CN103566377A - 癌症的靶向免疫治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种针对肿瘤的靶向集团和免疫调节剂的偶联复合物。此种复合物能在肿瘤微环境中激活针对肿瘤的免疫反应，特异性地杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

Description

癌症的靶向免疫治疗
发明背景：
治疗性抗体在临床上的应用已有二十多年的时间了，临床应用的抗肿瘤抗体药物现在已有十三种，包括Rituxan(1997)，Herceptin(1998)，Mylotarg(2000)，Campath(2001)，Zevalin(2002)，Bexxer(2003)，Avastin(2004)，Erbitux(2004)和Vectibix(2006)；Arzerra(2009)；Benlysta(2011)；Yervoy(2011)；Adcetris(2011)。靶点主要集中在EGFR，Her2，CD20和VEGF四个分子上。
单纯的治疗性抗体的肿瘤细胞杀伤机制有三种(Scott AM，Wolchok JD，Old LJ.Antibody therapy of cancer.Nat Rev Cancer.2012 Mar 22；12(4)：278-87)：1)抗体的直接作用即抗体使配体/受体信号的阻断或激动活性、诱导凋亡、呈递药物。抗体的受体激动活性可产生直接肿瘤细胞杀伤作用，比如，有些抗体可结合到肿瘤细胞表面受体上，激活该受体，从而导致细胞凋亡(以线粒体为代表)。抗体也可以通过受体拮抗活性介导肿瘤细胞杀伤，比如，某些抗体可结合到细胞表面受体上，并阻断二聚化、激酶激活和下游信号，从而抑制增殖，促进凋亡。抗体结合到酶上可以导致中和作用、信号阻断和细胞死亡。2)通过免疫介导的细胞杀伤机制包括补体依赖的细胞毒作用(complement-dependent cytotoxicity，CDC)，抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)，T细胞功能调控等。免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过以下途径来完成：诱导吞噬作用；补体激活；抗体依赖细胞介导的细胞毒作用；遗传修饰的T细胞通过单链可变片段靶向肿瘤；通过抗体介导抗原交叉递呈给树突状细胞激活T细胞；抑制T细胞抑制性受体，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)。其中抗体Fc部分的功能对于通过CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤作用尤其重要。3)抗体对肿瘤血管和基质的特异性效应。通过对血管受体拮抗或配体捕获诱导血管和基质细胞消融，包括：基质细胞的抑制作用；向基质细胞传递毒素；向脉管系统传递毒素。(Scott AM，Wolchok JD，Old LJ.Antibody therapy of cancer.Nat Rev Cancer.2012Mar 22；12(4)：278-87.)
单纯治疗性单抗药物的推动了抗癌药物的研究发展，但仍有些问题需要进一步研究解决。例如抗体的免疫原性，长期使用的肿瘤靶点耐受，单纯阻断单一信号传导通路的长期效果等等，总而言之，绝大部分的单纯抗体都较难做到长期的，高效率的抑制和杀伤肿瘤细胞。
1964年《自然》杂志提出了抗体-药物偶联(ADC)技术的新思路，这方面的技术在近年来有了突破性的进展。ADC是一种通过化学连接子(linker)将强毒性药物(Toxin)与抗体共价连接起来。抗体识别癌细胞表面的抗原分子，由于细胞内吞ADC药物的作用将其内吞至胞质内，在胞内特殊环境下，Linker水解后释放的毒素来杀伤细胞。
Seattle Genetics公司开发的这类药物Brentuximab Vedotin(商品名Adcetris)已通过了FDA的上市批准。它是由monomethyl auristatin E(MMAE)这种人工合成的毒性抗癌药和特异性靶向淋巴瘤细胞特异性的CD30分子的抗体偶联而成，提高了杀灭肿瘤细胞的作用。
现在，有数十款这类ADC药物正在开展临床试验，其中Genentech生物技术公司和ImmunoGen公司联合开发的曲妥珠单抗与美登素偶联成的，用于治疗乳腺癌的药物T-DM1已经进入了最后上市前准备。美登素是一种小分子毒素，可与微管蛋白结合，通过非还原的双-马来酰亚胺-丙二醇联合体防止微管形成。而曲妥珠单抗可靶向作用于乳腺癌和胃癌人表皮生长因子受体2(HER2)，是被批准用于HER2阳性的癌症的新药，但曲妥珠单抗并非能够促使所有的HER2阳性细胞凋亡。T-DM1结合了选择性地靶向HER2受体的曲妥珠单抗与强效的细胞毒性剂maytansine而杀死肿瘤细胞。即T-DM1抗体与HER2受体结合，引起从偶联物释放的美登素细胞内化，进而杀死肿瘤细胞。T-DM1具有较好的整体疗效和药代动力学特性，并且毒性较低。
传统的小分子化疗药物具有毒性强和药代动力学的优势，但在治疗肿瘤过程中可能结合和影响其他生理靶点产生严重的副作用；抗体-药物偶联就是把具有优异临床疗效的靶向特异性抗体和小分子药物的药代动力学结合起来。抗体药物偶联物结构是具有靶向作用的单克隆抗体与具有特定药理学特性的化合物结合。这种技术的要求是治疗性抗体必须具有靶点结合特异性；必须与一个具有治疗或其他功能作用的分子如细胞毒素偶联，诸多因素影响这类抗体的作用如偶联抗体的细胞内吞功能、偶联稳定性、细胞毒素的释放及杀伤性等。
目前常用的毒素分子主要包括微管蛋白抑制剂Auristatin类似物monomethylauristatin E，monomethyl auristatin F和美登素。monomethyl auristatin E是人工合成的微管聚合物抑制剂，能够抑制微管聚集，干扰肿瘤细胞有丝分裂和凋亡诱导作用(NaumovskiL and Junutula JR.Glembatumumab vedotin，a conjugate of an anti-glycoproteinnon-metastatic melanoma protein B mAb and monomethyl auristatin E for the treatmentof melanoma and breast cancer.Curr Opin Mol Ther 2003；12(2)：248-57.Francisco JA，Cerveny CG et al.cAC10-vcMMAE，an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate withpotent and selective antitumor activity.Blood 102(4)：1458-65)monomethyl auristatinF是一种抗有丝分裂的Auristatin衍生物，C末端具有带电荷的苯基丙氨酸残基，与未带电荷的MMAE相比，它最小化细胞信号通路的损伤，最小化细胞毒性。在大量CD30细胞株试验中发现，mAb-maleimidocaproyl-缬氨酸-瓜氨酸-p-aminobenzyloxycarbonyl-MMAF(mAb-L1-MMAF)的毒性比单独MMAF强2200倍以上(Doronina SO et al.，Enhanced activity of monomethylauristatin F through monoclonalantibody delivery：effects of linker technology on efficacy and toxicity.BioconjugChem，2006；17(1)：p114-24)。美登素也是一种能与微管蛋白结合小分子毒素，通过非还原的双-马来酰亚胺-丙二醇联合体防止微管形成。
抗体-药物偶联具有直接和间接杀伤癌细胞的作用，这种抗体使配体/受体信号的阻断或激动活性、诱导凋亡同时还可以将负载药物直接或间接(例如药物、毒素、小分子干扰RNA或放射性同位素)呈递或传递给肿瘤细胞。治疗性偶联抗体药物就是利用抗体和偶联药物的双重特性，一是结合功能，与靶分子特异性结合；二是抗体本身肿瘤细胞杀伤的效应功能，三是偶联药物的特定功效。目前的抗体-药物偶联药物是局限在如何直接杀伤肿瘤细胞。但基于这种技术在抗体，链接分子，毒素分子，链接技术等方面的高要求，以及能够带到肿瘤微环境内的毒素分子有限，在实际临床研究方面还存在着一定困难。
本文引用的参考文献不应视为承认是请求保护的本发明的现有技术。
发明概述
本发明涉及一个用于治疗肿瘤的具有靶向细胞功效以及细胞免疫调节功能的免疫治疗分子，此免疫治疗分子是具有靶向集团-链接分子-调节剂结构的偶联复合物。此免疫治疗分子在体内能达到杀伤肿瘤细胞同时更有效的激活肿瘤免疫和的作用。
本发明提供一种靶向免疫治疗分子，其具有如下结构：靶向集团，连接集团，和免疫调节剂，其中靶向集团和免疫调节剂经连接集团连接在一起。
在一个实施方案中，所述靶向集团可特异性地结合肿瘤。
在一个实施方案中，所述靶向集团可特异性地结合肿瘤抗原。所述肿瘤抗原可选自CD19，CD20，CD22，CD33，CD37，CD40，CD52，CD70，或CD79。所述肿瘤抗原也可选自Syndecan-1，Lewis，MUC1，MUC16，PSMA，Cripto，EphA2，EphA3，EphB2，Av integrin，Mesothelin，TAG-72，CAIX，5T4，Folate Receptor 1，BT-062，SLC44A4，Nectin-4，GD2，ED-B，FAP，GPNMB，gpA33，MET，IGF1R，TRAILR1，TRAILR2，RANKL，FAP，或Tenascin。
在一个实施方案中，所述靶向集团是抗体。所述抗体可以是单克隆抗体。所述单克隆抗体可以是人源化，或人源性单克隆抗体。在再一个实施方案中，所述靶向集团选自Rituxan(rituximab，利妥昔单抗)，Herceptin(trastuzumab，曲妥珠单抗)，或Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)。
在一个实施方案中，所述靶向集团选自a Fab，Fab’，F(ab′)2，single domain antibody，T and Abs dimer，Fv，scFv，dsFv，ds-scFv，Fd，单域抗体(linear antibody)，小分子抗体(minibody)，双特异抗体(diabody)，双特异抗体片断(bispecific antibody fragment)，bibody，tribody，sc-diabody，kappa(lamda)body，BiTE，DVD-Ig，SIP，SMIP，DART，或含有一个或多个CDR的抗体类似物(a small antibody mimetic comprising one or moreCDRs)。
在一个实施方案中，所述靶向集团选自VEGFR的ATWLPPR多肽片段，Thrombospondin-1mimetics，CDCRGDCFCG(cyclic)多肽，SCH 221153片段，NCNGRC(cyclic)多肽，CTTHWGFTLC多肽，CGNKRTRGC多肽(LyP-1)，Octreotide，Vapreotide，Lanreotide，C-3940多肽，Decapeptyl，Lupron，Zoladex，或Cetrorelix。
在一个实施方案中，权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团是叶酸或其衍生物。
在一个实施方案中，所述免疫调节剂是免疫激活剂。
在一个实施方案中，所述免疫调节剂是TLR配体。在一个实施方案中，所述免疫调节剂是下列TLR中至少一个的配体：TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，或TLR9。在再一个实施方案中，权利要求1的免疫治疗分子，其中所述免疫调节剂是TLR7和TLR8的配体。
在一个实施方案中，所述免疫调节剂选自Imiquimod，Resiquimod(R848)，IMO2134，IMO205，MGN-1703，MGN-1704，Agatolimod，SD-101，QAX-935，DIMS0150，Pollinex Quattro，OM-174，Eritoran，TAK-242，NI-0101，聚肌胞苷酸(Poly I:C)，CpG寡聚脱氧核苷酸，或干扰素-b。
在一个实施方案中，所述连接集团选自腙链，多肽链，二硫键链或硫醚键链。
在一个实施方案中，所述连接集团是可被酶切的或非酶切位点的。
本发明还提供一种药物组合物，其包含所述的免疫治疗分子或其药物学可接受的盐以及一种或多种药物学可接受的载体。
在一个实施方案中，所述的药物组合物，还含有第二化学治疗剂。所述的第二化学治疗剂可选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、imatanib、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多西他奇、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、吉西他滨、epothilone、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星或伊达比星。
本发明还提供一种一种治疗细胞增生性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如所述的免疫治疗分子、或其药物学可接受的盐，与药物学可接受的载体一起给药于有此需要的对象，其中所述的细胞增生性疾病得到治疗。
在一个实施方案中，所述的细胞增生性疾病为癌前期病变，或癌症。其中所述的癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病、黑素瘤或卵巢癌。
在一个实施方案中，所述的细胞增生性疾病为乳腺细胞增生性疾病。
在一个实施方案中，所述的乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌前期病变。在再一个实施方案中，所述的乳腺癌前期病变选自乳腺非典型增生、原位管癌、和原位小叶癌。
在一个实施方案中，所述的乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌。在再一个实施方案中，所述的乳腺癌为雌激素受体阴性乳腺癌。
在一个实施方案中，所述的治疗分子、或其药物学可接受的盐与第二化学治疗剂联合给药。在再一个实施方案中，所述的第二化学治疗药剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、imatanib、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多西他奇、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、吉西他滨、epothilone、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星或伊达比星。
在一个实施方案中，所述的癌症治疗包括肿瘤尺寸的减小。
在一个实施方案中，所述的癌症为转移癌。在再一个实施方案中，所述的癌症治疗包括抑制转移癌细胞的侵袭。
从本文提供的其它描述，包括不同实施例，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。所提供的实施例举例说明在实践本发明中有用的不同组分和方法。实施例不限制请求保护的本发明。基于本公开内容，本领域技术人员可以鉴定和采用对于实践本发明有用的其他组分和方法。
附图简述
图1.Balb/c裸鼠注射4x106肿瘤细胞建立癌症模型，每3天鼠尾静脉注射给药一次，对照组(n＝10)抗体IgG 5mg/kg，Trastuzumab抗体组(n＝10)5mg/kg，R848组(n＝10)30ug，Trastuzumab偶联R848抗体组(n＝10)5mg/kg，实验为50天测定肿瘤体积为其中观察项目之一。
发明详述
树突细胞是一类在免疫应答与免疫耐受中发挥重要作用的免疫细胞，其最突出的功能特点是在病毒刺激下产生大量的I型干扰素，因此又被称为是天然I型干扰素生产细胞。
树突状细胞是迄今所知的功能最强的抗原提呈细胞。根据其表面分子标记，树突状细胞可以被分成二个亚型，浆细胞样树突细胞(plasmacytoid DC，pDC)和骨髓样树突细胞(myeloid DC，mDC)。通过大量产生I型干扰素、细胞因子、趋化因子以及与其它细胞之间的相互作用等途径，浆细胞样树突细胞广泛地参与到机体的固有免疫和适应性免疫应答过程中，它可以调控NK、T、B等细胞参与免疫反应的强度、持续时间以及应答方式，从而在肿瘤、感染和自身免疫性疾病过程中均发挥十分重要的功能(Liu YJ.IPC：professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors.Annu RevImmunol.2005；23：275-306.Gilliet M，Cao W，Liu YJ.Plasmacytoid dendritic cells： sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases.Nat Rev Immunol2008Aug；8(8)：594-606)。
研究发现许多实体肿瘤如乳腺癌和头，颈肿瘤，卵巢癌中有pDC的侵润(Treilleux I，BlayJY，Bendriss-Vermare N et al.Dendritic cell infiltration and prognosis of early stagebreast cancer.Clin Cancer Res 2004；10：7466-7474，Hartmann E，Wollenberg B，Rothenfusser S et al.Identification and functional analysis of tumor-infiltratingplasmacytoid dendritic cells in head and neck cancer.Cancer Res 2003；63：6478-6487.Zou WP，Machelon V，Coulomb-L’Hermin A，et al.Stromal-derived factor-1 in humantumors recruits and alters the function of plasmacytoid precursor dendritic cells.Nat Med 2001；7：1339-1346)而肿瘤细胞分泌的因子抑制的DC细胞的成熟(Gabrilovich DI，Corak J，Ciernik IF et al.Decreased antigen presentation by dendritic cells inpatients with breast cancer.Clin Cancer Res 1997；3：483-490.Bell D，Chomarat P，Broyles D et al.In breast carcinoma tissue，immature dendritic cells reside withinthe tumor，whereas mature dendritic cells are 1ocated in peritumoral areas.J ExpMed 1999；190：1417-1425.Menetrier-Caux C，Montmain G，Dieu MC et al.Inhibitionof the differentiation of dendritic cells from CD34(+)progenitors by tumor cells：role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor.Blood1998；92：4778-4791)。这些未成熟的DC细胞没能起到调节免疫功能的作用。有证据表明Toll样受体7激动剂Imiquimod，和Toll样受体9激动剂CpG类药物能够刺激肿瘤周边的pDC产生I型IFN进而抑制肿瘤的发展。(Dummer R，Urosevic M，Kempf W et al.Imiquimod in basal cellcarcinoma：how does it work？Br J Dermatol 2003；149：57-58.Miller RL，Gerster JF，Owens ML et al Imiquimod applied topically：a novel immune response modifier and newclass of drug.Int J Immunopharmacol 1999；21：1-14.Hofmann MA，Kors C，Audring Het al Phase 1 evaluation of intralesionally injected TLR9-agonist PF-3512676 inpatients with basal cell carcinoma or metastatic melanoma.J Immunother2008；31：520-527).
本发明涉及一个用于治疗肿瘤的具有靶向细胞功效以及细胞免疫调节功能的免疫治疗分子，此免疫治疗分子是具有靶向集团-链接分子-调节剂结构的偶联复合物。此免疫治疗分子在体内能达到激活肿瘤免疫和杀伤肿瘤细胞的作用。
本发明提供一种靶向免疫治疗分子，其具有如下结构：靶向集团，连接集团，和免疫调节剂，其中靶向集团和免疫调节剂经连接集团连接在一起。
1.靶向集团
1.1.肿瘤靶点
肿瘤靶点是肿瘤细胞表面相对特异的受体或特定的基因表达蛋白以及相关的配体，可溶性蛋白等。针对该靶标的抗体或其他药物特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路直接或阻断信号通路来抑制肿瘤细胞生长或促进其凋亡，迄今为止，已有几十余种分子靶点药物被批准用于实体肿瘤或血液系统肿瘤的临床研究及治疗，另有数种分子靶向药物用于血液系统肿瘤。目前非实体肿瘤如血液病肿瘤较常见的靶点为CD19，CD20，CD22，CD30，CD33，CD37，CD40，CD52，CD70，CD79；而在实体肿瘤中Syndecan-1，Lewis，MUC1，EpCAM，Her1，Her2，Her3，MUC16，PSMA，Cripto，EphB2，EphA2，EphA3，Av integrin，Mesothelin，TAG-72，CAIX，5T4，folate receptor 1，BT-062，SLC44A4，Nectin-4，GD2，ED-B，FAP，GPNMB，gpA33，VEGF，VEGFR，MET，IGF1R，TNFR，TRAILR1，TRAILR2，RANKL，FAP，Tenascin。(Scott AM，Wolchok JD，Old LJ.Antibody therapy of cancer.Nat Rev Cancer.2012 Mar22；12(4)：278-87.)
1.2.治疗性抗体
临床上成功的案例如：Rituxan(Rituximab，利妥昔单抗)，是人鼠嵌合抗体，用来治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。它作用在表达于B细胞表面的CD20抗原，90％以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤均有表达。Rituxan与CD20结合通过CDC和ADCC引发B细胞溶解，同时也可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。
Herceptin(Trastuzumab，曲妥珠单抗)是人源化的单抗，作用在人表皮生长因子受体HER2的胞外区域，25％-30％的乳腺癌有表达。Herceptin抗肿瘤作用认为是1)使HER2受体的表达下调，抑制HER2的胞内信号转道通路，诱导细胞凋亡。2)与免疫机制有关，通过依赖抗体的ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞。
Erbitux(Cetuximab，西妥昔单抗)是人鼠嵌合抗体，作用在表皮生长因子受体(EGFR)。Erbitux与EGFR结合可抑制其信号转道通路，影响细胞增殖、侵袭转移以及血管生成。抑制EGFR信号转道通路可增强化疗药物和放射治疗的疗效。
Avastin(Bevacizumab，贝伐单抗)是人源化的单抗，其作用靶点是血管皮生长因子(VEGF)。它与VEGF结合抑制VEGFR的信号转导，结果导致抑制肿瘤的新血管生成。
1.3.其它抗体
目前在研发的针对肿瘤靶点的治疗性抗体药物有血液系统疾病肿瘤方面的抗CD19，CD20，CD22，CD33，CD37，CD40，CD52，CD70，CD79单克隆抗体；有用于治疗实体肿瘤的抗Syndecan-1，Lewis，MUC1，MUC16，PSMA，Cripto，EphA2，EphA3，EphB2，Av integrin，Mesothelin，TAG-72，CAIX，5T4，Folate Receptor 1，BT-062，SLC44A4，Nectin-4，GD2，ED-B，FAP，GPNMB，gpA33，MET，IGF1R，TRAILR1，TRAILR2，RANKL，FAP，Tenascin抗体等。(Scott AM，Wolchok JD，Old LJ.Antibody therapy of cancer.Nat Rev Cancer.2012 Mar22；12(4)：278-87)
下表列举了以肿瘤抗原分类的各种正在研发的治疗性抗体：
1.4.抗体片段或变体
下表列举了可用于肿瘤抗原抗体结合的各种抗体形式以及正在研究的肿瘤靶点：
Figure BSA00000750767600081
可结合抗原的抗体片断或衍生物：a Fab，Fab’，F(ab′)2，single domain antibody，Tand Abs dimer，Fv，scFv，dsFv，ds-scFv，Fd，单域抗体(linear antibody)，小分子抗体(minibody)，双特异抗体(diabody)，双特异抗体片断(bispecific antibody fragment)，bibody，tribody，sc-diabody，kappa(lamda)body，BiTE，DVD-Ig，SIP，SMIP，DART，或含有一个或多个CDR的抗体类似物(a small antibodymi metic comprising one or more CDRs)。
1.5.其它可特异性结合肿瘤的分子
研究发现许多多肽类分子较特异性的作用在肿瘤血管方面和细胞表面激素受体上。如肿瘤血管方面的有VEGFR的ATWLPPR多肽片段，作用在CD36的Thrombospondin-1 mimetics，在Integrins avb 3and avb 5的ACDCRGDCFCG(cyclic)多肽和SCH 221153片段，作用在Aminopeptidase上的NCNGRC(cyclic)多肽；作用在MMP-2and MMP-9的CTTHWGFTLC和Lymphaticvessels的CGNKRTRGC多肽(LyP-1)；在细胞表面激素受体上有omatostatin receptors的Octreotide，Vapreotide和Lanreotide；Bombesin/GRP receptor的C-3940多肽，HRH受体的Decapeptyl，Lupron，Zoladex，Cetrorelix。
近年来，Folic acid的研究进展引人注目，叶酸是一种小分子维生素，是细胞分裂所必须的。肿瘤细胞分裂异常，其表面存在着高表达的叶酸受体(FR，Folatereceptor)以便捕捉足够的叶酸来支持细胞分裂。
数据表明FR在肿瘤细胞的表达比正常细胞高出20-200倍以上，各种恶性肿瘤FR表达率分别是卵巢癌82％，非小细胞肺癌66％，肾癌64％，结肠痛34％，乳腺癌29％，(Xia W，Low PS.Late-targeted therapies for cancer.J Med Chem.2010；14；53(19)：6811-24)且与上皮肿瘤组织的恶性程度及转移侵袭程度呈正相关。FA可以通过细胞表面的FR介导内吞作用将FA吞入胞内，而FA通过其羧基与药物形成FA复合物进入细胞内仍然保持高度亲和力，并在酸性条件下(pH值为5)FR与FA脱离，FA并将药物释放在细胞质内。
临床上可以利用这个传递药物系统来达到选择性攻击肿瘤细胞。叶酸分子量小，无免疫原性，稳定性强，合成价格低廉，重要的是与药物或载体之间的化学键偶联简单易行，以FA为靶向分子构建药物传递系统成为治疗肿瘤的研究热点之一。目前在临床试验阶段的EC145(FA化疗药物偶联复合物)能有效的攻击癌细胞(Pribble P and Edelman MJ.EC145：a noveltargeted agent for adenocarcinoma of the lung.Expert Opin.Investig.Drugs(2012)21：755-761)。
2.免疫调节剂
2.1.TLR配体
Toll like receptor(Toll样受体，TLR)是树突细胞重要的模式识别受体并在其分化和功能成熟中发挥重要作用，TLR通过识别细菌、虫体、真菌和病毒等保守的病原相关分子模式(PAMP)而捕获病原体，刺激树突细胞分化和功能成熟。
到现在为止，一共有10个人类和13个鼠类TLR家族相继被发现。它们在细胞内均有一定的分布。TLR1、2、4、5、6表达于细胞表面，TLR3、7、8、9存在于细胞的胞内体(endosome)。它们均属I型跨膜蛋白，由胞外区(550-980个氨基酸)、跨膜段和胞内区(约130个氨基酸)3部分组成。胞外区富含亮氨酸重复序列(LRR)，能识别病原体成分；胞内区有一个Toll/IL-1R(TIR)区域，是高度保守的蛋白质相互作用区，通过与转接分子的相互作用转导信号，是信号转导的核心元件。
近年来以TLR为靶向药物的研究也有突破性的进展，如通过TLR7MYD88信号途径诱导IFNα、IL6和TNFα的生成来调节免疫抗病毒、抗肿瘤药物的TLR7/8靶向激动剂Imiquimod和已通过临床二期试验的Resiquimod(R848)(Hemmi H，Kaisho T，Takeuchi O，et al.Small antiviralcompounds activate immune cells via the TLR7 Myd88 dependent signaling pathway.NatImmunol，2002；3：196-200；Panter G，Kuznik A，Jerala R.Therapeutic applications ofnucleic acids as ligands for Toll like receptors.Curr Opin Mol Ther，2009；11：133-145.Kronenberger B，Zeuzem S.Current and future treatment option for HCV，AnnHepatol，2009；8：103-112).针对TLR9靶点的IMO2134，IMO205，MGN-1703，MGN-1704，CpG-ODN药物Agatolimod，SD-101，QAX-935，DIMS0150等；TLR4也是人们关注的靶点之一现在临床研究药物有单磷酰酯质A成分的Pollinex Quattro，OM-174，Eritoran，TAK-242，NI-0101等等
表中列举了已报道的临床前或临床研究的能通过各种途径激活TLR的分子以及其作用的TLR和临床适应症
Figure BSA00000750767600101
Figure BSA00000750767600111
在识别核酸的TLR家族成员中，TLR7/8具有很高的相似程度，均可被类似的ssRNA配体活化(Diebold SS，Kaisho T，Hemmi H，et al.Innate antiviral responses by means ofTLR7 mediated recognition of single stranded RNA.Science.2004；303(5663)：1529-1531)。TLR7缺陷型小鼠的研究证实，TLR7和TLR8在病毒识别中起非重，该受体对几个单链RNA病毒的识别是必需的，如甲型流，病毒(influenza A virus)、水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)。除此之外TLR7/TLR8还可识别咪唑喹啉/咪喹莫特、咪唑醌醇/R-848、咪唑喹啉/S-27610、洛索立宾、Bropirimine等等。R848是一种小分子的免疫调节剂，它可以通过TLR7-MyD88依赖的信号系统来激活免疫细胞诱导细胞因子的产生，具有活化浆状树突状细胞对靶细胞的细胞毒作用以及刺激树突状细胞产生IFN-和其他免疫刺激分子如CD40，CD80，CD86，OX40-配体，4-1BB-配体，GITR-配体，CD70作用。
通过TLR8可以激活骨髓粒细胞特别是mDC产生IL-12和I型干扰素，而这二种因子又可以化使mDC的功能，使之从免疫耐受/炎症Th2反应到抗肿瘤的Th1以及细胞毒反应。不仅如此，TLR8激活的mDC还可以将坏死的肿瘤细胞处理并提呈给肿瘤特异识别的CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞，TLR8还可以上调I类，II类MHC分子以及共刺激分子如CD80和CD86的表达以增加mDC的激活肿瘤特异性T细胞的能力。TLR7能够激活pDC并在肿瘤微环境中产生大量的I型干扰素和许多免疫刺激分子，这些刺激分子亦可以进一步激活mDC。TLR7激活的pDC还可以通过I型干扰素和共刺激分子如GITR配体来活化NK细胞，激活的NK细胞能够进一步杀伤肿瘤细胞并为树突状细胞产生了大量的坏死的肿瘤细胞，可供树突状细胞提呈抗原之用。
以TLR为靶位，抑制或激活TLR表达或调控TLR信号通路，不仅是炎性疾病新的治疗策略，而且还可作为药物设计和疫苗研制的新靶点。几乎主要用于人类和动物的疫苗佐剂就是利用激发不同PAMP受体以对抗微生物菌或微生物菌衍生物的。基于我们的TLR和树突细胞生物学的理解，用于肿瘤疫苗佐剂治疗癌症的原理就是引导树突细胞像识别病原菌或病毒抗原一样去识别肿瘤抗原。
2.2.其它immune modulators
目前与TLR相同的一系列模式识别受体也被发现如TLR RNA螺旋酶RIG样受体(RLR)和NOD样受体。与TLR不同之处在于RLR路径的活化能够引发I型IFN的表达，而不会形成IL-12和IL-23。目前已知的配体或称为免疫调节剂的有5’triphosphorylated RNA，Short dsRNA5’triphosphate panhandle-like RNA等。而发现能够调节NOD样受体的免疫调节剂有lipoproteins，PGN，ssRNA，uric acid，ATP，alum，asbestos，flagellin。
3.偶联链接分子(Linkers)
目前常用的偶联链接分子有具有血清中的稳定性和细胞浆内酸性环境中的降解作用的腙链(Hydrazone)(Carter PJ，Senter PD.Antibody-drug conjugates for cancertherapy.Cancer J.2008；14(3)：154-69)。具有有被溶酶作用的名肽链(Peptide)(CarterPJ，Senter PD.Antibody-drug conjugates for cancer therapy.Cancer J.2008；14(3)：154-69；Sanderson RJ，Hering MA，James SF.In vivo drug-linker stabilityof an anti-CD30 dipeptide-1inked auristatin immunoconjugate.Clin Cancer Res.2005Jan 15；11(2 Pt 1)：843-52)；以巯基和细胞氧化还原状态进行二硫交换的二硫键链(Disulfide)(Carter PJ，Senter PD.Antibody-drug conjugates for cancertherapy.Cancer J.2008；14(3)：154-69.Chari RV.Targeted cancer therapy：conferringspecificity to cytotoxic drugs.Acc Chem Res.2008 Jan；41(1)：98-107)；还有能够利用胞内蛋白质降解的硫醚键链(Thioether)(Carter PJ，Senter PD.Antibody-drugconjugates for cancer therapy.Cancer J.2008；14(3)：154-69.Oflazoglu E，Stone IJ，Gordon K et al.Potent anticarcinoma activity of the humanized anti-CD70 antibodyhlF6 conjugated to the tubulin inhibitor auristatin via an uncleavable linker.Clin Cancer Res.2008 Oct 1；14(19)：6171-80.)
4.用途
本发明还提供调节肿瘤内的免疫反应的方法。该方法包括步骤：使肿瘤细胞与本发明分子接触，实现肿瘤内的免疫反应的调节。
4.1.治疗用途
本发明的治疗分子可以用于治疗和/或调节细胞异常增殖疾病。在一个实施方案中，本发明可以用作癌症治疗或用于预防癌症。
本文中所使用的“对象”可以是任何一种哺乳动物，例如人、灵长类动物、大鼠、小鼠、狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼。在一个优选的方面，所述对象为人类。
本文中所使用的“有此需要的对象”为患细胞异常增殖疾病的对象，或相对于普通人群，患细胞异常增殖疾病的危险增加的对象。一方面，有此需要的对象有癌前期病症。在优选的方面，有此需要的对象患有癌症。
本文中所使用的术语“细胞异常增殖疾病”是指在这些病变中，细胞不受控的或异常的生长(或二者皆有)可以导致不希望的病变或疾病发生，其中的疾病可以是也可以不是癌症。在一方面，细胞异常增殖疾病包括非癌症病变。
在另一方面，细胞异常增殖疾病包括初期癌或癌前期病变。在另一方面，细胞异常增殖疾病包括癌症。多种要治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia)、血液肿瘤、以及淋巴肿瘤，包括在远离原发肿瘤的其它组织或器官中的转移病灶。要治疗的肿瘤包括但不限于恶性毒瘤、癌瘤、以及腺癌。在一方面，“初期癌细胞”(precancer cell)或“癌前期的细胞”(precancerous cell)为表现出初期癌或癌前期病变的异常增殖的细胞。在另一方面，“癌细胞”或“癌性细胞”为表现出癌症病变的异常增殖的细胞。在一优选方面，癌细胞或癌前期的细胞通过组织样本(例如活组织检查样本)的组织学分类或分级来确定。在另一方面，癌细胞或癌前期的细胞通过采用合适的分子标记物来确定。
本文中所使用的“正常细胞”是指不能被定为“异常增殖”部分的细胞。在一方面，正常细胞缺少失控或异常增长，或两者都缺少。失控和异常增长可以导致不希望的状况或疾病。优选地，正常细胞拥有正常工作的细胞周期关卡控制机制。
本文中所使用的“与细胞接触”是指一种化合物或其它的物质组合物与细胞直接接触，或者接近到足够在细胞内引起希望的生理反应的情况。
本文中所使用的“单一疗法”是指对有此需要的对象给药单一活性化合物或治疗化合物。优选地，单一疗法包括给药在治疗有效量的一种活性化合物。例如，使用本发明的治疗分子、或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物，对有治疗癌症需要的对象给药。单一疗法和联合治疗相比，后者将多种活性化合物组合给药，优选该组合的每种化合物均为治疗上有效的量。在一优选方面，使用本发明的治疗分子的单一疗法在诱导希望的生理反应上比联合治疗更有效。
本文中所使用的“治疗”说明了为与疾病、病变、失调抗争的目的对病人的处理和照顾，并且包括将本发明的治疗分子给药以预防症状或并发症的发生，减轻症状或并发症，或消除疾病、病变或失调。
在一方面，治疗癌症的结果是肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也被称为“肿瘤消退”。在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤体积的减小。另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤数量的减少。在另一方面，治疗癌症的结果是在远离原发肿瘤处的其它组织或器官中的转移病灶数量的减少。
在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的平均生存时间与只接受了载体的人群相比有所增加。在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的平均生存时间与未接受治疗的人群相比有所增加。在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的平均生存时间与接受使用非本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物的单一疗法的人群相比有所增加。
在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的死亡率与未接受治疗的人群相比有所下降。在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群的与接受使用非本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物的单一疗法的人群相比有所下降。
在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤生长速度降低。在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是细胞再生长有所降低。在另一优选方面，肿瘤再生长可表现为在治疗停止后肿瘤不再复发。
在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是细胞增生的速度有所降低。在另一方面，治疗或预防细胞增生性疾病的结果是增生细胞的比例有所降低。
在另一方面，治疗或预防细胞异常增殖的结果是细胞异常增殖范围或区域的尺寸的减小。在另一方面，治疗或预防细胞异常增殖的结果是有异常表现或异常形态的细胞的数量或比例有所下降。
本文中所用的术语“选择性地”的意思是倾向于在某一群体中比在另一群体中以更高的频率发生。在一方面，所对比的群体为细胞群体。在一优选方面，本发明的治疗分子，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物选择性地对癌细胞或癌前细胞起作用，而不对正常细胞起作用。优选地，如果事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的两倍，则相比于群体B中该事件选择性地发生于群体A中。更优选为，如果事件在群体A中发生的频率大于5倍，则该事件选择性地发生；如果事件在群体A中发生的频率大于10倍，则该事件选择性地发生；更优选为，大于50倍；更优选为，大于100倍；最优选为，事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的1000倍。例如，如果与正常细胞相比，细胞死亡发生在癌细胞中的频率多于两倍，则细胞死亡可以被称为选择性地发生于癌细胞中。
在一方面，提升是指一种物质组合物(例如蛋白质或核酸)所需的生理活性的增长。在一方面，提升可能通过一种物质组合物的浓度增加而发生。
在优选的方面，有效量的本发明的化合物，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果将治疗有效量的一种化合物给药后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果将治疗有效量的一种化合物给药后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物不显著影响正常细胞的活力。在另一方面，用凋亡导致细胞死亡。
在其他方面，本发明的治疗分子，或其药物学可接受的盐、类似物、或衍生物可以与第二种化学治疗药物联合给药。该第二种化学治疗药物可以为紫杉烷、芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、靶向微管的药物、拓扑异构酶毒性药、分子靶标或酶的抑制剂(例如，激酶抑制剂)、或胞苷类似物药。在优选的方面，所述化学治疗药物可以是但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、阿纳托司唑、依西美坦、来曲唑、(imatanib)C、(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、阿糖胞苷(araC)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨喋呤(MTX)、泰索帝(紫杉萜)、诺雷德(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、健择(吉西他滨)、epothilone、诺维本(navelbine)、喜树碱、柔红霉素(daunonibicin)、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、或伊达比星或其它在www.cancer.org中所列的药物。在另一方面，所述第二种化学治疗药物可以是细胞因子，例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明的治疗分子，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物可以与辐射疗法联合给药。在另一方面，本发明的治疗分子，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物可以与标准的化学疗法组合联合给药，所述化学疗法组合为例如但不限于，CMF(环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、CMFP(环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在一方面，本发明的治疗分子，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物是以一种合适的剂型给药，该剂型的制备是通过将一种治疗有效量的(例如，足以通过抑制肿瘤生长、杀死肿瘤细胞、治疗或预防细胞异常增殖疾病等实现所需的治疗效果的有效水平)本发明的治疗分子，或其药理学上可接受的盐、类似物、或衍生物，(作为活性成分)与标准的药物载体或稀释剂按照常规步骤(意即，通过制备本发明的药物组合物)结合。
实施例
下文提供了实施例以进一步举例说明本发明的不同特征。这些实施例还举例说明对于实践本发明有用的方法。这些实施例对请求保护的本发明不构成限制。
本发明的申请人进行了大量的实验，采用基因工程技术将Trastuzumab与TLR7/8配体进行了偶联组合，这些偶联组合的药效与Trastuzumab相比具有更高，更强肿瘤杀伤效果。
实施例1
抗HER2人源化抗体Trastuzumab的表达载体构建是根据CAS资料180288-69-1和CarterP等″Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy″Proc NatlAcad Sci U S A 1992；89：4285-9公开的抗人HER2单抗资料及序列进行的。抗体Trastuzumab重链可变区基因(Her-2VH)及轻链可变区基因(Her-2VL)是全基因合成(英茂盛业公司)。Trastuzumab抗体重链可变区氨基酸序列为：Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly LeuVal Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp ThrTyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr ProThr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp ThrSer Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ser。Trastuzumab抗体轻链可变区氨基酸序列为：Asp Ile Gln Met Thr Gln SerPro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln AspVal Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile TyrSer Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr AspPhe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln HisTyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
人抗体轻、重链恒定区基因的合成是根据Hieter PA等Cloned human and mouse kappaimmunoglobulin constant and J region genes conserve homology in functional segments.Cell.1980；22(1Pt 1)：197-207的文献和Ellison JW等The nucleotide sequence of a humanimmunoglobulin C gammal gene.Nucleic Acids Res.1982；10：4071-9的文献从正常人外周血中分离并克隆。恒定区基因的PCR序列引物：重链恒定区HC sense：5‘-GCT AGC ACC AAGGGC CCA TCG GTC TTC C-3’；HC antisense：5‘-TTT ACC GGG AGA CAG GGA GAG GCT CTT C-3’；轻链恒定区LC sense：5‘-ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC T-3’；LC antisense：5‘-ACA CTC TCC CCT GTT GAA GCT CTT TGT G-3’。
采用RT-PCR反应扩增抗体重链和轻链恒定区基因。PCR产物经琼脂糖凝胶电泳纯化回收并克隆到pGEM-T载体(Promega公司)中，测序验证后确认获得了正确的克隆。重链恒定区氨基列为：Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser ThrSer Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr TyrIle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys SerCys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser ValPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly ValGlu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val SerAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg GluPro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln ProGlu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr SerLys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met HisGlu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys。轻链恒定区的氨基酸序列为：Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp GluGln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr GluGln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp TyrGlu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr LysSer Phe Asn Arg Gly Glu Cys。
以Her2-VH基因和CH载体为模板通过重叠PCR合成人源化抗体重链基因，反应条件为：95℃15分钟；94℃50秒，58℃50秒，72℃50秒，30个循环；72℃10分钟。并使此PCR的重链基因的5’端含有限制酶位点HindIII和信号肽基因序列，3’端含有翻译终止密码TAA和限制酶位点EcoR I。信号肽基因序列见为：ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT TTC AGC TTC CTGCTA ATC AGT GCC TCA GTC ATA ATA TCC AGA GGA。最后琼脂糖凝胶电泳分离PCR扩增产物，回收目的条带并克隆到pGEM-T载体中，筛选阳性克隆测序。挑选测序正确的克隆用Hind III和EcoR I酶切，经琼脂糖凝胶电泳纯化回收人源化抗体重链片段Her2-VH-CH，与用Hind III和EcoR I酶切的质粒pcDNA3.1(+)(美国Invitrogen公司产品)进行连接，构建成人源化重链真核表达载体pcDNA3.1(+)(Her2-VH-CH)。
以Her2-VL基因和CL载体为模板通过重叠PCR合成人源化抗体轻链基因，反应条件为：95℃15分钟；94℃50秒，58℃50秒，72℃50秒，30个循环；72℃10分钟，得到PCR产物Her2-VL-CL，其5’端含有限制酶位点Hind III和信号肽基因序列，3’端含有翻译终止密码TAA和限制酶位点EcoR I。信号肽基因序列为：ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT TTC AGCTTC CTG CTA ATC AGT GCC TCA GTC ATA ATA TCC AGA GGA与前相同。挑选测序正确的克隆用Hind III和EcoR I酶切，经琼脂糖凝胶电泳纯化回收人源化抗体轻链片段VLCL，与用HindIII和EcoR I酶切的质粒pcDNA3.1载体(Invitrogen公司产品)进行连接，构建成人源化轻链真核表达载体pcDNA3.1(Her2-VL-CL)。
实施例2人源化抗体的稳定表达与纯化
pcDNA3.1(Her2-VL-CL)质粒感染细胞是在组织培养皿中接种3×105CHO-K1细胞(ATCC CRL-9618)，细胞培养至90％-95％融合时进行转染。取混合质粒共10μg(pcDNA3.1(+)(Her2-VH-CH)4μg，质粒pcDNA3.1(Her2-VL-CL)6μg)和20μl的Lipofectamine2000(Invitrogen公司产品)分别溶于500μl无血清DMEM培养基，室温静置5分钟，将以上2种液体混合，室温孵育20分钟以使DNA-脂质体复合物形成，其间用3ml无血清的DMEM培养基替换培养皿中的含血清培养基，然后将形成的DNA-脂质体复合物加入到板中，CO2孵箱培养4小时后补加2ml含10％血清的DMEM完全培养基，置于CO2孵箱中继续培养。转染进行24h后细胞换含600μg/ml G418选择培养基筛选高产量抗G418性克隆。筛选得到的高表达克隆用无血清培养基扩大培养，用Protein A亲和柱(GE公司产品)分离纯化抗体，最后以紫外吸收法定量。
实施例3BIAcore检测抗体亲和力
运用Biacore T100(Biacore AB，GE公司)检测人源化抗体Trastuzumab的亲和力常数。将人源化抗体Trastuzumab通过氨基共价结合与CM5生物传感芯片(GE公司)上，将抗原her2蛋白在PBS/0.05％TWEEN-20去污剂配溶液中配成不同的浓度(2倍比浓度稀释)，以50μl/min的流速通过芯片。每次检查之后，用5μl 50mM盐酸水溶液以3μl/min的流速洗涤，从而将残留的抗体从固定化的配体上洗脱下来。用BIAevalution软件(T100 evalution 2.0版，GEHealthcare公司)，通过非线性回归法分析结合曲线。
实施例4Trastuzumab-R848偶联的制备
主要试剂：N-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫)-丙酸酯(SPDP)(P3415，美国Sigma公司)；二硫苏糖醇(DTT)(233155，Merck公司)；超滤离心管Amicon Ultral(UFC901008 15ml，10K，美国Millipore公司)；亲和层析柱Ni-NTA Superflow Cartvidge(QIAgen公司)；R848(Invivogen公司)。抗体Trastuzumab与R848的偶联样品处理原则具体步骤如下：
制备R848的SPDP衍生物R848-PDP，取适量的R848溶于2ml的0.01mol/L磷酸缓冲液(PBS pH＝7.5)中，按n(R848)/n(SPDP)＝1/10的投料摩尔比值，计算所需要的SPDP量，先将其溶于无水乙醇中，然后于25℃缓慢将溶于乙醇的SPDP分别搅拌加入含有R848的磷酸缓冲液中，继续缓慢搅拌30min后，离心10000r/min 30s，将R848的SPDP衍生物离心后取上清放入超滤离心管，加入0.02mol/L磷酸缓冲液(含0.15mol/LNacl pH＝7.5)，3500g，4℃，离心15min，重复三次，以去除剩余的SPDP，即得R848-PDP，浓缩至2ml。用DTT法测定蛋白与SPDP摩尔比，并同时留样做SDS-PAGE电泳。R848-PDP巯基衍生物的制备s是将R848-PDP沉淀分散于上述醋酸盐缓冲液中，加入DTT，使反应体系中DTT的终浓度为50mmol/L，25℃缓慢搅拌30min后用0.02mol/L磷酸缓冲液(含0.15mol/LNacl pH＝7.5)离心洗涤3次，以去除DTT并取代醋酸缓冲液，这一步骤得到R848-PDP巯基衍生物R848-SH。二联偶联物Trastuzumab-R848的制备是将Trastuzumab加入DTT使其二硫键断裂，在0.01mol/L的PBS中的R848-SH立即与处理过的Trastuzumab混合，室温反应4小时。
实施例5Trastuzumab-TLR配体偶联体内肿瘤试验
BALB/c裸鼠40只，8周龄雌雄各半，体质量16至24克。购于上海斯莱克实验动物有限责任公司。动物严格饲养于室温22至26℃，湿度40％-60％的无特定病原体环境下。分别将0.5ml的8x106的BT-474肿瘤细胞接种于8周龄裸小鼠的背部皮下。每隔3d观察记录裸鼠体质量、精神、睡眠、活动、饮食及排便等状况，游标卡尺测量肿瘤长短径，观察成长情况。将40只雌雄各半的BALB/c裸鼠癌症模型随机分为4组，对照抗体组5mg/kg；Trastuzumab抗体组5mg/kg；R84830ug，和Trastuzumab抗体-R848偶联药物组5mg/kg。所有药物均为鼠尾静脉注射给药。每周二次，同样剂量，以肿瘤体积作为治疗指标进行观察，随后每3天观察一次，计算公式按照：肿瘤体积mm3＝(长度X宽度2)X0.5。
其他实施方案在下述权利要求内。尽管已显示且描述了几个实施方案，但无需背离本发明的精神和范围即可进行各种修饰。
Figure ISB00000941121700011
Figure ISB00000941121700021
Figure ISB00000941121700031
Figure ISB00000941121700041

Claims (36)

1.一种靶向免疫治疗分子，其具有如下结构：靶向集团，连接集团，和免疫调节剂，其中靶向集团和免疫调节剂经连接集团连接在一起。
2.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团可特异性或优先地结合肿瘤。
3.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团可特异性或优先地结合肿瘤抗原。
4.权利要求3的免疫治疗分子，其中所述肿瘤抗原选自CD19，CD20，CD22，CD33，CD37，CD40，CD52，CD70，或CD79。
5.权利要求3的免疫治疗分子，其中所述肿瘤抗原选自Syndecan-1，Lewis，MUC1，MUC16，PSMA，Cripto，EphA2，EphA3，EphB2，Av integrin，Mesothelin，TAG-72，CAIX，5T4，Folate Receptor 1，BT-062，SLC44A4，Nectin-4，GD2，ED-B，FAP，GPNMB，gpA33，MET，IGF1R，TRAILR1，TRAILR2，RANKL，FAP，或Tenascin。
6.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团是抗体。
7.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团是单克隆抗体。
8.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团是人源化，或人源性单克隆抗体。
9.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团选自Rituxan(rituximab，利妥昔单抗)，Herceptin(trastuzumab，曲妥珠单抗)，或Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)。
10.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团选自a Fab，Fab’，F(ab′)2，single domain antibody，T and Abs dimer，Fv，scFv，dsFv，ds-scFv，Fd，单域抗体(linearantibody)，小分子抗体(minibody)，双特异抗体(diabody)，双特异抗体片断(bispecificantibody fragment)，bibody，tribody，sc-diabody，kappa(lamda)body，BiTE，DVD-Ig，SIP，SMIP，DART，或含有一个或多个CDR的抗体类似物。
11.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团选自VEGFR的ATWLPPR多肽片段，Thrombospondin-1 mimetics，CDCRGDCFCG(cyclic)多肽，SCH 221153片段，NCNGRC(cyclic)多肽，CTTHWGFTLC多肽，CGNKRTRGC多肽(LyP-1)，Octreotide，Vapreotide，Lanreotide，C-3940多肽，Decapeptyl，Lupron，Zoladex，或Cetrorelix。
12.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述靶向集团是叶酸或其衍生物。
13.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述免疫调节剂是免疫激活剂。
14.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述免疫调节剂是TLR配体，Nod Lile Receptor配体，RIG-I-Like Receptor配体。。
15.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述免疫调节剂是下列TLR中至少一个的配体：TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，或TLR9。
16.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述免疫调节剂是TLR7和TLR8的双配体。
17.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述免疫调节剂选自Imiquimod，Resiquimod(R848)，IMO2134，IMO205，MGN-1703，MGN-1704，Agatolimod，SD-101，QAX-935，DIMS0150，Pollinex Quattro，OM-174，Eritoran，TAK-242，NI-0101，聚肌胞苷酸(Poly I:C)，CpG寡聚脱氧核苷酸，和I型干扰素，IL-12，IL-23，IL-7，IL-15。
18.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述连接集团选自腙链，多肽链，二硫键链或硫醚键链。
19.权利要求1的免疫治疗分子，其中所述连接集团是可被酶切的或非酶切位点的。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的治疗分子或其药物学可接受的盐以及一种或多种药物学可接受的载体。
21.权利要求20所述的药物组合物，其还含有第二化学治疗剂。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述的第二化学治疗剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、imatanib、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多西他奇、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、吉西他滨、epothilone、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星或伊达比星。
23.一种治疗细胞异常增殖的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1中所定义的治疗分子、或其药物学可接受的盐，与药物学可接受的载体一起给药于有此需要的对象，其中所述的细胞异常增殖得到有效调节。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的细胞异常增殖为癌前期病变。
25.权利要求23所述的方法，其中所述的细胞异常增殖为癌症。
26.权利要求25所述的方法，其中所述的癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病、黑素瘤或卵巢癌，黑素瘤或卵巢癌，皮肤、鼻窦、喉的乳头状瘤，子宫、皮肤、肺、鼻咽、阴茎、喉的乳头状癌。甲状腺、乳腺、胃肠、肺、支气管腺瘤，甲状腺癌、胃癌，肾盂和膀胱的移行上皮癌，皮肤基底细胞癌，皮肤、舌、唇的血管肉瘤，骨肉瘤，颅内的星形细胞瘤和多形胶质母细胞瘤，恶性神经鞘瘤，成神经节细胞瘤，脑膜肉瘤，何杰金氏病，非何杰金氏病，白血病、绒毛上皮癌，恶性葡萄胎，多发骨髓瘤，以及恶性黑色素瘤等。
27.权利要求23所述的方法，其中所述的细胞异常增殖为乳腺细胞增生性疾病。
28.权利要求27所述的方法，其中所述的乳腺细胞异常增殖为乳腺癌前期病变。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的乳腺癌前期病变选自乳腺非典型增生、原位管癌、和原位小叶癌。
30.权利要求27所述的方法，其中所述的乳腺细胞增生性疾病为乳腺癌。
31.权利要求30所述的方法，其中所述的乳腺癌为雌激素受体阴性乳腺癌。
32.权利要求23所述的方法，其中所述的治疗分子、或其药物学可接受的盐与第二化学治疗剂联合给药。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的第二化学治疗药剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、imatanib、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、多西他奇、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、吉西他滨、epothilone、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星或伊达比星。
34.权利要求23所述的方法，其中所述的癌症治疗包括肿瘤尺寸的减小。
35.权利要求25所述的方法，其中所述的癌症为转移癌。
36.权利要求25所述的方法，其中所述的癌症治疗包括抑制转移癌细胞的侵袭。
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MX2015000821A MX2015000821A (es) 2012-07-18 2013-07-16 Compuestos para inmunoterapia dirigida.
BR112015001098A BR112015001098A2 (pt) 2012-07-18 2013-07-16 composto, composição farmacêutica e método para o tratamento de uma condição de doença.
KR1020157003785A KR20150054768A (ko) 2012-07-18 2013-07-16 표적화된 면역 요법을 위한 화합물들
TW102125608A TW201408323A (zh) 2012-07-18 2013-07-17 用於靶向免疫療法的化合物
ARP130102565A AR091837A1 (es) 2012-07-18 2013-07-18 Compuestos para inmunoterapia dirigida
IN385DEN2015 IN2015DN00385A (zh) 2012-07-18 2015-01-15
ZA2015/00318A ZA201500318B (en) 2012-07-18 2015-01-16 Compounds for targeted immunotherapy
IL236772A IL236772A0 (en) 2012-07-18 2015-01-18 Preparations for directed immunotherapy
US15/849,436 US10548988B2 (en) 2012-07-18 2017-12-20 Compounds for targeted immunotherapy
US15/849,470 US10660971B2 (en) 2012-07-18 2017-12-20 Compounds for targeted immunotherapy
JP2019165174A JP7062298B2 (ja) 2012-07-18 2019-09-11 標的免疫療法のための化合物
US16/794,056 US20200246478A1 (en) 2012-07-18 2020-02-18 Compounds for targeted immunotherapy
US16/794,069 US20200179527A1 (en) 2012-07-18 2020-02-18 Compounds for targeted immunotherapy
JP2022066294A JP2022092041A (ja) 2012-07-18 2022-04-13 標的免疫療法のための化合物

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SG (1) SG11201500399SA (zh)
TW (1) TW201408323A (zh)
WO (1) WO2014012479A1 (zh)
ZA (1) ZA201500318B (zh)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015200828A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Conjugates for immunotherapy
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105820244A (zh) * 2015-01-06 2016-08-03 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN106714811A (zh) * 2014-08-27 2017-05-24 佩普蒂梅德股份有限公司 抗肿瘤组合物和方法
WO2017118406A1 (en) * 2016-01-07 2017-07-13 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Anti-egfr combinations for treating tumors
CN107074958A (zh) * 2014-07-09 2017-08-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗‑pd‑l1组合
CN107149682A (zh) * 2016-03-04 2017-09-12 复旦大学 一种靶向cd47的免疫检查点抑制剂药物组合物及其制备方法
CN107574149A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 上海细胞治疗研究院 一种树突状细胞的高效促成熟方法及其用途
CN108026533A (zh) * 2015-09-01 2018-05-11 中央研究院 拮抗性pdl1适体及其在癌症治疗中的应用
CN108084265A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 复旦大学 特异性结合人的5t4抗原的全人源单域抗体及其应用
CN108148134A (zh) * 2015-01-06 2018-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108264561A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 上海近岸生物科技有限公司 一种结合cd19、cd3和t细胞负共刺激分子的三功能分子及其应用
CN108264558A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 上海近岸生物科技有限公司 融合抗cd19、抗cd3抗体结构域和t细胞正共刺激分子配体的三特异性分子及应用
CN109069630A (zh) * 2016-03-30 2018-12-21 中天生物科技股份有限公司 使用免疫检测点调节剂和共生微生物菌丛的发酵产物的结合癌症疗法
CN109195988A (zh) * 2016-01-10 2019-01-11 尼奥克斯医疗有限公司 用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物
CN109790225A (zh) * 2016-09-04 2019-05-21 塔尔格免疫治疗有限公司 用于靶向dsRNA的嵌合蛋白
CN111840541A (zh) * 2020-07-03 2020-10-30 中山大学 聚肌苷酸胞苷酸联合抗cd47抗体在肿瘤治疗中的应用
CN112384231A (zh) * 2018-08-26 2021-02-19 奥伊斯细胞生物技术公司 用于治疗胶质母细胞瘤的方法
CN112546238A (zh) * 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN113663067A (zh) * 2021-02-22 2021-11-19 深圳市康居正医药科技有限公司 免疫激活型抗体及其应用

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9999694B2 (en) 2009-07-02 2018-06-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multimodal silica-based nanoparticles
CN102713612B (zh) 2009-07-02 2016-10-05 斯隆-凯特林癌症研究院 基于二氧化硅的荧光纳米颗粒
AU2010328347B2 (en) 2009-12-07 2015-12-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for enhancing anti-tumor antibody therapy
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
DE19177059T1 (de) 2010-10-01 2021-10-07 Modernatx, Inc. N1-methyl-pseudouracile enthältendes ribonucleinsäuren sowie ihre verwendungen
WO2012135805A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 modeRNA Therapeutics Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
LT3682905T (lt) 2011-10-03 2022-02-25 Modernatx, Inc. Modifikuoti nukleozidai, nukleotidai ir nukleorūgštys bei jų naudojimas
US20130116404A1 (en) 2011-11-08 2013-05-09 Case Western Reserve University Targeted non-invasive imaging probes of egfr expressing cells
PL2791160T3 (pl) 2011-12-16 2022-06-20 Modernatx, Inc. Kompozycje zmodyfikowanego mrna
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RS63237B1 (sr) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx Inc Terminalno modifikovana rnk
MX361680B (es) * 2012-12-13 2018-12-13 Aduro Biotech Inc Composiciones que comprenden dinucleótidos de purina cíclicos que tienen estereoquímicas definidas y métodos para su preparación y uso.
US9943610B2 (en) * 2012-12-21 2018-04-17 Bioalliance C.V. Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
WO2014160183A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
CA2919268C (en) 2013-07-25 2023-09-05 Exicure, Inc. Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EA201690675A1 (ru) 2013-10-03 2016-08-31 Модерна Терапьютикс, Инк. Полинуклеотиды, кодирующие рецептор липопротеинов низкой плотности
CN104861064A (zh) * 2014-01-10 2015-08-26 博笛生物科技有限公司 靶向表达egfr的肿瘤的化合物和组合物
CN104861067A (zh) * 2014-01-10 2015-08-26 博笛生物科技有限公司 用于免疫疗法的化合物和组合物
US9827329B2 (en) * 2014-01-10 2017-11-28 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
CN104861063A (zh) * 2014-01-10 2015-08-26 博笛生物科技有限公司 靶向her2阳性肿瘤的化合物和组合物
EP3096787A4 (en) * 2014-01-22 2018-02-07 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Methods and compositions for antibody and antibody-loaded dendritic cell mediated therapy
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
RS61678B1 (sr) 2014-05-28 2021-05-31 Agenus Inc Anti-gitr antitela i postupci za njihovu primenu
AU2015267200B2 (en) * 2014-05-29 2019-01-03 Cornell University Nanoparticle drug conjugates
KR102290205B1 (ko) 2014-06-04 2021-08-20 엑시큐어, 인크. 예방 또는 치료 용도를 위한 리포솜성 구형 핵산에 의한 면역 조절인자의 다가 전달
JP2017528418A (ja) 2014-06-20 2017-09-28 バイオアライアンス コマンディテール フェンノートシャップ 抗葉酸受容体アルファ（ｆｒａ）抗体−薬物コンジュゲート及びその使用方法
EP3157560A4 (en) * 2014-06-20 2018-02-21 Abgenomics International Inc. Her2 antibody-drug conjugates
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
CA2954476C (en) 2014-07-10 2023-09-19 Novartis Ag Immune-stimulating monoclonal antibodies against human interleukin-2
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
WO2016054555A2 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
ES2952717T3 (es) 2014-10-14 2023-11-03 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
MX2017011597A (es) 2015-03-10 2018-05-11 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la señalizacion dependiente del "estimulador del gen de interferon".
WO2016167809A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Improved t-dm1 therapy
US10406238B2 (en) * 2015-05-11 2019-09-10 Purdue Research Foundation Ligand ionophore conjugates
IL274151B (en) 2015-05-21 2022-07-01 Harpoon Therapeutics Inc Trispecific binding proteins and methods of use
CN108377643B (zh) 2015-05-29 2021-09-21 纪念斯隆凯特琳癌症中心 使用超小纳米粒子通过铁死亡诱导营养素剥夺癌细胞的细胞死亡的治疗方法
US10682390B2 (en) 2015-07-16 2020-06-16 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3331612A4 (en) * 2015-08-06 2019-07-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center METHOD AND COMPOSITIONS FOR TUMOR THERAPY
WO2017027568A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Orbis Health Solutions Llc Bacterial and viral vaccine strategy
EP3347047A1 (en) * 2015-09-09 2018-07-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
CN116063566A (zh) 2015-10-01 2023-05-05 热生物制品有限公司 作为异源嵌合蛋白邻接i型和ii型胞外结构域的组合物和方法
PE20240096A1 (es) 2015-10-02 2024-01-18 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos especificos para un receptor de tnf coestimulador
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
IL299072A (en) 2015-12-02 2023-02-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies and methods for using them
US20180371093A1 (en) 2015-12-17 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
CN115554406A (zh) * 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) * 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
NZ743815A (en) 2016-01-08 2023-06-30 Altrubio Inc Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
IL260218B2 (en) 2016-01-11 2023-04-01 Novartis Ag Humanized monoclonal antibodies that elicit an immune response against interleukin-2, and their fusion proteins
IL314953A (en) 2016-05-20 2024-10-01 Harpoon Therapeutics Inc CD3 binding proteins with single chain variable segment and their use in cancer therapy
WO2017201488A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3463367A4 (en) * 2016-05-25 2020-01-29 Purdue Research Foundation METHOD FOR TREATING CANCER BY TARGETING MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS
KR20230091191A (ko) 2016-05-27 2023-06-22 아게누스 인코포레이티드 항-tim-3 항체 및 이의 사용 방법
SG11201811719RA (en) * 2016-07-01 2019-01-30 Univ Leland Stanford Junior Conjugates for targeted cell surface editing
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018009916A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
CN107773762B (zh) * 2016-08-31 2021-06-15 上海干云生物科技有限公司 基于pd-l1抗体偶联化疗药物的adc及其制备方法和应用
MX2019003683A (es) 2016-10-11 2019-08-22 Agenus Inc Anticuerpos anti gen 3 de activación linfocítica (lag 3 ) y métodos para usarlos.
WO2018079740A1 (ja) 2016-10-28 2018-05-03 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
US10814036B2 (en) * 2016-11-07 2020-10-27 Baylor University Drug-eluting live tissue for transplantation
EA201991168A1 (ru) 2016-11-23 2019-12-30 Харпун Терапьютикс, Инк. Белок, связывающий простатический специфический мембранный антиген
CA3044729A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Harpoon Therapeutics, Inc. Psma targeting trispecific proteins and methods of use
EP3570894A4 (en) * 2017-01-17 2021-04-07 The Texas A&M University System ENDOLYSOSOMAL TARGETING CONJUGATES FOR BETTER LOAD MOLECULES DISTRIBUTION TO ENDOLYSOSOMAL COMPARTMENT OF TARGET CELLS
WO2018136725A1 (en) * 2017-01-19 2018-07-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Innate immune cell inducible binding proteins and methods of use
SG11201906464UA (en) 2017-02-27 2019-08-27 Shattuck Labs Inc Csf1r-based chimeric proteins
CA3054133A1 (en) 2017-02-27 2018-03-30 Shattuck Labs, Inc. Methods of making and using extracellular domain-based chimeric proteins
JP7244428B2 (ja) 2017-02-27 2023-03-22 シャタック ラボ，インコーポレイテッド Ｖｓｉｇ８ベースのキメラタンパク質
WO2018160754A2 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
ES2894731T3 (es) 2017-03-15 2022-02-15 Silverback Therapeutics Inc Compuestos de benzazepina, conjugados y usos de los mismos
CN110520436A (zh) 2017-03-15 2019-11-29 潘迪恩治疗公司 靶向免疫耐受性
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018209298A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
BR112019023856A2 (pt) 2017-05-12 2020-06-09 Harpoon Therapeutics Inc proteínas triespecíficas que visam msln e métodos de utilização
AU2018273914A1 (en) 2017-05-24 2019-11-14 Pandion Operations, Inc. Targeted immunotolerance
JP2020520953A (ja) 2017-05-25 2020-07-16 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター ジルコニウム−８９で標識した超小型ナノ粒子およびその方法
KR20200041834A (ko) 2017-06-01 2020-04-22 젠코어 인코포레이티드 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이성 항체
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
IL312120A (en) 2017-06-23 2024-06-01 Birdie Biopharmaceuticals Inc medical preparation
WO2019023622A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University POLYMERIC NANOPARTICLES FOR IMPROVED ANTICANCERIC IMMUNOTHERAPY
US20200283482A1 (en) * 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
EP3694529B1 (en) 2017-10-13 2024-06-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific proteins and methods of use
CR20200195A (es) 2017-10-13 2020-08-14 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de unión a antigenos de maduraciòn de celulas b
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
WO2019183633A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Case Western Reserve Univeristy Psma targeted conjugate compounds and uses thereof
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
CN110305210B (zh) 2018-03-27 2023-02-28 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
AU2019242520A1 (en) 2018-03-30 2020-10-29 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of cancer
CN108379591B (zh) * 2018-04-03 2022-03-29 深圳大学 免疫激动剂靶向化合物的合成及其应用
TWI672637B (zh) * 2018-05-03 2019-09-21 長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院 自體免疫抗體免疫螢光影像型態識別方法
CN112512578A (zh) 2018-06-01 2021-03-16 诺华股份有限公司 结合cd123和cd3的双特异性抗体的给药
TWI831792B (zh) * 2018-06-12 2024-02-11 合一生技股份有限公司 靶向淋巴細胞活化基因3(lag-3)的核酸適體及其用途
US10780121B2 (en) 2018-08-29 2020-09-22 Shattuck Labs, Inc. FLT3L-based chimeric proteins
AU2019346466A1 (en) 2018-09-25 2021-05-20 Harpoon Therapeutics, Inc. DLL3 binding proteins and methods of use
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
JP2022531899A (ja) 2019-05-09 2022-07-12 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇモジュレータとしての修飾環状ジヌクレオシド化合物
WO2020256868A1 (en) * 2019-05-16 2020-12-24 Trustees Of Boston University Immune system modulators for the treatment of squamous lung premalignancy
BR112021023345A2 (pt) 2019-05-20 2022-02-01 Pandion Operations Inc Imunotolerância com alvo em madcam
KR102177776B1 (ko) * 2019-06-11 2020-11-11 한국생명공학연구원 가디퀴모드를 유효성분으로 포함하는 근력 약화 관련 질환 치료용 조성물
CN114269346A (zh) * 2019-07-08 2022-04-01 普渡研究基金会 用于治疗和预防纤维化疾病状态和癌症的化合物和方法
WO2021026522A2 (en) * 2019-08-08 2021-02-11 Cedars-Sinai Medical Center Method of generating activated t cells for cancer therapy
JP2022545636A (ja) * 2019-08-14 2022-10-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 癌の免疫療法のための高性能ペプチド及び可変ナノ粒子
WO2021168079A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Pandion Operations, Inc. Tissue targeted immunotolerance with a cd39 effector
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4106806A4 (en) 2020-02-21 2024-07-24 Harpoon Therapeutics Inc FLT3 BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
KR20220152309A (ko) 2020-03-12 2022-11-15 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
US20230129035A1 (en) 2020-03-12 2023-04-27 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
US20230140155A1 (en) 2020-03-12 2023-05-04 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
US20230159635A1 (en) 2020-03-12 2023-05-25 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
JPWO2021182570A1 (zh) 2020-03-12 2021-09-16
CN111621506B (zh) * 2020-05-09 2021-07-30 华中农业大学 牛支原体分泌蛋白MbovP0145及其应用
IL299508A (en) 2020-07-01 2023-02-01 Ars Pharmaceuticals Inc Name of the invention: antibody conjugates against ASGR1 and their uses
CN111956797B (zh) * 2020-07-10 2022-05-13 清华大学 新型疫苗佐剂及其在新冠肺炎疫苗和其他疫苗中的应用
CN112362640B (zh) * 2020-10-11 2021-10-26 华中农业大学 一种猪链球菌c-di-AMP合成酶抑制剂的筛选方法及其应用
ES2963150T3 (es) 2020-10-27 2024-03-25 Elucida Oncology Inc Procedimientos para funcionalizar nanopartículas
EP4326331A1 (en) * 2021-04-21 2024-02-28 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Immunostimulatory toll-like receptor agonist-nanoparticle for cancer immunotherapy
AU2022296193A1 (en) 2021-06-23 2024-01-18 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
JPWO2022270524A1 (zh) 2021-06-23 2022-12-29
AU2022320304A1 (en) 2021-07-27 2024-02-29 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
EP4378477A1 (en) 2021-07-27 2024-06-05 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
EP4378476A1 (en) 2021-07-27 2024-06-05 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
WO2023014360A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 Octagon Therapeutics, Inc. Treatment and diagnosis of immune disorders relating to aberrant immune cells
KR20240051956A (ko) 2021-09-03 2024-04-22 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물
EP4401731A1 (en) * 2021-09-17 2024-07-24 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Combination therapy with deuterated imidazoquinolines
EP4419112A1 (en) * 2021-10-22 2024-08-28 Ohio State Innovation Foundation Immunotherapies for the treatment of cancer
WO2023068894A1 (ko) * 2021-10-22 2023-04-27 동국대학교 산학협력단 자연살해 세포의 면역 항암기능 증진을 위한 표면 개질용 고분자 화합물
WO2023076599A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Tlr agonist immunoconjugates with cysteine-mutant antibodies, and uses thereof
EP4429654A1 (en) 2021-11-09 2024-09-18 Case Western Reserve University Psma targeted conjugate compounds and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091720A2 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
CN101355928A (zh) * 2005-04-26 2009-01-28 卫材R&D管理株式会社 用于癌症免疫疗法的组合物和方法
WO2009093250A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Targeting of innate immune response to tumor site
WO2010132622A2 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 The Regents Of The University Of California Anticd20-cpg conjugates and methods of treating b cell malignancies
CN102300990A (zh) * 2009-01-30 2011-12-28 艾德拉药物股份有限公司 Tlr9的合成激动剂

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880935A (en) 1986-07-11 1989-11-14 Icrf (Patents) Limited Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
IL89220A (en) 1988-02-11 1994-02-27 Bristol Myers Squibb Co Immunoconjugates of anthracycline, their production and pharmaceutical preparations containing them
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US6399754B1 (en) 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5763177A (en) 1990-06-11 1998-06-09 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: photoselection of nucleic acid ligands and solution selex
US5853984A (en) 1990-06-11 1998-12-29 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Use of nucleic acid ligands in flow cytometry
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
US5567588A (en) 1990-06-11 1996-10-22 University Research Corporation Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: Solution SELEX
US5496938A (en) 1990-06-11 1996-03-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands to HIV-RT and HIV-1 rev
US6716580B2 (en) 1990-06-11 2004-04-06 Somalogic, Inc. Method for the automated generation of nucleic acid ligands
DK0533838T3 (da) 1990-06-11 1998-02-23 Nexstar Pharmaceuticals Inc Nukleinsyreligander
US5660985A (en) 1990-06-11 1997-08-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands containing modified nucleotides
US6001577A (en) 1998-06-08 1999-12-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: photoselection of nucleic acid ligands and solution selex
US6465189B1 (en) 1990-06-11 2002-10-15 Gilead Sciences, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended selex
US5789163A (en) 1990-06-11 1998-08-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Enzyme linked oligonucleotide assays (ELONAS)
US5874218A (en) 1990-06-11 1999-02-23 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for detecting a target compound in a substance using a nucleic acid ligand
US6280932B1 (en) 1990-06-11 2001-08-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
DE69334351D1 (de) 1992-02-06 2011-05-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US6458539B1 (en) 1993-09-17 2002-10-01 Somalogic, Inc. Photoselection of nucleic acid ligands
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5843732A (en) 1995-06-06 1998-12-01 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for determining consensus secondary structures for nucleic acid sequences
EP0871490B1 (en) 1995-12-22 2003-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Branched hydrazone linkers
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
DE59708838D1 (de) 1996-08-30 2003-01-09 Jens Peter Fuerste Spiegelselektion und spiegelevolution von nucleinsäuren
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6242246B1 (en) 1997-12-15 2001-06-05 Somalogic, Inc. Nucleic acid ligand diagnostic Biochip
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6403779B1 (en) 1999-01-08 2002-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Regioselective synthesis of 2′-O-modified nucleosides
US20030054360A1 (en) 1999-01-19 2003-03-20 Larry Gold Method and apparatus for the automated generation of nucleic acid ligands
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BRPI0012196B8 (pt) * 1999-06-25 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado
US6506887B1 (en) 1999-07-29 2003-01-14 Somalogic, Incorporated Conditional-selex
US20050020525A1 (en) 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6376190B1 (en) 2000-09-22 2002-04-23 Somalogic, Inc. Modified SELEX processes without purified protein
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US20060057651A1 (en) 2000-12-08 2006-03-16 Bowdish Katherine S Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
EP1264603B8 (en) 2001-06-10 2010-03-03 Noxxon Pharma AG Use of L-polynucleotides for in vivo imaging
AU2775402A (en) 2001-06-29 2003-01-02 Medimolecular Pty Ltd Nucleic acid ligands to complex targets
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
AU2002343728A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
EP1451203B1 (en) 2001-11-27 2009-11-11 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimine nucleosides and uses thereof
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
WO2003105780A2 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
FI2206517T3 (fi) * 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
EP1413316A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-28 Bruno Robert Bifunctional conjugates or fusion proteins
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
KR20050114211A (ko) 2003-01-09 2005-12-05 아리제케 파마슈티칼즈 인크. 폐 질환의 치료 방법
US9259459B2 (en) 2003-01-31 2016-02-16 Celldex Therapeutics Inc. Antibody vaccine conjugates and uses therefor
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
WO2006113909A2 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
EP2100619B1 (en) 2003-02-20 2014-02-12 Seattle Genetics, Inc. Anti-CD70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of immune disorders
BRPI0414045A (pt) 2003-09-05 2006-10-24 Anadys Pharmaceuticals Inc administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
CA2542099A1 (en) 2003-10-11 2005-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity
KR101438983B1 (ko) 2003-11-06 2014-09-05 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
WO2005067500A2 (en) 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005226359B2 (en) 2004-03-26 2011-02-03 Astrazeneca Aktiebolag 9-substituted 8-oxoadenine compound
AU2005333126A1 (en) * 2004-07-18 2006-12-21 Csl Limited Methods and compositions for inducing innate immune responses
AU2005304771A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 University Of Southern California Targeted innate immunity
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
KR101418369B1 (ko) 2005-05-04 2014-07-24 녹손 파르마 아게 스피에겔머들의 신규 용도
EP2439273B1 (en) 2005-05-09 2019-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
ES2546333T3 (es) 2005-07-01 2015-09-22 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (PD-L1) de muerte programada
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
JP2009506790A (ja) 2005-09-07 2009-02-19 メディミューン，エルエルシー 毒素とコンジュゲートしたｅｐｈ受容体抗体
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007103048A2 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Regents Of The University Of Colorado Tlr agonist (flagellin)/cd40 agonist/antigen protein and dna conjugates and use thereof for inducing synergistic enhancement in immunity
US20080031887A1 (en) 2006-06-30 2008-02-07 Joseph Lustgarten Conjugates for inducing targeted immune responses and methods of making and using same
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
PL2845866T3 (pl) 2006-10-27 2017-10-31 Genentech Inc Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
TWI422594B (zh) * 2007-02-02 2014-01-11 Baylor Res Inst 經由樹狀細胞去唾液酸糖蛋白受體（ｄｃ-ａｓｇｐｒ）接合抗原呈現細胞之藥劑
KR20090109121A (ko) * 2007-02-07 2009-10-19 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 합성 ｔｌｒ 효능제의 접합체 및 그의 용도
JP5394246B2 (ja) * 2007-03-30 2014-01-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体及びイムノコンジュゲートとこれらの使用方法
US20090123467A1 (en) 2007-07-31 2009-05-14 The Johns Hopkins University Polypeptide-Nucleic Acid Conjugate for Immunoprophylaxis or Immunotherapy for Neoplastic or Infectious Disorders
PT2644192T (pt) 2007-09-28 2017-07-12 Pfizer Direcionamento a células cancerosas utilizando nanopartículas
MX2010007101A (es) * 2007-12-26 2011-07-01 Biotest Ag Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd138.
AU2008347400B2 (en) 2008-01-15 2014-12-11 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
CA2713438A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
MY188477A (en) * 2008-03-18 2021-12-13 Genentech Inc Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
KR102197527B1 (ko) 2008-09-26 2020-12-31 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
EP2172211B1 (en) * 2008-10-01 2014-12-03 Immatics Biotechnologies GmbH Composition of tumor-associated peptides and related anti-cancer vaccine for the treatment of glioblastoma (GBM) and other cancers
US8277812B2 (en) * 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
DK2427485T3 (en) * 2009-05-07 2017-03-13 Immunocellular Therapeutics Ltd CD133 epitopes
WO2011066389A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
BR112013002940A2 (pt) 2010-08-13 2019-09-24 Baylor Res Institute adjuvantes de nova vacina baseados no direcionamento dos adjuvantes para os anticorpos diretamente às células que apresentam antígenos
EP2648719A1 (en) 2010-12-09 2013-10-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment of her2-positive cancer with paclitaxel and trastuzumab-mcc-dm1
EP2663555B1 (en) 2011-01-12 2016-12-14 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
AR085633A1 (es) 2011-03-08 2013-10-16 Baylor Res Inst Coadyuvantes basados en anticuerpos que son dirigidos directamente a las celulas presentadoras en antigenos
PL2699264T3 (pl) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune, Llc Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1
AU2012244549B2 (en) 2011-04-21 2017-04-20 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
US8686119B2 (en) 2011-07-24 2014-04-01 Curetech Ltd. Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies
WO2013019906A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US9120763B2 (en) 2011-08-11 2015-09-01 Huntsman Advanced Materials Americas Llc Method for producing benzoxazine compounds
CA2849259A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 The Johns Hopkins University Cancer immunotherapy
EP2771296B1 (en) * 2011-10-25 2017-09-27 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
WO2013166110A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Yale University Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms)
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
JP6403166B2 (ja) 2012-08-03 2018-10-10 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 単一抗原抗ｐｄ−ｌ１およびｐｄ−ｌ２二重結合抗体およびその使用方法
KR102433282B1 (ko) 2012-08-23 2022-08-16 어젠시스 인코포레이티드 158p1d7 단백질에 결합하는 항체
US10000482B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Origenis Gmbh Kinase inhibitors
WO2014060112A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US9827329B2 (en) 2014-01-10 2017-11-28 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
WO2016004876A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546230A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
IL312120A (en) 2017-06-23 2024-06-01 Birdie Biopharmaceuticals Inc medical preparation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091720A2 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
CN101355928A (zh) * 2005-04-26 2009-01-28 卫材R&D管理株式会社 用于癌症免疫疗法的组合物和方法
WO2009093250A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Targeting of innate immune response to tumor site
CN102300990A (zh) * 2009-01-30 2011-12-28 艾德拉药物股份有限公司 Tlr9的合成激动剂
WO2010132622A2 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 The Regents Of The University Of California Anticd20-cpg conjugates and methods of treating b cell malignancies

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015200828A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Conjugates for immunotherapy
CN112546231A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112546230A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN107074958A (zh) * 2014-07-09 2017-08-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗‑pd‑l1组合
CN106714811A (zh) * 2014-08-27 2017-05-24 佩普蒂梅德股份有限公司 抗肿瘤组合物和方法
CN112546238A (zh) * 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105820244B (zh) * 2015-01-06 2018-03-13 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108285484B (zh) * 2015-01-06 2020-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN105820244A (zh) * 2015-01-06 2016-08-03 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108148134B (zh) * 2015-01-06 2020-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108148134A (zh) * 2015-01-06 2018-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108148136A (zh) * 2015-01-06 2018-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108148135A (zh) * 2015-01-06 2018-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108148136B (zh) * 2015-01-06 2020-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108148135B (zh) * 2015-01-06 2020-06-12 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108285484A (zh) * 2015-01-06 2018-07-17 珠海亿胜生物制药有限公司 抗vegf抗体
CN108026533A (zh) * 2015-09-01 2018-05-11 中央研究院 拮抗性pdl1适体及其在癌症治疗中的应用
CN108026533B (zh) * 2015-09-01 2021-08-17 中央研究院 拮抗性pdl1适体及其在癌症治疗中的应用
WO2017118406A1 (en) * 2016-01-07 2017-07-13 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Anti-egfr combinations for treating tumors
CN109195988B (zh) * 2016-01-10 2023-12-01 尼奥克斯医疗有限公司 用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物
CN109195988A (zh) * 2016-01-10 2019-01-11 尼奥克斯医疗有限公司 用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物
CN107149682A (zh) * 2016-03-04 2017-09-12 复旦大学 一种靶向cd47的免疫检查点抑制剂药物组合物及其制备方法
CN109069630B (zh) * 2016-03-30 2023-04-04 中天(上海)生物科技有限公司 使用免疫检测点调节剂和共生微生物菌丛的发酵产物的结合癌症疗法
CN109069630A (zh) * 2016-03-30 2018-12-21 中天生物科技股份有限公司 使用免疫检测点调节剂和共生微生物菌丛的发酵产物的结合癌症疗法
CN107574149B (zh) * 2016-07-05 2022-02-18 上海细胞治疗研究院 一种树突状细胞的促成熟方法及其用途
CN107574149A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 上海细胞治疗研究院 一种树突状细胞的高效促成熟方法及其用途
CN109790225B (zh) * 2016-09-04 2022-09-09 塔尔格免疫治疗有限公司 用于靶向dsRNA的嵌合蛋白
CN109790225A (zh) * 2016-09-04 2019-05-21 塔尔格免疫治疗有限公司 用于靶向dsRNA的嵌合蛋白
CN108084265A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 复旦大学 特异性结合人的5t4抗原的全人源单域抗体及其应用
CN108084265B (zh) * 2016-11-23 2021-07-02 复旦大学 特异性结合人的5t4抗原的全人源单域抗体及其应用
CN108264561A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 上海近岸生物科技有限公司 一种结合cd19、cd3和t细胞负共刺激分子的三功能分子及其应用
CN108264558B (zh) * 2016-12-30 2021-01-15 上海近岸生物科技有限公司 融合抗cd19、抗cd3抗体结构域和t细胞正共刺激分子配体的三特异性分子及应用
CN108264558A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 上海近岸生物科技有限公司 融合抗cd19、抗cd3抗体结构域和t细胞正共刺激分子配体的三特异性分子及应用
CN112384231A (zh) * 2018-08-26 2021-02-19 奥伊斯细胞生物技术公司 用于治疗胶质母细胞瘤的方法
CN111840541A (zh) * 2020-07-03 2020-10-30 中山大学 聚肌苷酸胞苷酸联合抗cd47抗体在肿瘤治疗中的应用
CN113663067A (zh) * 2021-02-22 2021-11-19 深圳市康居正医药科技有限公司 免疫激活型抗体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
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