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra acetonitril for erholdelse av 2-butyl-l-[5-(metylsulfinyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,40 g, 1,07 mmol) som et hvitt pulver, smeltepunkt 119-121°C.
Analyse: Beregnet for C20H28N4OS (H20)i: %C, 61,51; %H, 7,74; %N, 14,35. Funnet: %C, 61,64; %H, 7,82; %N, 14,32.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,44 (bs, 2H), 8 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,57-2,74 (m, 2H), 8 2,50 (s, 3H), 8 1,80 (m, 4H), 8 1,66 (m, 2H), 8 1,55 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 8 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C20H28N4OS (H20)i m/z 373 (MH<+>), 309, 253.
Eksempel 19
2-butyl-1 - [3 -(metylsulfonyl)propyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, 3-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]propan-l-ol (20,75 g, 83,93 mmol), tionylklorid (15,0 g, 125,89 mmol) og diklormetan (420 ml). Den klart gule homogene løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, etter hvilken utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble omrørt i vann (400 ml) og gjort basisk (pH 10) med fast natriumkarbonat. Et klart gult fast stoff ble oppsamlet ved filtrering for erholdelse av N-( 3-klorpropyl)-3-nitrokinolin-4-amin (21,63 g, 81,41 mmol) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble N-(3-klorpropyl)-3-nitrokinolin-4-amin (10,00 g, 37,63 mmol) redusert for erholdelse av A^-Q-klorpropy^kinolin-S^-diamin (8,87 g, 37,63 mmol) som ble isolert som en brun olje og anvendt uten ytterligere rensing.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<*->
(3-klorpropyl)kinolin-3,4-diamin (8,87 g, 37,63 mmol) syklisert for erholdelse av 2-butyl-l-(3-klorpropyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin ved anvendelse av trimetylortovalerat (7,33 g, 45,16 mmol) og pyridinhydroklorid (0,43 g). Det resulterende faste stoffet ble triturert med etyleter og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av produktet (9,00 g, 29,82 mmol) som et gråhvitt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble 2-butyl-l-(3-klorpropyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (9,0 g, 29,82 mmol) oksidert til 2-butyl-l-(3-klorpropyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (9,48 g, 29,82 mmol) som ble isolert som et lysebrunt fast stoff og anvendt uten rensing.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble 2-butyl-l-(3-klorpropyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (9,48 g, 29,82 mmol) aminert for erholdelse av 2-butyl-l-(3-klorpropyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av produktet (6,4 g, 20,20 mmol) som et lysebrunt fast stoff.
Del F
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 6 del B, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble redusert til 80°C, ble 2-butyl-1 -(3-klorpropyl)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,0 g, 6,31 mmol) overført til 2-butyl-l-[3-(metyltio)propyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ved anvendelse av natriumtiometoksid (0,74 g, 9,47 mmol) i stedet for natriumbenzentiolat. Det resulterende faste stoffet ble fordelt mellom kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelsen (2,0 g, 6,09 mmol) som et hvitt fast stoff. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del G
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5 del A, ble 2-butyl-l-[3-(metyltio)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,0 g, 6,09 mmol) oksidert til 2-butyl-1 -[3-(metylsulfonyl)propyl]-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble triturert med metanol og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av den ønskede forbindelsen (0,96 g, 2,66 mmol) som et gråhvitt pulver, smeltepunkt 233-236°C.
Analyse: Beregnet for C18H24N4O2S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Funnet: %C, 59,71; %H, 6,65; %N, 15,43.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,47 (bs, 2H), 8 4,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 3,01 (s, 3H), 8 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,22 (m, 2H), 8 1,80 (m, 2H), 8 1,46 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for Ci8H24N402S m/z 361 (MH<+>), 281, 235.
Eksempel 20
2-butyl-l-[3-(fenylsulfonyl)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En rundbunnet kolbe ble tilført en magnetisk rørepinne, benzentiol (0,68 g, 6,21 mmol), natriumhydrid (0,25 g, 60% dispersjon, 6,21 mmol) og vannfritt dimetylformamid (28 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, ble 2-butyl-l-(3-klorpropyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,64 g, 5,18 mmol) tilsatt og den resulterende blakkede løsningen ble oppvarmet til 80°C og innkubert ved 80°C i 2,5 timer, hvorved utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Den varme løsningen ble utfelt i vann under kraftig omrøring (200 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform (2x). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en lysegul olje. Materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av 2-butyl-l-[3-(fenyltio)propyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,38 g, 3,53 mmol) som et hvitt fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den genrelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5 del A, ble 2-butyl-l-[3-(fenyltio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,38 g, 3,53 mmol) oksidert til 2-butyl-1 -[3-(fenylsulfonyl)propyl]-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol for erholdelse av den ønskede forbindelsen (0,85 g, 2,01 mmol) som et gråhvitt pulver, smeltepunkt 224-227°C.
Analyse: Beregnet for C23H26N4O2S: %C, 65,38; %H, 6,20; %N, 13,26. Funnet: %C, 65,25; %H, 6,23; %N, 13,20.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) 8 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,89 (m, 2H), 8 7,73 (m, 1H), 8 7,63 (m, 3H), 8 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8 6,46 (bs, 2H), 8 4,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8 2,04 (m, 2H), 8 1,73 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 8 1,39 (sekstett, J = 7,3 Hz, 2H), 8 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (CI) for C23H26N4O2S m/z 423 (MH<+>), 322, 281.
Eksempel 21
l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(5-klorpentyl)kinolin-3,4-diamin (~20,4 mmol) syklisert ved anvendelse av trimetylortobutyrat (3,6 g, 24,5 mmol) i nærværet av pyridinhydroklorid (~0,1 g). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av 3,9 g av l-(5-klorpentyl)-2-propyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin som et lysegrønt fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble l-(5-klorpentyl)-2-propyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (3,9 g, 12,36 mmol) oksidert for erholdelse av l-(5-klorpentyl)-2-propyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som en mørk oransje olje.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del B aminert for erholdelse av l-(5-klorpentyl)-2-propyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin. Råproduktet ble suspendert i dietyleter, isolert ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket for erholdelse av 3,42 g av produktet som et hvitt pulver.
Del D
En suspensjon av l-(5-klorpentyl)-2-propyl-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,5 g, 7,56 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (38 ml) ble oppvarmet til 80°C for erholdelse av en lysegul løsning. Natriumtiometoksid (0,67 g av 95%, 9,07 mmol) ble tilsatt i en porsjon og oppvarmingen ble fortsatt i 110 minutter. Den resulterende lysebrune suspensjonen ble uthelt i vann (300 ml) med kraftig omrøring. Et hvitt fast stoff ble utfelt. Etter avkjøling av suspensjonen til omgivelsestemperatur, ble flere porsjoner med fast natriumkarbonat tilsatt. Suspensjonen ble avkjølt i et is-vannbad under omrøring i 1 time. Fast materiale ble isolert ved filtrering, vasket med kaldt vann og så tørket for erholdelse av l-[5-(metyltio)pentyl]-2-propyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5, ble materialet fra del D oksidert og råproduktet renset for erholdelse av 0,88 g av l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-2-propyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 179-181°C.
Analyse: Beregnet for C19H26N4O2S: %C, 60,94; %H, 7,00; %N, 14,96. Funnet: %C, 60,60; %H, 7,03; %N, 14,84.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,43 (bs, 2H), 8 4,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 8 1,84 (kvintett, J = 7,5 Hz, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (kvintett, J = 8,1 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
MS (CI) m/e 375 (M+H).
Eksempel 22
2-metyl-1 - [3 -(metyltio)propyl ] -1 i/-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(3-klorpropyl)kinolin-3,4-diamin (~37,6 mmol) syklisert ved anvendelse av 1,1,1-trimetoksyetan (5,43 g, 45,2 mmol) i nærværet av pyridinhydroklorid (0,43 g) for erholdelse av 7,6 g av l-(3-klorpropyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin som et lysegult fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble l-(3-klorpropyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (7,53 g, 29,0 mmol) oksidert for erholdelse av l-(3-klorpropyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et lysebrunt fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del B aminert. Råproduktet ble suspendert i dietyleter og så omkrystallisert fra isopropanol for erholdelse av l-(3-klorpropyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et lysegult pulver.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk materialet fra del C reagere med natriumtiometoksid. Råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril og så triturert med dietyleter for erholdelse av 3,07 g av 2-metyl-l-[3-(metyltio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som gyldne nåler, smeltepunkt 199-202°C.
Analyse: Beregnet for Ci5Hi8N4S: %C, 62,91; %H, 6,34; %N, 19,56. Funnet: %C, 62,74; %H, 6,20; %N, 19,47. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,61 (m, 5H), 2,09 (m, 5H);
MS(CI) m/e 287 (M+H).
Eksempel 23
2-metyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5, ble 2-metyl-l-[3-(metyltio)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,8 g, 6,28 mmol) oksidert og råproduktet renset for erholdelse av 0,91 g av 2-metyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 225-228°C.
Analyse: Beregnet for Ci5Hi8N402S: %C, 56,59; %H, 5,70; %N, 17,60. Funnet: %C, 56,60; %H, 5,68; %N, 17,61.
<!>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H);
MS(CI)m/e319(M+H).
Eksempel 24
2-etyl-1 - [3 -(metyltio)propyl] -1 iJ-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(3-klorpropyl)kinolin-3,4-diamin (~37,6 mmol) syklisert ved anvendelse av trietylortopropionat (7,96 g, 45,2 mmol) i nærværet av pyridinhydroklorid (0,43 g). Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanoi) for erholdelse av 7,33 g av l-(3-klorpropyl)-2-etyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin som et hvitt fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble l-(3-klorpropyl)-2-etyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (7,33 g, 26,8 mmol) oksidert for erholdelse av l-(3-klorpropyl)-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et fast stoff.
Del C
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del B aminert. Råproduktet ble suspendert i dietyleter for erholdelse av 6,2 g av l-(3-klorpropyl)-2-etyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk 1-(3-klorpropyl)-2-etyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4,0 g, 13,85 mmol) reagere med natriumtiometoksid (1,53 g, 20,78 mmol). Råproduktet ble triturert med dietyleter for erholdelse av 3,65 g av et hvitt pulver. En porsjon av dette (1,5 g) ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av 2-etyl-l-[3-(metyltio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 210-212°C.
Analyse: Beregnet for Ci6H2oN4S: %C, 63,97; %H, 6,71; %N, 18,65. Funnet: %C, 63,70; %H, 6,59; %N, 18,62.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,97 (kvartett, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 5H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 301 (M+H).
Eksempel 25
2-etyl-1 - [3 -(metylsulfonyl)propyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5, ble 2-metyl-1-[3-(metyltio)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,1 g, 6,99 mmol) oksidert for erholdelse av 1,7 g av 2-etyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fint hvitt pulver, smeltepunkt >250°C.
Analyse: Beregnet for C16H20N4O2S: %C, 57,81; %H, 6,06; %N, 16,85. Funnet: %C, 57,81; %H, 5,88; %N, 16,78.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,96 (kvartett, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 (kvintett, J = 7,8 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 333 (M+H).
Eksempel 26
2-metyl-l-[4-(metyltio)propyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 19 del A, ble 4-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (120 g, 0,459 mol) klorinert med tionylklorid (109 g, 0,919 mol) for erholdelse av 127,9 g av JV-(4-klorbutyl)-3-nitrokinolin-4-amin som et gult pulver.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble N-(4-klorbutyl)-3-nitrokinolin-4-amin (7,0 g, 25,0 mmol) redusert for erholdelse av A/<4->(4-klorbutyl)-3-nitrokinolin-3,4-diamin som en mørkebrun olje.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble materialet fra del B syklisert ved anvendelse av 1,1,1-trimetoksyetan (3,6 g, 30,12 mmol) i nærværet av pyridinhydroklorid (0,29 g) for erholdelse av 7,6 g av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin som en mørkebrun olje.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble l-(4-klorbutyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (5,8 g av materialet fra del C) oksidert for erholdelse av ~6,33 g av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som en ravfarget olje.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del D aminert og renset for erholdelse av 1,84 g av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et gråhvitt luftig pulver.
Del F
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk materialet fra del E reagere med natriumtiometoksid. Råproduktet ble omkrystallisert fra 1,2-dikloretan og så triturert med dietyleter for erholdelse av 1,21 g av 2-metyl-l-[4-(metyltio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 190-193°C.
Analyse: Beregnet for Ci6H2oN4S: %C, 63,97; %H, 6,71; %N, 18,65. Funnet: %C, 63,77; %H, 6,65; %N, 18,55.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,91 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,69 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H);
MS(CI) m/e 301 (M+H).
Eksempel 27
2-metyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 18, ble 2-metyl-l-^-Cmetyltio^uty^-l/f-imidazo^jS-clkinolin^-amin (2,15 g, 7,16 mmol) oksidert for erholdelse av det urene sulfoksidet. Dette materialet ble renset ved sekvensiell omkrystallisering fra acetonitril, kromatografi (silikagel og eluering med 90/10 diklormetan/metanol) og triturering med dietyleter for erholdelse av 0,7 g av 2-metyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 184-187°C.
Analyse: Beregnet for C6H20N4OS: %C, 60,73; %H, 6,37; %N, 17,71. Funnet: %C, 60,37; %H, 6,38; %N, 17,52.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 4,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87-2,66 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H);
MS(CI) m/e317(M+H).
Eksempel 28
2-etyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(4-klorbutyl)kinolin-3,4-diamin (~35,75 mmol) syklisert ved anvendelse av trietylortopropionat (7,56 g, 42,9 mmol) i nærværet av pyridinhydroklorid (0,41 g). Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av 7,5 g av l-(4-klorbutyl)-2-etyl-li7-imidazo[4,5-c]kinolin som et hvitt pulver.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble materialet fra del A oksidert for erholdelse av l-(4-klorbutyl)-2-etyl-li7-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et lysebrunt fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del B aminert og renset for erholdelse av 7,0 g av l-(4-klorbutyl)-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk materialet fra del C reagere med natriumtiometoksid. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol og så triturert med dietyleter for erholdelse av 1,55 g av 2-etyl-l-[4-(metyltio)butyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 183-186°C.
Analyse: Beregnet for C17H22N4S: %C, 64,93; %H, 7,05; %N, 17,82. Funnet: %C, 65,07; %H, 7,17; %N, 17,66.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,52 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,95 (kvartett, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS(CI)m/e315 (M+H).
Eksempel 29
2-etyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5, ble 2-etyl-[4-(metyltio)butyl]-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,3 g, 7,31 mmol) oksidert. Råproduktet ble sekvensielt triturert med dietyleter, kromatografert (silikagel og eluering med 90/10 diklormetan/metanol), omkrystallisert fra etanol og triturert med dietyleter for erholdelse av 1,18 g av 2-etyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 182-185°C.
Analyse: Beregnet for C17H22N4O2S: %C, 58,94; %H, 6,40; %N, 16,17. Funnet: %C, 58,89; %H, 6,51; %N, 16,13.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,55 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (m, 5H), 1,91 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 347 (M+H).
Eksempel 30
l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-2-propyl-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(4-klorbutyl)kinolin-3,4-diamin (~21,45 mmol) syklisert ved anvendelse av trimetylortobutyrat (3,8 g, 25,74 mmol) i nærværet av pyridinhydroklorid (0,1 g). Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av l-(4-klorbutyl)-2-propyl-l/f-imidazo[4,5-cjkinolin som en lysegrønn olje som langsomt stivnet.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del E, ble materialet fra del A oksidert for erholdelse av l-(4-klorbutyl)-2-propyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som en lys oransje olje.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del B aminert og renset for erholdelse av 1 -(4-klorbutyl)-2-propyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et gråhvitt fast stoff.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk materialet fra del C reagere med natriumtiometoksid for erholdelse av 2,52 g av 1-[4-(metyltio)butyl]-2-propyl-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5, ble materialet fra del D oksidert. Råproduktet ble kromatografert (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol), omkrystallisert fra etanol og triturert med dietyleter for erholdelse av 1,15 g av et fast stoff. Dette materialet ble løst i varm N,N-dimetylformamid (6 ml) og løsningen ble uthelt i vann (100 ml). Det resulterende bunnfallet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket for erholdelse av 1,0 g av l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-2-propyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et gråhvitt pulver, smeltepunkt 202-204°C.
Analyse: Beregnet for C16H24N4O2S: %C, 59,98; %H, 6,71; %N, 15,54. Funnet: %C, 59,71; %H, 6,69; %N, 15,41.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92-1,79 (m, 6H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 361 (M+H).
Eksempel 31
2-butyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 18, ble 2-butyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,5 g, 7,30 mmol) oksidert og renset for erholdelse av 2-butyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-2-propyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 126-128°C. Analyse: Beregnet for C19H26N4OS • 0,25 H20: %C, 62,87; %H, 7,36; %N, 15,43. Funnet: %C, 62,57; %H, 7,34; %N, 15,47.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,87-2,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,93-1,75 (m, 6H), 1,46 (sekstett, J = 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 359 (M+H).
Eksempel 32
2-metyl-l-[2-(metyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 6 del A, bortsett fra at et løsemiddel (55 ml av 1,2-dikloretan) inngikk, ble 2-(4-amino-2-metyl-li7-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etanol (4,0 g, 16,51 mol) klorinert ved anvendelse av tionylklorid (2,41 ml, 33,02 mmol) for erholdelse av 3,9 g av l-(2-kloretyl)-2-metyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fint hvitt pulver.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 21 del D, fikk l-(2-kloretyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (3,75 g, 14,38 mmol) reagere med natriumtiometoksid (1,6 g, 21,57 mmol) for erholdelse av 3,2 g av tioeteren som et gråhvitt fast stoff. Et uttak (1,4 g) ble omkrystallisert fra etanol og så triturert med dietyleter for erholdelse av 2-metyl-l-[2-(metyltio)etyl]-li7-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fint hvitt pulver, smeltepunkt 193-195°C. Analyse: Beregnet for Ci4Hi6N4S: %C, 61,74; %H, 5,92; %N, 20,57. Funnet: %C, 61,64; %H, 5,97; %N, 20,66.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,00 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,08 (s, 3H);
MS(CI) m/e 273 (M+H).
Eksempel 33
2-metyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
3-klorperbenzosyre (3,35 g av 75%, 14,54 mmol) ble i porsjoner tilsatt til en suspensjon av 2-metyl-l-[2-(metyltio)etyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,8 g, 6,61 mmol) i kloroform (33 ml). Etter at tilnærmet 1 ekvivalent av oksidasjonsmiddelet var tilsatt, ble en utfelling dannet. Ytterligere kloroform ble tilsatt sammen med resten av oksidasjonsmiddelet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og så avkjølt i et isbad. Et hvitt fast stoff ble isolert ved filtrering og så vasket med kald diklormetan. Dette faste stoffet ble suspendert i vann (100 ml). Fast natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH nådde 10. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i flere timer, hvoretter det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med vann for erholdelse av tilnærmet 1,5 g av et gråhvitt fast stoff. Analyse ved H-NMR viste at sulfoksid forelå. Dette materialet ble suspendert i diklormetan (23 ml) og 3-klorperbenzosyre (0,25 g) ble tilsatt i porsjoner. Etter tilnærmet 15 minutter ble nok en porsjon av oksidasjonsmiddel tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble omrørt i vann (100 ml) og fast natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH nådde 10. Et brunt fast stoff ble isolert ved filtrering og vasket med vann. Dette materialet ble
renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol) for erholdelse av et hvitt fast stoff. Dette materialet ble triturert med dietyleter for erholdelse av 2-metyl-1 -[2-(metylsulfonyl)etyl]-1 //-imidazo[4,5 -c]kinolin-4-amin som et fint hvitt pulver, smeltepunkt 242-245°C.
Analyse: Beregnet for C14H16N4O2S: %C, 55,25; %H, 5,30; %N, 18,41. Funnet: %C, 52,94; %H, 5,19; %N, 18,27.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,66 (s, 3H);
MS(CI) m/e 305 (M+H).
Eksempel 34
2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Natriumtiometoksid (2,02 g av 95%, 27,40 mmol) ble i en enkelt porsjon tilsatt til en løsning av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin (5,0 g, 18,26 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (91 ml). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen uthelt i vann (500 ml) under kraftig omrøring. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med kloroform (2 X 200 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml) og så med saltløsning (100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 2-metyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin som en lysegul olje.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble materialet fra del A oksidert for erholdelse av 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et lyst oransje fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, bortsett fra at diklormetan ble anvendt som løsemiddel i stedet for kloroform, ble materialet fra del B aminert. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering
med 90/10 diklormetan/metanol) fulgt av triturering med dietyleter for erholdelse av 1,67 g av 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fint hvitt fast stoff, smeltepunkt 206-209°C.
Analyse: Beregnet for C14H20N4O2S: %C, 57,81; %H, 6,06; %N, 16,85. Funnet: %C, 57,70; %H, 6,10; %N, 16,64.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,91 (m, 4H);
MS(CI) m/e 333 (M+H).
Eksempel 35
2-etyl-1 - [2-(metylsulfonyl)etyl] -1 #-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del A, fikk 4-klor-3-nitrokinolin (15,0 g, 71,90 mol) reagere med 2-kloretylaminmonohydroklorid (8,3 g, 71,90 mmol). Råproduktet ble suspendert i vann (300 ml) og fast natriumkarbonat ble tilsatt for justering av pH til 10. Suspensjonen ble omrørt over natten og så avkjølt i et isbad. Fast materiale ble så isolert ved filtrering og vasket med avkjølt vann for erholdelse av 15,88 g av N-(2-kloretyl)-3-nitrokinolin-4-amin som et klart gult luftig fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk N-(2-kloretyl)-3-nitrokinolin-4-amin (6,0 g, 23,84 mmol) reagere med natriumtiometoksid (2,11 g av 95%, 28,61 mmol) for erholdelse av N-[2-(metyltio)etyl]-3-nitrokinolin-4-amin som et gulaktig fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble N-[2-(metyltio)etyl]-3-nitrokinolin-4-amin (4,71 g, 17,89 mmol) redusert for erholdelse av N<4->[2-(metyltio)etyl]kinolin-3,4-diamin som en lysebrun olje.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble materialet fra del C syklisert ved anvendelse av trietylortopropionat. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanol for erholdelse av 3,1 g av 2-etyl-l-[2-(metyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin som et gråhvitt fast stoff.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble materialet fra del D oksidert for erholdelse av 3,3 g av 2-etyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et gråhvitt fast stoff.
Del F
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 3 del B, ble materialet fra del E aminert og renset for erholdelse av 0,2 g av 2-etyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff, smeltepunkt 222-225°C.
Analyse: Beregnet for C15H18N4O2S: %C, 56,59; %H, 5,70; %N, 17,60. Funnet: %C, 56,37; %H, 5,59; %N, 17,34.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,02 (kvartett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS(CI)m/e319(M+H).
Eksempel 36
l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-propyl-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
N<4->[2-(metyltio)etyl]kinolin-3,4-diamin (4,2 g, 19,2 mmol), trimetylortobutyrat (2,86 g, 19,2 mmol), pyridinhydroklorid (katalytisk mengde) og toluen ble sammenblandet i en trykkjele og oppvarmet til 140°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 4,9 g av 1-[2-(metyltio)etyl]2-propyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin.
Del B
3- klorperbenzosyre (14,12 g av 65%, 53,2 mmol) ble i porsjoner tilsatt til en løsning av materialet fra del A i kloroform (100 ml). Etter omkring 30 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med vandig natriumkarbonat, vann og så med saltløsning. Det organiske laget ble blandet med overskudd av ammoniumhydroksid. j?-toluensulfonylklorid (3,6 g, 18,9 mmol) ble tilsatt porsjonsvis under kraftig omrøring. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med vann og så oppkonsentrert under redusert trykk. Den resulterende oljen ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 98/2 diklormetan/metanol). Materialet ble utkrystallisert fra diklormetan og ble isolert ved filtrering for erholdelse av 0,9 g av l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4- amin som et fast stoff, smeltepunkt 212-214°C.
Analyse: Beregnet for C16H20N4O2S • 0,08 CH2C12: %C, 56,94; %H, 5,99; %N, 16,52. Funnet: %C, 56,95; %H, 5,91; %N, 16,59.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,87 (sekstett, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 333 (M+H).
Eksempel 37
2-butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(4-klorbutyl)kinolin-3,4-diamin (119,1 g, 0,48 mol) syklisert ved anvendelse av trimetylortovalerat (93 g, 0,57 mol) i nærværet av pyridinhydroklorid (1,1 g, 0,0095 mol) for erholdelse av 120 g av 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin som et elfenbensfarget pulver.
Del B
3-klorperbenzosyre (110 g av 77%, 0,45 mol) ble tilsatt i porsjoner over et tidsrom på 30 minutter til en løsning av 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (118 g, 0,037 mol) i diklormetan (1700 ml). Etter tilnærmet 90 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ytterligere diklormetan, vasket med 10% natriumhydroksid (x 3) og saltløsning og så tørket for erholdelse av 2-butyl-1-(4-klorbutyl)-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-5N-oksid.
DelC
Konsentrert ammoniumhydroksid (1100 ml) ble tilsatt til diklormetanløsningen av 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid fra del B. Tosylklorid (68 g, 0,36 mol) ble tilsatt i porsjoner under kraftig omrøring. Etter 30 minutter ble lagene separert. Det organiske laget ble fortynnet med diklormetan, vasket med 10% natriumhydroksid (x 2) og saltløsning, tørket og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av et lysebrunt fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra acetonitril (30 ml/g) for erholdelse av 91,6 g av 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som lysebrune nåler.
Analyse: Beregnet for C18H23C1N4: %C, 65,34; %H, 7,01; %N, 16,93. Funnet: %C, 65,32; %H, 7,09; %N, 16,94.
Del D
2,4-difluorbenzentiol (2 g, 13,7 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,65 g av 60%, 16,5 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (30 ml). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 30 minutter. 2-butyl-l-(4-klorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin ble tilsatt i en enkelt porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 30 minutter og så uthelt i isvann og omrørt. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (5 x 75 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med vann (3 x 100 ml) og saltløsning og deretter oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 6,7 g av et fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra etanol. Et uttak (1,1 g) ble tørket i en oppvarmet vakuumovn for erholdelse av 2-butyl-1-{4-[(2,4-difluorfenyl)tio]butyl}-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff, smeltepunkt 122-126°C.
Analyse: Beregnet for C24H26F2N4S: %C, 65,43; %H, 5,95; %N, 12,72. Funnet: %C, 65,41; %H, 5,98; %N, 12,80.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,05 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (kvintett, J = 7,8 Hz, 2H), 1,76 (kvintett, J = 7,8 Hz, 2H), 1,64 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (sekstett, J = 7,5 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 441 (M+H).
Eksempel 38
2-butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
3-klorperbenzosyre (6,025 g av 65%, 22,6 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 2-butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (5,0 g, 11,3 mmol) i diklormetan (50 ml). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i tilnærmet 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og vandig natriumkarbonat. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (3 x 500 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med vann (5 x 100 ml) og saltløsning og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet (6,1 g) ble omkrystallisert fra etanol for erholdelse av 2-butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff, smeltepunkt 190-193°C.
Analyse: Beregnet for C24H26F2F2N4O2S: %C, 61,00; %H, 5,55; %N, 11,86. Funnet: %C, 61,33; %H, 5,38; %N, 11,70.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,43 (sekstett, J = 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 473 (M+H).
Eksemplene 39 - 42
Tioeterne vist i tabellen nedenfor ble fremstilt ved å la 2-butyl- l-(4-klorbutyl)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin reagere med den passende tiolen ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del D. Sulfonene ble fremstilt ved å oksidere den passende tioeteren ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 38.
NMR- og massespektroskopiverdier er gitt i tabellen nedenfor.
Eksemplene 43-55
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
(4-klorbutyl)kinolin-3,4-diamin (30 g, 0,12 mol) syklisert ved anvendelse av trimetylortopropionat (23,3 g, 0,13 mol) i nærværet av en katalytisk mengde av pyridinhydroklorid for erholdelse av 25,1 g av l-(4-klorbutyl)-2-etyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin som et fast stoff.
Del B
3-klorperbenzosyre (20,1 g av 60%, 0,117 mol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av l-(4-klorbutyl)-2-etyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (24 g, 0,084 mol) i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tilstrekkelig 5% natriumkarbonat til at pH i det vandige laget ble holdt ved 9-10. Lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket sekvensielt med ytterligere natriumkarbonat, vann (250 ml) og saltløsning og så oppkonsentrert under redusert trykk. Det resulterende restmaterialet ble løst i kloroform (350 ml). Ammoniumhydroksid (250 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring slik at en emulsjon ble dannet. Tosylklorid (19,2 g, 0,10 mol) ble tilsatt i porsjoner under omrøring. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), 5% natriumkarbonat (2 x 200 ml) og saltløsning, tørket over natriumkarbonat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble blandet med dietyleter og omrørt over natten. Det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering og lufttørket for erholdelse av l-(4-klorbutyl)-2-etyl-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
DelC
Tioeterne vist i tabellen nedenfor ble fremstilt ved å la l-(4-klorbutyl)-2-etyl-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin reagere med den passende tiolen ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del D. Sulfonene ble fremstilt ved å oksidere den tilsvarende tioeter ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 38.
NMR- og massespektroskopiverdier er vist i tabellen nedenfor.
Eksemplene 56-66
Del A
Tionylklorid (3,8 g, 32 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-butyl-l-(2-hydroksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (3,7 g, 13 mmol) i toluen som inneholdt en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og så korket. Etter at analyse ved høyytelses væskekromatografi viste at reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i varm metanol og så blandet med konsentrert ammoniumhydroksid (5 ml). Blandingen ble avkjølt. Den resulterende utfellingen ble isolert ved filtrering, vasket med kald metanol og så tørket under vakuum over natten for erholdelse av 3,01 g av 2-butyl-l-(2-kloretyl)-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et brunt fast stoff.
Del B
Tioeterne vist i tabellen nedenfor ble fremstilt ved å la 2-butyl-l-(2-kloretyl)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin reagere med den passende tiolen ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del D. Sulfonene ble fremstilt ved å oksidere den passende tioeteren ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 38.
NMR- og massespektroskopiresultater gis i tabellen nedenfor.
Eksempel 67 2-butyl-1 - [2-(metylsulfonyl)etyl] -1 iT-imidazo [4,5- c] kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21 del D, fikk 2-butyl-l-(2-kloretyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,44 g, 4,76 mmol) reagere med natriumtiometoksid (0,42 g av 95%, 5,71 mmol) for erholdelse av 2-butyl-l-[2-(metyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et gråhvitt pulver.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5, ble 2-butyl-l-[2-(metyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,35 g, 4,29 mmol) oksidert. Råproduktet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 95/5 diklormetan/metanoi) og så triturert med dietyleter for erholdelse av 2-butyl-1-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 226-228°C.
Analyse: Beregnet for C17H22N4O2S: %C, 58,94; %H, 6,40; %N, 16,17; funnet: %C, 58,91; %H, 6,27; %N, 16,13.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,83 (kvintett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,48 (sekstett, J = 7,4 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 347 (M+H).
Eksempel 68
2-metyl-l-[6-(metylsulfonyl)heksyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En løsning av tionylklorid (6,74 g, 56,6 mmol) i diklormetan (50 ml) ble langsomt tilsatt til en løsning av N-(6-hydroksyheksyl)-3-nitrokinolin-4-amin (14,9 g, 51,5 mmol) i diklormetan (200 ml). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i tilnærmet 1 time og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble suspendert i vann, omrørt i tilnærmet 1 time, isolert ved filtrering, vasket med vann og så tørket for erholdelse av 14,0 g av N-(6-klorheksyl)-3-nitrokinolin-4-amin som et fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble N-(6-klorheksyl)-3-nitrokinolin-4-amin (6 g, 19 mmol) redusert for erholdelse av N<4->
(6-klorheksyl)kinolin-3,4-diamin.
DelC
N<4->(6-klorheksyl)kinolin-3,4-diamin (5 g, 18 mmol), trietylortoacetat (2,92 g, 18 mmol), toluen (75 ml) og en katalytisk mengde av pyridinhydroklorid ble sammenblandet i en trykkjele og oppvarmet til 140°C. Etter tilnærmet 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 3,8 g av l-(6-klorheksyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin som en mørk oransje olje.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksemplene 43-55 del B, ble l-(6-klorheksyl)-2-metyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin (3,8 g, 13 mol) oksidert og så aminert for erholdelse av 2,5 g av l-(6-klorheksyl)-2-metyl-l/7-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
Del E
l-(6-klorheksyl)-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,5 g, 8 mmol), natriumtiometoksid (1,13 g, 15,5 mmol) og N,N-dimetylformamid (15 ml) ble sammenblandet og oppvarmet til 160°C i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og det utfelte materialet isolert for erholdelse av 1,5 g av 2-metyl-l-[6-(metyltio)heksyl]-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
Del F
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 38, ble materialet fra del E oksidert for erholdelse av 0,80 g av 2-metyl-l-[6-(metylsulfonyl)heksyl]-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, smeltepunkt 202-206°C.
Analyse: Beregnet for C18H24N4O2S • 0,02 EtOH: %C, 59,96; %H, 6,73; %N, 15,50; funnet: %C, 59,74; %H, 6,81; %N, 15,30.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (m, 4H);
MS(CI) m/e 361 (M+H).
Eksempel 69
l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del D, fikk N-(5-klorpentyl)-3-nitrokinolin-4-amin (10 g, 34 mmol) reagere med benzentiol (1,1 ekvivalenter) for erholdelse av 12,6 g av 3-nitro-N-[5-(fenyltio)pentyl]kinolin-4-amin som et fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del C, ble materialet fra del A redusert for erholdelse av N<4->[5-(fenyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin som et brunt krystallinsk fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 del D, ble N<4->
[5-(fenyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (5,1 g, 15,1 mmol) syklisert ved anvendelse av trietylortoformat (2,46 g, 16,6 mmol) i nærværet av en katalytisk mengde av pyridinhydroklorid for erholdelse av l-[5-(fenyltio)pentyl]-lif-imidazo[4,5-c]kinolin som et gult fast stoff.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, bortsett fra at diklormetan ble anvendt som løsemiddel i stedet for kloroform, ble l-[5-(fenyltio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (5 g, 13,2 mmol) oksidert for erholdelse av 4,7 g av l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som en olje.
Del E
Trikloracetylisocyanat (1,91 g, 10 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (3,6 g, 9,1 mmol) i diklormetan (40 ml). Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i etanol og så blandet med tilnærmet 2 ekvivalenter natriummetoksid. Etter flere minutter ble et bunnfall dannet. Det utfelte materialet ble isolert ved filtrering og så omkrystallisert fra etanol. Dette materialet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 4% metanol i diklormetan) for erholdelse av 3,0 g av l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff, smeltepunkt 171-172°C.
Analyse: Beregnet for C21H22N4O2S: %C, 63,94; %H, 5,62; %N, 14,20; funnet: %C, 63,72; %H, 5,64; %N, 14,07.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,43 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,84 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (kvintett, J = 6,9 Hz, 2H), 1,40 (kvintett, J = 6,9 Hz, 2H);
MS(CI) m/e 395 (M+H).
Eksempel 70
2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En løsning av 3-metoksypropanoylklorid (2,04 g, 16,6 mmol) i pyridin (20 ml) ble langsomt tilsatt til en avkjølt (0°C) løsning av N<4->[5-(fenyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (5,1 g, 15,2 mmol) i pyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Mer syreklorid (lg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 6,7 g av 3-metoksy-A^-(4-{[5-(fenyltio)pentyl]amino}kinolin-3-yl)propanamid som et klebrig brunt fast stoff.
Del B
Materialet fra del A ble blandet med pyridin og så kokt under tilbakeløp i flere timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble vasket med vann (3 x 100 ml), filtrert gjennom et lag med Celite® filterhjelp og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 4/1 diklormetan/metanol) for erholdelse av 3,7 g av 2-(2-metoksyetyl)-1 - [5 -(fenylsulfonyl)pentyl ] -1 iZ-imidazo [4,5 -c] kinolin.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del B, ble materialet fra del B oksidert for erholdelse av 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del C, ble materialet fra del C aminert. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol for erholdelse av 2-(2-metoksyetyl)-1 -[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-1 //-imidazo[4,5 - c]kinolin-4-amin, smeltepunkt 172-175°C.
Analyse: Beregnet for C24H28N4O3S: %C, 63,69; %H, 6,24; %N, 12,38; funnet: %C, 63,40; %H, 5,95; %N, 12,08.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,53 (m, 4H);
MS (CI) m/e 473 (M+H).
Eksempel 71
l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-2-(trifluormetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En avkjølt løsning av trifluoracetylklorid (3,5 g, 26,5 mmol) i toluen ble langsomt tilsatt til en løsning av N<4->[5-(metyltio)pentyl]kinolin-3,4-diamin (6 g, 23,1 mmol) i en blanding av toluen og pyridin. En kraftig gul utfelling ble dannet. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 13,2 g av urent 2,2,2-trifluor-A^-(4-{[5-(metyltio)pentyl ] amino} kinolin-3 -yl)acetamid.
Del B
Materialet fra del A ble blandet med toluen (150 ml) i en trykkjele og så oppvarmet til 140°C i tilnærmet 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble fordelt mellom diklormetan og 5% natriumkarbonat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 7,9 g av l-[5-(metyltio)pentyl]-2-(trifluormetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin som et fast stoff.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 11 del F, ble materialet fra del B oksidert for erholdelse av 7,5 g av l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-2-(trifluormetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 37 del C, ble materialet fra del C aminert for erholdelse av 2,5 g av l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-2-(trifluormetyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff, smeltepunkt 192-195°C.
Analyse: Beregnet for C17H19F3N4O2S • CH2C12: %C, 50,61; %H, 4,76; %N, 13,84; funnet: %C, 50,60; %H, 4,76; %N, 13,77.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,91 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,744 (kvintett, J = 8,1 Hz, 2H), 1,58 (kvintett, J = 6,9 Hz, 2H);
MS (CI) m/e 401 (M+H).
Eksempel 72
2-etyl-1 - [4-(pyrimidin-2-yltio)butyl] -1 /f-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 20 del A, fikk 1-(4-klorbutyl)-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 3,30 mmol) reagere med 2-merkaptopyrimidin (0,59 g, 5,3 mmol) for erholdelse av 2-etyl-l-[4-(pyrimidin-2-yltio)butyl]-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et gråhvitt pulver, smeltepunkt 182-185°C.
Analyse: Beregnet for C2oH22N6S • 0,25 H20: %C, 62,72; %H, 5,92; %N, 21,94; funnet: %C, 63,00; %H, 5,88; %N, 22,21.
Eksempel 73
2-etyl-l-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 5 del A, ble 2-etyl-l-[4-(pyrimidin-2-yltio)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,3 g) oksidert for erholdelse av 2-etyl-l-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)butyl]-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et ferskenfarget fast stoff, smeltepunkt 172-175°C.
Analyse: Beregnet for C2oH22N602 • 0,25 H20: %C, 57,88; %H, 5,46; %N, 20,25; funnet: %C, 57,76; %H, 5,48; %N, 19,88.
Eksempel 74
2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Katalysator (0,2 g av platinaoksid) ble tilsatt til en løsning av 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g) i trifluoreddiksyre (11 ml) i en Parr hydrogeneringskolbe. Den resulterende blandingen ble plassert under hydrogentrykk (50 psi, 3,5 kg/cm<2>) i omtrent 90 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag med Celite® filterhjelp som på forhånd var vasket med trifluoreddiksyre (~125 ml). Filterkaken ble vasket med trifluoreddiksyre (~100 ml). Filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Den resulterende oljen ble løst i 1 N saltsyre (20 ml). Etter flere minutter ble et hvitt bunnfall dannet. pH ble justert til 14 med vandig 50% natriumhydroksid. Bunnfallet løste seg for erholdelse av en gul løsning, kort tid etter ble et bunnfall dannet. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, avkjølt i et is/vannbad i 2 timer og så filtrert for erholdelse av 1,0 g av et hvitt pulver. Dette materialet ble renset ved omkrystallisering fra metanol fulgt av kolonnekromatografi (silikagel og eluering med 9/1 diklormetan/metanol) for erholdelse av 0,44 g av 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 213-216°C.
Analyse: Beregnet for C16H24N4O2S: %C, 57,12; %H, 7,19; %N, 16,65; funnet: %C, 56,86; %H, 7,09; %N, 16,61.
Eksempel 75
2-metyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 74, ble 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)pentyl]-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,3 g) redusert og renset for erholdelse av 2-metyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som hvite nåler, smeltepunkt 172-174°C.
Analyse: Beregnet for C17H26N4O2S: %C, 58,26; %H, 7,48; %N, 15,99; funnet: %C, 58,22; %H, 7,54; %N, 16,12.
Eksempel 76
2-metyl-l-{4-[(l-metyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
En suspensjon av 2,4-dihydroksy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin (10,56 g, 50,3 mmol) i fosforoksyklorid (60 ml) ble oppvarmet til 50-60°C i 48 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og så langsomt og under kraftig omrøring tilsatt til en isavkjølt bifasisk blanding av diklormetan (300 ml) og vandig 20% natriumkarbonat (500 ml). Blandingen ble gjort basisk (pH 8) med fast natriumkarbonat og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 125 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 11,9 g av 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin som et lysebrunt fast stoff.
Del B
Trietylamin (6,1 ml, 1,2 ekvivalenter) ble tilsatt til en løsning av 2,4-diklor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin (9,0 g, 36,4 mmol, 1 ekvivalent) i N,N-dimetylformamid (60 ml). 4-amino-l-butanol (3,7 ml, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til tilnærmet 50°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av en rød olje. Oljen ble fortynnet med kloroform (500 ml), vasket med vann (3 x 200 ml) og saltløsning (1 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 11,9 g av en rød olje. Oljen ble triturert med dietyleter (40 ml). Det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering og så vasket med dietyleter (3 x 10 ml) for erholdelse av 5,76 g av 4-[(2-klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin-4-yl)amino]butan-l-ol som et lysegult fast stoff.
DelC
Fenol (2,71 g, 1,5 ekvivalenter) ble tilsatt porsjonsvis over et tidsrom på 15 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (1,15 g av 60%, 1,5 ekvivalenter) i diglym (34 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, hvoretter 4-[(2-klor-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydrokinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (5,75 g, 19,16 mmol, 1,0 ekvivalent) ble tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 24 timer og så avkjølt til omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert til et volum på tilnærmet 10 ml under redusert trykk. Konsentratet ble fortynnet med kloroform (400 ml), vasket med vandig 5% natriumhydroksid (1 x 75 ml) og vann (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i acetonitril (200 ml), vasket med heksaner (2 x 100 ml) og oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 5,31 g av 4-[(3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin-4-yl)amino]butan-l-ol som en mørk olje.
Del D
N-klorsuccinimid (2,38 g, 1,2 ekvivalenter) ble tilsatt en løsning av trifenylfosfin (4,68 g, 1,2 ekvivalenter) i tetrahydrofuran (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, hvoretter en løsning av materialet fra del C i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 75 minutter og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble fortynnet med kloroform (350 ml), vasket med vann (2 x 150 ml), tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kromatografi (silikagel og eluering med kloroform) for erholdelse av N<4->(4-klorbutyl)-3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin-4-amin som et gult fast stoff.
Del E
Nikkel(II)kloridheksahydrat (303 mg, 0,1 ekvivalenter) ble tilsatt til en suspensjon av N<4->(4-klorbutyl)-3-nitro-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin-4-amin (4,78 g, 12,71 mmol, 1,0 ekvivalent) i 1:1 metanol:kloroform (120 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C. Natriumborhydrid (1,92 g, 4 ekvivalenter) ble tilsatt i 4 like porsjoner over et tidsrom på 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i kloroform (300 ml), vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under trykk for erholdelse av 5,01 g av N<4->
(4-klorbutyl)-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrokinolin-3,4-diamin som en tykk olje.
Del F
Trimetylortoacetat (2,0 ml, 1,2 ekvivalenter) ble tilsatt til en løsning av materialet fra del E i toluen (40 ml). Pyridinhydroklorid (150 mg, 0,1 ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i kloroform (300 ml), vasket med vann (2 x 75 ml), tørket over magnesiumsulfat, oppkonsentrert under redusert trykk, fortynnet med acetonitril (40 ml) og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 4,5 g av et mørkerødt halvfast stoff. Dette materialet ble renset på silikagel ved eluering med 2:98 metanol:kloroform for erholdelse av en rød olje. Oljen ble fortynnet med isopropanol (50 ml), oppkonsentrert og så triturert med dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter for erholdelse av 2,77 g av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-cjkinolin som et hvitt fast stoff.
Del G
1-metyletyltiol (57 ul, 1,2 ekvivalenter) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (25 mg av 60%, 1,2 ekvivalenter) i N,N-dimetylformamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, hvoretter en løsning av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin (189 mg, 0,51 mmol, 1,0 ekvivalenter) i N,N-dimetylformamid (1,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og så fortynnet med kloroform (50 ml), vasket med vandig 5% natriumhydroksid (1 x 50 ml) og vann (1 x 25 ml), tørket overmagnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 1-{[4-(l-metyletyl)tio]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-cjkinolin som en lysebrun olje.
Del H
3-klorperbenzosyre (218 mg, 2,2 ekvivalenter ved et titer på 75%) ble tilsatt til en avkjølt (0°C) løsning av materialet fra del G i kloroform (2,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og så fortynnet med kloroform (50 ml), vasket med mettet vandig natriumkarbonat (2 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av l-{[4-(l-metyletyl)sulfonyl]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin som et gult halvfast stoff.
Dell
En blanding av l-{[4-(l-metyletyl)sulfonyl]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (200 mg) og fast ammoniumacetat (2,1 g) ble oppvarmet til 145°C i et forseglet rør i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og så fortynnet med kloroform (40 ml) og vasket med vandig 10% natriumhydroksid (2 x 20 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (2 x 20 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat og så oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 204 mg av en gul olje. Oljen ble triturert med acetonitril for erholdelse av 48 mg av et gråhvitt fast stoff. Moderluten ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved kromatografi (silikagel og eluering med 10:90 metanol:kloroform) fulgt av triturering med acetonitril for erholdelse av 18 mg av et fast stoff. De to faste stoffene ble sammenblandet, rekromatografert og så omkrystallisert fra etanol. De resulterende prismeformede krystallene ble oppkonsentrert fra metanol for erholdelse av 40 mg av 2-metyl-l-{4-[(l-metyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver, smeltepunkt 177-178°C.
Analyse: Beregnet for CigHfoN^S: %C, 59,31; %H, 7,74; %N, 15,37; funnet: %C, 59,27; %H, 7,82; %N, 15,19.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 5,64 (s, 2H); 4,21 (m, 2H); 3,21 (septett, 1H, J = 6,9 Hz); 3,14 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 1,76 (br m, 8H); 1,23 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
EIMS (m/z): 365 (M+l).
Eksempel 77
2-metyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del G, fikk 1-(4-klorbutyl)-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin (740 mg, 2,00 mmol, 1,0 ekvivalent) reagere med 4-fluorbenzentiol (260 ul, 1,2 ekvivalenter) for erholdelse av 0,91 g av l-{[4-(4-fluorfenyl)tio]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin som et lysegult fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del H, ble materialet fra del A oksidert for erholdelse av 1,02 g av l-{[4-(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin som et hvitt skum.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del I, ble materialet fra del B aminert for erholdelse av 148 mg av 2-metyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l^T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt fast stoff som ble mykt ved 137-144°C og smeltet ved 159-162°C.
Analyse: Beregnet for C21H25FN4O2S • H20: %C, 58,05; %H, 6,26; %N, 12,98; funnet: %C, 57,78; %H, 5,93; %N, 12,72.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,93 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 5,67 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,87 (br m, 2H); 2,64 (br m, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,74 (br m, 8H).
EIMS (m/z): 417 (M+l).
Eksempel 78
2-metyl-l-{4-[(l,l-dimetyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del G, fikk 1-(4-klorbutyl)-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin (750 mg, 2,03 mmol, 1,0 ekvivalent) reagere med 1,1-dimetyletyltiol (275 1,2 ekvivalenter) for erholdelse av 0,91 g av l-{[4-(l,l-dimetyletyl)tio]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-lif-imidazo[4,5-c]kinolin som en olje som krystalliserte ved henstand.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del H, ble materialet fra del A oksidert for erholdelse av 1,0 g av l-{[4-(l,l-dimetyletyl)sulfonyl]butyl}-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-cjkinolin som et lysegult skum.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del I, ble materialet fra del B aminert for erholdelse av 460 mg av 2-metyl-l-{4-[(l,l-dimetyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 208-210°C.
Analyse: Beregnet for C19H30N4O2S: %C, 60,29; %H, 7,99; %N, 14,80; funnet: %C, 60,26; %H, 7,88; %N, 14,89.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 5,65 (s, 2H); 4,23 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,95 (br m, 2H); 2,65 (br m, 2H); 2,47 (s, 3H); 1,75 (br m, 8H).
EIMS (m/z): 379 (M+l).
Eksempel 79
2-etoksymetyl-l-(4-metansulfonylbutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Del A
Natriumtiometoksid (205 mg, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt til en løsning av l-(4-klorbutyl)-2-metyl-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin (1,00 g, 2,66 mmol, 1,0 ekvivalenter) i DMF (13 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og så oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i metylenklorid (110 ml), vasket med vann (1 x 30 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 0,97 g av (4-metylsulfanylbutyl)-(3-nitro-2-fenoksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin-4-yl)amin som et gult fast stoff.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del E, ble materialet fra del A redusert for erholdelse av 0,89 g av N<4->(4-metansulfanylbutyl)-2-fenoksy-5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3,4-diamin som en klar fargeløs olje.
DelC
Etoksyacetylklorid ble tilsatt til en løsning av materialet fra del B i pyridin (10 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 95°C i 1 time og så til 105°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i metylenklorid (100 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (1 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 0,89 g av 2-etoksymetyl-l-(4-metansulfanylbutyl)-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c] kinolin som en lysegul olje.
Del D
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del H, ble materialet fra del C oksidert for erholdelse av 0,60 g av 2-etoksymetyl-l-(4-metansulfonylbutyl)-4-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c] kinolin som et lysebrunt skum.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 76 del I, ble materialet fra del D aminert for erholdelse av 355 mg av 2-etoksymetyl-l-(4-metansulfonylbutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et gråhvitt fast stoff, smeltepunkt 170-171 °C.
Analyse: Beregnet for C24H31N3O4S: %C, 56,82; %H, 7,42; %N, 14,72; funnet: %C, 56,64; %H, 7,32; %N, 14,47.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 5,89 (br s, 2H); 4,64 (s, 2H); 4,29 (m, 2H); 3,51 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,17 (m, 2H); 2,96 (br s, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,80 (m, 8H); 1,15 (t, 3H, K = 7,0 Hz).
EIMS (m/z): 381 (M+l).
Ytterligere forbindelser som kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene som beskrives ovenfor omfatter: 2-butyl-l-[4-(fenyltio)butyl]-lff-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[4-(fenyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-1 - [4-(fenylsulfonyl)butyl] -1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1 - [4-(fenyltio)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; l-[2-(fenyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1- [4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 1 - [4-(metyltio)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2- butyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l/ir-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-heksyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-metoksyetyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[5-(metyltio)pentyl]-l//-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - [5 -(metylsulfinyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[3-(fenylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-1 -[4-(metylsulfonyl)butyl] -1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - [3 -(metylsulfonyl)propyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1- [5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- metyl-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-1 - [5-(fenylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin;
2-propyl-1 - [5 -(fenylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-(2-syklopropyletyl)-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-(2-syklopropyletyl)-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-syklopropylmetyl-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-syklopropylmetyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metoksyetyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl]-1 //-imidazo[4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-metoksyetyl-1 - [5 -(fenylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-etoksymetyl-l-[5-(metylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-1 -[5 -(metylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo[4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-metyl-1 - [3 -(metyltio)propyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[3-(metyltio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[(2-metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[(2-metyltio)etyl]-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-l-[(2-metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - { 4- [(2,4-difluorfenyl)tio]butyl} -1 //-imidazo[4,5 -c] kinolin-4-amin;
2-butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[4-(etylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[4-(tert-butylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - {4- [(4-fluorfenyl)tio]butyl} -1 //-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amin;
2-butyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
4-amino-2-metyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-8-ol;
2-etyl-1 - {4- [(1 -metyletyl)tio]butyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-{4-[(3,5-diklorfenyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(syklopentylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-{4-[(3,5-diklorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-1 - [4-(propyltio)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-{4-[(4-klorfenyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(butyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-1 - {4-[(4-fluorfenyl)tio]butyl} -1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-1 - {4- [(4-klorfenyl)sulfonyl ] butyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(etyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(etylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-1 -[4-(sykloheksylsulfonyl)butyl] -1 //-imidazo[4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - {2- [(1 -metyletyl)sulfonyl] etyl} -1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - { 2- [(4-fluorfenyl)sulfonyl ] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - {2- [(1,1 -dimetyletyl)sulfonyl] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - {2- [(1,1 -dimetyletyl)tio] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[2-(propyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-{2-[(2-metylpropyl)sulfonyl]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-1 - [2-(etylsulfonyl)etyl] -1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[2-(etyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-butyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[6-(metylsulfonyl)heksyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1- [5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- trifluormetyl-1 - [5 -(metylsulfonyl)pentyl] -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin;
2-metoksyetyl-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etyl-1 - [4-(pyrimidin-2-yltio)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c ] kinolin-4-amin;
2-etyl-l-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-[5-(metylsulfonyl)butyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-{5-[(l-metyletyl)sulfonyl]pentyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-metyl-1 - {4-[(l, 1 -dimetyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-etoksymetyl-l-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-l-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-l-[3-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2-propyl-l-[5-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-arnin;
2-etoksymetyl-l-[3-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)propyl]-li/-irnidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; og
2-etoksymetyl-l-[5-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
CYTOKININDUKSJON I HUMANE CELLER
Et in vitro system med humane blodceller anvendes for måling av cytokininduksjon. Aktiviteten bygger på målingen av interferon og tumornekrosefaktor (a) (IFN henholdsvis TFN) som utskilles i dyrkningsmediet som beskrevet av Testerman et al. i "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september, 1995).
Fremstilling av blodceller for dyrking
Fullblod fra friske forsøkspersoner oppsamles ved venepunksjon i EDTA vakutainerrør. Mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) separeres fra fullblod ved tetthetsgradientsentrifugering ved anvendelse av Histopaque®-1077. Blodet fortynnes 1:1 med Dulbeccos fosfatbufrede saltløsning (DPBS) eller Hanks balanserte saltløsning (HBSS). PBMC-laget oppsamles og vaskes to ganger med DPBS eller HBSS og resuspenderes i en konsentrasjon på 4 x IO<6> celler/ml i komplett RPMI. PBMC-suspensjonen overføres til 48 brønners sterile vevsdyrkningsplater med flat bunn (Costar, Cambridge, MA eller Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) som inneholdt et likt volum av komplett RPMI-medium tilsatt analyseforbindelsen.
Forbehandling av forbindelsene
Forbindelsene ble løst i dimetylsulfoksid (DMSO). DMSO-konsentrasjonen bør ikke overskride en sluttkonsentrasjon på 1% for tilsetning til dyrkningsbrønnene. Forbindelsene analyseres generelt i konsentrasjoner innen området fra 30 til 0,014 uM.
Inkubering
Løsningen av analyseforbindelsen tilsettes i en konsentrasjon på 60 uM til den første brønnen som inneholder komplett RPMI og 3 gangers seriefortynninger utføres i brønnene. PBMC-suspensjonen tilsettes så til brønnene i et likt volum, noe som bringer konsentrasjonene av analyseforbindelsene til det ønskede området (30 til 0,014 uM). Sluttkonsentrasjonen av PBMC-suspensjonen er 2 x IO<6> celler/ml. Platene dekkes med sterile plastlokk, ristes forsiktig og inkuberes så i fra 18 til 24 timer ved 37°C i en atmosfære med 5% karbondioksid.
Separasjon
Etter inkuberingen sentrifugeres platene i 10 minutter ved 1000 rpm (tilnærmet 200 x g) ved 4°C. Den cellefrie dyrkningssupernatanten fjernes med en steril polypropylenpipette og overføres til sterile polypropylenrør. Prøvene lagres ved -30 til -70°C inntil de analyseres. Prøvene analyseres for interferon (a) ved ELISA og for tumornekrosefaktor (a) ved ELISA eller en IGEN-analyse.
Analyse av interferon ( a ) og tumornekrosefaktor ( a ) ved ELISA
Interferon (a) -konsentrasjonen bestemmes ved ELISA ved anvendelse et humant flerartssett fra PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Resultatene angis som pg/ml.
Konsentrasjonen av tumornekrosefaktor (a) (TNF) bestemmes ved anvendelse av ELISA-sett som er tilgjengelige fra Biosource International, Camarillo, CA. Alternativt kan TNF-konsentrasjonen bestemmes ved hjelp av en Origen® M-serieimmunoprøve og avleses i en IGEN M-8 analysator fra IGEN International, Gaithersburg, MD. Immunanalysen benytter et humant TNF innfangings- og påvisningsantistoffpar fra Biosource International, Camarillo, CA. Resultatene angis i pg/ml.
Tabellen nedenfor angir den laveste konsentrasjonen som ble funnet å indusere interferon og den laveste konsentrasjonen som ble funnet å indusere tumornekrosefaktor for hver av forbindelsene. En "<*>" angir at ingen induksjon ble observert ved noen av de analyserte konsentrasjonene.

Claims (2)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av:
1- [5-(metylsulfonyl)pentyl]-2-propyl-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- metyl-l-[3-(metyltio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-1 - [3 -(metyltio)propyl] -1 H- imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2-etyl-l-[3-(metylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-l-[4-(metyltio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1- [4-(metylsulfonyl)butyl]-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- butyl-l-[4-(metylsulfinyl)butyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[2-(metyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1- [2-(metylsulfonyl)etyl]-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)tio]butyl}-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-{4-[(2,4-difluorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-1 - [4-(etylsulfony l)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin; 2-butyl-1 - {4- [(1,1 -dimetyletyl)tio]butyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-l-{4-[(l-metyletyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1 - {4- [(3,5 -diklorfenyl)tio]butyl} -2-etyl-1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-4-amin;
1 - [4-(syklopentylsulfonyl)butyl] -2-etyl-1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; l-{4-[(3,5-diklorfenyl)sulfonyl]butyl}-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1 - [4-(sykloheksyltio)butyl] -2-etyl-1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-4-amin; l-[4-(butyltio)butyl]-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; l-{4-[(4-klorfenyl)tio]butyl}-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1- [4-(butylsulfonyl)butyl]-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- etyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)tio]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-l-{4-[(l-metyletyl)sulfonyl]butyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-1 - [4-(etyltio)butyl] -1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-4-amin; 2-etyl-l-[4-(etylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1- [4-(sykloheksylsulfonyl)butyl]-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
2- butyl-1 - { 2- [(1 -metyletyl)sulfonyl] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[2-(fenylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-1 - { 2- [(4-fluorfenyl)sulfonyl] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-{2-[(l,l-dimetyletyl)sulfonyl]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-{2-[(l,l-dimetyletyl)tio]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[2-(propylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-1 -[2-(propyltio)etyl] -1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-1 - {2- [(2-metylpropyl)sulfonyl ] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-{2-[(2-metylpropyl)tio]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[2-(etylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[2-(etyltio)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-butyl-l-[2-(metylsulfonyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[6-(metylsulfonyl)heksyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin;
1 - [5-(metyl sulfonyl)pentyl] -2-(trifluormetyl)-1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin; 2-(2-metoksyetyl)-l-[5-(fenylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-etyl-1 - [4-(pyrimidin-2-yltio)butyl] -1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-4-amin; 2-etyl-l-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)butyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-[4-(metylsulfonyl)pentyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-{4-[(l-metyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; 2-metyl-l-{4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; og 2-metyl-l-{4-[(l,l-dimetyletyl)sulfonyl]butyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Farmasøytisk sammensetning, hvori den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
NO20042356A 2001-12-06 2004-06-07 Tioetersubstituerte imidazokinoliner NO329000B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/013,059 US6664264B2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Thioether substituted imidazoquinolines
PCT/US2002/018290 WO2003050121A1 (en) 2001-12-06 2002-06-07 Thioether substituted imidazoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042356L NO20042356L (no) 2004-08-12
NO329000B1 true NO329000B1 (no) 2010-07-19

Family

ID=21758095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042356A NO329000B1 (no) 2001-12-06 2004-06-07 Tioetersubstituerte imidazokinoliner

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6664264B2 (no)
EP (1) EP1451191A1 (no)
JP (2) JP2005511747A (no)
KR (1) KR20040105692A (no)
CN (1) CN1235900C (no)
BR (1) BR0214750A (no)
CA (1) CA2468517C (no)
HR (1) HRP20040505A2 (no)
IL (1) IL162054A0 (no)
MX (1) MXPA04005362A (no)
NO (1) NO329000B1 (no)
NZ (1) NZ533038A (no)
PL (1) PL370661A1 (no)
RU (1) RU2304143C2 (no)
WO (1) WO2003050121A1 (no)
ZA (1) ZA200405338B (no)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
NZ537054A (en) * 2002-06-07 2006-10-27 3M Innovative Properties Co Ether substituted imidazopyridines
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CN100558361C (zh) * 2003-03-13 2009-11-11 3M创新有限公司 改善皮肤质量的方法
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US7897597B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
AU2004271972B2 (en) * 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2005051324A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AU2004315771A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1729768B1 (en) 2004-03-15 2018-01-10 Meda AB Immune response modifier formulations and methods
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
CA2578741C (en) * 2004-09-02 2014-01-14 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
MX2007003078A (es) * 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PT1824482E (pt) * 2004-12-17 2014-05-13 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos 3h-oxazolo e 3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5- -di-substituídos e 3,5,7-tri-substituídos e seus pró- -fármacos
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1858920B1 (en) 2005-02-18 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
EP1858919B1 (en) 2005-02-18 2012-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
EP2368572B1 (en) 2005-11-04 2020-03-04 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ592713A (en) 2005-11-04 2012-12-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
EP1948173B1 (en) 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
CA2630463C (en) 2005-11-21 2015-01-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one
KR20110110853A (ko) 2006-01-27 2011-10-07 노파르티스 파르마 아게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US20100010217A1 (en) * 2006-03-23 2010-01-14 Valiante Nicholas M Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
JP5345527B2 (ja) * 2006-06-22 2013-11-20 アナディス ファーマシューティカルズ インク プロドラッグである５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
CA3016948A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
PL2121011T3 (pl) 2006-12-06 2014-10-31 Novartis Ag Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
JP2012519482A (ja) 2009-03-06 2012-08-30 ノバルティス アーゲー クラミジア抗原
TWI444044B (zh) * 2009-03-31 2014-07-01 Ibm 遠距應用中傳輸資料之裝置、方法與電腦程式產品
US8679505B2 (en) 2009-04-14 2014-03-25 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
JP2012532626A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 ノバルティス アーゲー 無毒化されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ免疫原
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
PT2667892T (pt) 2011-01-26 2019-06-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime de imunização contra o vsr
JP2014519819A (ja) 2011-05-13 2014-08-21 ノバルティス アーゲー 融合前ｒｓｖｆ抗原
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
SG10201803802YA (en) 2013-11-05 2018-06-28 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
EP3092254A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating her2 positive tumors
JP6894237B2 (ja) 2014-03-26 2021-06-30 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 変異体ブドウ球菌抗原
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
JP6956070B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー グアニジン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN109641920A (zh) 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
CN111511740B (zh) 2017-12-20 2023-05-16 3M创新有限公司 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CA3092545A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
US11059876B2 (en) 2018-02-28 2021-07-13 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
JP7384835B2 (ja) 2018-05-23 2023-11-21 ファイザー・インク Ｃｄ３に特異的な抗体及びその使用
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
US12024514B2 (en) 2018-11-26 2024-07-02 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US20220177471A1 (en) 2019-06-06 2022-06-09 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
CA3164623A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4928624A (en) * 1987-02-09 1990-05-29 Overton Jr Duncan E Powder spray booth with overspray collection system
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
DE8902903U1 (de) * 1989-03-09 1989-08-10 Lechmetall Landsberg GmbH Edelstahlerzeugnisse, 8910 Landsberg Gargerät
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ATE121088T1 (de) * 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
DK0582581T3 (da) * 1991-03-01 1999-11-08 Minnesota Mining & Mfg 1,2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5900475A (en) * 1994-06-10 1999-05-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5367706A (en) * 1993-07-19 1994-11-29 Davidson; Norma J. Collapsible headnet
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
KR100518903B1 (ko) * 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
NZ512628A (en) * 1999-01-08 2004-03-26 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1478371A4 (en) * 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
JP2005513021A (ja) 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
MXPA04005023A (es) 2001-11-29 2004-08-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de respuesta inmune.
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) * 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
NZ537054A (en) * 2002-06-07 2006-10-27 3M Innovative Properties Co Ether substituted imidazopyridines
EP2269632B1 (en) * 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) * 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
CN100558361C (zh) * 2003-03-13 2009-11-11 3M创新有限公司 改善皮肤质量的方法
CA2518445A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
JP2006523452A (ja) * 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
AU2004271972B2 (en) * 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
NZ533038A (en) 2005-12-23
JP5319477B2 (ja) 2013-10-16
CA2468517A1 (en) 2003-06-19
ZA200405338B (en) 2005-07-12
CN1235900C (zh) 2006-01-11
NO20042356L (no) 2004-08-12
MXPA04005362A (es) 2004-09-27
WO2003050121A1 (en) 2003-06-19
US20050209267A1 (en) 2005-09-22
CN1599741A (zh) 2005-03-23
JP2010031024A (ja) 2010-02-12
KR20040105692A (ko) 2004-12-16
BR0214750A (pt) 2004-09-14
JP2005511747A (ja) 2005-04-28
CA2468517C (en) 2011-01-04
US6664264B2 (en) 2003-12-16
EP1451191A1 (en) 2004-09-01
HRP20040505A2 (en) 2004-12-31
RU2004117160A (ru) 2006-01-10
IL162054A0 (en) 2005-11-20
US6921826B2 (en) 2005-07-26
US7288550B2 (en) 2007-10-30
PL370661A1 (en) 2005-05-30
US20040102471A1 (en) 2004-05-27
AU2002315009A1 (en) 2003-06-23
RU2304143C2 (ru) 2007-08-10
US20020173655A1 (en) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6667312B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
NO329000B1 (no) Tioetersubstituerte imidazokinoliner
EP1341791B1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002239530A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US20030187016A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
CZ20031593A3 (cs) Substituované imidazopyridiny
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002239547A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002315009B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
EP1541572A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees